JP2018515489A - ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び組成物並びにそれらの使用の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年5月7日出願の米国特許仮出願第62/158,363号の米国特許法第119条(e)項に基づいて利益を主張し、その全体を参照により本明細書に組み込む。
Wは、N又はCR5であり;Xは、N又はCR6であり;Yは、N又はCR7であり;Zは、N又はCR8であり;ただし、W、X、Y、及びZのうち2つ以下は、Nであり;
R1は、H及びC1〜C3アルキルから選択され;
R2は、C1〜C2ハロアルキル又は3若しくは4員のシクロアルキルで任意選択で置換されているC2〜C3アルキレンであり;
R3及びR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
4、5、6、若しくは7員の複素単環式基、又は
6、7、8、9、若しくは10員の複素二環式基を形成し、
それらのそれぞれは、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、3又は4員のシクロアルコキシ、3又は4員のシクロアルキル、3又は4員のヘテロシクロアルキル、カルボキシ、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換され、ここでアリール及びヘテロアリールは、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換され、
ただし、R3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、5又は6員の複素単環式基を形成する場合、
i)R2は、C1〜C2ハロアルキル又は3若しくは4員のシクロアルキルで置換されているC2〜C3アルキレンである、又は
ii)R8は、ハロ若しくはC1〜C3アルキルである、又は
iii)5若しくは6員の複素単環式基は、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、3若しくは4員のシクロアルコキシ、3若しくは4員のシクロアルキル、3若しくは4員のヘテロシクロアルキル、カルボキシ、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で置換され、ここでアリール及びヘテロアリールは、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換され;
R5、R6、R7及びR8は、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及びハロからそれぞれ独立に選択される]の化合物又はその薬学的に許容される塩、光学異性体若しくは光学異性体の混合物が提供される。
ここでRaは、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、
Rbは、H、C1〜C6アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、及び
Rcは、水素及びC1〜C4アルキルから選択され、又は
Rb及びRc、並びにそこへそれらが結合している窒素は、ヘテロシクロアルキル基を形成し、及び
ここで各C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜C4アルキル-、ヘテロアリール-C1〜C4アルキル-、C1〜C4ハロアルキル-、-OC1〜C4アルキル、-OC1〜C4アルキルフェニル、-C1〜C4アルキル-OH、-C1〜C4アルキル-O-C1〜C4アルキル、-OC1〜C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1〜C4アルキル-NH2、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-NH(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルフェニル)、-NH(C1〜C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(ヘテロアリールのための置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1〜C4アルキル、-CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-CONH(C1〜C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1〜C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1〜C4アルキル、-C(O)C1〜C4フェニル、-C(O)C1〜C4ハロアルキル、-OC(O)C1〜C4アルキル、-SO2(C1〜C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1〜C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1〜C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1〜C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、及び-NHSO2(C1〜C4ハロアルキル)から独立に選択される1つ以上(例えば1つ、2つ又は3つ)の置換基で任意選択で置換される。
a)疾病を予防すること、つまり、疾病の臨床的徴候が発症しないようにさせること
b)疾病を阻害すること
c)臨床的な徴候の発症を遅らせる又は停止させること、及び/又は
d)疾病を緩和すること、つまり、臨床的徴候の退行をもたらすこと
を含む。
Wは、N又はCR5であり;Xは、N又はCR6であり;Yは、N又はCR7であり;Zは、N又はCR8であり;ただし、W、X、Y、及びZのうち2つ以下は、Nであり;
R1は、H及びC1〜C3アルキルから選択され;
R2は、C1〜C2ハロアルキル又は3若しくは4員のシクロアルキルで任意選択で置換されているC2〜C3アルキレンであり;
R3及びR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
4、5、6、若しくは7員の複素単環式基、又は
6、7、8、9、若しくは10員の複素二環式基を形成し、
それらのそれぞれは、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、3又は4員のシクロアルコキシ、3又は4員のシクロアルキル、3又は4員のヘテロシクロアルキル、カルボキシ、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換され、ここでアリール及びヘテロアリールは、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換され、
ただし、R3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、5又は6員の複素単環式基を形成する場合、
i)R2は、C1〜C2ハロアルキル又は3若しくは4員のシクロアルキルで置換されているC2〜C3アルキレンである、又は
ii)R8は、ハロ若しくはC1〜C3アルキルである、又は
iii)5若しくは6員の複素単環式基は、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、3若しくは4員のシクロアルコキシ、3若しくは4員のシクロアルキル、3若しくは4員のヘテロシクロアルキル、カルボキシ、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で置換され、ここでアリール及びヘテロアリールは、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換され;
R5、R6、R7及びR8は、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及びハロからそれぞれ独立に選択される]
の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル、
3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、
3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル、
3-アザビシクロ[3.2.1]ヘプタン-3-イル、
3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、
3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル、
3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-2(1H)-イル、
5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル、
5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル、
6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル、
1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル、
6-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル、
イソインドリン-2-イル、及び
オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-イル
から選択される6、7、8、9、又は10員の複素二環式基を形成し、
そのそれぞれは、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、3又は4員のシクロアルコキシ、3又は4員のシクロアルキル、3又は4員のヘテロシクロアルキル、カルボキシ、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換され、ここでアリール及びヘテロアリールは、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換されている。
1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル、
3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、
3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル、
3-アザビシクロ[3.2.1]ヘプタン-3-イル、
3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、
3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル、
3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-2(1H)-イル、
5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル、
5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル、
6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル、
1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル、
6-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル、
イソインドリン-2-イル、及び
オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-イルから選択される6、7、8、9、又は10員の複素二環式基を形成し、
そのそれぞれは、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意選択で置換されている。
1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル、
3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、
3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル、
3-アザビシクロ[3.2.1]ヘプタン-3-イル、
3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、
3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル、
3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-2(1H)-イル、
5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル、
5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル、
6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル、
1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル、
6-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル、
イソインドリン-2-イル、及び
オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-イル
から選択される6、7、8、9、又は10員の複素二環式基を形成し、
そのそれぞれは、C1〜C3アルキルからそれぞれ独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意選択で置換されている。
(2S)-2-メチル-1-((R)-2-(3-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド)プロピル)ピロリジン-1-イウムホルメート;
N-(2-(3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(イソインドリン-2-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-((2R)-1-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(S)-N-(1-シクロプロピル-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-シクロプロピル-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(3-フェニルアゼチジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
D1: N-((R)-1-((abs)-3-(ジフルオロメトキシ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
D2: N-((R)-1-((abs)-3-(ジフルオロメトキシ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(アゼパン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-((R)-1-(3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
2-((R)-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド)プロピル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-イウムホルメート;
(R)-N-(1-(3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-2(1H)-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-((2R)-1-(3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
D1: N-((R)-1-((abs-1,5-cis)-6-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
D2: N-((R)-1-((abs-1,5-cis)-6-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-((2R)-1-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(2S)-1-((R)-2-(3-フルオロ-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド)プロピル)-2-メチルピロリジン-1-イウムホルメート;及び
N-((R)-1-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピコリンアミド
から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
(2S)-2-メチル-1-((R)-2-(3-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド)プロピル)ピロリジン-1-イウムホルメート;
N-(2-(3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(イソインドリン-2-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-((2R)-1-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(S)-N-(1-シクロプロピル-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-シクロプロピル-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(3-フェニルアゼチジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
D1: N-((R)-1-((abs)-3-(ジフルオロメトキシ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
D2: N-((R)-1-((abs)-3-(ジフルオロメトキシ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(アゼパン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-((R)-1-(3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
2-((R)-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド)プロピル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-イウムホルメート;
(R)-N-(1-(3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-2(1H)-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-((2R)-1-(3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
D1: N-((R)-1-((abs-1,5-cis)-6-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
D2: N-((R)-1-((abs-1,5-cis)-6-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-((2R)-1-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(2S)-1-((R)-2-(3-フルオロ-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド)プロピル)-2-メチルピロリジン-1-イウムホルメート;
N-((R)-1-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピコリンアミド;
3-メチル-N-((R)-1-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-((2R)-1-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-((R)-1-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
(i)他の細胞周期阻害剤、本明細書で定義したものと同じ又は異なる機序によって作用するもの、例えばサイクリン依存キナーゼ(CDK)阻害薬、特定するとCDK2阻害薬
(ii)細胞分裂阻害剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン)、プロゲストゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害薬(例えばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エクセメスタン)、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン(例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト(例えば酢酸ゴセレリン、ルプロリド)、テストステロン5α-ジヒドロレダクターゼの阻害薬(例えばフィナステリド)、抗浸潤剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害薬、及びウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害薬)、並びに成長因子機能の阻害薬(そのような成長因子には、例えば血管内皮増殖因子、上皮成長因子、血小板由来成長因子及び肝細胞成長因子が挙げられ、そのような阻害薬には、成長因子抗体、成長因子レセプター抗体、チロシンキナーゼ阻害薬及びセリン/スレオニンキナーゼ阻害薬が挙げられる)
(iii)抗増殖薬/抗悪性腫瘍薬及びそれらの併用薬、医学腫瘍学において使用されるもの、例えば代謝拮抗薬(例えば、メトトレキセートの様な葉酸代謝拮抗薬、5-フルオロウラシル、プリン及びアデノシン類似体、シトシンアラビノシドのようなフルオロピリミジン)、抗腫瘍抗生物質(例えばドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、ミトラマイシンのようなアントラサイクリン);プラチナ誘導体(例えばシスプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(例えばナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ);有糸分裂阻害薬(例えばビンクリスチンのようなビンカアルカロイド、及びタキソール、タキソテレのようなタキソイド);トポイソメラーゼ阻害薬(例えばエトポシド及びテニポシド、アムサクリン、トポテカンのようなエピポドフィロトキシン)
(iv)抗血管新生剤、本明細書で前に記載したものとは異なる機序によって作用するもの(例えばTie-2のような受容体チロシンキナーゼ、インテグリンαvβ3機能の阻害薬、アンジオスタチン、ラゾキシン、サリドマイド)、且つ血管ターゲッティング薬剤を含むもの、並びに
(v)分化剤(例えばレチノイン酸及びビタミンD)。
本明細書に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩、組成物及び方法を以下の非限定実施例によりさらに説明する。
AcOH 酢酸
Bn:ベンジル
BOC又はBoc:tert-ブチルオキシカルボニル
cPr:シクロプロピル
DCM:ジクロロメタン
DIPE:ジイソプロピルエーテル
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMAP: ジメチルアミノピリジン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
eqs:当量
ES+:エレクトロスプレー陽イオン化
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
FBS ウシ胎児血清
h:時間
HATU:(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)
HBTU:N,N,N',N'-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOPO:2-ヒドロキシピリジン-N-オキシド
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
i-hex: iso-ヘキサン
IPA: iso-プロピルアルコール
LCMS: 液体クロマトグラフィー質量分析法
M: 質量
Me:メチル
MeCN: アセトニトリル
MeOH: メタノール
min: 分
Ms:メシル
NMR:核磁気共鳴
Pd/C:炭素担持パラジウム
Ph:フェニル
RT: 保持時間
r.t.: 室温
SFC: 超臨界液体クロマトグラフィー
SCX:強力な陽イオン交換
TFA:トリフルオロ酢酸
TFAA:トリフルオロ酢酸無水物
THF:テトラヒドロフラン
v/v又はV/V:体積対体積
分析条件
室温でカルボン酸(1.50mmol)のDCM(10mL)溶液に、EDC(351mg、1.83mmol)及びHOPO(203mg、1.83mmol)を加えた。混合物を、30分間撹拌して、完全な溶液を得、次いで、アミン(遊離塩基又は塩酸塩)(1.65mmol)及びDIPEA(1.3mL、7.5mmol)を加え、混合物を、室温で18h撹拌した。混合物を、水で洗浄し、相分離カートリッジに通し、濃縮した。
-15℃で窒素下のアミド(1.30mmol)のジエチルエーテル(50mL)溶液に、20分間にわたって水素化アルミニウムリチウム(1.30mL、2.6mmol、THF中の2.0M)を滴加した。反応物を、-10℃で1.5h維持し、次いで、水(1.5mL)、2N NaOH(1mL)、さらに水(2mL)でクエンチした。反応物を、r.tまで加温し、30分間撹拌し、次いで、MgSO4を加え、反応物をセライトで濾過し、EtOAcで十分に洗浄した。ろ液を濃縮し、残留物を、SCXカートリッジ(5g)に通し、DCM中の0〜10% 7Mメタノールアンモニアで溶出することにより、精製した。
0℃で窒素下のBoc-によって保護されたアミン(0.76mmol)のDCM(5mL)溶液に、ジオキサン(0.8mL、3.0mmol)中の4N HClを滴加した。溶液を、室温まで加温し、1h撹拌し、次いで、濃縮した。
メタンスルホニルクロリド(7.29mL、94.2mmol)の乾燥DCM(140mL)溶液を、(R)-tert-ブチル(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート(15g、85.6mmol)及びトリエチルアミン(17.9mL、128.4mmol)のDCM(300mL)溶液に、0℃で1.5hにわたって滴加した。反応物を、0℃で30分間撹拌し、次いでr.tで1h撹拌し、その後、水(300mL)、NaHCO3(300mL)及び食塩水(200mL)で洗浄した。有機物を、相分離器に通し、減圧下で濃縮して、標題化合物をサーモンピンク色固体として得た(21.5g、99%)。
アミン(7.12mmol)を、DMF(8mL)中で中間体1(900mg、3.56mmol)及び炭酸セシウム(3.48g、10.7mmol)に加え、混合物を、65℃で24h撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、セライトで濾過し、MeOHで洗浄した。ろ液を濃縮し、残留物を、SCXカートリッジ(5g)に通し、DCM中の0〜10% 7Mメタノールアンモニアで溶出することにより精製した。
(R)-1-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)プロパン-2-アミンジヒドロクロリド(中間体2)
(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(1.14g、6.04mmol)及び(S)-2-メチルピロリジン(565mg、6.65mmol)から方法Aに従って、標題化合物を黄色油状物として得、これを、未精製物として次のステップに進行させた。
tert-ブチル((R)-1-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(1.55g、6.04mmol)から方法Bに従って、標題化合物を無色油状物として得た(1.43g、97%)。
tert-ブチル((R)-1-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(1.43g、5.88mmol)から方法Cに従って、標題化合物を無色油状物として得た(850mg、81%)。
(2S)-2-メチル-1-((R)-2-(3-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド)プロピル)ピロリジン-1-イウムホルメート
4-シアノ-3-メチル安息香酸(1.00g、6.21mmol)のEtOH(30mL)撹拌溶液に、NH2OH.HCl(604mg、8.70mmol)及びKOH(1.04g、18.6mmol)を加えた。混合物を、室温で17h撹拌し、次いで、1M HCl(aq)で中和し、EtOAc(3×25mL)中で抽出した。合わせた有機物を、乾燥し(MgSO4)、濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た(1.3g、108%)。
(Z)-4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)-3-メチル安息香酸(1.2g、6.21mmol)のTHF(30mL)撹拌溶液に、TFAA(1.29mL、9.32mmol)を加えた。混合物を、3h撹拌し、その期間の後、TFAA5eqsをさらに加えた。さらに2h撹拌した後、LCMSによって、反応が終了したことが示された。混合物を、氷-水に注ぎ、1M HCl(aq)でpH4まで酸性にし、その後EtOAc(3×30mL)中で抽出した。合わせた有機物を、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出i-hex[+3%AcOH]からi-hex:EtOAc[+3% AcOH]4:1)による精製によって、標題化合物をオフホワイト色固体として得た。LCMS(ES+)は、標的(M+H)+と整合している。
3-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸(490mg、1.80mmol)及び中間体2(386mg、2.70mmol)から方法Aに従う。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を橙色ゴム状物として得た(65mg、9%)。LCMS (ES+) 397 (M+H)+, RT 2.85分 (分析方法1). 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.17 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.92 (1H, s), 7.88 - 7.85 (1H, m), 4.19 - 4.10 (1H, m), 3.16 - 3.10 (1H, m), 2.78 - 2.67 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.42 - 2.33 (1H, m), 2.29 - 2.15 (2H, m), 1.93 - 1.83 (1H, m), 1.72 - 1.62 (2H, m), 1.36 - 1.25 (1H, m), 1.19 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.0 Hz). NH+は認められず.
N-(2-(3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸(1.5g、5.8mmol)及び2-アミノエタノール(420μL、6.96mmol)から方法Aに従って、標題化合物を白色固体として得た(938mg、54%)。LCMS(ES+)は、標的(M+H)+と整合している。
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド(938mg、3.11mmol)のDCM(50mL)懸濁液に、デス-マーチンペリオジナン(1.98g、4.67mmol)を加えた。反応混合物を、室温で66h撹拌し、次いで、MeOH(15mL)でクエンチした。混合物を、15分間撹拌し、次いで、シリカにおいて濃縮した。カラムクロマトグラフィー(i-hex対EtOAc/i-hex(1:1))による精製によって、標題化合物を得た(450mg、48%)。
N-(2-オキソエチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド(87mg、0.4mmol)のDCM:AcOH(10:1、4mL)撹拌溶液に、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(70mg、0.48mmol)及びPS-シアノ水素化ホウ素トリエチルアンモニウム(triethylammonium cyanoborohydride)(200mg、0.8mmol)を加えた。反応物を、4h振盪し、その後減圧下で濾過し濃縮した。分取-HPLCによる精製によって、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 2.75分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8.55-8.50 (1H, m,), 8.17 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.40-3.35 (2H, m), 2.72 - 2.66 (2H, m), 2.46 (2H, dd, J = 6.8, 6.8 Hz), 2.09 - 2.03 (4H, m), 1.60 - 1.51 (2H, m), 1.50 - 1.38 (3H, m), 1.31 (1H, d, J = 10.7 Hz).
(R)-N-(1-(イソインドリン-2-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(3.78mmol)及びイソインドリン(4.16mmol)から方法Aに従う。カラムクロマトグラフィー(勾配溶出、i-hex中の0〜100%EtOAc)による精製によって、標題化合物を淡黄色ゴム状物として得(1.01g、87%、60%純粋)、これをさらには精製せずに使用した。
(R)-tert-ブチル(1-(イソインドリン-2-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(3.78mmol)から方法Bに従う。標題化合物を黄色ゴム状物として得た(0.84g、80%)。
(R)-tert-ブチル(1-(イソインドリン-2-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(3.04mmol)から方法Cに従う。標題化合物を暗緑色フォームとして得た(655mg、86%)。
(R)-1-(イソインドリン-2-イル)プロパン-2-アミンジヒドロクロリド(2.53mmol)及び4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸(2.78mmol)から方法Aに従う。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を微褐色固体として得た(60mg、6%)。LCMS (ES+) 417 (M+H)+, RT 9.72分 (分析方法3); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8.50 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.25 - 7.16 (4H, m), 4.33 - 4.24 (1H, m), 3.98 - 3.88 (4H, m), 2.89 (1H, dd, J = 7.8, 11.9 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 6.4, 11.9 Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.7 Hz).
N-((2R)-1-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン(1.95g、9.69mmol、CAS番号73799-63-0)を、THF(11mL)に懸濁し、窒素雰囲気下で0℃まで冷却した。LiAlH4(THF中の2M、19.5mL、39.0mmol)を、撹拌しながら数分間にわたって加えた。反応物を加熱還流し、放置して18h撹拌した。次いで、反応物を、水(3mL)、2N NaOH(4mL)、さらに水(8mL)をゆっくり加えながらクエンチした。MgSO4を加え、混合物を30分間撹拌し、その後セライトで濾過し、EtOAcで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を油性黄色固体として生成した(1.38g、82%)。化合物は、さらには精製せずに次のステップに使用した。
3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(1.1g、6.35mmol)を、メタノール(40mL)に溶解し、10%Pd/C(300mg、0.282mmol)を加えた。混合物を、室温で18h水素ガス雰囲気下(2バール)で振盪した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、ジオキサン(2.38mL、9.53mmol)中の4N HClで酸性にし、濃縮して、褐色固体の標題化合物を生成し(680mg、90%)、これを、さらには精製せずに次のステップに使用した。
3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(670mg、5.6mmol)をDMF(15mL)に溶解し、HATU(2.55g、6.70mmol)及びBoc-D-アラニン(1.06g、5.60mmol)を加え、混合物を、室温で10分間撹拌した。次いで、DIPEA(2.92mL、16.8mmol)を加え、混合物を室温で18h放置して撹拌し、その後EtOAc(20mL)で希釈し、1M HCl(15mL)、飽和NaHCO3(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄した。有機層を、MgSO4で脱水し、濾過し、ろ液を濃縮して、黄色油状物を生成した。カラムクロマトグラフィー(勾配溶出、i-hex対i-hex中の60%EtOAc)によって精製して、標題化合物を澄明の油状物として生成した(380mg、27%)。
tert-ブチル((2R)-1-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(380mg、1.50mmol)から方法Bに従って、標題化合物を黄色油状物として生成した(290mg、80%)。化合物を、さらには精製せずに次のステップに使用した。
tert-ブチル((2R)-1-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(290mg、1.20mmol)から方法Cに従う。次いで、反応混合物を、濃縮して、褐色油状物を生成し、これを、SCXカートリッジにより精製し、MeOH/DCM(1:1)、次いで、MeOH中の0.5N NH3で溶出し、標題化合物を黄色油状物として生成し(110mg、65%)、これを、さらには精製せずに次のステップに使用した。
(2R)-1-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロパン-2-アミン(83mg、0.59mmol)及び4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸(153mg、0.59mmol)から方法Aに従う。分取-HPLCによる精製によって、標題化合物をオフホワイト色固体として得た。LCMS (ES+) 381 (M+H)+, RT 2.61分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CDCl3) 8.19 (2H, td, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.92 (2H, td, J = 1.8, 8.5 Hz), 6.97 (1H, br s), 4.08 (1H, br s), 3.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 2.74 (1H, t, J = 10.3 Hz), 2.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 5.2, 12.3 Hz), 2.41 (1H, d, J = 8.1 Hz), 1.42 - 1.39 (2H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.65 (1H, dd, J = 3.9, 8.0 Hz), 0.40 (1H, dt, J = 4.3, 7.7 Hz).
(S)-N-(1-シクロプロピル-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロプロピル酢酸(1.0g、4.65mmol)及びピロリジン(0.58mL、6.98mmol)から方法Aに従って、標題化合物を無色油状物として得、これを、さらには精製せずに次のステップに進行させた。
(S)-tert-ブチル(1-シクロプロピル-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート(1.53g、5.7mmol)から方法Bに従って、標題化合物を得、これをさらには精製せずに使用した。
(S)-tert-ブチル(1-シクロプロピル-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート(920mg、3.62mmol)から方法Cに従う。遊離アミンを、DCM/MeOH(1:1、5mL)中で水性後処理の後に得られた残留物に溶解し、SCXカートリッジ(DCM:MeOH:MeOH中の7M NH3(1:1:0.05)で溶出)に通すことにより、単離した。標題化合物を橙色油状物として得た(390mg、70%)。
(S)-1-シクロプロピル-2-(ピロリジン-1-イル)エタンアミン(134mg、0.87mmol)及び4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸(150mg、0.58mmol)から方法Aに従う。LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 2.67分 (分析方法1). 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.71 - 3.63 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J = 9.1, 12.1 Hz), 2.52 - 2.49 (3H, m), 2.48-2.40 (2H,m), 1.62 (4H, s), 1.02 - 0.93 (1H, m), 0.50 - 0.43 (1H, m), 0.36 - 0.29 (2H, m), 0.24 - 0.17 (1H, m).
(R)-N-(1-シクロプロピル-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロプロピル酢酸(1.64g、7.62mmol)及びピロリジン(0.95mL、11.4mmol)から方法Aに従って、標題化合物を無色油状物として得、これを、さらには精製せずに次のステップに進行させた。
(R)-tert-ブチル(1-シクロプロピル-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート(1.02g、3.81mmol)から方法Bに従って、標題化合物を得、これをさらには精製せずに使用した。
(R)-tert-ブチル(1-シクロプロピル-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート(860mg、3.39mmol)から方法Cに従う。DCM/MeOH(1:1、5mL)中で水性後処理の後に得られた残留物に溶解し、SCXカートリッジ(DCM:MeOH:MeOH中の7M NH3(1:1:0.05)で溶出)に通すことにより、遊離アミンを単離した。標題化合物を橙色油状物として得た(190mg、36%)。
(R)-1-シクロプロピル-2-(ピロリジン-1-イル)エタンアミン(190mg、1.23mmol)及び4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸(212mg、0.82mmol)から方法Aに従う。LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 2.69分 (分析方法1). 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.71 - 3.63 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J = 9.1, 12.1 Hz), 2.52 - 2.49 (3H, m), 2.48-2.40 (2H, m), 1.62 (4H, s), 1.02 - 0.93 (1H, m), 0.50 - 0.43 (1H, m), 0.36 - 0.29 (2H, m), 0.24 - 0.17 (1H, m).
(R)-N-(1-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(720mg、3.78mmol)及び1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.52mL、4.016mmol)から方法Aに従う。カラムクロマトグラフィー(勾配溶出、i-hex中の0〜100%EtOAc)による精製によって、標題化合物を淡黄色ゴム状物として得た(1.01g、87%)。
(1-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(1.01g、3.31mmol)から方法Bに従って、標題化合物を淡黄色ゴム状物として得た(0.86mg、89%)。
(R)-tert-ブチル(1-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(860mg、2.96mmol)から方法Cに従って、標題化合物を微橙色ガラス状物として得た(788mg、>99%)。これを、さらには精製せずに次のステップに使用した。
4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸(636mg、2.46mmol)から方法Aに従い、(R)-1-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロパン-2-アミンジヒドロクロリド(778mg、2.96mmol)及びDIPEA(2.2mL、12.3mmol)を加え、混合物を18h撹拌した。混合物を、水で洗浄し、相分離カートリッジに通し、濃縮して、粗生成物を生成した。この残留物を分取-HPLCによって精製し、次いで、キラルSFCによってさらに精製して、標題化合物を白色固体として得た。LCMS (ES+) 431 (M+H)+, RT 2.80分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8.47 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 - 7.04 (4H, m), 4.40 - 4.32 (1H, m), 3.63 (2H, s), 2.82 - 2.62 (6H, m), 1.22 (3H, d, J = 6.5 Hz).
(R)-N-(1-(3-フェニルアゼチジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(649mg、3.41mmol)及び3-フェニルアゼチジン(0.5g、3.75mmol)から方法Aに従う。カラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0〜100%EtOAc/i-hex)による精製によって、標題化合物を無色ゴム状物として得た(0.87g、83%)。
(R)-tert-ブチル(1-オキソ-1-(3-フェニルアゼチジン-1-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(0.87g、2.86mmol)から方法Bに従う。カラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0〜100%EtOAc/i-hex)による精製によって、標題化合物を無色油状物として得た(370mg、44%)。
(R)-tert-ブチル(1-(3-フェニルアゼチジン-1-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(370mg、1.27mmol)から方法Cに従って、標題化合物をオフホワイト色固体として得た(337mg、>99%)。この材料を、さらには精製せずに次のステップに進行させた。
4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸(252mg、0.98mmol)及び(R)-1-(3-フェニルアゼチジン-1-イル)プロパン-2-アミンジヒドロクロリド(348mg、1.07mmol)から方法Aに従う。後処理の後、粗物質を、ジイソプロピルエーテルから3回再結晶化させて、標題化合物を白色固体として得た(71mg、16%)。LCMS (ES+) 431 (M+H)+, RT 2.83分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 - 7.28 (4H, m), 7.23 - 7.18 (1H, m), 4.11 - 4.00 (1H, m), 3.75 - 3.57 (3H, m), 3.20 - 3.07 (2H, m), 2.68 - 2.57 (1H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.8 Hz). 1つのプロトンはDMSOピークで隠されていた.
D1:N-((R)-1-((abs)-3-(ジフルオロメトキシ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;及びD2:N-((R)-1-((abs)-3-(ジフルオロメトキシ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(284mg、1.50mmol)及び(±)-3-(ジフルオロメトキシ)ピペリジン(250mg、1.65mmol)から方法Aに従う。標題化合物を黄色ゴム状物として得(424mg、87%)、さらには精製せずに次のステップに使用した。
tert-ブチル((2R)-1-(3-(ジフルオロメトキシ)ピペリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(420mg、1.30mmol)から方法Bに従う。標題化合物を淡黄色ゴム状物として得た(234mg、58%)。
tert-ブチル((2R)-1-(3-(ジフルオロメトキシ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(234mg、0.76mmol)から方法Cに従う。標題化合物を、淡黄色フォームとして得た(210mg、98%)。
4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸(178mg、0.69mmol)及び(2R)-1-(3-(ジフルオロメトキシ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-アミンジヒドロクロリド(210mg、0.76mmol)から方法Aに従う。粗物質を、分取HPLC及びキラル分取SFC(LUX Cellulose-4、5/95 IPA/CO2、5.0ml/分、120バール、40℃により精製して、標題化合物を白色固体として得た。D1:N-((R)-1-((abs)-3-(ジフルオロメトキシ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド(50mg、16%):LCMS (ES+) 449 (M+H)+, RT 2.74分 (分析方法1); SFC RT 4.48分; 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.72 (1H, t, J = 76.3 Hz), 4.27 - 4.16 (1H, m), 4.10 - 4.01 (1H, m), 2.91 (1H, dd, J = 3.0, 10.4 Hz), 2.68 - 2.60 (1H, m), 2.35 (1H, dd, J = 7.0, 12.4 Hz), 2.19 - 2.05 (2H, m), 1.91 - 1.82 (1H, m), 1.71 - 1.63 (1H, m), 1.47 - 1.27 (2H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.5 Hz). 1つのプロトンはDMSOピークで隠されていた. D2: N-((R)-1-((abs)-3-(ジフルオロメトキシ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド (53g, 17%): LCMS (ES+)449 (M+H)+, RT 2.72分 (分析方法1); SFC RT 7.49分; 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8.40 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.73 (1H, t, J = 76.4 Hz), 4.27 - 4.16 (1H, m), 4.11 - 4.02 (1H, m), 2.92 (1H, dd, J = 3.3, 10.6 Hz), 2.72 - 2.67 (1H, m), 2.35 (1H, dd, J = 6.7, 12.5 Hz), 2.15 - 2.02 (2H, m), 1.92 - 1.83 (1H, m), 1.70 - 1.62 (1H, m), 1.46 - 1.25 (2H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.7 Hz). 1つのプロトンはDMSOピークで隠されていた.
(R)-N-(1-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(648mg、3.43mmol)のDMF(10mL)撹拌溶液に、HBTU(1.43g、3.73mmol)、5-アザスピロ[2.5]オクタン塩酸塩(500mg、3.43mmol)及びDIPEA(3.16mL、17.1mmol)を加えた。混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を、水で洗浄し、相分離カートリッジに通し、濃縮して、標題化合物を得(1.01g)、これを、さらには精製せずに次のステップに使用した。
(R)-tert-ブチル(1-オキソ-1-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(1.01g、3.58mmol)から方法Bに従うことによって、標題化合物を得、これを、さらには精製せずに次のステップに使用した。
(R)-tert-ブチル(1-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(866mg、2.29mmol)から方法Cに従うことよって、標題化合物を得、これを、さらには精製せずに次のステップに使用した。
4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸(590mg、2.29mmol)及び(R)-1-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)プロパン-2-アミンジヒドロクロリド(770mg、2.29mmol)からステップ1と同じ方法を使用。標題化合物を白色固体として得た。LCMS (ES+) 409 (M+H)+, RT 3.58分 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8.38 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.24 - 4.16 (1H, m), 2.49 - 2.41 (2H, m), 2.29 (1H, dd, J = 7.2, 12.2 Hz), 2.18 (2H, dd, J = 11.8, 17.5 Hz), 1.63 - 1.57 (2H, m), 1.32 - 1.22 (3H, m), 1.17 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.31 - 0.22 (4H, m).
(R)-N-(1-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
フラスコに、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(250mg、1.32mmol)、6-アザスピロ[2.5]オクタン(150mg、1.32mmol)、HATU(602mg、1.60mmol)及び無水DMF(5mL)を充てんした。反応混合物を、淡黄色の溶液が形成されるまで撹拌し、次いで、DIPEA(350μL、2.0mmol)を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を、EtOAc(25mL)で希釈し、1M HCl(15mL)、飽和NaHCO3(15mL)、次いで、食塩水(15mL)で洗浄した。有機物を、(MgSO4)で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(勾配溶出、i-hex中の0〜66%EtOAc)による精製によって、標題化合物を無色油状物として得(339mg、91%)、これを放置するとき凝固する。
(R)-tert-ブチル(1-オキソ-1-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(320mg、1.13mmol)から方法B(Et2Oの代わりにTHFを使用)に従って、標題化合物を淡黄色油状物として得た(260mg、86%)。
(R)-tert-ブチル(1-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(220mg、0.82mmol)の無水DCM(10mL)溶液に、TFA(1.5mL)を加えた。反応混合物を室温で48h撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、SCXカートリッジ(MeOH:MeOH中の7M NH3(4:1)で溶出)に通した。塩基性画分を、濃縮して、標題化合物を褐色油状物として得た(120mg、85%)。
4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸(124mg、0.48mmol)及び(R)-1-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)プロパン-2-アミン(80mg、0.48mmol)からステップ1の場合と同じ方法に従う。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を無色固体として得た。LCMS (ES+) 409 (M+H)+, RT 2.77分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8.16 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.96-7.90 (2 H, m), 7.82 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 4.00 (1 H, t, J = 7.2 Hz), 3.10 (4 H, br s), 2.2.30-2.20 (5 H, s), 2.14-2.08 (1 H, m), 1.08 (4 H, s), 0.93 (3 H, t, J = 6.6 Hz).
(R)-N-(1-(アゼパン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
中間体1(1.0g、3.95mmol)及びアゼパン(890μL、7.91mmol)から方法Dに従って、標題化合物を黄色油状物として得た(489mg、48%)。
(R)-tert-ブチル(1-(アゼパン-1-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(489mg、1.91mmol)の無水DCM(40mL)溶液に、TFA(0.8mL)を得た。反応混合物を、室温で2h撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、SCXカートリッジ(MeOH:MeOH中の7M NH3(4:1)で溶出)に通した。塩基性画分を、濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た(310mg、>99%)。
4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸(427mg、1.65mmol)及び(R)-1-(アゼパン-1-イル)プロパン-2-アミン(310mg、1.91mmol)による方法Aに従う。分取-HPLC及びSFCによる精製によって、標題化合物を白色固体として得た(45mg)。LCMS (ES+) 397 (M+H)+, RT 2.70分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8.35 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.17 - 4.09 (1H, m), 2.68 - 2.59 (5H, m), 2.45 (1H, dd, J = 7.0, 12.4 Hz), 1.58 - 1.51 (8H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.7 Hz).
(R)-N-(1-(1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
中間体1(326mg、1.29mmol)及び1-アザスピロ[3.3]ヘプタン(250mg、2.53mmol)から方法Dに従って、標題化合物(250mg)を得、これを、さらには精製せずに次のステップに使用した。
(R)-tert-ブチル(1-(1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(0.25mg、1.00mmol)の無水DCM(2mL)溶液に、TFA(1mL)を加えた。反応混合物を、室温で3h撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物(268mg)を得、これを、さらには精製せずに次のステップに使用した。
フラスコに、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(260mg、1.00mmol)、1-((R)-2-アミノプロピル)-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(268mg、1.00mmol)、HATU(690mg、1.5mmol)、DMAP(30mg)及び無水DMF(5mL)に充てんした。反応混合物を、淡黄色の溶液が形成されるまで撹拌し、次いで、DIPEA(1.5mL、72.0mmol)を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を、DCMで希釈し、水で洗浄し、相分離器に通し、濾過し、濃縮した。分取-HPLC及びSFCによる精製によって、標題化合物を白色固体として得た(12mg)。LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 2.65分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.11 - 4.02 (1H, m), 3.15 - 3.08 (2H, m), 2.63 (1H, dd, J = 6.4, 11.7 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 7.1, 11.9 Hz), 2.27 - 2.09 (4H, m), 1.90 (2H, m), 1.64 - 1.56 (2H, m), 1.21 (3H, d, J = 6.8 Hz).
(R)-N-(1-(5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
中間体1(237mg、0.90mmol)及び5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イウムクロリド(250mg、1.80mmol)から方法Dに従って、標題化合物(100mg)を得、これを、さらには精製せずに次のステップに使用した。
(R)-tert-ブチル(1-(1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(0.25mg、1.00mmol)の無水DCM(2mL)の溶液に、TFA(1mL)を加えた。反応混合物を、室温で3h撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物(268mg)を得、これを、さらには精製せずに次のステップに使用した。
フラスコに、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(260mg、1.00mmol)、(R)-1-(1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)プロパン-2-アミン(268mg、1.00mmol)、HATU(690mg、1.5mmol)、DMAP(30mg)及び無水DMF(5mL)を充てんした。反応混合物を、淡黄色の溶液が形成されるまで撹拌し、次いで、DIPEA(1.5mL、72.0mmol)を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を、DCMで希釈し、水で洗浄し、相分離器に通し、濾過し、濃縮した。分取-HPLC及びSFCによる精製によって、標題化合物を白色固体として得た(12mg)。LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 2.65分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8.48 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.24 - 4.16 (1H, m), 2.73 (2H, dd, J = 6.9, 6.9 Hz), 2.62 (2H, dd, J = 7.3, 11.6 Hz), 2.52 - 2.48 (2H, m), 1.79 - 1.74 (2H, m), 1.23 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.54 (4H, dd, J = 7.6, 18.9 Hz).
N-((2R)-1-(3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
中間体1(736mg、2.90mmol)及び(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(730mg、4.94mmol)から方法Dに従って、標題化合物(186mg、21%)を得、これを、さらには精製せずに次のステップに使用した。
tert-ブチル((R)-1-((1R,5S)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(186mg、0.62mmol)の無水DCM(2.5mL)溶液に、TFA(0.5mL)を加えた。反応混合物を、室温で3h撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、SCXカートリッジ(MeOH:MeOH中の7M NH3(4:1)で溶出)に通した。塩基性画分を濃縮して、標題化合物(80mg)を得、これを、さらには精製せずに次のステップに使用した。
4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸(122mg、0.47mmol)及び(R)-1-(3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)プロパン-2-アミン(80mg、0.47mmol)から方法Aに従う。分取-HPLC及びSFCによる精製によって、標題化合物を白色固体として得た(33mg)。LCMS (ES+) 409 (M+H)+, RT 2.81分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.24 - 4.16 (1H, m), 2.73 - 2.61 (2H, m), 2.41 (1H, dd, J = 8.3, 12.2 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 6.7, 12.2 Hz), 2.11 - 1.99 (4H, m), 1.55 - 1.36 (5H, m), 1.29 (1H, d, J = 10.4 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.5 Hz).
2-((R)-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド)プロピル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-イウムホルメート
(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(0.77g、4.09mmol)及びオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール(0.50g、4.5mmol)から方法Aに従って、標題化合物を黄色ゴム状物として得た(1.08g、93%)。化合物は、不純であったが、さらには精製せずに次のステップに使用した。
tert-ブチル((2R)-1-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(1.08g、3.82mmol)から方法Bに従って、標題化合物を淡黄色ゴム状物として得た(0.61g、59%)。化合物は、不純であったが、さらには精製せずに次のステップに使用した。
tert-ブチル((2R)-1-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(0.61g、2.27mmol)から方法Cに従って、標題化合物を淡黄色フォームとして得た(274mg、>100%)。これを、さらには精製せずに次のステップに使用した。
4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸(0.48g、1.89mmol)から方法Aに従う。DCM中の0〜20%メタノールの勾配溶出を使用したカラムクロマトグラフィーによる精製によって、微橙色固体を得た(700mg)。これを、分取HPLCによってさらに精製して、標題化合物を微橙色ガラス状物として得た(142mg)。LCMS (ES+) 409 (M+H)+, RT 2.74分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8.40 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.19 - 8.15 (3H, m), 8.05 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.23 - 4.11 (1H, m), 2.60 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.49 - 2.43 (3H, m), 2.43 - 2.38 (1H, m), 2.25 (2H, ddd, J = 3.9, 8.4, 12.0 Hz), 1.59 - 1.52 (3H, m), 1.41 - 1.29 (3H, m), 1.17 (3H, d, J = 6.7 Hz).
(R)-N-(1-(3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-2(1H)-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(1.28g、6.78mmol)及び1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン(1.0g、7.45mmol)から方法Aに従う。標題化合物を淡黄色ゴム状物として得た(2.43g、>100%)。これによって、未精製物を次のステップに使用した。
(R)-tert-ブチル(1-(3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(2.43g、7.96mmol)から方法Bに従う。混合物を、SCXカートリッジ(MeOH:MeOH中の7M NH3(9:1)で溶出)で通すことにより、精製した。これを、標題化合物を淡黄色ゴム状物として得た(810mg、34%)。生成物は、さらには精製せずに次のステップに使用した。
(R)-tert-ブチル(1-(3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(810mg、2.78mmol)から方法Cに従って、標題化合物を微橙色ガラス状物として得た(0.98mg、>100%)。これを、さらには精製せずに次のステップに使用した。
4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸(650mg、2.5mmol)から方法Aに従い、(R)-1-(3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)プロパン-2-アミントリヒドロクロリド(980mg、2.78mmol)及びDIPEA(2.2mL、12.5mmol)を加え、混合物を18h撹拌した。混合物を、水で洗浄し、相分離カートリッジに通し、濃縮して、粗生成物を生成した。分取-HPLCによる精製によって、標題化合物をオフホワイト色固体として得た(162mg)。LCMS (ES+) 432 (M+H)+, RT 2.41分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8.48 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.29 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.16 (3H, d, J = 7.8 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.42 - 4.30 (1H, m), 3.66 (2H, s), 2.81 - 2.64 (6H, m), 1.22 (3H, d, J = 6.5 Hz).
N-((2R)-1-(3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
4-メトキシベンジルアミン(1.04mL、7.93mmol)を、0℃で、3-オキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2,4-ジオン(1.0g、7.93mmol)のTHF(3mL)溶液に滴加した。半固形の混合物を、90℃まで加温して、THFを除去し、混合物としてゆっくりと融解した固体を、2h180℃まで加温した。溶液を60℃まで冷却し、氷冷したDIPE中に注いで、標題化合物を白色固体として生成し(1.77g、91%)、これを濾過により収集した。
3-(4-メトキシベンジル)-3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2,4-ジオン(1.0g、4.1mmol)から方法Bに従う。反応物を2h還流し、その後ワークアップした。これによって、標題化合物を淡黄色ゴム状物として得た(1.0g)。生成物は、さらには精製せずに次のステップに使用した。
3-(4-メトキシベンジル)-3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(870mg、4.0mmol)を、MeOH(100mL)に溶解し、10% Pd/C(870mg)を加えた。混合物を、水素ガス雰囲気下で(2バール)室温で18h振盪した。次いで、反応混合物を、セライトで濾過し、ジオキサン(5mL)中で4N HClで酸性にし、濃縮して、標題化合物をオフホワイト色ガラス状物(590mg)として生成し、これを、さらには精製せずに次のステップに使用した。
(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(630mg、3.33mmol)及び3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン塩酸塩(590mg、4.0mmol)から方法Aに従う。標題化合物を淡黄色ゴム状物として得た(490mg、55%)。これによって、未精製物を次のステップに使用した。
tert-ブチル((2R)-1-(3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(0.49g、1.80mmol)から方法Bに従う。混合物を、SCXカートリッジ(MeOH:MeOH中の7M NH3(9:1)で溶出)に通すことにより精製した。これによって、標題化合物を淡黄色ゴム状物として得た(229mg、49%)。
tert-ブチル((2R)-1-(3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(490mg、0.90mmol)から方法Cに従って、標題化合物を淡黄色固体として得た(254mg、>100%)。これを、さらには精製せずに次のステップに使用した。
4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸(211mg、0.82mmol)から方法Aに従って、(2R)-1-(3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル)プロパン-2-アミン塩酸塩(254mg、0.90mmol)及びDIPEA(0.73mL、4.09mmol)を加え、混合物を18h撹拌した。混合物を、水で洗浄し、相分離カートリッジに通し、濃縮して、粗生成物を生成した。この残留物を分取-HPLCによって精製し、次いで、キラルSFCによってさらに精製して、標題化合物を白色固体として得た(65mg)。LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 2.71分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8.44 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.31 - 4.22 (1H, m), 2.83 (2H, dd, J = 9.0, 29.3 Hz), 2.75 - 2.66 (2H, m), 2.61 (1H, dd, J = 7.7, 11.6 Hz), 2.53-2.50 (1H, m, DMSOで隠されていた), 2.06 - 1.98 (4H, m), 1.61 - 1.56 (2H, m), 1.25 (3H, d, J = 6.5 Hz).
D1:N-((R)-1-((abs-1,5-cis)-6-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;及びD2:N-((R)-1-((abs-1,5-cis)-6-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-7-オン(500mg、4.49mmol)のジエチルエーテル(9mL)溶液を、LiAlH4(5.6mL、11.2mmol)のジエチルエーテル(36mL)還流溶液に0.5hにわたって滴加した。反応混合物を24h還流し、0℃まで冷却し、次いで、水(3mL)、2N NaOH溶液(4mL)及び水(8mL)を、順次加えた。反応物を、室温まで加温し、30分間撹拌し、次いで、MgSO4を加え、反応物をセライトで濾過し、EtOAcで十分に洗浄した。ろ液を、ジオキサン(5mL)中で4N HClで酸性にし、濃縮して、標題化合物を不透明なゴム状物として得た(270mg、45%)。粗物質を、さらには精製せずに次のステップに利用した。
(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(1.28mg、6.78mmol)及び6-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン塩酸塩(270mg、2.78mmol)から方法Aに従う。標題化合物を淡黄色ゴム状物として得た(0.61mg、89%)。これによって、未精製物を次のステップに使用した。
tert-ブチル((2R)-1-(6-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(0.61g、2.27mmol)から方法Bに従う。混合物を、SCXカートリッジ(MeOH:MeOH中の7M NH3(9:1)で溶出)で通すことにより精製した。これによって、標題化合物の2つのジアステレオマーの混合物を淡黄色ゴム状物(250mg、43%)として得た。
tert-ブチル((2R)-1-(ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(250mg、0.97mmol)から方法Cに従って、標題化合物の2つのジアステレオマーの混合物を淡黄色固体(257mg)として得た。これを、さらには精製せずに次のステップに使用した。
4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸(228mg、0.88mmol)から方法Aに従って、(2R)-1-(6-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)プロパン-2-アミンジヒドロクロリド(257mg、0.98mmol)及びDIPEA(0.79mL、4.43mmol)を加え、混合物を18h撹拌した。混合物を、水で洗浄し、相分離カートリッジに通し、濃縮して、粗生成物を生成した。この残留物を分取-HPLCによって精製し、次いで、キラル分取SFC(LUX CELLUOSE-4 10/90 MeOH(0.1%DEA)/CO2、5.0ml/分、120バール、40℃)によりさらに精製して、標題化合物を白色固体として得た。D1:N-((R)-1-((abs-1,5-cis)-6-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド(8mg)。LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 3.67分 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8.34 (1H, br s), 8.17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.93 (1H, br s), 3.73 (1H, br s), 3.14 (1H, br s), 2.98 (1H, br s), 2.76 (1H, br s), 2.63 (1H, br s), 2.47 (1H, br s), 2.02 - 1.90 (1H, m), 1.78 - 1.60 (3H, m), 1.46 - 1.35 (1H, m), 1.13 (4H, d, J = 6.5 Hz).D2: N-((R)-1-((abs-1,5-cis)-6-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド(4mg). LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 3.67分 (分析方法2); 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.94 - 3.86 (1H, m), 3.65 (1H, dd, J = 4.7, 6.0 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 3.3, 7.5 Hz), 2.78 - 2.72 (1H, m), 2.61 (1H, dd, J = 8.1, 11.3 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 5.9, 11.9 Hz), 1.99 - 1.90 (1H, m), 1.73 - 1.56 (3H, m), 1.45 - 1.34 (1H, m), 1.17 - 1.13 (1H, m), 1.10 (3H, d, J = 6.7 Hz).
N-((2R)-1-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
2,4-ジメトキシベンジルアミン(1.45g、8.67mmol)を、6,6-ジメチル-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン(1.21g、8.67mmol)のTHF(5mL)溶液に0℃で滴加した。半固形の混合物を90℃まで加温して、THFを除去し、混合物としてゆっくりと融解した固体を、2h180℃まで加温した。溶液を、-60℃まで冷却し、氷冷したDIPEに注ぎ、ゴム状物を形成させた。これを、分離し、蒸発させて、標題化合物を橙色ゴム状物として生成した(1.49g、59%)。
3-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン(1.49g、5.15mmol)から方法Bに従う。反応物を、2h還流し、通常の方法で後処理した。これによって、標題化合物を淡黄色ゴム状物として得た(1.31g)。生成物は、さらには精製せずに次のステップに使用した。
3-(2,4-ジメトキシベンジル)-6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(1.0g、3.83mmol)を、メタノール(50mL)及び酢酸(5mL)に溶解し、次いで、10%Pd/C(1.0g)を加えた。混合物を、水素ガス雰囲気下で(5バール)室温で18h振盪した。次いで、反応混合物を、セライトで濾過し、ジオキサン(5mL)中で4N HClで酸性にし、濃縮して、標題化合物を薄桃色(pale pink)固体(1.0g)として生成し、これを、さらには精製せずに次のステップに使用した。
(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(659mg、3.48mmol)及び6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(1.0g、3.83mmol)から方法Aに従う。標題化合物を淡黄色ゴム状物として得た(837mg、84%)。生成物は、さらには精製せずに次のステップに使用した。
tert-ブチル((2R)-1-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(837mg、2.96mmol)から方法Bに従う。混合物を、SCXカートリッジ(MeOH:MeOH中の7M NH3(9:1)で溶出)に通すことにより精製した。これによって、標題化合物を淡黄色ゴム状物として得た(525mg、66%)。
tert-ブチル((2R)-1-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(525mg、1.96mmol)から方法Cに従って、標題化合物を橙色固体として得た(900mg、>100%)。これを、さらには精製せずに次のステップに使用した。
4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸(459mg、1.78mmol)から方法Aに従って、(2R)-1-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロパン-2-アミン塩酸塩(900mg、1.95mmol)及びDIPEA(1.6mL、8.91mmol)を加え、混合物を18h撹拌した。混合物を、水で洗浄し、相分離カートリッジに通し、濃縮して、粗生成物を生成した。この残留物を分取-HPLCによって精製して、標題化合物をオフホワイト色固体として生成した(138mg)。LCMS (ES+) 409 (M+H)+, RT 4.53分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.13 - 4.04 (1H, m), 2.88 (2H, dd, J = 9.2, 24.6 Hz), 2.63 - 2.54 (3H, m), 2.40 (1H, dd, J = 7.0, 11.7 Hz), 1.14 - 1.10 (8H, m), 0.92 (3H, s).
(2S)-1-((R)-2-(3-フルオロ-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド)プロピル)-2-メチルピロリジン-1-イウムホルメート
4-シアノ-3-フルオロ安息香酸(2.00g、12.1mmol)のEtOH(30mL)撹拌溶液に、NH2OH.HCl(1.18g、17.0mmol)及びKOH(2.03g、36.3mmol)を加えた。混合物を、室温で17h撹拌し、次いで、1M HCl(aq)で中和し、EtOAc(3×25mL)中で抽出した。合わせた有機物を、乾燥し(MgSO4)、濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得、これをさらには精製せずに進行させた。
(Z)-3-フルオロ-4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)安息香酸(12.1mmol)のTHF(30mL)撹拌溶液に、TFAA(2.50mL、18.2mmol)を加えた。混合物を、3h撹拌し、次いで1M HCl(aq)でpH4まで酸性にし、その後、氷-水に注ぎ、EtOAc(3×30mL)中に抽出した。合わせた有機物を、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出i-hex[+3% AcOH]からi-hex:EtOAc[+3% AcOH]4:1)による精製によって、標題化合物をオフホワイト色固体として得た(150mg、4%(2ステップ))。LCMS(ES+)277(M+H)+。
3-フルオロ-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸(75mg、0.27mmol)及び中間体2(59mg、0.41mmol)から方法Aに従う。分取-HPLCによる精製によって、標題化合物を黄色固体として得た(39mg、32%)。LCMS (ES+) 447 (M+H)+, RT 2.74分 (分析方法1). 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8.55 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.21 - 8.17 (2H, m), 7.95 - 7.91 (2H, m), 4.19 - 4.09 (1H, m), 3.13 (1H, ddd, J = 4.1, 7.2, 8.9 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 9.3, 11.7 Hz), 2.42 - 2.34 (1H, m), 2.28 (1H, dd, J = 5.7, 11.3 Hz), 2.20 (1H, q, J = 8.7 Hz), 1.93 - 1.83 (1H, m), 1.73 - 1.63 (2H, m), 1.39 - 1.25 (1H, m), 1.19 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.0 Hz).
N-((R)-1-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピコリンアミド
5-シアノピコリン酸(1.51g、10.2mmol)のEtOH(30mL)撹拌溶液に、NH2OH.HCl(999mg、14.3mmol)及びKOH(1.71g、30.6mmol)を加えた。混合物を、室温で72h撹拌し、次いで、1M HCl(aq)で中和した。得られた沈殿物を、真空濾過により収集し、H2O及びEtOHで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た(1.21g、63%)。
(Z)-5-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ピコリン酸(1.21g、6.47mmol)のTHF(20mL)撹拌溶液に、TFAA(1.35mL、9.71mmol)を加えた。混合物を室温で17h撹拌し、次いで、氷-水に注ぎ、1M HCl(aq)でpH4まで酸性にし、その後EtOAc(3×30mL)中に抽出した。合わせた有機物を、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残留物を、DCM/MeOH(10mL、1:1)に溶解し、不溶性固体を、真空濾過により収集して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た(593mg、35%)。LCMS(ES+)260(M+H)+.
5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピコリン酸(200mg、0.77mmol)及び中間体2(166mg、1.16mmol)から方法Aに従う。逆相クロマトグラフィー(勾配溶出、0.1%ギ酸中の5〜95%MeCN)によって精製し、次いで、SCXカートリッジ(MeOH:MeOH中の7M NH3(9:1)で溶出)に通すことによって、標題化合物を橙色ゴム状物として得た(72mg、24%)。LCMS (ES+) 384 (M+H)+, RT 3.92分 (分析方法2). 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 9.25 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.64 (1H, dd, J = 2.1, 8.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.19 - 4.09 (1H, m), 3.15 - 3.07 (1H, m), 2.82 (1H, dd, J = 9.0, 11.8 Hz), 2.37 - 2.28 (1H, m), 2.23 (1H, dd, J = 5.1, 10.9 Hz), 2.16 (1H, q, J = 8.7 Hz), 1.91 - 1.80 (1H, m), 1.71 - 1.61 (2H, m), 1.34 - 1.23 (1H, m), 1.21 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.0 Hz).
実施例の表
クラスIIaヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬によるHDAC4の阻害の分析。
クラスIIaヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬の効力を、蛍光発生基質、Boc-Lys(TFA)-AMCを使用したヒストンデアセチラーゼ4(HDAC4)触媒ドメイン酵素活性を測定することによりを定量化した。基質を、HDAC4によりBoc-Lys-AMCに脱アセチル化した。トリプシンによって切断されると、脱アセチル化基質からフルオロフォアAMCを放出させる。サンプルの蛍光を、サンプル中でヒストンデアセチラーゼ活性に直接関連させた。
クラスIIaヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬によるHDAC5の阻害の分析。
クラスIIaヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬の有効性を、ヒストンデアセチラーゼ5(HDAC5)酵素活性を蛍光発生基質Boc-Lys(TFA)-AMCを使用して測定することによって定量化する。基質を、HDAC5によってBoc-Lys-AMCへ脱アセチル化する。トリプシンによる開裂は、脱アセチル化した基質からのフルオロフォアAMCの遊離という結果をもたらす。試料の蛍光は、試料中のヒストンデアセチラーゼ活性に直接関与する。
クラスIIaヒストンデアチラーゼ(HDAC)阻害薬によるHDAC7の阻害の分析
クラスIIaヒストンデアチラーゼ(HDAC)阻害薬の有効性を、ヒストンデアセチラーゼ7(HDAC7)酵素活性を蛍光発生基質Boc-Lys(TFA)-AMCを使用して測定することによって数量化する。基質を、HDAC7によってBoc-Lys-AMCへ脱アセチル化する。トリプシンによる開裂は、脱アセチル化した基質からのフルオロフォアAMCの遊離という結果をもたらす。試料の蛍光は、試料中のヒストンデアセチラーゼ活性に直接関与する。
クラスIIaヒストンデアチラーゼ(HDAC)阻害薬によるHDAC9の阻害の分析
クラスIIaヒストンデアチラーゼ(HDAC)阻害薬の有効性を、ヒストンデアセチラーゼ9(HDAC9)酵素活性を蛍光発生基質Boc-Lys(TFA-AMCを使用して測定することによって、数量化する。基質を、HDAC9によってBoc-Lys-AMCへ脱アセチル化する。トリプシンによる開裂は、脱アセチル化した基質からのフルオロフォアAMCの遊離という結果をもたらす。試料の蛍光は、試料中のヒストンデアセチラーゼ活性に、直接、関与する。
クラスIIaヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬による細胞クラスIIa HDAC活性の阻害の分析;細胞(Lys-TFA)基質。
クラスIIaヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬の有効性を、細胞のヒストンデアセチラーゼの酵素活性を蛍光発生基質Boc-Lys(TFA)-AMCを使用して測定することによって定量化した。Jurkat E6-1細胞中への浸透後、基質を、Boc-Lys-AMCへ脱アセチル化した。細胞溶解及びトリプシンによる開裂の後、フルオロフォアAMCは、脱アセチル化した基質からのみ遊離した。試料の蛍光は、試料中のヒストンデアセチラーゼ活性に、直接、関与した。
アッセイ。上記からの1:20へ希釈した各溶液のうちの5μLを、1ウェル当たり細胞75,000個を有するGreinerマイクロタイターのアッセイプレートへ、Bravoを使用して移した。次いで細胞を、37℃及び5%のCO2にて2時間インキュベートした。次いでアッセイを、5×の(500μM)基質のうちの10μLをアッセイプレートへBravo又は16チャネルのMatrix Multichannel Pipetteのいずれかを使用して加えることによって開始した。次いで細胞を、37℃及び5%のCO2にて3時間インキュベートした。次に、3×の溶解バッファのうちの25μLを、各ウェルへ、125μLの16チャネルピペット又はBravoのいずれかを使用して加えた。次いでアッセイプレートを、37℃及び5%のCO2にて一晩(15〜16時間)インキュベートした。翌日、プレートを、軌道振盪機上900rpmで1分間振盪した。最後に、トップ読取り蛍光(励起:355nm、発光:460nm)を、PerkinElmer EnVisionを使用して測定した。
クラスIIaヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬による細胞クラスIのHDAC活性の阻害の分析;細胞(Lys-Ac)基質。
クラスIIaヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬のクラスI HDAC活性を、細胞のヒストンデアセチラーゼの酵素活性を蛍光発生基質Boc-Lys(Ac)-AMCを使用して測定することによって定量化した。これを、Boc-Lys(TFA)-AMCの代わりにBoc-Lys(Ac)-AMC基質を使用して、実施例29における手順に従って行った。
Claims (48)
- 式I
Wは、N又はCR5であり;Xは、N又はCR6であり;Yは、N又はCR7であり;Zは、N又はCR8であり;ただし、W、X、Y、及びZのうち2個以下は、Nであり;
R1は、H及びC1〜C3アルキルから選択され;
R2は、C1〜C2ハロアルキル又は3若しくは4員のシクロアルキルで任意選択で置換されているC2〜C3アルキレンであり;
R3及びR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
4、5、6、若しくは7員の複素単環式基、又は
6、7、8、9、若しくは10員の複素二環式基を形成し、
それらのそれぞれは、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、3又は4員のシクロアルコキシ、3又は4員のシクロアルキル、3又は4員のヘテロシクロアルキル、カルボキシ、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換され、ここでアリール及びヘテロアリールは、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換され、
ただし、R3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、5又は6員の複素単環式基を形成する場合、
i)R2は、C1〜C2ハロアルキル又は3若しくは4員のシクロアルキルで置換されているC2〜C3アルキレンである、又は
ii)R8は、ハロ若しくはC1〜C3アルキルである、又は
iii)5若しくは6員の複素単環式基は、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、3若しくは4員のシクロアルコキシ、3若しくは4員のシクロアルキル、3若しくは4員のヘテロシクロアルキル、カルボキシ、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で置換され、ここでアリール及びヘテロアリールは、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換され;
R5、R6、R7及びR8は、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及びハロからそれぞれ独立に選択される]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、光学異性体若しくは光学異性体の混合物。 - R2が、3又は4員のシクロアルキルで任意選択で置換されているC2〜C3アルキレンである、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R6がHである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2が、3又は4員のシクロアルキルで任意選択で置換されているC2〜C3アルキレンである、請求項6に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R5がHである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R7がHである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R8が、H、ハロ、及びメチルから選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が、H及びメチルから選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1がHである、請求項12に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、3又は4員のシクロアルコキシ、3又は4員のシクロアルキル、3又は4員のヘテロシクロアルキル、カルボキシ、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている4又は7員の複素単環式基を形成し、ここでアリール及びヘテロアリールが、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換されている、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
3-フェニルアゼチジン-1-イル、及び
アゼパン-1-イル
から選択される4又は7員の複素単環式基を形成する、請求項14に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、3又は4員のシクロアルコキシ、3又は4員のシクロアルキル、3又は4員のヘテロシクロアルキル、カルボキシ、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている5又は6員の複素単環式基を形成し、ここでアリール及びヘテロアリールが、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換され、
R2が、C1〜C2ハロアルキル又は3若しくは4員のシクロアルキルで置換されているC2〜C3アルキレンである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、3又は4員のシクロアルコキシ、3又は4員のシクロアルキル、3又は4員のヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている5又は6員の複素単環式基を形成し、ここでアリール及びヘテロアリールが、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換されている、請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、及びアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている5又は6員の複素単環式基を形成し、ここでアリールが、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換されている、請求項17に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、及びフェニルからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている5又は6員の複素単環式基を形成し、ここでフェニルが、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換されている、請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、メチル、ジフルオロメトキシ、及びフェニルからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている5又は6員の複素単環式基を形成する、請求項19に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン-1-イル、及びピペリジン-1-イルから選択される5又は6員の複素単環式基を形成し、そのそれぞれが、メチル、ジフルオロメトキシ、及びフェニルから選択される1つの置換基で任意選択で置換されている、請求項20に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
ピロリジン-1-イル、
2-メチル-ピロリジン-1-イル、及び
3-(ジフルオロメトキシ)ピペリジン-1-イル
から選択される5又は6員の複素単環式基を形成する、請求項21に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、3又は4員のシクロアルコキシ、3又は4員のシクロアルキル、3又は4員のヘテロシクロアルキル、カルボキシ、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている5又は6員の複素単環式基を形成し、ここでアリール及びヘテロアリールが、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換され、
R8が、ハロ又はC1〜C3アルキルである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、3又は4員のシクロアルコキシ、3又は4員のシクロアルキル、3又は4員のヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている5又は6員の複素単環式基を形成し、ここでアリール及びヘテロアリールが、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換されている、請求項23に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、及びアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている5又は6員の複素単環式基を形成し、ここでアリールが、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換されている、請求項24に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、及びフェニルからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている5又は6員の複素単環式基を形成し、ここでフェニルが、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換されている、請求項25に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、メチル、ジフルオロメトキシ、及びフェニルからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている5又は6員の複素単環式基を形成する、請求項26に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン-1-イル、及びピペリジン-1-イルから選択される5又は6員の複素単環式基を形成し、そのそれぞれが、メチル、ジフルオロメトキシ、及びフェニルから選択される1つの置換基で任意選択で置換されている、請求項27に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
ピロリジン-1-イル、
2-メチル-ピロリジン-1-イル、及び
3-(ジフルオロメトキシ)ピペリジン-1-イル
から選択される、5又は6員の複素単環式基を形成する、請求項28に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、3又は4員のシクロアルコキシ、3又は4員のシクロアルキル、3又は4員のヘテロシクロアルキル、カルボキシ、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で置換されている5又は6員の複素単環式基を形成し、ここでアリール及びヘテロアリールが、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換されている、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、及びアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で置換されている5又は6員の複素単環式基を形成し、ここでアリールが、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換されている、請求項30に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、及びフェニルからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で置換されている5又は6員の複素単環式基を形成し、ここでフェニルが、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換されている、請求項31に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、メチル、ジフルオロメトキシ、及びフェニルからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で置換されている5又は6員の複素単環式基を形成する、請求項32に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン-1-イル、及びピペリジン-1-イルから選択される5又は6員の複素単環式基を形成し、そのそれぞれが、メチル、ジフルオロメトキシ、及びフェニルから選択される1つの置換基で置換されている、請求項33に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
2-メチル-ピロリジン-1-イル、及び
3-(ジフルオロメトキシ)ピペリジン-1-イル
から選択される、5又は6員の複素単環式基を形成する、請求項34に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、(2S)-メチル-ピロリジン-1-イルを形成する、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、6、7、8、9、又は10員の複素二環式基を形成し、複素二環式基は、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、3又は4員のシクロアルコキシ、3又は4員のシクロアルキル、3又は4員のヘテロシクロアルキル、カルボキシ、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換され、ここでアリール及びヘテロアリールが、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換されている、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル、
3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、
3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル、
3-アザビシクロ[3.2.1]ヘプタン-3-イル、
3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、
3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル、
3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-2(1H)-イル、
5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル、
5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル、
6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル、
1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル、
6-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル、
イソインドリン-2-イル、及び
オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-イル
から選択される6、7、8、9、又は10員の複素二環式基を形成し、
そのそれぞれが、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、3又は4員のシクロアルコキシ、3又は4員のシクロアルキル、3又は4員のヘテロシクロアルキル、カルボキシ、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換され、ここでアリール及びヘテロアリールが、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換されている、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル、
3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、
3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル、
3-アザビシクロ[3.2.1]ヘプタン-3-イル、
3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、
3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル、
3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-2(1H)-イル、
5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル、
5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル、
6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル、
1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル、
6-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル、
イソインドリン-2-イル、及び
オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-イル
から選択される6、7、8、9、又は10員の複素二環式基を形成し、
そのそれぞれが、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意選択で置換されている、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル、
3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、
3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル、
3-アザビシクロ[3.2.1]ヘプタン-3-イル、
3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、
3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル、
3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-2(1H)-イル、
5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル、
5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル、
6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル、
1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル、
6-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル、
イソインドリン-2-イル、及び
オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-イル
から選択される6、7、8、9、又は10員の複素二環式基を形成し、
そのそれぞれが、C1〜C3アルキルからそれぞれ独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意選択で置換されている、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - (2S)-2-メチル-1-((R)-2-(3-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド)プロピル)ピロリジン-1-イウムホルメート;
N-(2-(3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(イソインドリン-2-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-((2R)-1-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(S)-N-(1-シクロプロピル-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-シクロプロピル-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(3-フェニルアゼチジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
D1: N-((R)-1-((abs)-3-(ジフルオロメトキシ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
D2: N-((R)-1-((abs)-3-(ジフルオロメトキシ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(アゼパン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-((R)-1-(3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
2-((R)-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド)プロピル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-イウムホルメート;
(R)-N-(1-(3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-2(1H)-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-((2R)-1-(3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
D1: N-((R)-1-((abs-1,5-cis)-6-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
D2: N-((R)-1-((abs-1,5-cis)-6-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-((2R)-1-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(2S)-1-((R)-2-(3-フルオロ-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド)プロピル)-2-メチルピロリジン-1-イウムホルメート;
N-((R)-1-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピコリンアミド;
3-メチル-N-((R)-1-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-((2R)-1-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-((R)-1-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
又はその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 医薬組成物を製造する方法であって、請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を混合することを含む、前記方法。
- それを必要とする患者において、少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼによって媒介される状態又は障害を治療する方法であって、前記患者へ、請求項1〜41のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
- それを必要とする患者において、少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼの阻害に反応性がある状態又は障害を治療する方法であって、前記患者へ、請求項1〜41のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
- 前記少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼが、HDAC-4である、請求項44又は45に記載の方法。
- 前記状態又は障害が、神経変性の病態を含む、請求項44又は45に記載の方法。
- 前記状態又は障害が、ハンチントン病である、請求項44又は45に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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