JP6483146B2 - アルツハイマー病治療用のbace1阻害剤としての2−アミノ−3,5,5−トリフルオロ−3,4,5,6−テトラヒドロピリジン - Google Patents
アルツハイマー病治療用のbace1阻害剤としての2−アミノ−3,5,5−トリフルオロ−3,4,5,6−テトラヒドロピリジン Download PDFInfo
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Description
R1は、C1〜C3アルキルまたはC1〜C3フルオロアルキルであり;
R2は、水素、ハロゲン、C1〜C3フルオロアルキルまたはC1〜C3アルキルであり;
R3は、C1〜C3アルキルである)
の化合物;またはその薬学的に許容される塩に関する。
一実施形態では、化合物は、式Ia
本発明はまた、本化合物の塩、典型的には薬学的に許容される塩も含む。このような塩には薬学的に許容される酸付加塩が含まれる。酸付加塩には無機酸および有機酸の塩が含まれる。
本発明はさらに、治療有効量の式Iの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、実験の項などの本明細書に開示する特定の化合物の1種を治療有効量と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。
一般式I(式中、R1、R2、R3およびArは上記定義の通りである)の本発明の化合物は、以下の反応スキーム1〜3および実施例に概説した方法で製造することができる。前述の方法では、それ自体、当該技術分野の化学者に公知の、または当業者に明らかとなり得る変形または変更を使用することも可能である。さらに、本発明の化合物を製造する他の方法が、以下の反応スキームおよび実施例に鑑みて当業者に容易に明らかとなるであろう。
LC−MSは、カラムマネージャ、バイナリーソルベントマネージャ、サンプルオーガナイザ、PDA検出器(254nmで動作)、ELS検出器、および正イオンモードで動作するAPPI源を備えるTQ−MSを含むWaters AcquityからなるWaters Acquity UPLC−MSで行った。
LC−MSは、カラムマネージャ、2成分系溶媒マネージャ、サンプルオーガナイザ、PDA検出器(254nMで動作)、ELS検出器、および正イオンモードで動作するAPPI源を備えるSQ−MSを含むWaters AquityとからなるWaters Aquity UPLC−MSで行った。
中間体:(R)−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
LC−MS(m/z)307.2(MH+)tR=0.49分(方法B).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.93(bs,1H),6.93−6.88(m,1H),6.66−6.61(m,1H),6.59−6.55(m,1H),2.62−2.57(m,2H),1.90(s,3H),1.86(d,J=22.4Hz,3H)[α]20 ,D=−211°(589nm,c=0.1g/100mL、MeOH
LC−MS(m/z)307.0(MH+)tR=0.47分(方法A).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.18(bs,1H),6.92(dd,J=12.0,8.7Hz,1H),6.69−6.63(m,1H),6.52−6.45(m,1H),2.78−2.66(m,1H),2.56−2.43(m,1H),1.91(s,3H),1.79(dd,J=20.3,12.5Hz,3H).
実施例1:N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド
LC−MS(m/z)413.2(MH+);tR0.54(方法A).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.78(br s,1H),8.45(d,J=2.7Hz,1H),8.33(dd,J=8.7,4.6Hz,1H),7.89(ddd,J=8.8,3.8,2.9Hz,1H),7.59(ddd,J=8.6,8.0,2.8Hz,1H),7.57(dd,J=6.8,2.7Hz,1H),7.09(dd,J=11.8,8.8Hz,1H),4.74(br s,2H),2.60−2.37(m,2H),1.79(t,J=2.8Hz,3H),1.76(d,J=23.6Hz,3H).
LC−MS(m/z)413.1(MH+)tR=0.55分(方法A).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.78(br s,1H),8.45(d,J=2.8Hz,1H),8.34−8.31(m,1H),7.84(ddd,J=8.8,3.8,2.9Hz,1H),7.61−7.57(m,2H),7.08(dd,J=11.6,8.8Hz,1H),4.69(br s,2H),2.75−2.62(m,1H),2.47−2.40(m,1H),1.82(s,3H),1.75(d,J=23.9Hz,3H).
LC−MS(m/z)429.2(MH+)tR=0.57分(方法A).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.81(br s,1H),8.56(dd,J=2.4,0.7Hz,1H),8.24(dd,J=8.4,0.7Hz,1H),7.91−7.85(m,2H),7.59(dd,J=6.9,2.7Hz,1H),7.09(dd,J=11.8,8.8Hz,1H),2.61−2.35(m,2H),1.80(t,J=2.8Hz,3H),1.76(d,J=23.6Hz,3H).
LC−MS(m/z)420.0(MH+)tR=1.79分(方法B).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.82(br s,1H),9.20(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),8.58(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),8.28(dd,J=8.2,0.7Hz,1H),7.94(dd,J=7.2,2.7Hz,1H),7.89−7.83(m,1H),7.15(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.22(br s,2H),2.74−2.59(m,1H),2.49−2.38(m,1H),1.67(d,J=22.7Hz,3H),1.62(s,3H).
LC−MS(m/z)426.3(MH+)tR=0.51分(方法A).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.50(br s,1H),9.00(d,J=1.3Hz,1H),8.13(d,J=1.3Hz,1H),7.88(ddd,J=8.8,3.8,2.9Hz,1H),7.58(dd,J=6.8,2.7Hz,1H),7.08(dd,J=11.8,8.8Hz,1H),4.80(br s,2H),4.06(s,3H),2.59−2.35(m,2H),1.79(t,J=2.8Hz,3H),1.75(d,J=23.6Hz,3H).
LC−MS(m/z)434.2(MH+)tR=0.49分(方法A).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.66(br s,1H),7.86(d,J=2.7Hz,1H),7.78(ddd,J=8.8,3.7,2.9Hz,1H),7.58(dd,J=6.8,2.7Hz,1H),7.18(t,J=60.3Hz,1H),7.07(dd,J=11.7,8.8Hz,1H),7.03(d,J=2.7Hz,1H),4.57(br s,2H),2.59−2.34(m,2H),1.80(t,J=2.8Hz,3H),1.74(d,J=23.6Hz,3H).
LC−MS(m/z)399(MH+)tR=0.46分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.12(br s,1H),8.62(s,1H),7.82(dd,J=7.1,2.5Hz,1H),7.75(dt,J=8.5,3.2Hz,1H),7.09(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.19(br s,2H),2.71−2.57(m,1H),2.51(s,3H),2.47−2.35(m,1H),1.66(d,J=22.8Hz,3H),1.61(s,3H).
LC−MS(m/z)401(MH+)tR=0.49分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.83(br s,1H),8.13(d,J=3.1Hz,1H),8.10(d,J=3.1Hz,1H),7.97(dd,J=7.2,2.7Hz,1H),7.78(dt,J=8.7,3.4Hz,1H),7.14(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.22(br s,2H),2.73−2.59(m,1H),2.49−2.37(m,1H),1.68(d,J=22.7Hz,3H),1.63(s,3H).
LC−MS(m/z)475.9(MH+)tR=0.55分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.42(br s,1H),7.83(dd,J=7.2,2.7Hz,1H),7.76−7.72(m,1H),7.63(s,1H),7.09(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.20(br s,2H),3.96(s,3H),2.72−2.58(m,1H),2.49−2.36(m,1H),1.67(d,J=22.7Hz,3H),1.61(s,3H).
LC−MS(m/z)415(MH+)tR=0.53分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.74(br s,1H),7.95(dd,J=7.2,2.7Hz,1H),7.78(dt,J=8.7,3.4Hz,1H),7.68(d,J=0.8Hz,1H),7.12(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.22(br s,2H),2.72−2.59(m,1H),2.50(s,3H),2.49−2.36(m,1H),1.67(d,J=22.8Hz,3H),1.62(s,3H).
LC−MS(m/z)463(MH+)tR=0.61分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.81(br s,1H),9.13−9.11(m,1H),8.49(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),8.34(d,J=8.2Hz,1H),7.95(dd,J=7.1,2.7Hz,1H),7.90(dt,J=8.7,3.4Hz,1H),7.16(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.25(br s,2H),2.74−2.61(m,1H),2.51−2.38(m,1H),1.69(d,J=22.7Hz,3H),1.64(s,3H).
LC−MS(m/z)426(MH+)tR=0.45分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.60(br s,1H),8.72(s,2H),7.90−7.86(m,1H),7.83(dd,J=7.1,2.7Hz,1H),7.14(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.23(br s,2H),4.02(s,3H),2.74−2.59(m,1H),2.49−2.37(m,1H),1.67(d,J=22.7Hz,3H),1.63(s,3H).
LC−MS(m/z)435(MH+)tR=0.51分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.42(br s,1H),9.01(s,1H),7.81(dd,J=7.1,2.7Hz,1H),7.76(dt,J=8.5,3.3Hz,1H),7.33(t,J=51.9Hz,1H),7.12(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.20(br s,2H),2.74−2.58(m,1H),2.48−2.36(m,1H),1.67(d,J=22.7Hz,3H),1.62(s,3H).
LC−MS(m/z)417(MH+)tR=0.46分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ11.04(br s,1H),8.56(d,J=5.0Hz,1H),7.88(dd,J=7.2,2.7Hz,1H),7.80−7.75(m,1H),7.14(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.21(br s,2H),5.43(d,J=48.0Hz,2H),2.74−2.58(m,1H),2.48−2.35(m,1H),1.67(d,J=22.8Hz,3H),1.62(s,3H).
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LC−MS(m/z)446(MH+)tR=0.52分(方法A).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.63(br s,1H),9.53(s,1H),8.92(s,1H),7.90−7.86(m,1H),7.63(dd,J=6.8,2.7Hz,1H),7.11(dd,J=11.6,8.8Hz,1H),6.80(t,J=54.5Hz,1H),4.76(br s,2H),2.64−2.34(m,2H),1.80(t,J=2.7Hz,3H),1.77(d,J=23.5Hz,3H).
LC−MS(m/z)425(MH+)tR=0.52分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.42(br s,1H),8.39(dd,J=2.9,0.4Hz,1H),8.13−8.11(m,1H),7.91−7.85(m,2H),7.61(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),7.16−7.09(m,1H),6.27(br s,2H),3.93(s,J=2.9Hz,3H),2.73−2.59(m,1H),2.49−2.38(m,1H),1.68(d,J=22.7Hz,3H),1.63(s,3H).
LC−MS(m/z)434(MH+)tR=0.53分(方法A).
LC−MS(m/z)440.1(MH+)tR=0.58分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.42(s,1H),8.23(s,J=0.5Hz,1H),7.88−7.83(m,1H),7.76(dd,J=7.1,2.7Hz,1H),7.12(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.23(s,2H),3.99(s,3H),2.75(s,3H),2.73−2.58(m,1H),2.49−2.38(m,1H),1.67(d,J=22.7Hz,3H),1.63(s,3H).
LC−MS(m/z)400.1(MH+)tR=0.42分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ11.51(d,J=37.6Hz,1H),11.40(s,1H),10.01(s,1H),9.89(s,1H),8.06−8.01(m,1H),7.97(dd,J=7.3,2.5Hz,1H),7.35(dd,J=12.3,9.0Hz,1H),3.18−3.04(m,1H),2.93−2.80(m,1H),2.64(s,3H),1.94−1.89(m,6H).
LC−MS(m/z)400(MH+)tR=0.46分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ11.54(s,1H),11.40(s,1H),10.01(s,1H),9.89(s,1H),8.06−8.00(m,1H),7.97(dd,J=7.3,2.5Hz,1H),7.34(dd,J=12.3,9.0Hz,1H),3.19−3.04(m,1H),2.92−2.79(m,1H),2.64(s,3H),1.92(m,6H).
LC−MS(m/z)399(MH+)tR=0.39分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.40(s,1H),8.68(s,1H),7.84(dd,J=7.2,2.7Hz,1H),7.82−7.76(m,1H),7.12(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.50−6.03(s,2H),3.98(s,3H),2.75−2.60(m,1H),2.49−2.35(m,1H),1.68(d,J=22.8Hz,3H),1.62(s,3H).
LC−MS(m/z)434(MH+)tR=0.5分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.49(s,1H),8.41(t,J=3.4Hz,1H),7.92(t,J=58.7Hz,1H),7.80−7.64(m,2H),7.13(dd,J=11.9,8.7Hz,1H),7.01(d,J=2.7Hz,1H),6.32(s,2H),2.63−2.45(d,J=23.4Hz,1H),2.28−2.11(m,1H),1.69(d,J=23.3Hz,3H),1.67(s,3H).
LC−MS(m/z)446(MH+)tR=0.52分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ11.03(s,1H),9.37(t,J=2.4Hz,1H),9.09(s,1H),7.89−7.80(m,2H),7.26(t,J=53.9Hz,1H),7.18(dd,J=11.9,8.7Hz,1H),6.34(s,2H),2.62−2.51(m,1H),2.29−2.14(m,1H),1.71(d,J=23.2Hz,3H),1.68(s,3H).
LC−MS(m/z)426(MH+)tR=0.5分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.63(s,1H),8.88(d,J=1.3Hz,1H),8.41(d,J=1.3Hz,1H),7.82(dd,J=7.2,2.6Hz,1H),7.78(dt,J=8.6,3.4Hz,1H),7.14(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.31(s,2H),4.02(s,3H),2.60−2.49(m,1H),2.28−2.13(m,1H),1.70(d,J=23.0Hz,3H),1.67(s,3H).
LC−MS(m/z)426(MH+)tR=0.45分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ11.65(s,1H),10.99(s,1H),10.20(s,1H),10.08(s,1H),8.74(s,2H),8.13(m,1H),8.05(d,J=7.1Hz,1H),7.34(t,J=10.6Hz,1H),4.04(s,3H),3.13−2.99(m,1H),2.76−2.60(m,1H),1.97−1.86(m,6H).
LC−MS(m/z)415(MH+)tR=0.54分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.89(s,1H),7.83−7.76(m,2H),7.69(d,J=0.9Hz,1H),7.15(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.40(s,2H),2.59−2.52(m,1H),2.50(s,3H),2.19(m,1H),1.74−1.67(m,6H).
LC−MS(m/z)463(MH+)tR=0.61分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.96(s,1H),9.18−9.09(m,1H),8.48(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),8.33(d,J=8.2Hz,1H),7.89−7.81(m,2H),7.17(dd,J=11.9,8.7Hz,1H),6.58−6.29(m,2H),2.62−2.52(m,1H),2.31−2.16(m,1H),1.77−1.66(m,6H).
LC−MS(m/z)435(MH+)tR=0.51分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.52(s,1H),9.03(s,1H),7.73(dd,J=7.2,2.6Hz,1H),7.72−7.68(m,1H),7.33(t,J=51.9Hz,1H),7.14(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.31(s,2H),2.58−2.48(m,1H),2.25−2.11(m,1H),1.72−1.64(m,6H).
LC−MS(m/z)417(MH+)tR=0.47分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ11.15(s,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),7.81−7.71(m,2H),7.16(dd,J=11.9,8.7Hz,1H),6.34(s,2H),5.43(d,J=48.0Hz,2H),2.58−2.48(m,1H),2.23−2.09(m,1H),1.73−1.64(m,6H).
LC−MS(m/z)433(MH+)tR=0.52分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ11.03(s,1H),8.25(d,J=3.2Hz,1H),7.85−7.75(m,2H),7.16(dd,J=11.9,8.7Hz,1H),6.35(dd,J=22.8,15.9Hz,1H),5.58(d,J=47.7Hz,2H),2.61−2.52(m,1H),2.19(m,1H),1.76−1.64(m,6H).
LC−MS(m/z)420(MH+)tR=0.52分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.96(s,1H),9.20(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),8.57(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),8.31−8.26(m,1H),7.87−7.78(m,2H),7.16(dd,J=11.9,8.7Hz,1H),6.34(s,2H),2.62−2.52(m,1H),2.28−2.13(m,1H),1.73−1.65(m,6H).
LC−MS(m/z)429(MH+)tR=0.55分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.80(s,1H),8.80−8.76(m,1H),8.18(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),8.15(d,J=8.4Hz,1H),7.85−7.77(m,2H),7.15(dd,J=11.9,8.7Hz,1H),6.31(d,J=25.7Hz,2H),2.58−252(m,1H),2.28−2.15(m,1H),1.75−1.66(m,6H).
LC−MS(m/z)399(MH+)tR=0.46分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.29(br s,1H),7.79(m,1H),7.72(m,1H),7.59(s,1H),7.13(dd,J=11.7,9.0Hz,1H),6.40(br s,2H),2.55(m,1H),2.44(s,3H),2.20(m,1H),1.71(d,J=23.4Hz,3H),1.69(s,3H).
LC−MS(m/z)400(MH+)tR=0.43分(方法A).
LC−MS(m/z)401(MH+)tR=0.47分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.97(br s,1H),8.14(d,J=3.1Hz,1H),8.10(d,J=3.1Hz,1H),7.79(m,2H),7.15(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.33(br s,2H),2.55(m,1H),2.18(m,1H),1.70(d,J=23.0Hz,3H),1.67(s,3H).
LC−MS(m/z)476(MH+)tR=0.53分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.59(br s,1H),7.74(dt,J=8.7,3.3Hz,1H),7.69(dd,J=7.2,2.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.11(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.32(br s,2H),3.95(s,3H),2.55(m,1H),2.18(m,1H),1.69(d,J=23.1Hz,3H),1.66(s,3H).
LC−MS(m/z)412.3(MH+)tR=0.46分(方法B).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.39(s,1H),7.74−7.71(m,1H),7.68(dd,J=7.2,2.6Hz,1H),7.14(s,J=15.0Hz,1H),7.12−7.07(m,1H),6.30(s,2H),3.91(s,3H),2.58−2.52(m,1H),2.26−2.15(m,1H),2.17(s,3H),1.69(d,J=23.0Hz,3H),1.66(s,3H)..
LC−MS(m/z)398(MH+)tR=0.42分(方法B).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ9.93(br s,1H),8.31(s,1H),8.00(t,J=2.3Hz,1H),7.63(m,1H),7.61(m,3H),6.31(br s,2H),2.56(m,1H),2.21(m,1H),1.69(d,J=23.3Hz,3H),1.67(s,3H).
LC−MS(m/z)399.1(MH+)tR=0.47分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.84(br s,1H),7.73(m,1H),7.70(dd,J=7.1,2.7Hz,1H),7.16(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),7.11(s,1H),6.35(br s,2H),2.55(m,1H),2.34(s,3H),2.20(m,1H),1.68(d,J=22.6Hz,3H),1.67(s,3H).
LC−MS(m/z)398.3(MH+)tR=0.52分(方法B).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.16(br s,1H),7.67(dd,J=7.2,2.7Hz,1H),7.63(ddd,J=8.7,3.8,2.9Hz,1H),7.23(m,1H),7.12(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.32(dd,J=3.4,1.0Hz,1H),6.31(br s,2H),2.55(m,1H),2.38(s,3H),2.19(m,1H),1.69(d,J=23.1Hz,3H),1.66(s,3H).
LC−MS(m/z)399(MH+)tR=0.43分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ11.64(s,1H),10.62(s,1H),10.17(s,1H),10.07(s,1H),7.90−7.85(m,3H),7.36−7.31(m,1H),3.14−3.02(m,1H),2.77−2.62(m,1H),2.54(s,3H),1.92(s,3H),1.89(d,J=23.0Hz,4H).
LC−MS(m/z)428.2(MH+)tR=0.54分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.58(s,1H),8.39(d,J=2.9Hz,1H),8.12(d,J=8.7Hz,1H),7.84−7.81(m,1H),7.78(d,J=8.1Hz,1H),7.60(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),7.13(dd,J=11.8,8.9Hz,1H),6.32(s,2H),2.59−2.45(m,1H),2.36−2.10(m,1H),1.71(d,J=23.0Hz,3H),1.67(s,3H).
LC−MS(m/z)428.1(MH+)tR=0.58分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.46(s,1H),7.96(d,J=8.4Hz,2H),7.76−7.65(m,2H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.15(dd,J=11.7,8.9Hz,1H),6.37(s,2H),2.61−2.49(m,1H),2.29−2.14(m,1H),1.70(d,J=22.2Hz,3H),1.68(s,3H).
LC−MS(m/z)461.1(MH+)tR=0.55分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.59(s,1H),8.62(d,J=2.8Hz,1H),8.22(dd,J=8.7,0.5Hz,1H),7.93−7.89(m,2H),7.89−7.85(m,1H),7.50(t,J=72.9Hz,1H),7.14(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.23(s,2H),2.74−2.59(m,1H),2.55(s,3H),2.49−2.38(m,1H),1.68(d,J=22.7Hz,3H),1.63(s,3H).
LC−MS(m/z)443.1(MH+)tR=0.51分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.40(s,1H),8.28(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),7.84−7.81(m,1H),7.78(dd,J=7.2,2.7Hz,1H),7.62(dd,J=12.7,2.4Hz,1H),7.12(dd,J=12.0,8.8Hz,1H),6.22(s,2H),3.94(s,3H),2.72−2.59(m,1H),2.49−2.36(m,1H),1.67(d,J=22.7Hz,3H),1.62(s,3H).
LC−MS(m/z)413.1(MH+)tR=0.51分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ9.90(s,1H),7.80(dd,J=7.2,2.7Hz,1H),7.75(ddd,J=8.7,3.8,2.9Hz,1H),7.08(dd,J=12.0,8.8Hz,1H),6.21(s,2H),2.71−2.60(m,1H),2.57(s,3H),2.47−2.40(m,1H),2.45(s,3H),1.67(d,J=22.8Hz,3H),1.61(s,3H).
LC−MS(m/z)428.1(MH+)tR=0.51分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.41(s,1H),8.39(dd,J=2.9,0.5Hz,1H),8.12(dd,J=8.7,0.5Hz,1H),7.88−7.85(m,2H),7.61(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),7.15−7.09(m,1H),6.22(s,2H),2.72−2.59(m,1H),2.48−2.38(m,1H),1.67(d,J=22.7Hz,3H),1.62(s,3H).
LC−MS(m/z)427.1(MH+)tR=0.54分(方法A).1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.51(s,1H),8.53(dd,J=2.7,0.4Hz,1H),7.89−7.84(m,1H),7.81(ddd,J=9.8,2.7,0.6Hz,1H),7.75(dd,J=7.2,2.7Hz,1H),7.12(dd,J=12.0,8.8Hz,1H),6.22(s,2H),2.75−2.61(m,1H),2.58(s,3H),2.49−2.37(m,1H),1.67(d,J=22.7Hz,3H),1.62(s,3H).
LC−MS(m/z)434(MH+)tR=0.53分(方法A).
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H),8.72(dd,J=1.9,0.6Hz,1H),7.99−7.90(m,2H),7.44(dd,J=6.8,2.8Hz,1H),7.09(dd,J=11.7,8.8Hz,1H),4.71(s,2H),2.86(s,3H),2.48(m,2H),1.81−1.74(m,6H).
LC−MS(m/z)420.0(MH+)tR=1.79分(方法B).
ヘプタンと酢酸エチルとの混合物から化合物48を再結晶することにより結晶を得た。化合物48の構造は、前記結晶をX線結晶構造解析することにより解明した。化合物48のX線構造中に存在する非対称単位中の2つの分子を図1に示し、それから立体配置が(2R,5S)であることが分かる。
BACE1結合アッセイ
結合アッセイは、Freestyle HEK293細胞から組換え発現させた後、精製したビオチン化型のヒトBACE1を用いるSPAベースのアッセイとして行った。結合アッセイは、白色透明底384プレート(Corning ♯3653)内の50mM NaClおよび0.03%Tween−20を含有する50mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.5)中で行った。10nM(最終濃度)放射性リガンド([3H]−N−((1S,2R)−1−ベンジル−3−シクロプロピルアミノ−2−ヒドロキシプロピル)−5−(メタンスルホニルメチルアミノ)−N−((R)−1−フェニルエチル)イソフタルアミド)(GE Healthcareから購入したTRQ11569)を、所定の濃度の試験化合物、6nM(最終濃度)ヒトBACE1、および25μgストレプトアビジン被覆PVTコアSPAビーズ(RPNQ0007、GE Healthcare Life Sciences)と全容積40μlとなるように混合した。C50測定アッセイでは幾つかの濃度の各試験化合物を試験した。プレートを室温で1時間インキュベートし、Wallac Triluxカウンターで計数した。全結合および非特異的結合は、バッファーおよび1μM(最終濃度)の高親和性BACE1参照阻害剤(S)−6−[3−クロロ−5−(5−プロパ−1−イニルピリジン−3−イル)チオフェン−2−イル]−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリジン−4−オンをそれぞれ用いて、測定した。各試験化合物について、IC50値(放射性リガンドの特異的結合の50%阻害をもたらす濃度)は濃度反応曲線から求め、式Ki=IC50/(1+L/Kd)(式中、LおよびKdは、それぞれ、アッセイに使用した放射性リガンドの最終濃度および放射性リガンドの解離定数である)からKiを算出するのに使用した。放射性リガンドのKdは飽和結合実験から求めた。
有効性アッセイは、市販のBACE1キット(Life Technologies,P2985)を用いるFRETベースのアッセイとして行った。10μM(最終濃度)の試験化合物2μlとキットのBACE1酵素(最終濃度3nM)15μlとを室温で15分間予備インキュベートした後、キットの基質(最終濃度250nM)15μlを添加し、室温でさらに90分間インキュベートした。その後、Pherastar(Ex540/Em590)でアッセイプレートを読み取った。試験化合物の存在下で観測された酵素活性を、それぞれバッファーおよび10μM(最終濃度)の高親和性BACE1参照阻害剤(S)−6−[3−クロロ−5−(5−プロパ−1−イニルピリジン−3−イル)チオフェン−2−イル]−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリジン−4−オンの存在下で観測された酵素活性に対して標準化した。試験化合物の有効性は10μM(最終濃度)で評価し、式、%阻害=100%−標準化した酵素活性(単位:%)を用いて酵素活性の阻害率と定義した。
動物
全てのラットの世話および実験手順は、デンマーク立法府に従い、Lundbeck Veterinary Staffにより承認された。ラットは、12/12時間の明/暗サイクルで、食餌と水を自由摂取できるようにしてバリア施設内で飼育した。
体重約250gの若齢成体雄性スプラーグドーリー(Sprague Dawley)ラットはCharles Riverから購入し、溶媒(10%HPβCD+1M MeSO4、pH2.5)または試験化合物(溶媒に溶解)0〜30mg/kgを強制経口投与(p.o)のみで与えた。化合物は5ml/kgの量で投与する。各治療条件について、5〜10匹の動物のコホート研究を行った。
最初に投与した後T=180分の時点で、動物を気絶させ、ギロチンで断頭した。動物の断頭後、体幹血液をEDTAコートしたチューブに採取した。血液を2200Gで、4℃で15分間遠心分離し、血漿を採取し、−80℃で凍結した。血液をAβ ELISAおよびDMPK分析用のアリコートに分けた。犠牲にした直後に、脳を摘出し、2つに分割した。右脳半球はドライアイスで急速凍結し、−80℃で貯蔵した。左半分は切断し;前脳前部(front forebrain)はAβ ELISA用に取り、残部はDMPK分析用に使用した。これらの試料もドライアイスで急速凍結し、分析に使用するまで−80℃で貯蔵した。
皮質試料を氷上で少し解凍した後、それらを、約5〜7秒間速度5に設定した少量用分散装置(T10 basic ULTRA−TURRAX(登録商標))を用いてホモジナイズした。組織をその重量の10倍の容積中で処理した、例えば、組織100mgをホモジナイズバッファー1000μL中でホモジナイズした。ホモジナイズバッファー:50mlMilli Q水+50nM NaCl+0.2%ジエチルアミン(DEA)+Complete Protease inhibitor cocktail、1錠+1nM フッ化4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホニル塩酸塩不可逆的セリンプロテアーゼ阻害剤(AEBSF)。
WAKO294−62501ヒト/ラットAベータアミロイド(40)キットを全てのELISA分析に使用した。血漿試料30μLまたは前述のように作成した皮質上清30μLを、氷上で600μLマイクロチューブに入れた。これに8M尿素(AppliChem A1049,9025)30μLを添加し、2倍希釈した。血漿上清と皮質上清の両方を氷上で30分間インキュベートした。標準列は、キットに提供された標準ペプチドストック溶液と、1.6M尿素(8M尿素200μL+標準希釈剤800μL)および0.8M尿素(8M尿素400μL+標準希釈剤3600μL)を含有する標準希釈剤とから調製した。100pmol/ml〜0pmol/LのAβ40の2倍系列希釈をアッセイ用に調製した。
試料中のAβ40の濃度を求めるために、プレートに添加した試料の補間値に20を乗じるが、それはDEA、尿素、および中和溶液の容積を合計したときの希釈に相当する。値は、溶媒処理された動物と比較したAβ40の変化率として算出される。
Claims (15)
- 式I
R1はC1〜C3アルキルまたはC1〜C3フルオロアルキルであり;
R2は水素、ハロゲン、C1〜C3フルオロアルキル、またはC1〜C3アルキルであり;
R3はC1〜C3アルキルである)の化合物;またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、式Ia
- R1がCH3である、請求項1または2に記載の化合物。
- R2がFまたはHである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がCH3である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- Arが、1個以上のF、Cl、CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3フルオロアルキルまたはC1〜C3アルコキシで置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 立体化学が(2R,5S)である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が:
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド;
N−(3−((2R,5R)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド;
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド;
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド;
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;および
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−2−メチルオキサゾール−4−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、
からなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記化合物が:
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド;
N−(3−((2R,5R)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド;
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド;
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド;
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−2−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−4−メチルチアゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−2−(ジフルオロメチル)オキサゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−4−(フルオロメチル)オキサゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−4−(フルオロメチル)チアゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピコリンアミド;
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノ−3−メチルピコリンアミド;
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシ−3−メチルピラジン−2−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5R)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5R)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5R)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5R)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5R)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−4−メチルチアゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5R)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
N−(3−((2R,5R)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−2−(ジフルオロメチル)オキサゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5R)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−4−(フルオロメチル)オキサゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5R)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−4−(フルオロメチル)チアゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5R)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド;
N−(3−((2R,5R)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド;
N−(3−((2R,5R)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−2−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5R)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5R)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5R)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5R)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5R)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5R)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−3−メチルイソキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5R)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メチルフラン−2−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5R)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−2−メチルオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5R)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(メトキシ−d3)ピコリンアミド;
N−(3−((2R,5R)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロベンズアミド;
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)ピコリンアミド;
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−3−フルオロ−5−メトキシピコリンアミド;
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−2,5−ジメチルオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(メトキシ−d3)ピコリンアミド;および
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロ−3−メチルピコリンアミド;
からなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記化合物が:
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド、
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド、
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピコリンアミド、
N−(3−((2R,5S)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノ−3−メチルピコリンアミド、および
N−(3−((2R,5R)−6−アミノ−3,3,5−トリフルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
からなる群から選択される、請求項8または9に記載の化合物。 - 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物を治療有効量含む、アルツハイマー病の治療のための医薬組成物。
- アルツハイマー病を治療する医薬を製造するための請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 治療に使用される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- アルツハイマー病の治療に使用される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
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