JP2020503295A - β−セクレターゼ阻害剤としてのシクロプロピル縮合チアジン誘導体および使用方法 - Google Patents
β−セクレターゼ阻害剤としてのシクロプロピル縮合チアジン誘導体および使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2016年12月15日に出願された米国仮特許出願第62/434,721号明細書の利益を主張しており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Aは、N、CHまたはCR4であり;
R1は、H、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−C1〜4アルキル−C(O)NR1’R1’、−C1〜4アルキル−C(O)−ヘテロシクロアルキル、−(HC=CH)−C(O)NR1’R1’、−(HC=CH)−C(O)−ヘテロシクロアルキル、−C(O)NR1’R1’または−C(O)−ヘテロシクロアルキルであり、C1〜6アルキルおよびC2〜6アルケニルは、(i)1〜3個のフルオロ置換基で任意選択的に置換されるか、または(ii)−CN、OH、メトキシもしくは5員窒素含有ヘテロアリールで任意選択的に置換され、5員窒素含有ヘテロアリールは、C1〜4アルキルで任意選択的に置換され;
R1’は、独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R2およびR2’は、独立して、Hまたはハロゲンであり;
R3は、C1〜4アルキルであり、C1〜4アルキルは、1〜3個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され;
R4は、ハロゲンであり;
R5は、H、C3〜6シクロアルキル、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、フェニルまたはヘテロアリールは、ハロゲン、−CN、C1〜4アルキル、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシまたはオキサゾリルメトキシから独立に選択される1〜3個の置換基で任意選択的に置換される)
の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。
Aは、N、CHまたはCR4であり;
R1は、H、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−C1〜4アルキル−C(O)NR1’R1’、−C1〜4アルキル−C(O)−ヘテロシクロアルキル、−(HC=CH)−C(O)NR1’R1’、−(HC=CH)−C(O)−ヘテロシクロアルキル、−C(O)NR1’R1’または−C(O)−ヘテロシクロアルキルであり、C1〜6アルキルおよびC2〜6アルケニルは、(i)1〜3個のフルオロ置換基で任意選択的に置換されるか、または(ii)−CN、OH、メトキシもしくは5員窒素含有ヘテロアリールで任意選択的に置換され、5員窒素含有ヘテロアリールは、C1〜4アルキルで任意選択的に置換され;
R1’は、独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R2およびR2’は、独立して、Hまたはハロゲンであり;
R3は、C1〜4アルキルであり、C1〜4アルキルは、1〜3個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され;
R4は、ハロゲンであり;
R5は、H、C3〜6シクロアルキル、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、フェニルまたはヘテロアリールは、ハロゲン、−CN、C1〜4アルキル、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシまたはオキサゾリルメトキシから独立に選択される1〜3個の置換基で任意選択的に置換される)
の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。
6−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−(ヒドロキシメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
6−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
(1S,5S,6S)−5−(5−((5−クロロピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン;
5−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ピラジン−2−カルボニトリル;
6−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)−5−メチルニコチノニトリル;
(1S,5S,6S)−5−(5−((5−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン;
6−((3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−1−(シアノメチル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
6−((3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−1−((E)−2−シアノビニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
(1S,5S,6S)−5−(2−フルオロ−5−((5−(オキサゾール−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)エチニル)フェニル)−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン;
2−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)チアゾール−5−カルボニトリル;
6−((3−((1S,5S,6R)−3−アミノ−7,7−ジフルオロ−1−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
6−((3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−((E)−3−モルホリノ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
(E)−3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−((5−シアノピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)−N,N−ジメチルアクリルアミド;
2−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−((5−シアノピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)アセトアミド;
6−((5−((1S,5S,6S)−3−アミノ−1−(フルオロメチル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−6−フルオロピリジン−3−イル)エチニル)ニコチノニトリル;
6−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−((4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
6−((3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−((E)−3−モルホリノ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)−5−メチルニコチノニトリル;
(E)−3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−((5−クロロピリミジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)−1−モルホリノプロパ−2−エン−1−オン;
(E)−3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(2−フルオロ−5−((3−メチルイソチアゾール−5−イル)エチニル)フェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)−1−モルホリノプロパ−2−エン−1−オン;
6−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−(3−モルホリノ−3−オキソプロピル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
6−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−(3−モルホリノ−3−オキソプロピル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)−5−メチルニコチノニトリル;
2−((3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−((E)−3−モルホリノ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−((3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−((E)−3−モルホリノ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ベンゾニトリル;
(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−((5−シアノ−3−メチル−2−ピリジニル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−N,N,5−トリメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミド;
6−((3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−((E)−3−モルホリノ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)−5−フルオロニコチノニトリル;
6−((3−((1S,5S,6S)−1−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−((5−シアノ−3−メチルピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボニトリル;
(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−((5−シアノ−3−メチルピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−N,N−ジメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミド;
6−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−メチル−1−(ピロリジン−1−カルボニル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)−5−メチルニコチノニトリル;
(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−((4−シアノフェニル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−N,N,5−トリメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミド;
(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(2−フルオロ−5−((5−(2−プロピン−1−イルオキシ)−2−ピリジニル)エチニル)フェニル)−N,N,5−トリメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミド;
(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(2−フルオロ−5−((3−メチル−5−(オキサゾール−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)エチニル)フェニル)−N,N,5−トリメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミド;
(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−(シクロプロピルエチニル)−2−フルオロフェニル)−N,N,5−トリメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミド;
6−((3−((1S,5S)−3−アミノ−1−(メトキシメチル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
(1S,5S)−5−(5−((5−クロロ−3−メチルピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン;
6−((3−((1S,5S)−3−アミノ−1−(メトキシメチル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)−5−メチルニコチノニトリル;
6−((5−((1S,5S)−3−アミノ−5−メチル−1−(モルホリン−4−カルボニル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−6−フルオロピリジン−3−イル)エチニル)−5−メチルニコチノニトリル;
6−((5−((1S,5S)−3−アミノ−5−メチル−1−(ピロリジン−1−カルボニル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−6−フルオロピリジン−3−イル)エチニル)−5−メチルニコチノニトリル;
(1S,5S,6S)−5−(5−((4−クロロピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン;または
(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−N,N,5−トリメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミド
から選択される、実施形態1の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。
6−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−(ヒドロキシメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
6−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
(1S,5S,6S)−5−(5−((5−クロロピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン;
5−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ピラジン−2−カルボニトリル;
6−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)−5−メチルニコチノニトリル;
(1S,5S,6S)−5−(5−((5−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン;
6−((3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−1−(シアノメチル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
6−((3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−1−((E)−2−シアノビニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
(1S,5S,6S)−5−(2−フルオロ−5−((5−(オキサゾール−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)エチニル)フェニル)−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン;
2−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)チアゾール−5−カルボニトリル;
6−((3−((1S,5S,6R)−3−アミノ−7,7−ジフルオロ−1−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
6−((3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−((E)−3−モルホリノ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
(E)−3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−((5−シアノピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)−N,N−ジメチルアクリルアミド;
2−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−((5−シアノピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)アセトアミド;
6−((5−((1S,5S,6S)−3−アミノ−1−(フルオロメチル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−6−フルオロピリジン−3−イル)エチニル)ニコチノニトリル;
6−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−((4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
6−((3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−((E)−3−モルホリノ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)−5−メチルニコチノニトリル;
(E)−3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(2−フルオロ−5−((3−メチルイソチアゾール−5−イル)エチニル)フェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)−1−モルホリノプロパ−2−エン−1−オン;
6−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−(3−モルホリノ−3−オキソプロピル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
6−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−(3−モルホリノ−3−オキソプロピル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)−5−メチルニコチノニトリル;
2−((3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−((E)−3−モルホリノ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−((3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−((E)−3−モルホリノ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ベンゾニトリル;
(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−((5−シアノ−3−メチル−2−ピリジニル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−N,N,5−トリメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミド;
6−((3−((1S,5S,6S)−1−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−((5−シアノ−3−メチルピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボニトリル;
(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−((5−シアノ−3−メチルピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−N,N−ジメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミド;
6−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−メチル−1−(ピロリジン−1−カルボニル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)−5−メチルニコチノニトリル;
(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−((4−シアノフェニル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−N,N,5−トリメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミド;
(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(2−フルオロ−5−((5−(2−プロピン−1−イルオキシ)−2−ピリジニル)エチニル)フェニル)−N,N,5−トリメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミド;
(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(2−フルオロ−5−((3−メチル−5−(オキサゾール−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)エチニル)フェニル)−N,N,5−トリメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミド;
6−((3−((1S,5S)−3−アミノ−1−(メトキシメチル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
(1S,5S)−5−(5−((5−クロロ−3−メチルピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン;
6−((3−((1S,5S)−3−アミノ−1−(メトキシメチル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)−5−メチルニコチノニトリル;
6−((5−((1S,5S)−3−アミノ−5−メチル−1−(モルホリン−4−カルボニル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−6−フルオロピリジン−3−イル)エチニル)−5−メチルニコチノニトリル;または
6−((5−((1S,5S)−3−アミノ−5−メチル−1−(ピロリジン−1−カルボニル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−6−フルオロピリジン−3−イル)エチニル)−5−メチルニコチノニトリル
から選択される、実施形態1の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。
以下の定義は、本開示の範囲の理解を促進するために提供される。
本開示の化合物は、例えば、二重結合、1つ以上の不斉炭素原子および回転障害を有する結合を含有する場合があり、したがって二重結合異性体(すなわち幾何異性体(E/Z))、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはアトロプ異性体などの立体異性体として存在し得る。したがって、本開示の範囲は、立体異性体的に純粋な形態(例えば、幾何的に純粋な、鏡像異性的に純粋な、ジアステレオ異性的に純粋な、かつアトロプ異性的に純粋な)および本明細書で開示される任意の化学構造(全てまたは一部)の立体異性体の混合物(例えば、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体の混合物)を含む、例示される化合物の可能な全ての立体異性体を包含することを理解すべきである。本開示は、立体異性体的に純粋な形態を含む医薬組成物および本明細書で開示される任意の化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用も包含する。さらに、本開示は、本明細書で開示される任意の化合物の立体異性体の混合物を含む医薬組成物および前記医薬組成物または立体異性体の混合物の使用も包含する。これらの立体異性体またはその混合物は、当技術分野でよく知られる方法および本明細書で開示される方法に従って合成され得る。立体異性体の混合物は、キラルカラムまたはキラル分割剤などの標準的な手法を用いて分割され得る。例えば、Jacques et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley−Interscience,New York,1981);Wilen et al.,Tetrahedron 33:2725;Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw−Hill,NY,1962);およびWilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions,page 268(Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)を参照されたい。
当業者に知られるとおり、本明細書で開示されるある種の化合物は、1種以上の互変異性形態で存在し得る。1つの化学構造は、1つの互変異性形態を表すためにのみ使用され得るため、便宜上、所与の構造式の化合物に対する参照は、前記構造式の他の互変異性体を含むと理解されるはずである。例えば、以下は、式Iの化合物の互変異性体を示す。
さらに、本開示の範囲は、式Iの化合物などの本明細書で開示される化合物の全ての薬学的に許容される同位体標識化合物を含み、ここで、1つ以上の原子は、同じ原子番号を有するが自然界で通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換される。本明細書で開示される化合物への含有に好適な同位体の例としては、2Hおよび3Hなどの水素、11C、13Cおよび14Cなどの炭素、36Clなどの塩素、18Fなどのフッ素、123Iおよび125Iなどのヨウ素、13Nおよび15Nなどの窒素、15O、17Oおよび18Oなどの酸素、32Pなどのリンならびに35Sなどの硫黄の同位体が挙げられる。式Iのある種の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および/または基質の組織分布の研究に有用である。放射性同位体のトリチウム(3H)および炭素−14(14C)は、組み込みが簡単であり、容易な検出手段であることを考慮すると、この目的のために特に有用である。重水素(2H)などの同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または投薬必要量の減少をもたらし得、したがって好ましい場合があり得る。11C、18F、15Oおよび13Nなどのポジトロン放出同位体による置換は、例えば、標的占有率を調べるためのポジトロン放出断層撮影(PET)試験において有用であり得る。本明細書で開示される化合物の同位体標識化合物は、通常、当業者に知られる従来の手法により、または従来用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いる添付の一般的合成スキームおよび実施例において記載されるものと類似のプロセスにより調製することができる。
上述のとおり、本明細書で開示される化合物ならびにその立体異性体、互変異性体および同位体標識形態または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩は、溶媒和形態または非溶媒和形態で存在し得る。
ある種の実施形態では、本明細書で記載される化合物およびその立体異性体、互変異性体、同位体標識形態、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、または前述のもののいずれかの溶媒和物は、非結晶形態および結晶形態(多形)などの様々な形態で存在し得る。したがって、本開示の範囲は、全てのこのような形態を包含するものと理解されるべきである。
本節では、本明細書で開示される化合物、組成物および使用の範囲を説明するために使用される追加の用語を定義することになる。
本明細書で提供される化合物は、本節および以下の節において記載される手順に従って合成することができる。本明細書で記載される合成方法は、単に例示的なものであり、本明細書で開示される化合物は、当業者によって理解されるとおりの代替の合成戦略を使用する代替経路によっても合成され得る。一般的合成手順および本明細書で提供される具体例は、例示に過ぎず、決して本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことが理解されるはずである。
本節では、本明細書で提供される特定の化合物を調製するために使用される一般的な分析方法および精製方法の説明が提供される。
別段の指示がない限り、粗生成物含有残渣を粗製材料または濃縮物をBiotageまたはIscoブランドのいずれかのシリカゲルカラム(充填済みまたはSiO2を用いて個別に充填)に通過させ、かつ指定されるとおりの溶媒勾配を用いてそのカラムから生成物を溶出することによって精製した。例えば、(330gのSiO2、0〜40%EtOAc/ヘキサン)という説明は、生成物が、ヘキサン中の0%〜40%のEtOAcの溶媒勾配を用いる、330グラムのシリカで充填されたカラムからの溶出によって得られたことを意味する。
そのように指定される場合、本明細書で記載される化合物を、以下の2つのHPLCカラム:(a)Phenomenex Lunaまたは(b)Geminiカラム(5ミクロンまたは10ミクロン、C18、150×50mm)の1つを利用する以下の機器:Shimadzu、Varian、Gilsonの1つを使用する逆相HPLCによって精製した。
別段の指示がない限り、全ての1H NMRスペクトルをBruker NMR機器上において300MHzまたは400MHzで収集した。そのように特徴付けられる場合、全ての観察されたプロトンは、指定される適切な溶媒中のテトラメチルシラン(TMS)または他の内部標準からの百万分率(ppm)での低磁場シフトとして報告される。
別段の指示がない限り、全ての19F NMRスペクトルをBruker NMR機器上において376MHzで測定した。全ての観察されたプロトンは、百万分率(ppm)での低磁場シフトとして報告される。
別段の指示がない限り、出発材料、中間体および/または例示化合物についての全ての質量スペクトルデータは、(M+H+)分子イオンを有する質量/電荷(m/z)として報告される。報告された分子イオンを、PE SCIEX API 150EX MS機器またはAgilent 1100シリーズ LC/MSDシステムを利用するエレクトロスプレー検出法(一般にESI MSと呼ばれる)により得た。当業者により理解されるように、臭素などの同位体原子を有する化合物は、通常、検出された同位体パターンに従って報告される。
本明細書で開示および記載される化合物は、(1)Chem Officeにおいて利用可能なChem−Draw Ultra 12.0.3ソフトウェアによって提供される命名規則、または(2)ISISデータベースソフトウェア(Advanced Chemistry Design LabsまたはACDソフトウェア)によって提供される命名規則のいずれかを用いて命名された。
本節では、本明細書で提供される化合物の具体例を合成するための手順が提供される。全ての出発材料は、別途注記のない限り、Sigma−Aldrich Chemical Company,Inc.,St.Louis、MO、USAから市販されているか、または当技術分野で知られており、かつ通例の技術を用いる既知の手順を使用することによって合成され得る。
THF(8mL)中の100a(国際公開第2016022724号パンフレットに報告された手順に従って調製される)(0.74g、1.90mmol)の溶液に水素化ホウ素リチウム(THF中2.0M、3.0mL、6.0mmol)およびメタノール(0.62mL、15.30mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、NH4Cl飽和水溶液でゆっくりとクエンチした。発泡が終わった後、混合物を分液漏斗に移し、水およびEtOAcで希釈した。水相をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(1回)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(40〜100%EtOAc/ヘプタン)による精製により、白色固体として((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)メタノールを得た(100b、0.45g、1.24mmol、収率66%)。LC/MS(ESI+)m/z=362.9/364.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.69(t,J=6.3Hz,1H),1.04(dd,J=9.6,5.9Hz,1H),1.75(s br,1H),1.80(t,J=8.8Hz,1H),3.59(d,J=11.7Hz,1H),3.75(d,J=11.9Hz,1H),4.62(dd,J=47.0,8.22Hz,1H),4.65(s br,2H),4.84(dd,J=47.0,8.4Hz,1H),6.95(dd,J=11.5,8.6Hz,1H),7.38(ddd,J=8.6,4.2,2.7Hz,1H),7.77(dd,J=6.9,2.5Hz,1H).
ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(Strem Chemicals Inc.、Newburyport、MA、USA)(122mg、0.17mmol)、ヨウ化銅(I)(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO、USA)(45mg、0.24mmol)および((1S,5S)−3−アミノ−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)メタノール(100b、446mg、1.23mmol)の混合物にTHF(3mL)、トリメチルシリルアセチレン(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO、USA)(1.70mL、12.0mmol)およびトリエチルアミン(4.0mL、29mmol)を加えた。窒素をその溶液に5分間通してバブリングすることにより、反応混合物を脱気し、反応混合物を密閉したバイアル中において60℃で22時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。有機相をNH4Cl飽和水溶液(1回)、塩水(1回)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(10%〜90%EtOAc/ヘキサン)による精製により、淡褐色のフォームとして((1S,5S)−3−アミノ−5−(2−フルオロ−5−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)メタノールを得た(100c、437mg、1.15mmol、収率94%)。LC/MS(ESI+)m/z=381.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.25(s,9H),0.68(t,J=6.3Hz,1H),1.01−1.08(m,1H),1.66(s br,1H),1.78−1.85(m,1H),3.60(d,J=11.9Hz,1H),3.76(d,J=11.9Hz,1H),4.60(dd,J=47.3,8.6Hz,1H),4.61(s br,2H),4.87(dd,J=47.3,8.4Hz,1H),7.00(dd,J=11.9,8.4Hz,1H),7.35−7.42(m,1H),7.75(dd,J=7.6,2.0Hz,1H).
MeOH(5mL)中の((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(2−フルオロ−5−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)メタノール(100c、437mg、1.15mmol)の溶液に炭酸カリウム(396mg、2.87mmol)を室温で加えた。反応混合物を50℃で15分間加熱し、室温に冷却した。これをEtOAcで希釈し、微細なフリットに通して濾過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(24g、10%〜90%EtOAc(10%MeOH)/ヘプタン)による精製により、淡黄色のフォームとして((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)メタノールを得た(100d、252mg、0.82mmol、収率71%)。LC/MS(ESI+)m/z=309.0[M+H]+.
2−ブロモ−5−シアノピリジン(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO、USA)(241mg、1.32mmol)、((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)メタノール(100d、252mg、0.817mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(80mg、0.11mmol)およびヨウ化銅(I)(23mg、0.12mmol)の混合物にTHF(2.7mL)およびトリエチルアミン(0.23mL、1.65mmol)を加えた。窒素をその溶液に5分間通してバブリングすることにより、反応混合物を脱気し、反応混合物を60℃で2.5時間加熱し、続いて室温に冷却し、EtOAcで希釈した。混合物を中程度のガラスフリットに通して濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(10〜90%EtOAc(5%MeOH)/ヘキサン)による残渣の精製により、白色固体として6−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−(ヒドロキシメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリルを得た(実施例100、172mg、0.42mmol、収率51%)。LC/MS(ESI+)m/z=411.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.70(t,J=6.26Hz,1H),1.06(dd,J=9.7,5.8Hz,1H),1.68(s br,1H),1.82(t,J=7.9Hz,1H),3.61(d,J=11.9Hz,1H),3.76(d,J=11.9Hz,1H),4.65(s br,2H),4.66(dd,J=47.3,8.6Hz,1H),4.87(dd,J=47.3,8.6Hz,1H),7.09(dd,J=11.7,8.4Hz,1H),7.51−7.57(m,1H),7.60(d,J=8.2Hz,1H),7.94(d,J=8.0Hz,2H),8.87(s,1H).
硫酸(8mL、150mmol)中の((1S,5S,6S)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバミン酸tert−ブチル(101a、国際公開第2016022724号パンフレットに報告された手順に従って調製される)(1.30g、2.18mmol)の混合物を室温で15分間撹拌した。氷を加え、混合物をEtOAcで希釈した。混合物がpH約7になるまで10MのNaOH水溶液をゆっくりと加えた。有機層を分離し、水層をEtOAcでさらに2回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製(シリカゲル、0〜30%EtOAc/ヘプタン)により、無色の油として(1S,5S,6S)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミンを得て(101b、565mg、1.55mmol、収率71%)、これは、静置すると部分的に凝固した。LC/MS(ESI+)m/z=365.0/367.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 7.73(dd,J=7.04,2.54Hz,1H)7.39(ddd,J=8.61,4.30,2.54Hz,1H)6.95(dd,J=11.54,8.61Hz,1H)4.58−4.88(m,2H)4.47(dd,J=35.80,9.98Hz,1H)4.35(dd,J=35.21,10.17Hz,1H)1.82−1.90(m,1H)1.18(dd,J=9.68,5.97Hz,1H)0.78(td,J=6.41,3.62Hz,1H).NH2のピークは、観察されなかった。
101b(565mg、1.55mmol)、トランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(163mg、0.23mmol)およびヨウ化銅(I)(58.9mg、0.309mmol)を丸底フラスコ中で混合し、窒素雰囲気下に置いた。THF(4mL)、(トリメチルシリル)アセチレン(2.19mL、15.47mmol)およびトリエチルアミン(5.0mL、35.9mmol)を加え、反応混合物を50℃で15時間撹拌した。追加のトランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(163mg、0.23mmol)、ヨウ化銅(I)(58.9mg)および(トリメチルシリル)アセチレン(2.19ml)を加え、反応物を50℃でさらに6時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。混合物をNH4Cl飽和水溶液に続いて塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製(シリカゲル、0〜25%EtOAc/ヘプタン)により、橙色の固体として(1S,5S,6S)−5−(2−フルオロ−5−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミンを得た(101c、472mg、1.23mmol、収率80%)。LC/MS(ESI+)m/z=383.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 7.70(dd,J=7.63,1.96Hz,1H)7.36−7.41(m,1H)6.99(dd,J=11.93,8.41Hz,1H)4.55−4.89(m,2H)4.27−4.54(m,2H)1.86(t,J=8.22Hz,1H)1.18(dd,J=9.59,6.06Hz,1H)0.73−0.80(m,1H)0.24(s,9H).NH2のピークは、観察されなかった。
炭酸カリウム(426mg、3.08mmol)をメタノール(6mL)中の101c(472mg、1.23mmol)の撹拌溶液に室温で加えた。反応混合物を50℃に温め、20分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製(シリカゲル、0〜50%EtOAc/ヘプタン)により、オフホワイトの固体として(1S,5S,6S)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミンを得た(101d、59mg、0.19mmol、収率15%)。LC/MS(ESI+)m/z=311.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 7.72(dd,J=7.63,2.15Hz,1H)7.42(ddd,J=8.36,4.74,2.15Hz,1H)7.02(dd,J=11.74,8.41Hz,1H)4.58−4.90(m,2H)4.28−4.54(m,2H)3.03(s,1H)1.87(t,J=8.22Hz,1H)1.20(dd,J=9.68,5.97Hz,1H)0.77(td,J=6.41,3.62Hz,1H).NH2のピークは、観察されなかった。
101d(59mg、0.19mmol)、2−ブロモ−5−シアノピリジン(52mg、0.28mmol)、トランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(14mg、0.02mmol)およびヨウ化銅(I)(6mg、0.03mmol)を丸底フラスコ中で混合し、窒素雰囲気下に置いた。THF(1mL)およびトリエチルアミン(0.053mL、0.380mmol)を加え、反応混合物を60℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。混合物をNH4Cl飽和水溶液に続いて塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製(シリカゲル、0〜50%EtOAc/ヘプタン)により、オフホワイトの固体として6−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリルを得た(101、33mg、0.08mmol、収率42%)。LC/MS(ESI+)m/z=413.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.05(d,J=1.37Hz,1H)8.38(dd,J=8.22,2.15Hz,1H)7.96(dd,J=7.63,2.15Hz,1H)7.85(d,J=8.22Hz,1H)7.67(ddd,J=8.31,4.50,2.25Hz,1H)7.35(dd,J=11.93,8.41Hz,1H)6.54(s,2H)4.58−4.77(m,2H)4.38−4.58(m,2H)1.85(t,J=8.12Hz,1H)1.19(dd,J=9.68,5.38Hz,1H)0.58−0.64(m,1H).
2−ブロモ−5−ヒドロキシピリジン(348mg、2.00mmol)、1−ブロモ−2−ブチン(1064mg、8.00mmol)および炭酸カリウム(691mg、5.00mmol)を、密閉したバイアルにおけるアセトニトリル(8mL)中で混合した。反応混合物を80℃に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、NH4Cl飽和水溶液でクエンチした。有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製(シリカゲル、0〜40%EtOAc/ヘプタン)により、白色固体として2−ブロモ−5−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)ピリジンを得た(105a、345mg、1.53mmol、収率76%)。LC/MS(ESI+)m/z=226.0/228.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 8.14(d,J=3.13Hz,1H)7.38(d,J=8.80Hz,1H)7.18(dd,J=8.71,3.23Hz,1H)4.68(q,J=2.28Hz,2H)1.85(t,J=2.35Hz,3H).
オフホワイトの固体としての本化合物(8mg、0.018mmol、収率18%)を、出発材料として101d(30mg、0.10mmol)および105a(33mg、0.15mmol)を使用して実施例101について記載されたものと同様の方法で調製した。LC/MS(ESI+)m/z=456.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 8.36(d,J=2.74Hz,1H)7.78(dd,J=7.53,2.05Hz,1H)7.48−7.53(m,1H)7.48(d,J=8.80Hz,1H)7.25−7.29(m,1H)7.06(dd,J=11.74,8.41Hz,1H)4.61−4.94(m,2H)4.73(q,J=2.22Hz,2H)4.28−4.55(m,2H)1.92(t,J=8.41Hz,1H)1.86(t,J=2.35Hz,3H)1.25(dd,J=9.59,6.06Hz,1H)0.81(td,J=6.31,3.42Hz,1H).NH2のピークは、観察されなかった。
THF(2.0mL)中の2−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)アセトニトリル(106a、国際公開第2016022724号パンフレットに報告された手順に従って調製される)(260mg、0.70mmol)の溶液に(トリメチルシリル)−アセチレン(1.97mL、13.97mmol)、ヨウ化銅(I)(27mg、0.14mmol)、トリエチルアミン(0.29mL、2.09mmol)およびジクロロビス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(II)(98mg、0.14mmol)を加えた。得られた混合物を窒素で3分間パージし、続いて自動放出圧力キャップで蓋をし、60℃で一晩撹拌した。混合物をNH4Cl飽和水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘプタン)により精製して、黄色油として2−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(2−フルオロ−5−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)アセトニトリルを得た(106b、272mg)。LC/MS(ESI+)m/z=390.0[M+H]+.
メタノール(3mL)中の2−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(2−フルオロ−5−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)アセトニトリル(106b、272mg、0.70mmol)の溶液に炭酸カリウム(241mg、1.74mmol)を加えた。得られた混合物を50℃で15分間撹拌し、続いて室温に冷却し、EtOAc(10mL)で希釈した。混合物をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色油として2−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)アセトニトリル(106c)を得た。LC/MS(ESI+)m/z=318.0[M+H]+.THF(4mL)中において得られた黄色油106cに2−ブロモ−5−シアノピリジン(192mg、1.05mmol)、ヨウ化銅(I)(27mg、0.14mmol)、ビス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(II)(98mg、0.14mmol)およびトリエチルアミン(0.20mL、1.40mmol)を加えた。混合物を60℃で1時間加熱し、続いて室温に冷却し、NH4Cl飽和水溶液(20mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘプタン)により精製して、黄色固体として6−((3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−1−(シアノメチル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリルを得た(実施例106、47mg、0.11mmol、2工程で収率16%)。LC/MS(ESI+)m/z=420.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 8.87(br s,1H),7.95(br d,J=8.22Hz,1H),7.80(br d,J=5.87Hz,1H),7.64(br d,J=7.43Hz,1H),7.57−7.61(m,1H),7.13(dd,J=8.22,11.54Hz,1H),4.63−5.02(m,2H),2.82(s,2H),2.04(br s,1H),1.28−1.35(m,1H),0.86(br t,J=6.55Hz,1H).NH2のピークは、観察されなかった。
THF(5mL)中のシアノメチルホスホン酸ジエチル(0.72mL、4.06mmol)の撹拌溶液にカリウムtert−ブトキシド(THF中の1.0M溶液、4.06mL、4.06mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌し、次に20mLのTHF中の((1S,5S,6S)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−1−ホルミル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバミン酸tert−ブチル(107a、国際公開第2016022724号パンフレットに報告された手順に従って調製される)(2.07g、3.38mmol)の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を1時間撹拌し、続いてNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、EtOAc(3回)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(5〜10%EtOAc/ヘキサン)で精製して、((1R,5S,6S)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−((E)−2−シアノビニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバミン酸tert−ブチルを得た(107b、0.97g、収率47%)。LC/MS(ESI+)m/z=638.0/640.0[M+H]+.
107b(0.79g、1.28mmol)を含有するフラスコにTFA/H2SO4(9:1、10mL)を0℃で加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、続いて濃縮して過剰なTFAを除去した。残渣を氷浴で冷却し、pH>9になるまでNa2CO3飽和水溶液を滴下して加えることにより塩基性化した。混合物をDCM(3回)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、(E)−3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)アクリロニトリルを得た(107c、0.38g、収率76%)。LC/MS(ESI+)m/z=386.0/388.0[M+H]+.
本化合物(7mg、16.2μmol、収率6%)を、107c(E)−3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)アクリロニトリル(100mg、0.26mmol)で出発して実施例106について記載されたものと同様の方法で調製した。LC/MS(ESI+)m/z=432.0[M+H]+.1H NMR(DMSO−d6)δ 9.05−9.09(m,1H),8.40(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.91(dd,J=7.6,2.2Hz,1H),7.86(dd,J=8.2,0.8Hz,1H),7.65−7.73(m,1H),7.38(dd,J=11.9,8.6Hz,1H),6.80(d,J=16.2Hz,1H),6.69(s,2H),5.76(d,J=16.2Hz,1H),4.70−4.80(m,1H),4.59−4.68(m,1H),2.15(t,J=8.5Hz,1H),1.59(dd,J=9.7,5.2Hz,1H),0.93−1.04(m,1H).
トリフェニルホスフィン(211mg、0.80mmol)および2−ブロモ−5−ヒドロキシピリジン(100mg、0.57mmol)をTHF(2mL)中において0℃で混合した。2−オキサゾールメタノール(Scientific、Matrix Columbia、SC、USA)(68mg、0.69mmol)およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.16mL、0.80mmol)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した後、室温に温め、16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製(シリカゲル、0〜50%EtOAc/ヘプタン)により、白色固体として2−(((6−ブロモピリジン−3−イル)オキシ)メチル)オキサゾールを得た(108a、152mg、0.60mmol、収率104%)。LC/MS(ESI+)m/z=255.1/257.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 8.18(d,J=2.93Hz,1H)7.70(s,1H)7.39(d,J=8.80Hz,1H)7.24−7.28(m,1H)7.17(s,1H)5.19(s,2H).
白色固体としての本化合物(5mg、0.01mmol、収率11%)を、出発材料として101d(29mg、0.10mmol)および108a(36mg、0.14mmol)を使用して実施例101について記載されたものと同様の方法で調製した。LC/MS(ESI+)m/z=485.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 8.40(d,J=2.93Hz,1H)7.80(dd,J=7.53,2.05Hz,1H)7.71(s,1H)7.48−7.52(m,1H)7.47(d,J=8.61Hz,1H)7.34(dd,J=8.71,3.03Hz,1H)7.18(s,1H)7.06(dd,J=11.74,8.41Hz,1H)5.23(s,2H)4.60−4.93(m,2H)4.28−4.55(m,2H)1.90(t,J=8.02Hz,1H)1.23(dd,J=9.59,6.06Hz,1H)0.79(td,J=6.36,3.72Hz,1H).NH2のピークは、観察されなかった。
密閉式のバイアルをジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.07g、0.10mmol)、ヨウ化銅(I)(0.02g、0.10mmol)および((1S,5S,6R)−3−アミノ−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−7,7−ジフルオロ−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)メタノール(110a、国際公開第2016022724号パンフレットに報告された手順に従って調製される)(0.26g、0.68mmol)で充填した。THF(2.7mL)を加えた後、(トリメチルシリル)−アセチレン(0.94mL、6.63mmol)およびトリエチルアミン(2.17mL、15.57mmol)を加えた。窒素をその溶液に5分間通してバブリングすることにより、反応混合物を脱気した。バイアルを密閉し、反応物を60℃に22時間加熱した。追加のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.07g、0.10mmol)、ヨウ化銅(I)(0.02g、0.10mmol)および(トリメチルシリル)−アセチレン(0.94mL、6.63mmol)を加えた。窒素を反応混合物に5分間通してバブリングし、続いて反応物を60℃に16時間加熱した。反応混合物を、水およびEtOAcを含有する分液漏斗に移した。相を混合し、有機層を分離し、NH4Cl飽和水溶液および塩水で逐次的に洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(10〜90%EtOAc/ヘキサン)により精製して、((1S,5S,6R)−3−アミノ−7,7−ジフルオロ−5−(2−フルオロ−5−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)メタノールを得た(110b、0.17g、0.43mmol、収率63%)。LC/MS(ESI+)m/z=399.0/401.0[M+H]+.1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ ppm 0.26(s,9H)1.65(s,3H)2.43−2.55(m,1H)3.88−4.03(m,2H)7.01(dd,J=12.06,8.40Hz,1H)7.38(ddd,J=8.40,4.75,2.19Hz,1H)7.80(dd,J=7.82,2.12Hz,1H).NH2およびOHのピークは、観察されなかった。
メタノール(2.2mL)中の((1S,5S,6R)−3−アミノ−7,7−ジフルオロ−5−(2−フルオロ−5−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)メタノール(110b、0.17g、0.43mmol)の溶液に炭酸カリウム(0.15g、1.07mmol)を加えた。反応物を50℃で15分間加熱した。これを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して110cを得て、これをさらに精製することなく次の反応において使用した(理論収量であると想定する)。LC/MS(ESI+)m/z=327.0[M+H]+.
密閉式のバイアルを((1S,5S,6R)−3−アミノ−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−7,7−ジフルオロ−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)メタノール(110c、0.14g、0.43mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.045g、0.06mmol)、2−ブロモ−5−シアノピリジン(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO、USA)(0.13g、0.69mmol)およびヨウ化銅(I)(0.01g、0.06mmol)で充填した。バイアルを密閉し、窒素により3回排気/再充填した。THF(2.1mL)を加えた後、トリエチルアミン(0.12mL、0.86mmol)を加えた。反応物を60℃で3時間加熱し、続いて室温に冷却し、celiteのパッドに通して濾過した。ケーキをEtOAcで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(10〜90%(5%MeOHを含有するEtOAc)/ヘキサン)により精製した。得られた生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(50〜100%(5%MeOHを含むEtOAc)/ヘキサン)により再度精製して、6−((3−((1S,5S,6R)−3−アミノ−7,7−ジフルオロ−1−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル(110)を得た(26mg、0.06mmol、収率14%)。LC/MS(ESI+)m/z=429.0[M+H]+.1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.71(s,3H)2.45−2.58(m,1H)3.88−4.04(m,2H)7.12(dd,J=11.77,8.40Hz,1H)7.55(ddd,J=8.44,4.64,2.27Hz,1H)7.64(dd,J=8.18,0.73Hz,1H)7.89−8.03(m,1H)7.94−8.02(m,1H)8.89(dd,J=2.19,0.88Hz,1H).NH2およびOHのピークは、観察されなかった。
3−((1R,5S,6S)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)アミノ)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)アクリル酸(E)−エチル(111a、国際公開第2016022724号パンフレットに報告された手順に従って調製される)(3.62g、5.47mmol)にTFA/H2SO4(9:1、30mL)の混合物を0℃で滴下して加えた。添加後、混合物を0℃で30分間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残渣を氷浴で冷却し、続いてpH>9になるまでNa2CO3飽和水溶液で塩基性化し、DCM(3回)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)アクリル酸(E)−エチルを得て(111b、2.36g、収率100%)、これを粗製物として使用した。LC/MS(ESI+)m/z=433.0/435.0[M+H]+.
EtOH(30mL)中の111b(2.3g、5.3mmol)の撹拌溶液に水酸化リチウム(26.7mLの1N水溶液、26.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、続いて濃縮し、pH=4になるまで1NのHCl水溶液で酸性化した。不均一な混合物を濾過し、ケーキを水で洗浄した。黄褐色の固体を回収し、乾燥させて、(E)−3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)アクリル酸を得て(111c、2.3g、収率93%)、これを粗製物として使用した。LC/MS(ESI+)m/z=403.0/405.0[M+H]+.
DCM(6mL)中の111c(200mg、0.50mmol)、iPr2NEt(88μL、0.50mmol)およびモルホリン(95μL、1.09mmol)の撹拌溶液にHATU(226mg、0.60mmol)を加えた。反応物を2時間撹拌し、続いて水で処理し、DCM(3回)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(65%EtOAc/ヘキサン)により精製して、(E)−3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)−1−モルホリノプロパ−2−エン−1−オンを得た(111d、159mg、収率68%)。LC/MS(ESI+)m/z=474.0/476.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.78(dd,J=6.8,2.5Hz,1H),7.39(ddd,J=8.6,4.3,2.6Hz,1H),6.96(dd,J=11.5,8.6Hz,1H),6.61(d,J=14.7Hz,1H),6.40(d,J=14.9Hz,1H),4.72−4.88(m,1H),4.55−4.72(m,1H),3.70(d,J=2.9Hz,6H),3.58(br.s.,2H),2.07(ddd,J=9.5,7.5,1.6Hz,1H),1.37(dd,J=9.7,5.8Hz,1H),1.02−1.10(m,1H).NH2のピークは、観察されなかった。
ジオキサン(2mL)中の111d(130mg、0.28mmol)、6−エチニルニコチノニトリル(Frontier Scientific、Logan、UT、USA)(53mg、0.41mmol)、ヨウ化銅(I)(13mg、0.07mmol)、トリエチルアミン(115μL、0.83mmol)およびPdCl2(t−Bu3P)2(35mg、0.07mmol)の混合物を80℃で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、NH4Cl飽和水溶液で処理し、EtOAc(3回)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%の(EtOAc/EtOH=3/1)/ヘプタン)により精製して、6−((3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−((E)−3−モルホリノ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリルを得た(111、7mg、収率5%)。LC/MS(ESI+)m/z=520.2[M+H]+.1H NMR(DMSO−d6)δ:9.05(dd,J=2.1,0.9Hz,1H),8.38(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.95(dd,J=7.5,2.2Hz,1H),7.84(dd,J=8.2,0.8Hz,1H),7.67(ddd,J=8.4,4.5,2.2Hz,1H),7.35(dd,J=11.8,8.5Hz,1H),6.54−6.63(m,3H),6.42−6.51(m,1H),4.57−4.80(m,2H),3.56(s,4H),3.49−3.55(s,4H),1.98(t,J=8.4Hz,1H),1.54(dd,J=9.6,5.3Hz,1H),0.87−0.94(m,1H).
DMF(6mL)中の(E)−3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)アクリル酸(111c、325mg、0.81mmol)およびジメチルアミン(604μL、1.21mmol)ならびにiPr2NEt(183μL、1.05mmol)の撹拌混合物にHATU(368mg、0.97mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、続いて水で処理し、DCM(3回)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、(E)−3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)−N,N−ジメチルアクリルアミドを得た(112a、250mg、収率72%)。LC/MS(ESI+)m/z=431.0/433.0[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ:7.75(dd,J=6.8,2.5Hz,1H),7.40(ddd,J=8.6,4.2,2.6Hz,1H),6.96(dd,J=11.5,8.6Hz,1H),6.52−6.64(m,1H),6.38−6.51(m,1H),4.54−4.90(m,2H),3.11(s,3H),3.01(s,3H),1.95−2.14(m,1H),1.39(dd,J=9.7,5.8Hz,1H),0.96−1.12(m,1H).NH2のピークは、観察されなかった。
ジオキサン(5mL)中の112a(250mg、0.58mmol)、トリブチル(エチニル)スタンナン(275mg、0.87mmol)およびPd(t−Bu3P)2(30mg、0.06mmol)の混合物を80℃で1時間加熱した。これを室温に冷却し、KF飽和水溶液で処理し、15分間撹拌した。混合物をceliteのパッドに通して濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を分液漏斗に移した。層を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム(60%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(E)−3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)−N,N−ジメチルアクリルアミドを得た(112b、153mg、収率70%)。LC/MS(ESI+)m/z=376.1[M+H]+.
ジオキサン(4mL)中の112b(150mg、0.40mmol)、6−ブロモニコチノニトリル(110mg、0.60mmol)、ヨウ化銅(I)(19mg、0.10mmol)、トリエチルアミン(167μL、1.20mmol)およびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(20mg、0.04mmol)の混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、NH4Cl飽和水溶液で処理し、30分間撹拌した。混合物をEtOAc(3回)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム(30〜60%EtOAc/DCM)で精製して、(E)−3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−((5−シアノピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)−N,N−ジメチルアクリルアミドを得た(112、65mg、収率34%)。LC/MS(ESI+)m/z=478.1[M+H]+.1H NMR(DMSO−d6)δ:9.06(d,J=1.4Hz,1H),8.39(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.97(dd,J=7.4,2.0Hz,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.62−7.73(m,1H),7.36(dd,J=11.9,8.4Hz,1H),6.59(s,2H),6.49−6.55(m,1H),6.41−6.48(m,1H),4.76(s,1H),4.64(s,1H),3.05(s,3H),2.88(s,3H),1.99(t,J=8.1Hz,1H),1.52(dd,J=9.7,5.2Hz,1H),0.91(t,J=6.2Hz,1H).
水(2mL)およびトリフルオロ酢酸(5mL)中の2−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)アセトニトリル(106a、498mg、1.34mmol)の混合物を70℃で10時間加熱した。LCMSは、約8%の変換を示した。加熱を70℃でさらに48時間続けた。混合物を室温に冷却し、続いてpHが約8になるまでNaHCO3飽和水溶液でクエンチした。混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘプタン)により精製して、無色の固体として113bを得た(206mg、0.53mmol、収率39%)。LC/MS(ESI+)m/z=389.9/391.9[M+H]+.
THF(1.3mL)中の2−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)アセトアミド(113b、206mg、0.53mmol)の溶液にジクロロビス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(II)(74.1mg、0.106mmol)、ヨウ化銅(I)(20mg、0.11mmol)、トリエチルアミン(0.22mL、1.58mmol)および(トリメチルシリル)−アセチレン(1.49mL、10.56mmol)を加えた。混合物を60℃で一晩撹拌し、続いて室温に冷却し、NH4Cl飽和水溶液(40mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(2×60mL)で抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘプタン)により精製して、淡黄色固体として2−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(2−フルオロ−5−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)アセトアミドを得た(113c、190mg、0.46mmol、収率88%)。LC/MS(ESI+)m/z=408.0[M+H]+.
メタノール(2mL)中の2−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(2−フルオロ−5−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)アセトアミド(113c、190mg、0.46mmol)の溶液に炭酸カリウム(161mg、1.16mmol)を加えた。得られた混合物を50℃で15分間撹拌し、続いて室温に冷却し、EtOAc(30mL)とNaHCO3飽和水溶液との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、淡褐色の油として2−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)アセトアミドを得て(113d、156mg、0.46mmol)、これを粗製物として使用した。LC/MS(ESI+)m/z=336.0[M+H]+.
THF(2.5mL)中の113d(156mg、0.46mmol)の溶液に2−ブロモ−5−シアノピリジン(128mg、0.70mmol)、ビス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(II)(65mg、0.09mmol)、ヨウ化銅(I)(18mg、0.09mmol)、トリエチルアミン(0.13mL、0.93mmol)を加えた。得られた混合物をN2雰囲気下において60℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応物をNH4Cl飽和水溶液(40mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘプタン)により精製して、黄色固体として2−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−((5−シアノピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)アセトアミドを得た(実施例113、39mg、0.09mmol、収率19%)。LC/MS(ESI+)m/z=438.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 8.86(d,J=1.56Hz,1H),7.94(dd,J=2.05,8.12Hz,1H),7.83(br d,J=6.65Hz,1H),7.62(d,J=8.22Hz,1H),7.56(ddd,J=2.05,4.65,8.36Hz,1H),7.11(dd,J=8.51,11.64Hz,1H),5.50−6.27(m,2H),4.89−5.07(m,1H),4.60−4.79(m,1H),2.74(br d,J=16.63Hz,1H),2.47(br d,J=16.43Hz,1H),1.98(br t,J=7.82Hz,1H),1.09(br dd,J=5.97,9.10Hz,1H),0.72(t,J=6.16Hz,1H).NH2のピークは、観察されなかった。
DCM(25mL)中の((1S,5S,6S)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−1−(ヒドロキシメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバミン酸tert−ブチル(115a、国際公開第2016022724号パンフレットに報告された手順に従って調製される)(9.73g、16.39mmol)の溶液に4−メチルベンゼンスルホニルクロリド(4.69g、24.59mmol)およびトリエチルアミン(3.42mL、24.59mmol)を窒素雰囲気下において室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。これをNaHCO3飽和水溶液(40mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機溶液をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘプタン)により精製して、無色の油として4−メチルベンゼンスルホン酸((1S,5S,6S)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)アミノ)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)メチルを得た(115b、9.60g、12.84mmol、収率78%)。LC/MS(ESI+)m/z=747.0/749.0[M+H]+.
DMSO(1.5mL)中の115b(192mg、0.257mmol)の溶液をアジ化ナトリウム(20mg、0.31mmol)で処理し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、(+)−L−アスコルビン酸ナトリウム(10mg、0.05mmol)、CuSO4五水和物(64mg、0.26mmol)および1−(トリメチルシリル)−1−プロピン(57mg、0.51mmol)を加えた。得られた混合物を室温で4時間、続いて55℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応物をNH4Cl飽和水溶液(10mL)およびNH4OH飽和水溶液(1mL)の混合物でクエンチし、続いてEtOAc(2×20mL)で抽出した。有機溶液をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘプタン)により精製して、無色の固体として((1S,5S,6S)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−1−((4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバミン酸tert−ブチルを得た(115c、168mg、0.25mmol、収率99%)。LC/MS(ESI+)m/z=658.1/660.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.92(s,1H),7.77(dd,J=2.54,6.85Hz,1H),7.56−7.71(m,1H),7.34(dd,J=8.80,11.93Hz,1H),4.89−5.25(m,2H),4.39−4.86(m,4H),3.61(dt,J=2.35,8.12Hz,2H),2.32−2.40(m,1H),2.30(s,3H),1.47(s,9H),1.40(dd,J=5.67,9.59Hz,1H),0.89−0.93(m,2H),0.75(t,J=6.16Hz,1H),0.00(s,9H).
((1S,5S,6S)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−1−((4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバミン酸tert−ブチル(115c、900mg、1.36mmol)を含有する丸底フラスコに濃硫酸(2.19mL、41.00mmol)を0℃で滴下して加えた。添加の後、混合物を室温で12分間撹拌し、続いて氷浴で冷却し、pH>10になるまでNaOH飽和水溶液を滴下してクエンチした。混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、15分間撹拌した。層を分離し、水層をEtOAc(200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘプタン)により精製して、白色固体として(1S,5S,6S)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−1−((4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミンを得た(115d、437mg、1.02mmol、収率75%)。LC/MS(ESI+)m/z=428.0/430.0[M+H]+.
THF(2mL)中の115d(435mg、1.02mmol)の溶液にヨウ化銅(I)(39mg、0.20mmol)、ビス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(II)(143mg、0.20mmol)、トリエチルアミン(0.42mL、3.05mmol)および(トリエチルシリル)−アセチレン(2.87mL、20.31mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物をNH4Cl飽和水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘプタン)により精製して、淡褐色の固体として(1S,5S,6S)−5−(2−フルオロ−5−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)−5−(フルオロメチル)−1−((4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミンを得た(115e、338mg、0.76mmol、収率75%)。LC/MS(ESI+)m/z=446.1[M+H]+.
メタノール(3.5mL)中の115e(338mg、0.76mmol)および炭酸カリウム(262mg、1.90mmol)の混合物を50℃で5分間加熱した。室温に冷却し、混合物をEtOAc(100mL)とNaHCO3飽和水溶液(10mL)との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、淡褐色の油として(1S,5S,6S)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−1−((4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(115f)を得て、これを粗製物として使用した。LC/MS(ESI+)m/z=374.0[M+H]+.
1,4−ジオキサン(4mL)およびエチニルトリブチルスタンナン(0.22mL、0.77mmol)を、(E)−3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)−1−モルホリノプロパ−2−エン−1−オン(111d、245mg、0.52mmol)およびビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(26.5mg、0.052mmol)で充填されたフラスコにアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を80℃に加熱し、45分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび1Mのフッ化カリウム水溶液で希釈し、15分間撹拌した。二相の混合物をceliteに通して濾過した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製(シリカゲル、0〜100%EtOAc/ヘプタン)により、無色の油として(E)−3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)−1−モルホリノプロパ−2−エン−1−オンを得た(116a、142mg、0.34mmol、収率65%)。LC/MS(ESI+)m/z=418.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 7.75(1H,dd,J=7.53,2.05Hz)7.43(1H,ddd,J=8.31,4.69,2.25Hz)7.03(1H,dd,J=11.74,8.41Hz)6.61(1H,d,J=14.87Hz)6.42(1H,d,J=14.67Hz)4.57−4.92(2H,m)3.54−3.73(8H,m)3.04(1H,s)2.06−2.13(1H,m)1.41(1H,dd,J=9.68,5.77Hz)1.07(1H,t,J=6.55Hz).NH2のピークは、観察されなかった。
1mLのTHF中の116a(46mg、0.11mmol)、2−ブロモ−5−シアノ−3−ピコリン(33mg、0.16mmol)、トランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(8mg、0.01mmol)、ヨウ化銅(I)(4mg、0.02mmol)およびトリエチルアミン(0.03mL、0.22mmol)の混合物を窒素雰囲気下において60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、NH4Cl飽和水溶液に続いて塩水で洗浄した。有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製(シリカゲル、0〜100%EtOAc/ヘプタン)により、オフホワイトの固体として6−((3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−((E)−3−モルホリノ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)−5−メチルニコチノニトリルを得た(116、26mg、0.05mmol、収率44%)。LC/MS(ESI+)m/z=534.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 8.70(d,J=1.57Hz,1H)7.95(dd,J=7.43,2.15Hz,1H)7.81(dd,J=1.96,0.78Hz,1H)7.56(ddd,J=8.41,4.60,2.25Hz,1H)7.11(dd,J=11.74,8.41Hz,1H)6.62(d,J=14.87Hz,1H)6.42(d,J=14.87Hz,1H)4.60−4.91(m,2H)3.53−3.76(m,8H)2.10(ddd,J=9.39,7.53,1.47Hz,1H)1.39(dd,J=9.68,5.77Hz,1H)1.06−1.11(m,1H).NH2のピークは、観察されなかった。
水素化ホウ素リチウム(THF中2M溶液、0.52mL、1.02mmol)をTHF(5mL)中の(E)−3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)−1−モルホリノプロパ−2−エン−1−オン(111d、245mg、0.52mmol)の撹拌溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、NH4Cl飽和水溶液でクエンチした。混合物をDCMで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製(シリカゲル、0〜100%EtOAc/ヘプタン)により、白色固体として(E)−3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)−1−モルホリノプロパ−2−エン−1−オン(119a、122mg、0.26mmol、収率50%)を得た。LC/MS(ESI+)m/z=474.0/476.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 7.78(1H,dd,J=6.85,2.54Hz)7.37(1H,ddd,J=8.61,4.21,2.64Hz)6.94(1H,dd,J=11.54,8.61Hz)4.49−4.92(2H,m)3.57−3.73(6H,m)3.45−3.52(2H,m)2.46−2.64(2H,m)2.14(1H,ddd,J=15.01,9.44,5.67Hz)1.72−1.85(2H,m)0.91(1H,dd,J=9.59,5.87Hz)0.62(1H,t,J=6.16Hz).NH2のピークは、観察されなかった。
1,4−ジオキサン(2mL)およびエチニルトリブチルスタンナン(0.111mL、0.386mmol)を、119a(122mg、0.257mmol)およびビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(13mg、0.026mmol)で充填されたフラスコにアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を80℃に50分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび1Mのフッ化カリウム水溶液で希釈し、15分間撹拌した。二相の混合物をceliteに通して濾過した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製(シリカゲル、0〜100%EtOAc/ヘプタン)により、淡褐色の固体として3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)−1−モルホリノプロパン−1−オンを得た(119b、63mg、0.150mmol、収率58%)。LC/MS(ESI+)m/z=420.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 7.78(1H,dd,J=7.63,2.15Hz)7.40(1H,ddd,J=8.36,4.65,2.25Hz)7.01(1H,dd,J=11.74,8.41Hz)4.48−4.94(2H,m)3.58−3.74(6H,m)3.46−3.52(2H,m)3.03(1H,s)2.46−2.64(2H,m)2.14(1H,ddd,J=15.06,9.59,5.67Hz)1.71−1.84(2H,m)0.91(1H,dd,J=9.39,5.48Hz)0.60(1H,t,J=6.16Hz).NH2のピークは、観察されなかった。
3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)−1−モルホリノプロパン−1−オン(119b、31mg、0.074mmol)、2−ブロモ−5−シアノピリジン(20.29mg、0.111mmol)、トランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(5mg、7.4μmol)およびヨウ化銅(I)(2mg、0.01mmol)を丸底フラスコ中で混合し、窒素雰囲気下に置いた。THF(1mL)およびトリエチルアミン(0.02mL、0.15mmol)を加え、反応混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。混合物をNH4Cl飽和水溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製(シリカゲル、0〜100%EtOAc/ヘプタン)により、淡黄色固体として6−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−(3−モルホリノ−3−オキソプロピル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリルを得た(119、14mg、0.027mmol、収率36.3%)。LC/MS(ESI+)m/z=522.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 8.86(d,J=1.56Hz,1H)7.92−7.97(m,2H)7.60(d,J=8.22Hz,1H)7.54(ddd,J=8.36,4.55,2.15Hz,1H)7.09(dd,J=11.74,8.41Hz,1H)4.52−4.95(m,2H)3.58−3.73(m,6H)3.46−3.52(m,2H)2.48−2.64(m,2H)2.14(ddd,J=14.96,9.29,5.87Hz,1H)1.74−1.87(m,2H)0.93(dd,J=9.59,5.67Hz,1H)0.63(t,J=6.16Hz,1H).NH2のピークは、観察されなかった。
THF(20mL)中の(1S,5S,6S)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)アミノ)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボン酸(123a、国際公開第2016022724号パンフレットに報告された手順に従って調製される)(3.0g、5.1mmol)の撹拌溶液に1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.2g、7.6mmol)を20℃で一度に加えた。溶液を20℃で1時間撹拌した。溶液を0℃に冷却し、ジメチルアミン(THF中2.0M溶液、12.7mL、25.4mmol)を加えた。溶液を1時間撹拌し、続いて酢酸エチル(30mL)およびHCl(30mLの1M水溶液)を加えた。有機層を塩水(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の油として((1S,5S,6S)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−(ジメチルカルバモイル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバミン酸tert−ブチルを得た(123b、3.1g、5.0mmol、収率98%)。LC/MS(ESI+)m/z=616/618[M+H]+.1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 7.74(dd,J=6.80,2.54Hz,1H)7.36(ddd,J=8.61,4.11,2.74Hz,1H)6.96(dd,J=11.54,8.61Hz,1H)5.30(d,J=10.37Hz,1H)5.03(d,J=10.37Hz,1H)3.63−3.74(m,2H)2.47(ddd,J=9.54,7.48,1.56Hz,1H)3.01(br s,6H)1.57(br.s,3H)1.53(s,9H)1.19−1.25(m,1H)0.96−1.04(m,3H)0.02(s,9H).
((1S,5S,6S)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−(ジメチルカルバモイル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバミン酸tert−ブチル(123b、3.0g、4.9mmol)および濃硫酸(8.5mL)の混合物を室温で15分間撹拌した。混合物をDCM(200mL)と氷(100g)の混合物にゆっくりと加えた。リン酸三カリウム(34g)を少量ずつ加えることにより、pHを約7に調整した。得られた二相の混合物を分離し、水層をDCM/MeOH(10:1 v/v、2回)の混合物で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油を得た。油をシリカゲルクロマトグラフィー(30〜100%酢酸エチル/DCM)により精製して、白色固体として(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N,N,5−トリメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミドを得た(123c、1.7g、4.4mmol、収率91%)。LC/MS(ESI+)m/z=386/388[M+H]+.1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 7.67(dd,J=6.94,2.64Hz,1H)7.28−7.37(m,1H)6.91(dd,J=11.54,8.61Hz,1H)3.06(br.s.,6H)2.30(t,J=8.41Hz,1H)1.79(s,3H)1.30(dd,J=9.68,5.77Hz,1H)0.87(t,J=6.36Hz,1H).NH2のピークは、観察されなかった。
1,4−ジオキサン(10mL)およびエチニルトリブチルスタンナン(0.69mL、2.38mmol)を、(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N,N,5−トリメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミド(123c、612mg、1.58mmol)およびビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(81mg、0.16mmol)で充填されたフラスコにアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を80℃に1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび1MのKF水溶液で希釈し、15分間撹拌した。二相の混合物をceliteのパッドに通して濾過し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、黄色固体として(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−N,N,5−トリメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミドを得た(123d、349mg、1.05mmol、収率67%)。LC/MS(ESI+)m/z=332[M+H]+.1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 7.67(d,J=7.63Hz,1H)7.32−7.39(m,1H)6.95−7.03(m,1H)3.01(m,7H)2.28(t,J=8.31Hz,1H)1.81(s,3H)1.32(dd,J=9.59,5.67Hz,1H)0.85(t,J=6.36Hz,1H).NH2のピークは、観察されなかった。
(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−N,N,5−トリメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミド(123d、90mg、0.27mmol)、2−ブロモ−5−シアノ−3−ピコリン(Matrix Scientific、Columbia、SC、USA)(80mg、0.41mmol)、ビス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(19mg、0.027mmol)およびヨウ化銅(I)(8mg、0.041mmol)の混合物を丸底フラスコ中で混合し、窒素雰囲気下に置いた。THF(2.5mL)およびトリエチルアミン(0.08mL、0.54mmol)を加え、反応混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、続いて真空中で濃縮して油を得た。油をシリカゲルクロマトグラフィー(30〜100%酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、黄色固体として(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−((5−シアノ−3−メチルピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−N,N,5−トリメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミド(123)を得た(74mg、0.17mmol、収率61%)。LC/MS(ESI+)m/z=448[M+H]+.1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 8.70(d,J=1.37Hz,1H)7.85(d,J=6.65Hz,1H)7.80(s,1H)7.49(ddd,J=8.36,4.55,2.15Hz,1H)7.07(dd,J=11.54,8.22Hz,1H)3.07(br.s.,6H)2.56(s,3H)2.32(t,J=8.02Hz,1H)1.83(s,3H)1.27−1.37(m,1H)0.88(t,J=6.46Hz,1H).NH2のピークは、観察されなかった。
窒素下において−5℃のTHF(1.5mL)中のイミダゾール(68.3mg、1.00mmol)の溶液をリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.00mLのTHF中1.0M溶液、1.00mmol)で滴下して処理し、混合物を−5℃で20分間撹拌した。THF(1.5mL)中の4−メチルベンゼンスルホン酸((1S,5S,6S)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)アミノ)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)メチル(115b、500mg、0.67mmol)の溶液を反応混合物に滴下して加えた。添加後、混合物を室温で一晩撹拌し、続いてNH4Cl飽和水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。有機溶液をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘプタン)により精製して、無色の油として((1S,5S,6S)−1−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバミン酸tert−ブチルを得た(430mg、0.67mmol)。LC/MS(ESI+)m/z=643.1/645.0[M+H]+ . 1H NMR(クロロホルム−d)δ:7.74−7.83(m,2H),7.41(ddd,J=8.7,4.3,2.7Hz,1H),7.04−7.18(m,2H),6.97(dd,J=11.6,8.7Hz,1H),5.28(d,J=10.4Hz,1H),5.03(d,J=10.4Hz,1H),4.45−4.86(m,2H),4.08−4.25(m,2H),3.64(dd,J=9.2,7.4Hz,2H),2.02−2.11(m,1H),1.51(s,9H),1.15(dd,J=9.8,6.1Hz,1H),0.96(dd,J=9.2,7.4Hz,2H),0.86(t,J=6.5Hz,1H),0.00(s,9H).
黄色固体としての本化合物(100mg、0.23mmol、収率38%)を、125a(253mg、0.61mmol)、ビス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(II)(86mg、0.12mmol)、ヨウ化銅(I)(23mg、0.12mmol)、トリエチルアミン(0.25mL、1.83mmol)および(トリメチルシリル)−アセチレン(1.73mL、12.24mmol)で出発して化合物115eについて記載されたものと同様の方法で調製した。LC/MS(ESI+)m/z=431.1[M+H]+.
黄色固体としての本化合物(83mg、0.23mmol)を、125b(100mg、0.23mmol)および炭酸カリウム(64mg、0.46mmol)で出発して化合物115fについて記載されたものと同様の方法で調製した。LC/MS(ESI+)m/z=359.1[M+H]+.
黄色固体としての本化合物(30mg、収率28%)を、125c(83mg、0.23mmol)、2−ブロモ−5−シアノピリジン(63mg、0.34mmol)、ヨウ化銅(I)(11mg、0.06mmol)、トリエチルアミン(0.10mL、0.70mmol)およびトランス−ジクロロビス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(II)(41mg、0.06mmol)で出発して実施例115について記載されたものと同様の方法で調製した。LC/MS(ESI+)m/z=461.0[M+H]+.1H NMR(クロロホルム−d)δ:8.86(d,J=1.4Hz,1H),7.94(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.75(dd,J=7.4,1.8Hz,1H),7.50−7.64(m,3H),7.10(dd,J=11.6,8.5Hz,2H),7.02(br.s.,1H),4.50−4.89(m,2H),4.02−4.21(m,2H),1.98−2.05(m,1H),1.28(dd,J=9.5,6.2Hz,1H),0.82(t,J=6.4Hz,1H).NH2のピークは、観察されなかった。
1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.44g、2.69mmol)をTHF(4mL)中の(1S,5S,6S)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)アミノ)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボン酸(123a、1.06g、1.79mmol)の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却した後、シリンジによりアンモニア(1,4−ジオキサン中0.5M、17.91mL、8.96mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、16時間撹拌した。追加の1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.22g、1.35mmol)およびアンモニア(1,4−ジオキサン中0.5M、8.96mL、4.48mmol)を加え、反応混合物をさらに4時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと1MのHCl水溶液との間で分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製(シリカゲル、0〜50%EtOAc/ヘプタン)により、無色の油として((1S,5S,6S)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−カルバモイル−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバミン酸tert−ブチルを得た(126a、640mg、1.08mmol、収率61%)。LC/MS(ESI+)m/z=588.0/590.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 7.60(1H,dd,J=7.04,2.54Hz)7.36(1H,ddd,J=8.61,4.11,2.54Hz)6.97(1H,dd,J=11.44,8.71Hz)5.38(1H,d,J=10.56Hz)5.09(1H,d,J=10.37Hz)3.70(2H,td,J=8.26,1.86Hz)2.26−2.32(1H,m)1.88(1H,dd,J=9.68,5.18Hz)1.81(3H,d,J=0.98Hz)1.55(9H,s)1.25−1.34(1H,m)1.00(2H,ddd,J=10.07,6.65,2.45Hz)0.03(9H,s).
((1S,5S,6S)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−カルバモイル−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバミン酸tert−ブチル(126a、635mg、1.08mmol)を硫酸(2mL、37.5mmol)中において室温で1時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、氷を加えた。約7gのK3PO4を加え、10NのNaOH水溶液により混合物をpH7〜8にした。有機層を分離し、水層を9:1 DCM/MeOHによりもう一度抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をDCM中で懸濁液にし、濾過して、白色固体として(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミドを得た(126b 205mg、0.57mmol、収率53%)。LC/MS(ESI+)m/z=358.0/360.0[M+H]+.
2,2,2−トリフルオロ酢酸無水物(0.466mL、3.35mmol)をTHF(4mL)中の(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミド(126b、200mg、0.56mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.46mL、8.37mmol)の撹拌混合物に−78℃でシリンジにより滴下して加えた。反応混合物を−78℃で15分間撹拌した。反応混合物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、橙色の油として粗製のN−((1S,5S,6S)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−シアノ−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(292mg)を得て、これをさらに精製することなく直接使用した。LC/MS(ESI+)m/z=436.0/438.0[M+H]+.
1,4−ジオキサン(2mL)およびエチニルトリブチルスタンナン(0.094mL、0.326mmol)を、(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボニトリル(126c、74mg、0.22mmol)およびビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(11mg、0.022mmol)で充填されたフラスコにアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を80℃に加熱し、1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび1Mのフッ化カリウム水溶液で希釈し、15分間撹拌した。二相の混合物をceliteに通して濾過した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、褐色の油として粗製の126dを得て(64mg)、これをさらに精製することなく直接使用した。LC/MS(ESI+)m/z=286.1[M+H]+.
DMF(20mL)中の(5S)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)アミノ)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボン酸(127a、国際公開第2016022724号パンフレットに報告された手順に従って調製される)(1.95g、3.21mmol)、ジメチルアミン(2.41mL、4.81mmol)およびiPr2NEt(0.84mL、4.81mmol)の撹拌混合物にHATU(1.46g、3.85mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、続いてH2Oで処理し、EtOAc(3回)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、((1S,5S,6S)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−(ジメチルカルバモイル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバミン酸tert−ブチルを得た(127b、0.97g、収率47%)。LC/MS(ESI+)m/z=634.0/636.0[M+H]+.1H NMR(クロロホルム−d)δ 7.74(dd,J=6.8,2.5Hz,1H),7.40(ddd,J=8.7,4.3,2.5Hz,1H),6.97(dd,J=11.4,8.7Hz,1H),5.34(d,J=10.4Hz,1H),5.09(d,J=10.4Hz,1H),4.91−5.02(m,1H),4.79−4.90(m,1H),3.68(td,J=8.4,1.5Hz,2H),3.14(d,J=20.0Hz,3H),2.89−3.05(m,3H),2.38(ddd,J=9.8,7.3,2.4Hz,1H),1.52(s,9H),1.42(dd,J=9.9,5.6Hz,1H),0.98(dd,J=9.2,7.4Hz,2H),0.87(dd,J=7.0,5.9Hz,1H),−0.03(s,9H).
(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−N,N−ジメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミド(127c、0.58g、収率96%)を、127b(0.96g、1.51mmol)で出発して化合物123cについて記載されたものと同様の方法で調製した。LC/MS(ESI+)m/z=404.0/406.0[M+H]+.
(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−N,N−ジメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミド(127d、301mg、収率66%)を、127c(530mg、1.31mmol)、トリブチル(エチニル)スズ(37.8μL、0.13mmol)およびPd(t−Bu3P)2(804mg、1.57mmol)で出発して化合物123dについて記載されたものと同様の方法で調製した。LC/MS(ESI+)m/z=350.2[M+H]+.
本化合物(25mg、収率12%)を、127d(150mg、0.43mmol)、2−ブロモ−5−シアノ−3−ピコリン(102mg、0.52mmol)、ヨウ化銅(I)(25mg、0.13mmol)、トリエチルアミン(0.18mL、1.29mmol)およびPd(t−Bu3P)2(22mg、0.04mmol)で出発して化合物123dについて記載されたものと同様の方法で調製した。LC/MS(ESI+)m/z=466.1[M+H]+.1H NMR(DMSO−d6)δ:8.88(d,J=1.6Hz,1H),8.33(d,J=1.2Hz,1H),7.75(dd,J=7.4,2.3Hz,1H),7.69(ddd,J=8.3,4.6,2.3Hz,1H),7.37(dd,J=11.7,8.4Hz,1H),6.73(s,2H),4.76−4.85(m,1H),4.62−4.73(m,1H),2.97−3.20(m,3H),2.77−2.95(m,3H),2.53(s,3H),2.07(t,J=8.1Hz,1H),1.50(dd,J=9.6,5.5Hz,1H),0.67(t,J=6.3Hz,1H).
5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)アミノ)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボン酸(1S,5S,6S)−メチル(128a、国際公開第2016022724号パンフレットに報告された手順に従って調製される)(1.09g、1.81mmol)を硫酸(3mL、56.3mmol)中において室温で20分間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、氷を加えた。約11gのK3PO4を加え、10NのNaOH水溶液により混合物を約pH7にした。有機層を分離し、水層をDCMでもう一度抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製(シリカゲル、0〜40%EtOAc/ヘプタン)により、白色固体として3−アミノ−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボン酸(1S,5S,6S)−メチルを得た(596mg、1.60mmol、収率88%)。LC/MS(ESI+)m/z=372.9/374.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 7.85(1H,dd,J=7.04,0.98Hz)7.31−7.37(1H,m)6.94(1H,dd,J=11.44,8.70Hz)3.79(3H,s)2.55(1H,t,J=8.71Hz)1.69(3H,s)1.51(1H,dd,J=9.78,5.28Hz)1.11(1H,m).NH2のピークは、観察されなかった。
水(0.500mL)中の水酸化リチウム一水和物(5.31mg、0.127mmol)の溶液をTHF(0.75mL)およびメタノール(0.50mL)中の3−アミノ−5−(5−((5−シアノ−3−メチルピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボン酸(1S,5S,6S)−メチル(128c、50mg、0.115mmol)の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、続いてNH4Cl飽和水溶液でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄して、淡橙色の固体として(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−((5−シアノ−3−メチルピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボン酸を得て(54mg)、これを粗製物として使用した。LC/MS(ESI+)m/z=421.1[M+H]+.
CH3CN(20mL)中の2−ブロモ−5−ヒドロキシピリジン(Matrix Scientific、Columbia、SC、USA、1.30g、7.47mmol)、3−ブロモ−1−(トリメチルシリル)−1−プロピン(Sigma−Aldrich、3.20mL、20.42mmol)および炭酸カリウム(2.60g、18.81mmol)の混合物を80℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、100mLの酢酸エチルと10mLの水との間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(0〜25%酢酸エチル/ヘプタン)で精製して、130aを得た(1.37g、収率64%)。LC/MS(ESI+)m/z=284.0/286.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 7.96−8.01(m,1H),7.22(d,J=8.80Hz,1H),7.01−7.05(m,1H),4.54(s,2H),−0.08−0.06(m,9H).
THF(1.5mL)中の123d(61mg、0.18mmol)、ヨウ化銅(I)(4mg)、ジクロロビス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(II)(13mg、0.02mmol)、トリエチルアミン(0.05mL、0.36mmol)の混合物をアルゴンでパージし、続いて60℃で3時間加熱した。混合物を1mLのジオキサンで処理し、続いて90℃に1.5時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を50mLのEtOAcで希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を1mLのMeOH中で溶解させ、K2CO3(10mg)で処理した。混合物を15分間撹拌し、濃縮した。残渣を25mLの酢酸エチルと10mLの水との間で分配した。有機層を濃縮し、残渣を分取逆相HPLC(Phenomenx Gemini C18 10μM、150×30mmカラム、10〜90%(0.1%TFA/CH3CN)/(0.1%TFA/水))により精製した。所望の画分を濃縮し、残渣をEtOAc(25mL)と1NのNaOH(5mL)との間で分配した。EtOAc層を塩水(3mL)で洗浄し、真空中で濃縮して、固体として実施例130を得た(6mg、収率13%)。LC/MS(ESI+)m/z=463.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 8.31−8.41(m,1H),7.66−7.78(m,1H),7.40−7.54(m,2H),7.28−7.33(m,1H),6.96−7.09(m,1H),4.73−4.80(m,2H),2.89−3.25(m,6H),2.55−2.59(m,1H),1.96−2.05(m,1H),1.80−1.89(m,3H),1.36−1.40(m,1H),0.64−0.75(m,1H).NH2のピークは、観察されなかった。
2mLのアセトニトリル中の2−クロロメチル−オキサゾール(J&W Pharmlab LLC、Levittown、PA、USA)(0.36mL、3.10mmol)、2−ブロモ−5−ヒドロキシ−3−ピコリン(AOBchem USA、Santa Monica、Ca、USA)(0.54g、2.87mmol)および炭酸カリウム(0.21mL、3.45mmol)の混合物を90℃で1時間加熱し、続いて室温で14時間撹拌した。これを50mLの酢酸エチルと10mLの水との間で分配した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(0〜40%EtOAc/ヘプタン)で精製して、白色固体として131aを得た(0.44g、収率57%)。LC/MS(ESI+)m/z=269.0/271.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 7.97−8.05(m,1H),7.64−7.75(m,1H),7.21−7.24(m,1H),7.13−7.18(m,1H),5.13−5.21(m,2H),2.33−2.40(m,3H).
3mLのTHF中の2−(((6−ブロモ−5−メチルピリジン−3−イル)オキシ)メチル)オキサゾール(97mg、0.36mmol)および(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−N,N,5−トリメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミド(123d、0.12g、0.36mmol)の混合物をトランス−ジクロロビス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(II)(Strem Chemicals)(25mg、0.04mmol)、トリエチルアミン(0.10mL、0.72mmol)およびヨウ化銅(I)(10mg、0.05mmol)で処理し、続いてアルゴンで5分間パージした。これを60℃で3時間加熱し、続いて真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(0〜100%EtOAc/ヘプタン、続いて5%MeOH/EtOAc)で精製して、所望の生成物(131)およびHPLC積分に基づいて84/16の比率の不純物を含有した材料を得た。この材料をSFC(ピリジンカラムにおいて20mM NH3/MeOH)にかけて実施例131を得た。LC/MS(ESI+)m/z=520.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 8.16−8.32(m,1H),7.74−7.84(m,1H),7.65−7.73(m,1H),7.39−7.51(m,1H),7.13−7.24(m,2H),6.94−7.08(m,1H),5.16−5.27(m,2H),2.86−3.34(m,6H),2.42−2.59(m,3H),2.22−2.35(m,1H),1.77−1.89(m,3H),1.24−1.37(m,1H),0.81−0.94(m,1H).NH2のピークは、観察されなかった。
丸底フラスコに((1S,5S)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバミン酸tert−ブチル(133a、以前に国際公開第2016022724号パンフレットに報告されたとおりに調製される)(0.30g、0.51mmol)およびビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO、USA)(0.026g、0.05mmol)をアルゴン雰囲気下で充填した。フラスコを3回排気し、かつN2で再充填し、続いて1,4−ジオキサン(5.09mL)およびエチニルトリブチルスタンナン(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO、USA)(0.22mL、0.76mmol)を加えた。反応混合物を60℃に加熱し、2時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび1MのKF水溶液で希釈し、15分間撹拌した。二相の混合物をCeliteに通して濾過した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油として133bを得て(静置すると部分的に凝固した)、これを100%の収率であると想定する粗製物として使用した。
粗製の133b(90mg、0.17mmol)、6−ブロモニコチノニトリル(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO、USA)(31mg、0.168mmol)、ヨウ化銅(I)(Johnson Matthey、West Deptford、NJ、USA)(48mg、0.025mmol)およびトランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(Strem Chemicals Inc.、Newburyport、MA、USA)(0.012g、0.017mmol)を丸底フラスコ中で合わせ、窒素雰囲気下に置いた。THF(1.68mL)およびトリエチルアミン(0.047mL、0.337mmol)を加え、反応混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈した。混合物をNH4Cl飽和水溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中において0〜25%(3:1 EtOAc/EtOH)の勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、((1S,5S)−5−(5−((5−シアノピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバミン酸tert−ブチルを得た(133c、0.088g、0.138mmol、収率82%)。LC/MS(ESI+)m/z=537.2[M+H−Boc]+.
1,4−ジオキサン(1.4mL)中の((1S,5S)−5−(5−((5−シアノピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバミン酸tert−ブチル(133c、0.087g、0.137mmol)の混合物にp−トルエンスルホン酸一水和物(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO、USA)(0.078g、0.410mmol)を加え、反応混合物を80℃に3時間加熱し、その時点で出発材料が消費された。混合物をEtOAcで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中において0〜60%(3:1 EtOAc/EtOH)の勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として6−((3−((1S,5S)−3−アミノ−1−(メトキシメチル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリルを得た(0.022g、0.054mmol、収率40%)。LC/MS(ESI+)m/z=407.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 8.87(s,1H)7.88−8.02(m,2H)7.61(d,J=8.22Hz,1H)7.50(ddd,J=8.27,4.55,2.25Hz,1H)6.98−7.16(m,1H)3.60−3.70(m,1H)3.42(s,3H)3.35(d,J=10.76Hz,1H)1.75−1.81(m,1H)1.72(s,3H)1.12−1.27(m,2H)0.79(br t,J=6.16Hz,1H).注記:1つのみのNHのプロトンが観察された。19F NMR(376MHz,クロロホルム−d)δ ppm −106.91(s).
THF(7.95mL)および水(3.18mL)中の5−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)アミノ)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボン酸(5S)−メチル(136a、国際公開第2016022724号パンフレット)(1.68g、2.78mmol)の溶液に水酸化リチウム(0.15g、6.40mmol)を加えた。この混合物を23℃で12時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、1NのHCl水溶液を使用してpH4まで酸性化し、EtOAc(2×30mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、黄色油として(5S)−5−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)アミノ)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボン酸を得て(136b、1.64g、2.78mmol、収率100%)、これを精製することなく次の工程に取り入れた。
5mLのMeCN中の1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミン(Acros Organics、0.39g、2.90mmol)の溶液に15mLのMeCN中の(1S,5S,6S)−5−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)アミノ)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボン酸(136b、0.57g、0.96mmol)を加えた。この混合物を周囲温度で15分間撹拌し、その時点でモルホリン(0.26mL、2.90mmol)に続いてトリエチルアミン(0.54mL、3.87mmol)を両方とも滴下して加えた。この混合物を3時間撹拌した。次に、粗混合物を減圧下で濃縮し、EtOAcで希釈し、NH4Cl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製のアミドを8mLの1,4−ジオキサン中で溶解させ、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.55g、2.90mmol)を加えた。混合物を80℃で12時間加熱した。粗混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、水層をEtOAcに続いてDCMで逆抽出し、合わせた有機洗浄液をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘプタン中において0〜60%(3:1 EtOAc/EtOH)の勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油として((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)(モルホリノ)メタノンを得た(0.18g、0.41mmol、収率43%)。LC/MS(ESI+)m/z=429.1/431.1[M+H]+.
1,4−ジオキサン(4.14mL)およびエチニルトリブチルスタンナン(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO、USA)(0.18mL、0.62mmol)を、((1S,5S)−3−アミノ−5−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)(モルホリノ)メタノン(136c、0.18g、0.41mmol)およびビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO、USA)(0.02g、0.04mmol)で充填されたフラスコにアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を80℃に加熱し、2時間撹拌した。次に、反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcおよび1MのKF水溶液で希釈し、15分間撹拌した。二相の混合物をceliteに通して濾過した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の油として136dを得て、これは静置すると部分的に凝固した。粗製の136dをさらに精製または特徴付けすることなく、100%の収率であると想定して直接取り入れた。
本化合物(202mg、0.49mmol、全体的な収率48%)を、136b(596mg、1.01mmol)から出発して化合物136cについて記載されたものと同様の方法で調製した。
非結晶性のオフホワイトの固体としての本化合物(121mg、0.26mmol、全体的な収率52%)を、137a(202mg、0.49mmol)から出発して実施例136について記載されたものと同様の2工程のプロトコルで調製した。LC/MS(ESI+)m/z=475.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 8.71(d,J=1.56Hz,1H)8.33(s,1H)8.24(dd,J=9.19,2.15Hz,1H)7.84(d,J=1.17Hz,1H)3.67(br s,2H)3.47(br s,2H)2.49−2.63(m,3H)2.26−2.38(m,1H)1.83−2.03(m,4H)1.83−1.84(m,1H)1.80(s,3H)1.27−1.38(m,1H).NH2のピークは、観察されなかった。19F NMR(376MHz,クロロホルム−d)δ ppm −60.01(s).
本節では、本明細書で提供される具体例の生物学的評価が提供される。特に、表2は、生物活性のデータを含有する。表2に提示されるデータは、BACE1酵素アッセイ、BACE1細胞アッセイ、BACE2酵素アッセイおよびCatDアッセイにおいて得られる具体例についてのIC50(μM)を提供する。
C末端に6−Hisタグを有するヒト組換え体BACE1およびBACE2の両方に関するcDNAを一過性タンパク質発現ベクターにクローン化し、続いて哺乳動物細胞株にトランスフェクトした。これらの組換え体タンパク質を、Ni−NTA親和性クロマトグラフィー(Qiagen)を用いてさらに精製した。これらの選別で使用されるアッセイ緩衝液は、0.05M酢酸塩、pH4.5、最終濃度8%のDMSO、100μMゲナポール(その臨界ミセル濃度未満の非イオン性界面活性剤である)であった。通常、段階希釈に従う約1uLのDMSO中において試験化合物と1時間プレインキュベートされたβ−セクレターゼ酵素(BACE1に関して0.02nM、BACE2に関して0.64nM)をそれに加えた。FRET基質(50nM)の添加によりアッセイを効率的に開始し、その複合物を1時間インキュベートした。pHを中性に上げるトリス緩衝液の添加によりFRETアッセイを終了させ、蛍光を測定した。FRET基質は、BACE切断部位の反対側に市販のフルオロフォアおよびクエンチャーを有するペプチドであった。このアッセイに用いられる特定のFRET基質は、Amgenの社内で作製された。市販のFRET基質、例えばThermoFisher Scientificによって販売されるBACE1 FRETアッセイキット(カタログ番号P2985)と共に提供されるFRET基質を当業者の技量の範囲内で適切に変更して本アッセイに使用し得る。FRET基質のタンパク質切断により、蛍光の消光を解除した(励起488nmおよび発光590nm)。
細胞ベースアッセイにより、試験化合物で処理されたアミロイド前駆体タンパク質を発現する細胞の馴化培地におけるAβ40の阻害または減少を測定する。アミロイド前駆体タンパク質(APP)を安定に発現する細胞を45K細胞/ウェルの密度で384ウェルプレート(Corning/BioCoat 354663)に蒔いた。次に、試験化合物を、開始濃度が62.5μMである22段階の用量反応濃度で細胞に加えた。化合物をDMSO中の原液から希釈し、細胞に対する試験化合物の最終DMSO濃度は0.625%であった。10%FBSを加えたDMEM中において、37℃および5%CO2で細胞を一晩培養した。試験化合物との24時間のインキュベーション後、馴化培地を回収し、HTRF(ホモジニアス時間分解蛍光法)を用いてAβ40レベルを測定した。化合物のIC50を、試験化合物の濃度の関数として対照のパーセントまたはAβ40の阻害パーセントから算出した。
組換え体CatDは、CHO細胞で発現された。CatDのためのアッセイ緩衝液は、0.05Mのクエン酸塩pH3.5、最終濃度10%DMSO、5mMのCHAPSであった。通常、段階希釈に従う約1uLのDMSO中において阻害剤と1時間プレインキュベートされたCatD酵素(9nM)をそれに加える。様々なFRET基質(CatDに関して20nM)の添加によりアッセイを効率的に開始し、その複合物を1時間インキュベートした。pHを中性に上げるトリス緩衝液の添加によりFRETアッセイを終了させ、蛍光を測定した。FRET基質は、CatD切断部位の反対側に市販のフルオロフォアおよびクエンチャーを有するペプチドであった。CatD基質のペプチド配列は、Gulnik et al.,FEBS Lett.413(2):379−384(1997)に基づくものであった。FRET基質のタンパク質切断により、蛍光の消光を解除した(CatD励起500nmおよび発光580nm)。
マウス、ラット、イヌおよびサルを含むいくつかの動物モデルを使用して、試験化合物投与後にインビボでのβ−セクレターゼ活性の阻害を検査し得る。本手順を使用して、本明細書で提供される化合物は、脳内だけでなく脳脊髄液(CSF)中におけるAβペプチドの形成および/または沈着を低減することが示され得る。本実験で使用される動物は、野生型動物、トランスジェニック動物または遺伝子ノックアウト動物であり得る。例えば、Hsiao et al.,Science 274:99−102(1996)において記載されるとおりに作製および実施されるTg2576マウスモデルおよび他の非トランスジェニック動物または遺伝子ノックアウト動物は、試験化合物の存在下におけるAβペプチド産生のインビボ阻害を解析するのに有用である。
アミロイドカスケード仮説によれば、アミロイド−β(Aβ)ペプチドの脳沈着は、アルツハイマー病(AD)の病因にとって重大な意味を有する。Aβペプチドの生成は、β−セクレターゼ(BACE1)がアミロイド前駆体タンパク質を切断するときに開始される。De Meyerらは、対象の脳脊髄液(CSF)におけるAβペプチドの蓄積が最初に軽度の認知機能障害として明らかになり、最終的にADにつながる症状の進行における推定上の役割を再確認している。Arch Neurol.67(8):949−956(2010)。β−セクレターゼ(BACE)およびγ−セクレターゼを含む、例えばアスパルチルプロテアーゼ酵素によるタンパク質切断によってアミロイド前駆体タンパク質(APP)から生成されるAβペプチドは、ADの病因において原因となる役割を果たしている可能性がある(Tanzi et al.,Cell 120(4):545−555(2005);Walsh et al.,Neuron 44(1):181−193(2004))。Aβの毒性の詳細な機構は、不明であるが、Aβのオリゴマー形態がシナプス構造およびシナプス機能を変えることによって認知の低下に寄与している可能性がある(Palop et al.,Nat.Neurosci.13(7):812−818(2010);Selkoe,Behav.Brain Res.192(1):106−113(2008);Shankar et al.,Nat.Med.14(8):837−842(2008))。変異体APPを過剰発現し、かつ高レベルのAβを生成するトランスジェニックマウスモデルは、アミロイドプラークの沈着、シナプス欠損、学習および記憶障害ならびに他の行動異常を示す(Games et al.,Nature 373:523−527(1995);Goetz et al.,Mol.Psychiatry 9(7):664−683(2004);Hsia et al.,Proc.Natl.Academy of Science USA(96):3228−3233,1999;Hsiao et al.,Science(274):99−102,1996,citingHarris et al,Neuron(68):428−441,2010)。
投与される化合物の量ならびに本明細書で開示される化合物および/または組成物による神経障害およびβ−セクレターゼ介在性疾患の治療のための投与計画は、対象の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の種類、疾患の重症度、投与の経路および頻度ならびに使用される特定の化合物を含む様々な要因に依存する。約0.01〜500mg/kg、またはいくつかの実施形態では約0.01〜約50mg/kg、およびさらに他の実施形態では約0.01〜約30mg/kg体重の1日用量が適切であり得る。さらに他の実施形態では、約0.1〜約10mg/kg体重の1日用量が適切である場合があり、かつ本明細書で開示される全ての使用に有用であるはずである。1日用量は、1日当たり1〜4回の投与など1日に複数回投与され得る。
本明細書で開示される化合物は、単独の活性医薬品として服用または投与することができるが、それらは、1つ以上の本明細書で提供される化合物と併用するか、または他の薬剤と組み合わせて用いることができる。併用剤として投与する場合、治療剤は、同時または異なる時点で逐次的に投与される別個の組成物として製剤化され得るか、または治療剤を単一の組成物として与え得る。
Claims (30)
- 式I
Aは、N、CHまたはCR4であり;
R1は、H、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−C1〜4アルキル−C(O)NR1’R1’、−C1〜4アルキル−C(O)−ヘテロシクロアルキル、−(HC=CH)−C(O)NR1’R1’、−(HC=CH)−C(O)−ヘテロシクロアルキル、−C(O)NR1’R1’または−C(O)−ヘテロシクロアルキルであり、前記C1〜6アルキルおよび前記C2〜6アルケニルは、(i)1〜3個のフルオロ置換基で任意選択的に置換されるか、または(ii)−CN、OH、メトキシもしくは5員窒素含有ヘテロアリールで任意選択的に置換され、前記5員窒素含有ヘテロアリールは、C1〜4アルキルで任意選択的に置換され;
R1’は、独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R2およびR2’は、独立して、Hまたはハロゲンであり;
R3は、C1〜4アルキルであり、前記C1〜4アルキルは、1〜3個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され;
R4は、ハロゲンであり;
R5は、H、C3〜6シクロアルキル、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、前記フェニルまたはヘテロアリールは、ハロゲン、−CN、C1〜4アルキル、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシまたはオキサゾリルメトキシから独立に選択される1〜3個の置換基で任意選択的に置換される)
の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。 - R2およびR2’は、Hである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
- R2およびR2’は、Fである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
- R3は、メチル、−CH2FまたはCHF2である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
- R3は、メチルまたは−CH2Fである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
- R4は、Fである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
- R5は、H、シクロプロピル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、前記フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルは、F、Cl、−CN、メチル、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシまたは2−オキサゾリルメトキシから独立に選択される1個または2個の置換基で任意選択的に置換される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
- 6−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−(ヒドロキシメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
6−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
(1S,5S,6S)−5−(5−((5−クロロピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン;
5−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ピラジン−2−カルボニトリル;
6−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)−5−メチルニコチノニトリル;
(1S,5S,6S)−5−(5−((5−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン;
6−((3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−1−(シアノメチル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
6−((3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−1−((E)−2−シアノビニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
(1S,5S,6S)−5−(2−フルオロ−5−((5−(オキサゾール−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)エチニル)フェニル)−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン;
2−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)チアゾール−5−カルボニトリル;
6−((3−((1S,5S,6R)−3−アミノ−7,7−ジフルオロ−1−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
6−((3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−((E)−3−モルホリノ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
(E)−3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−((5−シアノピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)−N,N−ジメチルアクリルアミド;
2−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−((5−シアノピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)アセトアミド;
6−((5−((1S,5S,6S)−3−アミノ−1−(フルオロメチル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−6−フルオロピリジン−3−イル)エチニル)ニコチノニトリル;
6−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−((4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
6−((3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−((E)−3−モルホリノ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)−5−メチルニコチノニトリル;
(E)−3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−((5−クロロピリミジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)−1−モルホリノプロパ−2−エン−1−オン;
(E)−3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(2−フルオロ−5−((3−メチルイソチアゾール−5−イル)エチニル)フェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)−1−モルホリノプロパ−2−エン−1−オン;
6−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−(3−モルホリノ−3−オキソプロピル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
6−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−(3−モルホリノ−3−オキソプロピル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)−5−メチルニコチノニトリル;
2−((3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−((E)−3−モルホリノ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−((3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−((E)−3−モルホリノ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ベンゾニトリル;
(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−((5−シアノ−3−メチル−2−ピリジニル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−N,N,5−トリメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミド;
6−((3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−((E)−3−モルホリノ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)−5−フルオロニコチノニトリル;
6−((3−((1S,5S,6S)−1−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−((5−シアノ−3−メチルピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボニトリル;
(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−((5−シアノ−3−メチルピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−N,N−ジメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミド;
6−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−メチル−1−(ピロリジン−1−カルボニル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)−5−メチルニコチノニトリル;
(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−((4−シアノフェニル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−N,N,5−トリメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミド;
(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(2−フルオロ−5−((5−(2−プロピン−1−イルオキシ)−2−ピリジニル)エチニル)フェニル)−N,N,5−トリメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミド;
(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(2−フルオロ−5−((3−メチル−5−(オキサゾール−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)エチニル)フェニル)−N,N,5−トリメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミド;
(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−(シクロプロピルエチニル)−2−フルオロフェニル)−N,N,5−トリメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミド;
6−((3−((1S,5S)−3−アミノ−1−(メトキシメチル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
(1S,5S)−5−(5−((5−クロロ−3−メチルピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン;
6−((3−((1S,5S)−3−アミノ−1−(メトキシメチル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)−5−メチルニコチノニトリル;
6−((5−((1S,5S)−3−アミノ−5−メチル−1−(モルホリン−4−カルボニル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−6−フルオロピリジン−3−イル)エチニル)−5−メチルニコチノニトリル;
6−((5−((1S,5S)−3−アミノ−5−メチル−1−(ピロリジン−1−カルボニル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−6−フルオロピリジン−3−イル)エチニル)−5−メチルニコチノニトリル;
(1S,5S,6S)−5−(5−((4−クロロピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン;または
(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−N,N,5−トリメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミド
から選択される、請求項1の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。 - R5は、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、前記フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルは、−CN、メチル、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシまたは2−オキサゾリルメトキシから独立に選択される1個または2個の置換基で任意選択的に置換される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
- 6−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−(ヒドロキシメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
6−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
(1S,5S,6S)−5−(5−((5−クロロピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン;
5−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ピラジン−2−カルボニトリル;
6−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)−5−メチルニコチノニトリル;
(1S,5S,6S)−5−(5−((5−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン;
6−((3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−1−(シアノメチル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
6−((3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−1−((E)−2−シアノビニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
(1S,5S,6S)−5−(2−フルオロ−5−((5−(オキサゾール−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)エチニル)フェニル)−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン;
2−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−1,5−ビス(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)チアゾール−5−カルボニトリル;
6−((3−((1S,5S,6R)−3−アミノ−7,7−ジフルオロ−1−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
6−((3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−((E)−3−モルホリノ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
(E)−3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−((5−シアノピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)−N,N−ジメチルアクリルアミド;
2−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−((5−シアノピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)アセトアミド;
6−((5−((1S,5S,6S)−3−アミノ−1−(フルオロメチル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−6−フルオロピリジン−3−イル)エチニル)ニコチノニトリル;
6−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−((4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
6−((3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−((E)−3−モルホリノ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)−5−メチルニコチノニトリル;
(E)−3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(2−フルオロ−5−((3−メチルイソチアゾール−5−イル)エチニル)フェニル)−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−イル)−1−モルホリノプロパ−2−エン−1−オン;
6−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−(3−モルホリノ−3−オキソプロピル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
6−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−(3−モルホリノ−3−オキソプロピル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)−5−メチルニコチノニトリル;
2−((3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−((E)−3−モルホリノ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−((3−((1R,5S,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−1−((E)−3−モルホリノ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ベンゾニトリル;
(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−((5−シアノ−3−メチル−2−ピリジニル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−N,N,5−トリメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミド;
6−((3−((1S,5S,6S)−1−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−((5−シアノ−3−メチルピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボニトリル;
(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−((5−シアノ−3−メチルピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−N,N−ジメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミド;
6−((3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−メチル−1−(ピロリジン−1−カルボニル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)−5−メチルニコチノニトリル;
(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(5−((4−シアノフェニル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−N,N,5−トリメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミド;
(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(2−フルオロ−5−((5−(2−プロピン−1−イルオキシ)−2−ピリジニル)エチニル)フェニル)−N,N,5−トリメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミド;
(1S,5S,6S)−3−アミノ−5−(2−フルオロ−5−((3−メチル−5−(オキサゾール−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)エチニル)フェニル)−N,N,5−トリメチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−1−カルボキサミド;
6−((3−((1S,5S)−3−アミノ−1−(メトキシメチル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ニコチノニトリル;
(1S,5S)−5−(5−((5−クロロ−3−メチルピリジン−2−イル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン;
6−((3−((1S,5S)−3−アミノ−1−(メトキシメチル)−5−メチル−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)−5−メチルニコチノニトリル;
6−((5−((1S,5S)−3−アミノ−5−メチル−1−(モルホリン−4−カルボニル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−6−フルオロピリジン−3−イル)エチニル)−5−メチルニコチノニトリル;または
6−((5−((1S,5S)−3−アミノ−5−メチル−1−(ピロリジン−1−カルボニル)−2−チア−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−6−フルオロピリジン−3−イル)エチニル)−5−メチルニコチノニトリル
から選択される、請求項1の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 薬剤として使用するための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項17に記載の医薬組成物。
- 対象の脳脊髄液におけるβアミロイドペプチドのレベルの低減に使用するための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項17に記載の医薬組成物。
- 対象におけるアルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせの治療に使用するための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項17に記載の医薬組成物。
- 対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害の治療に使用するための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項17に記載の医薬組成物。
- 対象の脳におけるプラークの形成の低減に使用するための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項17に記載の医薬組成物。
- 対象の脳脊髄液におけるβアミロイドペプチドのレベルを低減するための薬剤の調製における、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項17に記載の医薬組成物の使用。
- 対象におけるアルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせを治療するための薬剤の調製における、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項17に記載の医薬組成物の使用。
- 対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害の治療のための薬剤の調製における、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項17に記載の医薬組成物の使用。
- 対象の脳におけるプラークの形成の低減のための薬剤の調製における、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項17に記載の医薬組成物の使用。
- βアミロイドペプチドのレベルの低減を、それを必要とする対象の脳脊髄液において行う方法であって、治療有効量の請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を前記対象に投与する工程を含む方法。
- アルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を前記対象に投与する工程を含む方法。
- 軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を前記対象に投与する工程を含む方法。
- プラークの形成の低減を、それを必要とする対象の脳において行う方法であって、治療有効量の請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を前記対象に投与する工程を含む方法。
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