PL194245B1 - Pochodne 4-okso-3,5-dihydro-4H-pirydazyno [4,5-b]indolo-1-acetamidu, lek i środek farmaceutyczny - Google Patents
Pochodne 4-okso-3,5-dihydro-4H-pirydazyno [4,5-b]indolo-1-acetamidu, lek i środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL194245B1 PL194245B1 PL98338445A PL33844598A PL194245B1 PL 194245 B1 PL194245 B1 PL 194245B1 PL 98338445 A PL98338445 A PL 98338445A PL 33844598 A PL33844598 A PL 33844598A PL 194245 B1 PL194245 B1 PL 194245B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mmol
- dihydro
- pyridazine
- methyl
- oxo
- Prior art date
Links
- BWULKIJKFXWPNX-UHFFFAOYSA-N 4,6-dihydro-1h-pyridazin-5-one Chemical compound O=C1CNN=CC1 BWULKIJKFXWPNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 8
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 25
- -1 phenylmethoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 52
- IUUZMSMGSOUFTO-UHFFFAOYSA-N 2-indol-1-ylacetamide Chemical class C1=CC=C2N(CC(=O)N)C=CC2=C1 IUUZMSMGSOUFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000007428 synaptic transmission, GABAergic Effects 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 59
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 36
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 27
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 21
- KCKIKSJECTZLJA-UHFFFAOYSA-N indol-4-one Chemical compound O=C1C=CC=C2N=CC=C12 KCKIKSJECTZLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- UTWGRMYWDUMKNY-UHFFFAOYSA-N indole-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)O)C=CC2=C1 UTWGRMYWDUMKNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 5
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 4
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFQIMNUHKSGCEX-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-phenyl-4,6-dihydro-1h-pyridazin-5-one Chemical compound O=C1C(C)C=NNC1C1=CC=CC=C1 KFQIMNUHKSGCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- UGCPBPJTNIDYCS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-5-fluoroindole-2-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C2N(CC)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 UGCPBPJTNIDYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIKOQTQMWBKMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 VIKOQTQMWBKMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMVJTCIUKISOGR-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(C)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 QMVJTCIUKISOGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZWXUCFEVWHNKB-UHFFFAOYSA-N indole-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(C=O)C=CC2=C1 JZWXUCFEVWHNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CINPLCMEILSUTJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-azido-3-(2-bromophenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(N=[N+]=[N-])=CC1=CC=CC=C1Br CINPLCMEILSUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIMNSVYNDCDFHZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C(=O)OC)=CC2=C1Br OIMNSVYNDCDFHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTPOJMDJBBGYFK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OC)=CC2=C1Br DTPOJMDJBBGYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N tetramethyltin Chemical compound C[Sn](C)(C)C VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEFGLENGHNNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-methoxyethanol hydrate Chemical compound O.COC(C)O UEFGLENGHNNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWFLRAMXDKDXRH-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1=CC=C2NC=CC2=C1 PWFLRAMXDKDXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000007350 electrophilic reaction Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GECRCAVZSPCTDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloro-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2N(C)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 GECRCAVZSPCTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSMZLIBWSAMADK-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 FSMZLIBWSAMADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940005494 general anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQJFIWXYPKYBTO-UHFFFAOYSA-N indole-1-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)O)C=CC2=C1 WQJFIWXYPKYBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- RXYCUKSOYJWGPE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-azidoacetate Chemical compound COC(=O)CN=[N+]=[N-] RXYCUKSOYJWGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIIZOBJLUXKGRH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-acetyl-4-bromo-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C(=O)OC)=C(C(C)=O)C2=C1Br NIIZOBJLUXKGRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
1. Pochodne 4-okso-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-acetamidu o ogólnym wzorze (l) w którym X oznacza atom wodoru, atom chlorowca, metyl, metoksyl lub fenylometoksyl; Y ozna- cza atom wodoru lub atom chloru; R 1 oznacza atom wodoru lub C 1 -C 4 -alkil; R 2 i R 3 niezale znie oznacza- j a atom wodoru, C 1 -C 4 -alkil lub fenylometyl; wzgl ednie R 2 i R 3 wraz z atomem azotu, do którego s a przy- laczone tworz a azetydynyl, pirolidynyl, 3-etoksypirolidynyl, piperydynyl, morfolinyl, 4-metylopiperazynyl lub 1,3-tiazolidynyl. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne 4-okso-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-acetamidu, lek i środek farmaceutyczny.
Wynalazek dotyczy pochodnych 4-okso-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-acetamidu o ogólnym wzorze (l)
w którym X oznacza atom wodoru, atom chlorowca, metyl, metoksyl lub fenylometoksyl, Y oznacza atom wodoru, 1 lub 2 atomy chlorowca albo metyl, hydroksyl, metoksyl lub grupę nitrową, R1 oznacza atom wodoru lub C1-C4-alkil, R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C4-alkil lub fenylometyl, względnie R2 i R3 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą azetydynyl, pirolidynyl, 3-etoksypirolidynyl, piperydynyl, morfolinyl, 4-metylopiperazynyl lub 1,3-tiazolidynyl o wzorach
Do korzystnych związków według wynalazku należą związki o ogólnym wzorze (l), w którym X znajduje się w pozycji 8 lub 9 i oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, Y oznacza atom wodoru, R1 oznacza metyl lub etyl, R2 oznacza atom wodoru lub metyl, a R3 oznacza metyl, względnie R2 i R3 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą azetydynyl lub pirolidynyl.
Ponadto wynalazek dotyczy leku, który charakteryzuje się tym, że stanowi go określona powyżej pochodna 4-okso-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-acetamidu o ogólnym wzorze (l).
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz zaróbkę, którego cechą jest to, że jako tę substancję czynną zawiera określoną powyżej pochodną 4-okso-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-acetamidu o ogólnym wzorze (l).
Związki o ogólnym wzorze (l) można wytwarzać sposobami przedstawionymi na poniższych schematach.
Zgodnie ze schematem 1 związek o ogólnym wzorze (ll), w którym X i R1 mają wyżej podane znaczenie, a R' oznacza C1-C4-alkil, poddaje się reakcji z chlorkiem oksalilu, w nieprotonowym rozpuszczalniku, takim jak toluen, w temperaturze od 50°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, po czym na związek pośredni działa się w temperaturze pokojowej alkoholem o ogólnym wzorze ROH, w którym R oznacza C1-C4-alkil, z wytworzeniem diestru o ogólnym wzorze (lll), względnie związek o ogólnym wzorze (ll) poddaje się reakcji z chloroglioksylanem alkilu w polarnym, nieprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w temperaturze pokojowej, w obecności kwasu Lewisa, np. tetrachlorku tytanu, z wytworzeniem diestru o ogólnym wzorze (Ill).
PL 194 245 B1
Na ten diester o ogólnym wzorze (Ill) działa się następnie w kwasie octowym, najpierw w temperaturze pokojowej, a następnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, fenylohydrazyną, ewentualnie podstawioną określoną powyżej grupą Y, z wytworzeniem estru o ogólnym wzorze (lV). Gdy R1 oznacza alkil, ester ten przeprowadza się w odpowiedni alkohol o ogólnym wzorze (V), przez redukcję środkiem redukującym, takim jak borowodorek sodu, w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w obecności alkoholu, np. metanolu.
Ten alkohol o ogólnym wzorze (V) przeprowadza się następnie w chlorowcowany związek o ogólnym wzorze (Vlll) w reakcji znanej fachowcom, albo np. przez podział anie tetrabromkiem wę gla w obecności trifenylofosfiny, w takim rozpuszczalniku jak dichlorometan, albo przez podziałanie środkiem chlorującym, takim jak chlorek metanosulfonylu w mieszaninie rozpuszczalników, takich jak tetrahydrofuran i pirydyna.
Schemat 1
PL 194 245 B1
Schemat 1 c.d
Następnie prowadzi się reakcję podstawienia nukleofilowego jonem cyjankowym, albo w mieszaninie polarnych rozpuszczalników, takich jak dimetyloformamid i woda, w temperaturze 20-80°C, albo w mieszaninie dwufazowej, takiej jak mieszanina wody i dichlorometanu, w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, w obecności katalizatora przenoszenia międzyfazowego, w celu otrzymania związku o ogólnym wzorze (IX).
Następnie prowadzi się hydrolizę kwasową, np. z użyciem mieszaniny kwasu octowego i kwasu chlorowodorowego, w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, albo też prowadzi się
PL 194 245 B1 hydrolizę zasadową, np. z użyciem wodorotlenku potasu w mieszaninie rozpuszczalników, np. wody i 2-metoksyetanolu, w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, z wytworzeniem zwią zku o ogólnym wzorze (X).
Kwas ten przeprowadza się następnie w drugorzędowy lub trzeciorzędowy amid o ogólnym wzorze (I) w reakcji z aminą o ogólnym wzorze HNR2R3, w którym R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, poprzez związek pośredni, np. imidazolid otrzymany w reakcji z 1,1'-karbonylobis-1H-imidazolem.
W przypadku, gdy pożądany jest zwią zek o ogólnym wzorze (l), w którym R1 oznacza atom wodoru, można przeprowadzić związek o ogólnym wzorze (IV), w którym R1 oznacza atom wodoru, w zwią zek o ogólnym wzorze (lV), w którym R1 oznacza grupę zabezpieczają cą , taką jak metoksymetyl, np. w reakcji alkilowania znanej fachowcom. Przemiany przedstawione na schemacie 1 kontynuuje się aż do otrzymania związku o ogólnym wzorze (lX), który następnie poddaje się hydrolizie kwasowej, w wyniku której następuje również usunię cie metoksymetylowej grupy zabezpieczającej, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (X), w którym R1 oznacza atom wodoru.
Zgodnie ze schematem 2 związek o powyżej podanym ogólnym wzorze (ll), przeprowadza się w zwią zek o ogólnym wzorze (VI) sposobem znanym fachowcom, np. w reakcji elektrofilowej w kwaśnym środowisku. Związek ten poddaje się następnie w kwasie octowym działaniu, najpierw w temperaturze pokojowej, a następnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, fenylohydrazyny ewentualnie podstawionej określoną powyżej grupą Y. Otrzymuje się związek o ogólnym wzorze (VII), który przeprowadza się w odpowiednią chlorowcowaną pochodną o ogólnym wzorze (VIII) w reakcji typu rodnikowego, np. z uż yciem N-bromosukcynimidu, w rozpuszczalniku, takim jak tetrachlorek węgla, w obecności takiego środka jak 2,2'-azobis-(2-metylopropionitryl). Związek o ogólnym wzorze (VIII) poddaje się następnie obróbce w sposób przedstawiony na schemacie 1.
W razie potrzeby moż na przeprowadzić związek o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza atom chlorowca, w związek o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza metyl, w dowolnej reakcji sprzęgania znanej fachowcom, np. z użyciem tetrametylocyny w obecności kompleksu palladu.
Schemat 2
PL 194 245 B1
Podobnie związek o ogólnym wzorze (I), w którym Y oznacza metoksyl, można przeprowadzić w związek, w którego wzorze Y oznacza hydroksyl, w znany sposób, np. przez podziałanie tribromkiem boru w chlorowanym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan.
W razie potrzeby można także przeprowadzić związek o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza atom chloru, w związek o ogólnym wzorze (l), w którym R oznacza atom wodoru, np. przez uwodornienie w obecności palladu na węglu drzewnym.
Schemat 3
PL 194 245 B1
Schemat 3 c.d.
Zgodnie ze schematem 3 związek o ogólnym wzorze (V), w którym R1 oznacza alkil, a X oznacza atom chloru, przeprowadza się w związek o ogólnym wzorze (Xl), przez utlenienie alkoholowej grupy funkcyjnej, np. z użyciem ditlenku manganu w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan. Aldehyd (XI) przeprowadza się następnie w nitryl o ogólnym wzorze (XII), w reakcji z izocyjankiem (4-metylobenzenosulfonylo)metylu („Tos-MIC) w rozpuszczalniku, takim jak 1,2-dimetoksyetan, w obecności zasady, takiej jak 1,1-dimetyloetanolan potasu. Nitryl (XII) przeprowadza się następnie w ester o ogólnym wzorze (XIII), w którym R'' oznacza niższy alkil, przez podziałanie kwasem, takim jak chlorowodór, w alkoholowym rozpuszczalniku o wzorze R''OH.
Na koniec ester o ogólnym wzorze (XIII) przeprowadza się w drugorzędowy lub trzeciorzędowy amid o ogólnym wzorze (I) w reakcji z aminą o ogólnym wzorze HNR2R3, w którym R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, np. w obecności pochodnej trialkiloglinu, w rozpuszczalniku, takim jak toluen.
Wyjściowe związki o ogólnym wzorze (II), zwłaszcza w przypadku, gdy R1 oznacza atom wodoru, są opisane w literaturze. W razie potrzeby związek, w którego wzorze R1 oznacza atom wodoru, można poddać reakcji alkilowania z wytworzeniem związku, w którego wzorze R1 oznacza alkil.
Poniższe przykłady ilustrują wytwarzanie pewnych związków według wynalazku. Mikroanaliza elementarna oraz widma IR i NMR potwierdziły budowę otrzymanych związków.
Liczby podane w nawiasach w tytułach przykładów odpowiadają liczbom z kolumny 1 w tabeli 1 podanej poniżej.
P r z y k ł a d 1 (związek nr 9)
5-Etylo-8-fluoro-N,N-dimetylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-acetamid
1.1. 1-Etylo-5-fluoro-1H-indolo-2-karboksylan etylu
Zawiesinę 3,8 g (95 mmoli) 60% wodorku sodu (przemytego wcześniej eterem naftowym) i 15 g (72,4 mmola) 5-fluoro-1H-indolo-2-karboksylanu etylu w 100 ml dimetyloformamidu mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 7,5 ml (93,7 mmola) jodoetanu w roztworze w 20 ml dimetyloformamidu. Po mieszaniu przez 10 godzin w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną wlano do lodowatej wody. Mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym. Fazę organiczną przemyto kilkakrotnie wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 17 g (72 mmole) żółtego oleju, który zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
PL 194 245 B1
1.2. [2-(Etoksykarbonylo)-1-etylo-5-fluoro-a-okso-1H-indolilo-3]octan metylu
Roztwór 17 g (72 mmole) 1-etylo-5-fluoro-1H-indolo-2-karboksylanu etylu i 7,4 ml (84,5 mmola) chlorku oksalilu w 500 ml toluenu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Dodano jeszcze 5 ml (57 mmoli) chlorku oksalilu, mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu przez 1 godzinę i mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Dodano 200 ml metanolu, mieszaninę mieszano przez 10 minut i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej roztworzono w dichlorometanie i fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po rekrystalizacji z propan-2-olu otrzymano 14 g (43,6 mmola) związku w postaci białej substancji stałej.
1.3. 5-Etylo-8-fluoro-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-karboksylan metylu
W temperaturze pokojowej 18,4 ml (187,2 mmola) fenylohydrazyny dodano do roztworu 14 g (43,6 mmola) [2-(etoksykarbonylo)-1-etylo-5-fluoro-a-okso-1H-indol-3-ilo]octanu metylu w 150 ml kwasu octowego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, a następnie przez 2 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę ochłodzono, dodano 100 ml wody i nierozpuszczalny materiał odsączono, przemyto go na lejku ze spiekanego szkła mieszaniną 70/30 wody i acetonu. Otrzymano w ten sposób 10,5 g (28,6 mmola) białej substancji stałej, którą zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
1.4. 5-Etylo-8-fluoro-1-(hydroksymetylo)-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-4-on
Do roztworu 10 g (27,3 mmola) 5-etylo-8-fluoro-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-karboksylanu metylu w 200 ml tetrahydrofuranu i 5,8 ml metanolu dodano w kilku porcjach i w temperaturze pokojowej 5,1 g (135 mmoli) borowodorku sodu i mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę wlano do lodowatego 0,1 N roztworu kwasu chlorowodorowego, nierozpuszczalny materiał odsączono, po czym przemyto go wodą i eterem dietylowym na lejku ze spiekanego szkła, a następnie wysuszono. Wyodrębniono 7,2 g (21,4 mmola) związku w postaci białej substancji stałej, który zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
1.5. 1-(Bromometylo)-5-etylo-8-fluoro-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-4-on
Do roztworu 7,2 g (21,4 mmola) 5-etylo-8-fluoro-1-(hydroksymetylo)-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-4-onu i 15,3 g (46,13 mmola) tetrabromku węgla w 500 ml dichlorometanu dodano, w kilku porcjach, 11,5 g (43,84 mmola) trifenylofosfiny i roztwór mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono do 1/3 objętości pod zmniejszonym ciśnieniem i wytrącony osad odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 4 g (10 mmoli) substancji stałej. 300 ml dichlorometanu, 8 g (24,1 mmola) tetrabromku węgla i 5 g (19,06 mmola) trifenylofosfiny dodano do ługu macierzystego i roztwór mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie zatężono do 1/3 objętości. Wytrącony osad odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano dodatkowo 3,2 g (8 mmoli) substancji stałej.
1.6. [5-Etylo-8-fluoro-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]acetonitryl
Dwufazową mieszaninę 7,2 g (18 mmoli) 1-(bromometylo)-5-etylo-8-fluoro-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-4-onu, 3,53 g (72 mmole) cyjanku sodu i 0,58 g (1,8 mmola) bromku tetrabutyloamoniowego w 300 ml dichlorometanu i 150 ml wody mieszano intensywnie przez 12 godzin. Fazę organiczną oddzielono, przemyto kilkakrotnie wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wyodrębniono 5,8 g (16,8 mmola) związku, który zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
1.7. Kwas [5-etylo-8-fluoro-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]octowy
Roztwór 5,8 g (16,8 mmola) [5-etylo-8-fluoro-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]acetonitrylu w 200 ml mieszaniny 1/1 stężonego kwasu chlorowodorowego i lodowatego kwasu octowego ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Roztwór ochłodzono, dodano 100 ml wody i nierozpuszczalny materiał odsączono i przemyto obficie wodą i eterem na lejku ze spiekanego szkła. Po wysuszeniu w piecu otrzymano 5,2 g (15 mmoli) białej substancji stałej, którą zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
1.8. [5-Etylo-8-fluoro-N,N-dimetylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]acetamid
Zawiesinę 1 g (2,73 mmola) kwasu [5-etylo-8-fluoro-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]octowego i 0,7 g (4,3 mmola) 1,1'-karbonylobis-1H-imidazolu w 200 ml tetrahydrofuranu mieszano przez 3 godziny w 50°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 25°C, dodano
PL 194 245 B1 nadmiar skroplonej dimetyloaminy i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano 100 ml dichlorometanu i 100 ml wody i fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej wykrystalizował z eteru. Po odsączeniu i rekrystalizacji z octanu etylu wyodrębniono 0,75 g (1,9 mmola) białych kryształów.
Temperatura topnienia: 183-184°C.
P r z y k ł a d 2 (związek nr 25)
1-[2-(8-Chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo)-1-oksoetylo]pirolidyna
2.1. [5-Chloro-2-(etoksykarbonylo)-1-metylo-a-okso-1H-indol-3-ilo]octan metylu
Do roztworu 31,5 g (133 mmole) 5-chloro-1-metylo-1H-indolo-2-karboksylanu etylu w 100 ml toluenu ogrzanego do 60°C dodano 15 ml (170 mmoli) chlorku oksalilu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Roztwór ochłodzono, dodano 50 ml metanolu, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztworzono w 100 ml dichlorometanu i 50 ml wody, dodano wodorowęglanu sodu, fazę organiczną oddzielono i wysuszono nad siarczanem magnezu, rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztarto z eterem, po czym wytrącony osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 19 g (59 mmoli) substancji stałej.
Temperatura topnienia: 119-120°C.
2.2. 8-Chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-karboksylan metylu
Roztwór 19 g (59 mmoli) [5-chloro-2-(etoksykarbonylo)-1-metylo-a-okso-1H-indol-3-ilo]octanu metylu i 26 g (240 mmoli) fenylohydrazyny w 250 ml kwasu octowego ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono, dodano 250 ml mieszaniny 1/1 wody i acetonu i mieszaninę odstawiono w 4°C na 15 godzin. Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i acetonem, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 17,4 g (47 mmoli) substancji stałej.
Temperatura topnienia: 265-266°C.
2.3. 8-Chloro-1-(hydroksymetylo)-5-metylo-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-4-on
Roztwór 17,2 g (47 mmoli) 8-chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-karboksylanu metylu, 8,7 g (230 mmoli) borowodorku sodu i 9,4 ml (230 mmoli) metanolu w 300 ml tetrahydrofuranu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono i wlano ją w trakcie mieszania do roztworu 100 ml 2N kwasu chlorowodorowego i 100 ml dichlorometanu. Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i dichlorometanem, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 15 g (44 mmole) substancji stałej.
Temperatura topnienia: 278-280°C.
2.4. 1-(Bromometylo)-8-chloro-5-metylo-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-4-on
Wytwarzanie związku tytułowego przeprowadzono sposobem opisanym w przykładzie 1.5, z użyciem 15 g (44 mmole) 8-chloro-1-(hydroksymetylo)-5-metylo-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-4-onu. Po szeregu operacjach obróbki i oczyszczania metodą chromatografii na żelu krzemionkowym wyodrębniono 15 g (37 mmoli) substancji stałej.
Temperatura topnienia: 253-254°C.
2.5. [8-Chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]acetonitryl
Wytwarzanie związku tytułowego przeprowadzono sposobem opisanym w przykładzie 1.6, z użyciem 12,5 g (3 mmole) 1-(bromometylo)-8-chloro-5-metylo-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno -[4,5-b]indol-4-onu w mieszaninie chloroformu i wody. Po oczyszczaniu w kolumnie na żelu krzemionkowym otrzymano 10 g (20 mmoli) substancji stałej.
Temperatura topnienia: 230°C.
2.6. Kwas [8-chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]octowy
Roztwór 10 g (28 mmoli) [8-chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]acetonitrylu w mieszaninie 200 ml stężonego kwasu chlorowodorowego i 200 ml kwasu octowego ogrzewano w 100°C przez 4 godziny. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztworzono w 250 ml wody i wytrącony osad odsączono. Przemyto go wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 10,2 g (27 mmoli) substancji stałej.
Temperatura topnienia: 206-208°C.
PL 194 245 B1
2.7. 1-[2-(8-Chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo)-1-oksoetylo]pirolidyna
Roztwór 1,5 g (4 mmole) kwasu [8-chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]octowego i 1,2 g (7,4 mmola) 1,1'-karbonylobis-1H-imidazolu w tetrahydrofuranie mieszano przez 1 godzinę w 50°C. Mieszaninę ochłodzono i dodano nadmiar pirolidyny. Po mieszaniu przez 15 godzin, wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i eterem i poddano rekrystalizacji z propan-2-olu. Otrzymano 0,65 g (1,5 mmola) substancji stałej.
Temperatura topnienia: 261-262°C.
P r z y k ł a d 3 (związek nr 27)
[4-Okso-3-fenylo-5-metylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]-N,N-dimetyloacetamid
3.1. Kwas [5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]octowy
Roztwór 3,3 g (9 mmoli) kwasu [8-chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]octowego, 2,8 g (44 mmole) mrówczanu amonu i 1,8 g 10% palladu na węglu drzewnym w 500 ml etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, dodano dichlorometanu, katalizator usunię to drogą przesączenia przez ziemię okrzemkową i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 3 g (9 mmoli) związku, który zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
3.2. [4-Okso-3-fenylo-5-metylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]-N,N-dimetyloacetamid Zawiesinę 1 g (3 mmole) kwasu [5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]octowego i 0,7 g (4,3 mmola) 1,1'-karbonylobis-1H-imidazolu w 200 ml tetrahydrofuranu mieszano przez 2 godziny w 60°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 25°C, dodano nadmiaru skroplonej dimetyloaminy w roztworze w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 72 godziny w temperaturze pokojowej. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano 300 ml wody, po czym wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i eterem oraz poddano rekrystalizacji z propan-2-olu. Wyodrębniono 0,75 g (2 mmole) substancji stałej.
Temperatura topnienia: 214-215°C.
P r z y k ł a d 4 (związek nr 26)
1-[2-(5-Metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo)-1-ksoetylo]pirolidyna
Wytwarzanie związku tytułowego przeprowadzono sposobem opisanym w przykładzie 3.2, z uż yciem 1 g (3 mmole) kwasu 5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-octowego i nadmiaru pirolidyny. Produkt poddano rekrystalizacji z propan-2-olu. Otrzymano 0,5 g (1,3 mmola) substancji stałej.
Temperatura topnienia: 214-215°C.
P r z y k ł a d 5 (związek nr 31)
1-[2-(9-Bromo-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo)-1-oksoetylo]pirolidyna
5.1. 2-Azydo-3-(2-bromofenylo)prop-2-enian metylu
Roztwór 75 ml (624 mmole) 2-bromobenzaldehydu i 252 g (2,2 mmola) azydooctanu metylu w 160 ml metanolu wkroplono w ciągu 3 godzin, w temperaturze od -10 do -8°C, w atmosferze azotu i w trakcie mieszania mieszadłem mechanicznym, do roztworu 476 ml metanolanu sodu (30% roztwór w metanolu) w 950 ml metanolu. Mieszanie kontynuowano przez 2 godziny w temperaturze poniż ej 5°C. Mieszaninę wylano na 1,5 kg lodu. Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem bez dostępu światła. Otrzymano 116 g (0,41 mola) substancji stałej, którą szybko zastosowano w następnym etapie.
5.2. 4-Bromo-1H-indolo-2-karboksylan metylu
Roztwór 116 g (0,41 mola) 2-azydo-3-(2-bromofenylo)prop-2-enianu metylu w 1,5 litra toluenu wkroplono w ciągu 4 godzin, w trakcie mieszania mieszadłem mechanicznym, do roztworu 2 litrów toluenu ogrzanego do temperatury wrzenia i ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin prowadzono dodatkowo przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztworzono w 2 litrach cykloheksanu. Wytrącony osad odsączono, przemyto toluenem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wyodrębniono 37,85 g (149 mmoli) produktu. Ług macierzysty zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym. Wyodrębniono 12,2 g (48 mmoli) dodatkowego produktu.
5.3. 4-Bromo-1-metylo-1H-indolo-2-karboksylan metylu
Wytwarzanie związku tytułowego przeprowadzono sposobem opisanym w przykładzie 1.1, z uż yciem 20 g (79 mmoli) 4-bromo-1H-indolo-2-karboksylanu metylu, 3,8 g 60% wodorku sodu i 6 ml
PL 194 245 B1 jodometanu. Po reakcji rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztworzono w wodzie. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 20,6 g (77 mmoli) substancji stałej.
Temperatura topnienia: 85-86°C.
5.4. 3-Acetylo-4-bromo-1-metylo-1H-indolo-2-karboksylan metylu ml bezwodnika trifluorooctowego dodano do roztworu 13,2 ml kwasu octowego, 1,6 ml kwasu fosforowego i 170 ml acetonitrylu, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej i dodano roztworu 20,6 g (77 mmoli) 4-bromo-1-metylo-1H-indolo-2-karboksylanu metylu w 120 ml acetonitrylu. Mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, a potem wlano ją do wody i wyekstrahowano eterem.
Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztworzono w mieszaninie cykloheksanu i dichlorometanu. Wytrącony osad odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 18,8 g (61 mmoli) produktu. Ług macierzysty zatężono i pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym. Otrzymano 3,2 g (10 mmoli) dodatkowego produktu.
Temperatura topnienia 128°C.
5.5. 9-Bromo-1,5-dimetylo-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-4-on g (71 mmoli) 3-acetylo-4-bromo-1-metylo-1H-indolo-2-karboksylanu metylu rozpuszczono w trakcie ogrzewania w 350 ml kwasu octowego. Dodano 30 ml (300 mmoli) fenylohydrazyny, mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a potem mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin, w temperaturze pokojowej przez 15 godzin, a następnie ponownie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 7 godzin. Dodano 28 ml fenylohydrazyny i procedurę powtórzono.
Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztworzono w wodzie, a potem wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczono go chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym. Wyodrębniono 11,1 g (30 mmoli) produktu.
Temperatura topnienia: 189-190°C.
5.6. 9-Bromo-1-(bromometylo)-5-metylo-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-4-on
Roztwór 10,1 g (27,1 mmola) 9-bromo-1,5-dimetylo-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-4-onu, 6 g (34 mmole) N-bromosukcynimidu i 0,46 g (2,8 mmola) 2,2'-azobis(2-metylopropionitrylu) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Dodano ponownie 3 g (17 mmoli) N-bromosukcynimidu i 0,23 g (1,4 mmola) 2,2'-azobis(2-metylopropionitrylu). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, pozostawiono w temperaturze pokojowej na 15 godzin i ponownie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a potem pozostałość roztworzono w wodzie i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym. Wyodrębniono 5,9 g (13 mmoli) produktu.
5.7. [9-Bromo-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]acetonitryl
Roztwór 6,4 g (14,3 mmola) 9-bromo-1-(bromometylo)-5-metylo-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-4-onu, 3,6 g (73 mmole) cyjanku sodu i 0,57 g (1 mmol) bromku tetrabutyloamoniowego w mieszaninie 170 ml dichlorometanu i 85 ml wody ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, w trakcie mieszania mieszadłem mechanicznym. Rozdzielenie przeprowadzono drogą sedymentacji i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 5,6 g (14,2 mmola) produktu, który zastosowano bezpośrednio w nastę pnym etapie.
5.8. Kwas [9-bromo-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]octowy
Roztwór 4,8 g (12,2 mmola) [9-bromo-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]acetonitrylu w mieszaninie 190 ml kwasu octowego i 50 ml stężonego kwasu chlorowodorowego ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztworzono w mieszaninie dichlorometanu i wody. Mieszaninę zalkalizowano 30% roztworem wodorotlenku sodu, rozdzielono drogą sedymenta12
PL 194 245 B1 cji i wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę wodną zakwaszono stężonym kwasem solnym w trakcie chłodzenia w łaźni z lodem. Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 3,1 g (7,5 mmola) substancji stałej.
5.9. 1-[2-(9-Bromo-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo)-1-oksoetylo]pirolidyna
Wytwarzanie związku tytułowego przeprowadzono sposobem opisanym w przykładzie 3.2, z uż yciem 3,1 g (7,5 mmola) kwasu [9-bromo-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno-[4,5-b]indol-1-ilo]octowego, 1,4 g 1,1'-karbonylobis-1H-imidazolu i 0,7 ml pirolidyny. Po zajściu reakcji dodano wody i wytrącony osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Poddano go rekrystalizacji z propan-2-olu, po czym przemyto eterem i pentanem. Wysuszono go pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,3 g (4,9 mmola) substancji stałej.
Temperatura topnienia: 209-210°C.
P r z y k ł a d 6 (związek nr 11)
[9-Bromo-5-metylo-N-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]acetamid Wytwarzanie związku tytułowego przeprowadzono sposobem opisanym w przykładzie 3.2, z użyciem 0,78 g (1,9 mmola) kwasu [9-bromo-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno-[4,5-b]indol-1-ilo]octowego. Produkt poddano rekrystalizacji z propan-2-olu. Otrzymano 0,57 g (1,3 mmola) substancji stałej.
Temperatura topnienia: 267-268°C.
P r z y k ł a d 7 (związek nr 38)
1-[2-(5,9-Dimetylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo)-1-oksoetylo]pirolidyna
Roztwór 1,2 g (2,6 mmola) 1-[2-(9-bromo-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo)-1-okso-etylojpirolidyny, 0,22 g (0,3 mmola) chlorku bis(trifenylofosfina) palladu (ll), 0,41 g (1,55 mmola) trifenylofosfiny i 1,5 ml (10,3 mmola) tetrametylocyny w 15 ml dimetyloformamidu ogrzewano w 120°C przez 18 godzin w zamkniętej probówce. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztworzono w dichlorometanie i wodnym roztworze wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną przemyto 10% roztworem fluorku potasu i wysuszono nad siarczanem sodu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym. Produkt poddano rekrystalizacji z propan-2-olu, przemyto eterem i pentanem, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 0,82 g (2 mmole) substancji stałej.
Temperatura topnienia: 214-215°C.
P r z y k ł a d 8 (związek nr 23)
1-[2-(5-Metylo-4-okso-3-fenylo-8-(fenylometoksy)-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo)-1-oksoetylo]pirolidyna
8.1. Kwas [5-metylo-4-okso-3-fenylo-8-(fenylometoksy)-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]octowy
Roztwór 1,15 g (2,7 mmola) [5-metylo-4-okso-3-fenylo-8-(fenylometoksy)-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]-acetonitrylu i 1,54 g (39 mmoli) wodorotlenku potasu w mieszaninie 10 ml wody i 20 ml 2-metoksyetanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem, fazę wodną zakwaszono i wyekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Wyodrębniono 0,38 g (0,86 mmola) substancji stałej, którą zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
8.2. 1-[2-(5-Metylo-4-okso-3-fenylo-8-(fenylometoksy)-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo)-1-oksoetylo]pirolidyna
Wytwarzanie związku tytułowego przeprowadzono sposobem opisanym w przykładzie 3.2, z uż yciem 0,38 g (0,86 mmola) kwasu [5-metylo-4-okso-3-fenylo-8-(fenylometoksy)-3,5-dihydro-4H-pirydazyno-[4,5-b]indol-1-ilo]octowego. Otrzymano 0,35 g (0,7 mmola) substancji stałej.
Temperatura topnienia: 203-204°C.
P r z y k ł a d 9 (związek nr 17)
5,8-Dimetylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno-[4,5-b]indol-1-ilo]-N,N-dimetyloacetamid
9.1. 1-(Chlorometylo)-5,8-dimetylo-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-4-on
PL 194 245 B1
Do zawiesiny 9,5 g (29,7 mmola) 1-(hydroksymetylo)-5,8-dimetylo-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-4-onu w 600 ml tetrahydrofuranu ogrzanego do 60°C dodano 50 ml pirydyny. Dodano 4,5 ml (59,4 mmola) chlorku metanosulfonylu i mieszaninę odstawiono na 15 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano 500 ml dichlorometanu, wytrącony osad odsączono, rozdzielanie przeprowadzono drogą sedymentacji i fazę organiczną przemyto wodą. Wysuszono ją nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciś nieniem. Otrzymano 5 g (14,8 mmola) produktu, który zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
9.2. [5,8-Dimetylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]acetonitryl
Roztwór 5 g (14,8 mmola) 1-(chlorometylo)-5,8-dimetylo-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-4-onu, 2,7 g (55 mmoli) cyjanku sodu i 0,5 g (3 mmole) jodku sodu w mieszaninie 50 ml dimetyloformamidu i 30 ml wody mieszano przez 2 godziny w 50°C. Mieszaninę odstawiono w temperaturze pokojowej i wytrącony osad odsączono. Przemyto go wodą i pentanem, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 3 g (9,1 mmola) produktu, który zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
9.3. Kwas [5,8-dimetylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]octowy
Wytwarzanie związku tytułowego przeprowadzono sposobem opisanym w przykładzie 1.7, z uż yciem 3,4 g (10,4 mmola) [5,8-dimetylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]acetonitrylu. Otrzymano 2 g (5,8 mmola) produktu, który zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
9.4. 5,8-Dimetylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]-N,N-dimetyloacetamid
Wytwarzanie związku tytułowego przeprowadzono sposobem opisanym w przykładzie 3.2, z uż yciem 1 g (2,9 mmola) kwasu [5,8-dimetylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]octowego. Produkt poddano rekrystalizacji z propan-2-olu. Otrzymano 0,5 g (1,3 mmola) substancji stałej.
Temperatura topnienia: 209-210°C.
P r z y k ł a d 10 (związek nr 43)
[8-Fluoro-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]-N,N-dimetyloacetamid
10.1. [2-(Etoksykarbonylo)-5-fluoro-a-okso-1H-indol-3-ilo]octan etylu
Roztwór 40 ml (313 mmoli) chloroglioksylanu etylu i 36 ml (313 mmoli) tetrachlorku tytanu w 1 litrze dichlorometanu mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Dodano roztworu 50 g (241 mmoli) 5-fluoro-1H-indolo-2-karboksylanu etylu w dichloroetanie i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylano do wody i fazę organiczną oddzielono drogą sedymentacji, przemyto rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu i wysuszono nad siarczanem sodu. Otrzymano 31,5 g (102 mmole) produktu, który zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
10.2. 8-Fluoro-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4, 5-b]indolo-1-karboksylan etylu
Wytwarzanie związku tytułowego przeprowadzono sposobem opisanym w przykładzie 1.3, z użyciem 5 g (16,2 mmola) [2-(etoksykarbonylo)-5-fluoro-a-okso-1H-indol-3-ilo]octanu etylu i 9,5 ml fenylohydrazyny w 150 ml kwasu octowego. Wyodrębniono 3,9 g (11 mmoli) substancji stałej, którą zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
10.3. 8-Fluoro-5-(metoksymetylo)-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-karboksylan etylu
Zawiesinę 3,9 g (11 mmoli) 8-fluoro-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-karboksylanu etylu w 200 ml dimetyloformamidu dodano do zawiesiny 0,66 g (16 mmoli) wodorku sodu w 200 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej i dodano roztworu 1,15 ml (14,3 mmola) chlorometoksymetanu w 10 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, dodano rozcieńczonego roztworu kwasu solnego, po czym wytrącony osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wyodrębniono 4,1 g (10,4 mmola) substancji stałej, którą zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
10.4. 8-Fluoro-1-(hydroksymetylo)-5-(metoksymetylo)-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-4-on
Wytwarzanie związku tytułowego przeprowadzono sposobem opisanym w przykładzie 1.4, z użyciem 4,1 g (10,4 mmola) 8-fluoro-5-(metoksymetylo)-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-karboksylanu etylu. Wyodrębniono 3,2 g (9 mmoli) substancji stałej, którą zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
PL 194 245 B1
10.5. 1-(Bromometylo)-8-fluoro-5-(metoksymetylo)-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-4-on
4,5 g (17,1 mmola) trifenylofosfiny dodano do roztworu 3,2 g (9 mmoli) 8-fluoro-1-(hydroksymetylo)-5-(metoksymetylo)-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-4-onu i 6,3 g (19 mmoli) tetrabromometanu w 200 ml dichlorometanu. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, dodano 50 ml cykloheksanu, po czym wytrącony osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wyodrębniono 2,9 g (7 mmoli) substancji stałej, którą zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
10.6. [8-Fluoro-5-(metoksymetylo)-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]acetonitryl
Dwufazową mieszaninę 2,8 g (6,7 mmola) 1-(bromometylo)-8-fluoro-5-(metoksymetylo)-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-4-onu, 1,3 g (26 mmoli) cyjanku sodu i 0,23 g (0,7 mmola) bromku tetrabutyloamoniowego w 100 ml dichlorometanu i 100 ml wody mieszano intensywnie przez 12 godzin. Fazę organiczną oddzielono, przemyto kilkakrotnie wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano eteru dietylowego, po czym wytrącony osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wyodrębniono 2,1 g (5,8 mmola) substancji stałej, którą zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
10.7. Kwas [8-fluoro-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]octowy
Wytwarzanie związku tytułowego przeprowadzono sposobem opisanym w przykładzie 1.7, z użyciem 1,2 g (3,3 mmola) [8-fluoro-5-(metoksymetylo)-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]acetonitrylu. Po przesączeniu i wysuszeniu wyodrębniono 1,1 g (3,2 mmola) substancji stałej, którą zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
10.8. [8-Fluoro-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]-N,N-dimetyloacetamid
Zawiesinę 1,7 g (10,5 mmola) 1,1'-karbonylobis-1H-imidazolu i 3 g (8,9 mmola) kwasu [8-fluoro-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]octowego w 300 ml tetrahydrofuranu mieszano w 40°C przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano 10 ml skroplonej dimetyloaminy i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Po odstawieniu na noc dodano 300 ml wody, po czym wytrącony osad odsączono i poddano rekrystalizacji z dimetyloformamidu. Otrzymano 0,8 g (2,2 mmola) substancji stałej.
Temperatura topnienia: 289-290°C.
P r z y k ł a d 11 (związek nr 52)
[7-Chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]-N,N-dietyloacetamid
11.1. 6-Chloro-1-metylo-1H-indolo-2-karboksylan etylu
Wytwarzanie związku tytułowego przeprowadzono sposobem opisanym w przykładzie 1.1, z użyciem 8,0 g (35,8 mmola) 6-chloro-1H-indolo-2-karboksylanu etylu, 1,8 g 60% wodorku sodu i 2,8 ml jodometanu. Po zajściu reakcji rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztworzono w wodzie. Mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem, fazę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym. Wyodrębniono biały krystaliczny związek 8,5 g (35,8 mmola).
Temperatura topnienia: 75,5-76,5°C.
11.2. [6-Chloro-2-(etoksykarbonylo)-1-metylo-a-okso-1H-indol-3-ilo]octan etylu ml (36,4 mmola) chlorku tytanu (lV) dodano do roztworu 4 ml (36 mmoli) chlorooksooctanu etylu w 100 ml 1,2-dichloroetanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, a następnie dodano 7,8 g (32,8 mmola) 6-chloro-1-metylo-1H-indolo-2-karboksylanu etylu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ochłodzono oraz dodano 200 ml dichlorometanu i 100 ml wody. Fazę organiczną oddzielono drogą sedymentacji, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym. Wyodrębniono 9,4 g (27,7 mmola) produktu.
Temperatura topnienia: 94-95°C.
11.3. 7-Chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-karboksylan etylu ml (40,6 mmola) fenylohydrazyny dodano w temperaturze pokojowej do roztworu 4,6 g (13,6 mmola) [6-chloro-2-(etokskarbonylo)-1-metylo-a-okso-1H-indol-3-ilo]octanu etylu w 120 ml kwaPL 194 245 B1 su octowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, a następnie przez 4 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę ochłodzono i dodano 350 ml dichlorometanu i 100 ml wody. Fazę organiczną oddzielono drogą sedymentacji, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym.
Wyodrębniono 4,1 g (10,7 mmola) produktu Temperatura topnienia: 216-218,5°C.
11.4. 7-Chloro-1-(hydroksymetylo)-5-metylo-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-4-on 2,5 g (66,1 mmola) borowodorku sodu dodano do roztworu 4,04 g (10,6 mmola) 7-chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-karboksylanu etylu w 150 ml tetrahydrofuranu. W trakcie mieszania stopniowo dodano 2,25 ml metanolu, a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Mieszaninę wlano do lodowato chłodnego 1M roztworu kwasu solnego i odsączono nierozpuszczalny produkt na lejku ze spiekanego szkła, przemyto wodą i eterem dietylowym, a następnie wysuszono. Wyodrębniono 3,3 g (9,7 mmola) związku w postaci białej substancji stałej, którą zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
Temperatura topnienia: 219-220,5°C.
11.5. 7-Chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-karboksyaldehyd 5,7 g (65,6 mmola) ditlenku manganu dodano do roztworu 3,3 g (9,7 mmola) 7-chloro-1-hydroksymetylo)-5-metylo-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-4-onu w 300 ml dichlorometanu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę ochłodzono i przesączono przez membranę Teflon®, osad przemyto dichlorometanem, a następnie przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wyodrębniono 2,88 g (8,53 mmola) związku w postaci białej substancji stałej, którą zastosowano bezpośrednio w nastę pnym etapie.
Temperatura topnienia: 235-236°C.
11.6. [7-Chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]acetonitryl Do roztworu 2,14 g (10,96 mmola) izocyjanku (4-metylobenzenosulfonylo)metylu w 50 ml 1,2-dimetoksyetanu dodano małymi porcjami 1,27 g (10,96 mmola) l,1-dimetyloetanolanu potasu, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w -60°C, a potem dodano 2,88 g (8,53 mmola) 7-chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-karboksyaldehydu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny i 30 minut w temperaturze -60°C. Dodano 9 ml metanolu i mieszaninę reakcyjną dodatkowo mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej i przez 1 godzinę w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano wody, 5 ml kwasu octowego i 200 ml dichlorometanu, fazę organiczną oddzielono drogą sedymentacji i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną połączono, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono oraz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym.
Wyodrębniono 1,87 g (5,36 mmola) związku w postaci białej substancji stałej, którą zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
Temperatura topnienia: 305-315°C.
11.7. [7-Chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]octan metylu Do roztworu 1,83 g (5,25 mmola) [7-chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]-acetonitrylu w 250 ml metanolu dodano chlorowodoru aż do nasycenia roztworu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę ochłodzono, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano 25 ml wody i 25 ml metanolu. Po wymieszaniu nierozpuszczalny produkt odsączono, przemyto wodą i eterem dietylowym, wysuszono i oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z ż elem krzemionkowym.
Wyodrębniono 1,00 g (2,62 mmola) związku w postaci białej substancji stałej.
Temperatura topnienia: 188,5-190°C.
11.8. [7-Chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-1-ilo]-N,N-dietyloacetamid
PL 194 245 B1
W temperaturze 0°C i w atmosferze argonu do roztworu 2 ml (4 mmole) trimetyloglinu (2M roztworu w toluenie) w 30 ml toluenu dodano 0,41 ml (4 mmole) dietyloaminy, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut w temperaturze pokojowej, dodano 0,095 g (0,25 mmola) 7-chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-octanu metylu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę ochłodzono do 4°C, dodano 3 ml wody i dichlorometanu, roztwór przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody, 1M roztworu kwasu chlorowodorowego i 150 ml dichlorometanu, fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono oraz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z ż elem krzemionkowym. Po rekrystalizacji z eteru dietylowego, wyodrę bniono 0,10 g (0,24 mmola) związku w postaci białej substancji stałej o puszystym wyglądzie.
Temperatura topnienia: 167-168°C.
Struktury chemiczne i własności fizyczne niektórych związków według wynalazku zilustrowano w nastę pują cej tabeli.
T a b e l a ο
| Nr | X | Y | R1 | NR2R3 | T. t. (°C) |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 1 | 8-F | H | Me | NMe2 | 248-249 |
| 2 | 8-F | H | Me | NHMe | 303-304 |
| 3 | 8-F | H | Me | NHCH2Ph | 298-299 |
| 4 | 8-F | H | Me | pirolidynyl | 268-269 |
| 5 | 8-F | H | Me | piperydynyl | 248-249 |
| 6 | 8-Cl | H | Me | NHMe | 314-315 |
| 7 | 8-Cl | H | Me | NMe2 | 250-251 |
| 8 | 8-F | H | Et | NHMe | 310-312 |
| 9 | 8-F | H | Et | NMe2 | 183-184 |
| 10 | 8-F | H | Me | NHEt | 291-292 |
| 11 | 9-Br | H | Me | NHMe | 267-268 |
| 12 | 8-F | H | Me | NHPr | 290-291 |
| 13 | 8-F | H | Me | morfolinyl | 259-260 |
| 14 | 8-F | H | Me | 4-Me-piperazynyl | 233-234 |
| 15 | 8-OMe | H | Me | NMe2 | 194-195 |
| 16 | 8-OMe | H | Me | NHMe | 258-259 |
PL 194 245 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 17 | 8-Me | H | Me | NMe2 | 209-210 |
| 18 | 8-Me | H | Me | NHMe | 268-269 |
| 19 | 8-Me | H | Me | pirolidynyl | 216-217 |
| 20 | 8-F | H | Et | pirolidynyl | 229-230 |
| 21 | 8-F | H | Me | azetydynyl | 236-237 |
| 22 | 8-F | H | Me | 1,3-tiazolidynyl | 246-247 |
| 23 | 8-OCH2Ph | H | Me | pirolidynyl | 203-204 |
| 24 | 8-F | H | Me | 3-EtO-pirolidynyl | 204-206 |
| 25 | 8-Cl | H | Me | pirolidynyl | 261-262 |
| 26 | H | H | Me | pirolidynyl | 214-215 |
| 27 | H | H | Me | NMe2 | 214-215 |
| 28 | H | H | Me | NHMe | 262-263 |
| 29 | 8-F | H | Me | NEt2 | 179-180 |
| 30 | 8-F | H | Me | NMeEt | 231-232 |
| 31 | 9-Br | H | Me | pirolidynyl | 209-210 |
| 32 | 8-F | H | Et | NMeEt | 167-168 |
| 33 | 8-F | H | Et | azetydynyl | 186-187 |
| 34 | 8-F | 4-Cl | Me | pirolidynyl | 241-242 |
| 35 | 8-F | 4-Cl | Me | NMe2 | 243-244 |
| 36 | 8-F | 3-Cl | Me | NHMe | 315-316 |
| 37 | 8-F | 4-Cl | Me | NHMe | 290-291 |
| 38 | 9-Me | H | Me | pirolidynyl | 214-215 |
| 39 | 8-F | 3-Cl | Me | pirolidynyl | 210-211 |
| 40 | 8-F | 2-Cl | Me | pirolidynyl | 248-249 |
| 41 | 8-F | H | H | pirolidynyl | 242-243 |
| 42 | 8-F | 2-Cl | Me | NMe2 | 226-227 |
| 43 | 8-F | H | H | NMe2 | 289-290 |
| 44 | 9-F | H | Me | NHMe | 298-299 |
| 45 | 8-F | H | Et | NH2 | >260 |
| 46 | 8-F | H | Pr | NMe2 | 167-168 |
| 47 | 9-F | H | Me | pirolidynyl | 194-195 |
| 48 | 9-F | H | Me | NMe2 | 186-187 |
| 49 | 8-F | 4-OMe | Et | NMe2 | 197-198 |
| 50 | 8-F | 4-OH | Et | NMe2 | 270 |
| 51 | 7-Cl | H | Me | NMe2 | 229,5-230 |
| 52 | 7-Cl | H | Me | NEt2 | 167-168 |
| 53 | 7-Cl | H | Me | pirolidynyl | 260-263 |
PL 194 245 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 54 | 7-Cl | H | Me | morfolinyl | 273,5-274,5 |
| 55 | 7-Cl | 3-Me | Me | NMe2 | 204-205,5 |
| 56 | 7-Cl | 3-Me | Me | NEt2 | 200,5-201 |
| 57 | 7-Cl | 3-Me | Me | pirolidynyl | 268-269,5 |
| 58 | 7-Cl | 3-Cl | Me | NMe2 | 231-232 |
| 59 | 7-Cl | 3-Cl | Me | NEt2 | 202,5-203 |
| 60 | 7-Cl | 3-Cl | Me | pirolidynyl | 257-258,5 |
| 61 | 7-Cl | 3-Cl | Me | piperydynyl | 218-219 |
| 62 | 7-Cl | 2-Cl | Me | NMe2 | 253-255 |
| 63 | 7-Cl | 2-Cl | Me | NEt2 | 206-208 |
| 64 | 7-Cl | 2-Cl | Me | pirolidynyl | 295-297 |
| 65 | 7-Cl | 4-Cl | Me | NMe2 | 235-237 |
| 66 | 7-Cl | 4-Cl | Me | NEt2 | 223,5-224,5 |
| 67 | 7-Cl | 4-Cl | Me | pirolidynyl | 265-266 |
| 68 | 7-Cl | 3-OMe | Me | NMe2 | 200,5-202,5 |
| 69 | 7-Cl | 3-OMe | Me | NEt2 | 201-202 |
| 70 | 7-Cl | 3-OMe | Me | pirolidynyl | 240-242 |
| 71 | 7-Cl | 3-NO2 | Me | NMe2 | 275-277,5 |
| 72 | 7-Cl | 3-NO2 | Me | NEt2 | 228-228,5 |
| 73 | 7-Cl | 3-NO2 | Me | pirolidynyl | 261-263 |
| 74 | 7-Cl | 3-F | Me | NMe2 | 225-226,5 |
| 75 | 7-Cl | 3-F | Me | NEt2 | 171-172 |
| 76 | 7-Cl | 3-F | Me | pirolidynyl | 270-271,5 |
| 77 | 7-Cl | 3,5-(Cl)2 | Me | NEt2 | 239-240,5 |
| 78 | 7-Cl | 4-Cl | Me | NMeEt | 216,5-217,5 |
Objaśnienia do powyższej tabeli „Me, „Et, „Pr i „Ph odpowiednio oznaczają metyl, etyl, propyl i fenyl.
Związki według wynalazku poddano testom farmakologicznym, które zademonstrowały ich zalety jako substancji o czynności terapeutycznej.
Badanie wiązania z błoną w odniesieniu do receptorów ω1 móżdżka (receptorów benzodiazepinowych typu 1) i receptorów ω2 rdzenia kręgowego (receptorów benzodiazepinowych typu 2)
Powinowactwo związków do receptorów ω1 móżdżka i receptorów ω2 rdzenia kręgowego oznaczono stosując odmianę metody opisanej w S. Z. Langer i S. Arbilla, Fund. Clin. Pharmacol., 2, 159-170 (1988), z użyciem [3H]flumazenilu zamiast [3H]diazepamu jako radioliganda.
Tkankę móżdżka lub rdzenia kręgowego homogenizowano przez 60 s w odpowiednio 120 lub 30 objętościach lodowatego buforu (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 120 mM NaCl, 5 mM KCl) a następnie, po rozcieńczeniu do jednej trzeciej objętości, zawiesinę inkubowano z [3H]flumazenilem (aktywność właściwa 78 Ci/mmol, New England Nuclear) w stężeniu 1 nM oraz ze związkami według wynalazku w różnych stężeniach, w końcowej objętości 525 μ|. Po 30 minutach inkubacji w temperaturze 0°C, próbki przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem przez filtry Whatman GF/B® i natychmiast przemyto lodowatym buforem. Specyficzne wiązanie [3H]flumazenilu oznaczono w obecności 1 μM nieznakoPL 194 245 B1 wanego diazepamu. Dane zanalizowano według standardowych metod i wyznaczono stężenie lC50, to jest stężenie, przy którym obserwowano 50% hamowanie wiązania [3H]flumazenilu.
Wartości lC50 większości pokrewnych związków według wynalazku wynosiły 5-1000 nM dla receptorów ω1 móżdżka i 20-1000 nM dla receptorów ω2 rdzenia kręgowego.
Badanie działania anksjolitycznego
Test konfliktu pobierania napoju
Działanie anksjolityczne oznaczono u szczurów w teście konfliktu pobierania napoju metodą opisaną w J. R. Vogel, B. Beer i D. E. Clody, Psychopharmacologia (Berl.), 21, 1-7 (1971). Po pozbawieniu wody na 48 godzin, szczura umieszczano w dźwiękoszczelnej komorze wyposażonej w pipetę z wodą połączoną z aparatem do mierzenia poziomu lęku generującym łagodny wstrząs elektryczny po każdych 20 liźnięciach. llość otrzymanych wstrząsów zliczano automatycznie przez 3 minuty, co pozwoliło na oznaczenie działania anksjolitycznego badanych związków. Wyniki przedstawiono jako minimalną dawkę skuteczną (MDS) powodującą znaczący wzrost liczby otrzymanych wstrząsów w porównaniu z liczbą wstrząsów obserwowaną u zwierząt kontrolnych.
Wartości MDS większości aktywnych związków mieściły się w tym teście w zakresie 0,1-10 mg/kg przy podawaniu śródotrzewnowym lub doustnym.
Badania w podwyższonym labiryncie w kształcie krzyża
Protokół tego testu jest modyfikacją testu opisanego w S. Pellow i S. File, Pharmacol. Biochem. Behav. (1986), 24, 525-529.
Po okresie przyzwyczajania do pokoju doświadczalnego trwającym około 24 godziny, szczury umieszczono pojedynczo na centralnej platformie pyszczkiem w kierunku jednego z zamkniętych korytarzy i obserwowano je przez 4 minuty z użyciem kamery wideo. Zanotowano czas spędzony przez zwierzę w otwartych korytarzach, liczbę wejść do zamkniętych korytarzy i do otwartych korytarzy, liczbę prób wejścia do otwartych korytarzy, po których następowała odpowiedź unikania oraz obszukiwania krawędzi w otwartych korytarzach. Wyniki wyrażono dla każdego zwierzęcia zanotowawszy 1) procent wejść do otwartych korytarzy w przeliczeniu na całkowitą liczbę wejść do czterech korytarzy aparatu, 2) procent czasu spędzonego w otwartych korytarzach w odniesieniu do całkowitego czasu testu (4 minuty), 3) całkowitą liczbę przerwanych prób zwierzęcia, 4) całkowitą liczbę eksploracji.
Badane produkty podawano śródotrzewnowo lub doustnie w zwiększających się dawkach. Wyniki wyrażono jako minimalną dawkę skuteczną (MDS), która powoduje albo znaczący wzrost aktywności w otwartych korytarzach, albo znaczący spadek liczby prób w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi.
Wartości MDS najaktywniejszych związków wynosiły 0,1-20 mg/kg przy podawaniu śródotrzewnowym lub doustnym.
Badanie działania hipnotycznego
Działanie uspakajające lub hipnotyczne związków według wynalazku oznaczono obserwując ich wpływ na elektrokortykogram szczurów, według metody opisanej w H. Depoortere, Rev. E. E. G. Neurophysiol., 10, 3, 207-214 (1980) i w H. Depoortere i M. Decobert, J. Pharmacol., (Paryż), 14, 2,
195-265 (1983).
Badane produkty podawano śródotrzewnowo w zwiększających się dawkach. Najaktywniejsze związki wywoływały model snu w dawkach 0,1-30 mg/kg.
Badanie działania przeciwdrgawkowego
Aktywność w odniesieniu do drgawek klonicznych wywołanych u szczurów wstrzyknięciem pentetrazolu
Protokół tego testu jest modyfikacją testu opisanego w E. A. Swinyard i J. H. Woodhead, Antiepileptic Drugs, Raven Press, Nowy Jork, 111-126 (1982).
Badane produkty podawano zwierzętom śródotrzewnowo na 30 minut przed dożylnym podaniem 20 mg/kg pentetrazolu. Zaraz po podaniu przez 5 minut notowano liczbę zwierząt mających drgawki kloniczne.
Wyniki wyrażono jako wartość AD50, która jest dawką chroniącą 50% zwierząt, wyliczoną zgodnie z metodą J. T. Lichtfielda i F. Wilcoxona (J. Pharm. Exp. Ther. (1949), 96, 99-113) na podstawie 3 lub 4 dawek każdej podanej grupie 8 do 10 szczurów.
Wartości AD50 najaktywniejszych związków wynosiły 0,1-10 mg/kg przy podawaniu śródotrzewnowym lub doustnym.
Badanie działania przeciwdrgawkowego
Aktywność w odniesieniu do drgawek wywoływanych u myszy izoniazydem
PL 194 245 B1
Aktywność właściwą związków oznaczono określając okres utajenia rozpoczęcia drgawek wywołanych podskórnym podaniem izoniazydu (800 mg/kg) równocześnie z badanym związkiem podawanym śródotrzewnowo, według protokołu G. Perrault, E. Morel, D. Sanger i B. Zivkovic, Eur. J. Pharmacol., 156, 189-196 (1988). Wyniki wyrażono jako wartość AD50, która jest dawką wywołującą 50% maksymalnego efektu, w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi, wyznaczoną na podstawie 3 lub 4 dawek, z których każdą podawano grupie 8-10 myszy. Wartości AD50 najaktywniejszych związków wynoszą 1-20 mg/kg przy podawaniu śródotrzewnowym a efekt maksymalny wynosi, zależnie od związku, do 400%.
Wyniki testów przeprowadzonych na związkach według wynalazku wykazały, że in vitro wypierają one [3H]flumazenil ze specyficznych miejsc jego wiązania ω1 w móżdżku i ze specyficznych miejsc jego wiązania ω2 w rdzeniu kręgowym; wykazują one powinowactwo do miejsc ω1 i ω2 w wielkocząsteczkowym kompleksie GABAA-miejsca ω-kanał chlorowy. Związki te in vivo zachowują się jak całkowici lub częściowi agoniści tych podtypów receptorów. Wykazują przy tym działanie anksjolityczne, działanie hipnotyczne i działanie przeciwdrgawkowe.
Zatem można je stosować do leczenia dolegliwości związanych z zaburzeniami przekazywania GABAergicznego, takimi jak lęk, zaburzenia snu, padaczka, spastyczność, przykurczę mięśni, zaburzenia funkcji poznawczych, zaburzenia po odstawieniu alkoholu, tytoniu lub leków, itp.
Można je także stosować w leczeniu choroby Parkinsona i wszystkich typów zespołów pozapiramidowych. Wreszcie można je także zastosować w premedykacji i jako środki ogólnie znieczulające wywołujące i/lub utrzymujące znieczulenie, albo jako miejscowe leki znieczulające, które można ewentualnie podawać w połączeniu z innymi środkami znieczulającymi i/lub lekami zwiotczającymi mięśnie i/lub lekami przeciwbólowymi.
Można im nadawać dowolną postać środka odpowiednią do podawania dojelitowego, pozajelitowego lub transdermalnego, taką jak tabletki, drażetki, kapsułki, w tym twarde kapsułki żelatynowe, zawiesiny lub roztwory do łykania lub iniekcji, takie jak syropy lub preparaty w fiolkach, plastry transdermalne, itp., w połączeniu z odpowiednimi zaróbkami, przy czym taki środek zawiera dawkę pozwalającą na dzienne podawanie 1-1000 mg substancji czynnej.
Claims (7)
1. Pochodne 4-okso-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-acetamidu o ogólnym wzorze (l)
O w którym X oznacza atom wodoru, atom chlorowca, metyl, metoksyl lub fenylometoksyl; Y oznacza atom wodoru lub atom chloru; R1 oznacza atom wodoru lub C1-C4-alkil; R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C4-alkil lub fenylometyl; względnie R2 i R3 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą azetydynyl, pirolidynyl, 3-etoksypirolidynyl, piperydynyl, morfolinyl, 4-metylopiperazynyl lub 1,3-tiazolidynyl.
2. Związek według zastrz. 1, w którym X znajduje się w pozycji 8 lub 9 i oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, Y oznacza atom wodoru, R1 oznacza metyl lub etyl, R2 oznacza atom wodoru lub metyl, a R3 oznacza metyl, względnie R2 i R3 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą azetydynyl lub pirolidynyl.
3. Lek, znamienny tym, że stanowi go pochodna 4-okso-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-acetamidu o ogólnym wzorze (l) określona w zastrz. 1.
PL 194 245 B1
4. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz zaróbkę, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną 4-okso-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-acetamidu o ogólnym wzorze (l) określoną w zastrz. 1.
5. Pochodne 4-okso-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-acetamidu o ogólnym wzorze (l) w którym X oznacza atom wodoru, atom chlorowca, metyl, metoksyl lub fenylometoksyl; Y oznacza jeden lub dwa atomy chlorowca, z wyjątkiem jednego atomu chloru, albo metyl, hydroksyl, metoksyl lub grupę nitrową; R1 oznacza atom wodoru lub C1-C4-alkil; R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C4-alkil lub fenylometyl; względnie R2 i R3 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą azetydynyl, pirolidynyl, 3-etoksypirolidynyl, piperydynyl, morfolinyl, 4-mety-lopiperazynyl lub 1,3-tiazolidynyl.
6. Lek, znamienny tym, że stanowi go pochodna 4-okso-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-acetamidu o ogólnym wzorze (l) określona w zastrz. 5.
7. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz zaróbkę, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną 4-okso-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-acetamidu o ogólnym wzorze (l) określoną w zastrz. 5.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9709692A FR2766823B1 (fr) | 1997-07-30 | 1997-07-30 | Derives de 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b] indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR1998/001667 WO1999006406A1 (fr) | 1997-07-30 | 1998-07-28 | DERIVES DE 4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO[4,5-b] INDOLE-1-ACETAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL338445A1 PL338445A1 (en) | 2000-11-06 |
| PL194245B1 true PL194245B1 (pl) | 2007-05-31 |
Family
ID=9509801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98338445A PL194245B1 (pl) | 1997-07-30 | 1998-07-28 | Pochodne 4-okso-3,5-dihydro-4H-pirydazyno [4,5-b]indolo-1-acetamidu, lek i środek farmaceutyczny |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6262045B1 (pl) |
| EP (1) | EP1000063B1 (pl) |
| JP (1) | JP4322421B2 (pl) |
| KR (1) | KR100497782B1 (pl) |
| CN (1) | CN1134440C (pl) |
| AR (1) | AR013264A1 (pl) |
| AT (1) | ATE226584T1 (pl) |
| AU (1) | AU736600B2 (pl) |
| BG (1) | BG64283B1 (pl) |
| BR (1) | BR9811582B1 (pl) |
| CA (1) | CA2298522C (pl) |
| CO (1) | CO5210883A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ290011B6 (pl) |
| DE (1) | DE69808921T2 (pl) |
| DK (1) | DK1000063T3 (pl) |
| EE (1) | EE04317B1 (pl) |
| ES (1) | ES2186212T3 (pl) |
| FR (1) | FR2766823B1 (pl) |
| HK (1) | HK1028027A1 (pl) |
| HU (1) | HU229430B1 (pl) |
| IL (1) | IL133633A (pl) |
| NO (1) | NO313963B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ502361A (pl) |
| PL (1) | PL194245B1 (pl) |
| PT (1) | PT1000063E (pl) |
| RU (1) | RU2197490C2 (pl) |
| SI (1) | SI1000063T1 (pl) |
| SK (1) | SK283075B6 (pl) |
| TR (1) | TR200000278T2 (pl) |
| TW (1) | TW506971B (pl) |
| UA (1) | UA57088C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999006406A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA986786B (pl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2788696B1 (fr) * | 1999-01-26 | 2004-03-05 | Synthelabo | Utilisation de derives de pyridazino [4,5-b] indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines aux maladies du systeme nerveux central |
| FR2788776B1 (fr) * | 1999-01-26 | 2001-02-23 | Synthelabo | Derives de 4-oxo-3, 5-dihydro-4h-pyridazino [4,5-b] indole-1 -carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| GB0000564D0 (en) | 2000-01-11 | 2000-03-01 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| FR2811897A1 (fr) * | 2000-07-24 | 2002-01-25 | Sanofi Synthelabo | UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1- ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DES DYSFONCTIONNEMENTS DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES |
| FR2811990A1 (fr) * | 2000-07-24 | 2002-01-25 | Sanofi Synthelabo | DERIVES DE 1-(4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1 -CARBONYL)PIPERAZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
| FR2833953B1 (fr) * | 2001-12-21 | 2004-12-03 | Sanofi Synthelabo | DERIVES DE 3-HETEROARYL-3,5-DIHYDRO-4-OXO-4H-PYRIDAZINO [4,5-b]INDOLE-1-CARBOXAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
| FR2838124B1 (fr) * | 2002-04-03 | 2004-05-28 | Sanofi Synthelabo | Derives de 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino [4,5-b]indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| WO2007086911A2 (en) * | 2005-05-05 | 2007-08-02 | Sanofi-Aventis U.S. Llc | Stable nanoparticle formulations |
| CA2619438A1 (en) * | 2005-08-29 | 2007-03-08 | Irwin C. Jacobs | Amorphous solid dispersions of 7-chloro-n,n, 5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3, 5,-dihydro-4h-pyridazino(4,5-b) indole-1-acetamide |
| ATE531717T1 (de) * | 2005-08-29 | 2011-11-15 | Sanofi Aventis Us Llc | Neue kristalline form eines pyridazinoä4,5- büindolderivats |
| US7482360B2 (en) * | 2005-09-23 | 2009-01-27 | Schering Corporation | Fused tetracyclic mGluR1 antagonists as therapeutic agents |
| CN1946120B (zh) * | 2006-10-20 | 2010-05-12 | 华为技术有限公司 | 实现话单关联的方法及系统 |
| RU2011110241A (ru) * | 2008-08-18 | 2012-09-27 | САНОФИ-АВЕНТИС Ю.Эс. ЭлЭлСи (US) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМОРФА 7-ХЛОР-N,N,5-ТРИМЕТИЛ-4-ОКСО-3-ФЕНИЛ-3,5-ДИГИДРО-4Н-ПИРИДАЗИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1-АЦЕТАМИДА |
| EP2181717A1 (en) | 2008-10-28 | 2010-05-05 | Sanofi-Aventis | Use of 7-chloro-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-B]indole-1-acetamide as a biomarker of peripheral benzodiazepine receptor levels |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4985560A (en) * | 1990-01-12 | 1991-01-15 | American Home Products Corporation | Pyridazino(4,5-b)indolizines |
| GB9411955D0 (en) * | 1994-06-15 | 1994-08-03 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5756501A (en) * | 1995-12-13 | 1998-05-26 | American Home Products Corporation | Saturated and unsaturated pyridazino 4,5-B! indolizines useful as antidementia agents |
| FR2754262B1 (fr) | 1996-10-08 | 1998-10-30 | Synthelabo | Derives de 1h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
1997
- 1997-07-30 FR FR9709692A patent/FR2766823B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-07-28 DE DE69808921T patent/DE69808921T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-28 RU RU2000102672/04A patent/RU2197490C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 HU HU0002650A patent/HU229430B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 JP JP2000505164A patent/JP4322421B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-28 SK SK129-2000A patent/SK283075B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 PL PL98338445A patent/PL194245B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 NZ NZ502361A patent/NZ502361A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 KR KR10-2000-7000935A patent/KR100497782B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 CN CNB988076071A patent/CN1134440C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-28 SI SI9830309T patent/SI1000063T1/xx unknown
- 1998-07-28 EP EP98941468A patent/EP1000063B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-28 AT AT98941468T patent/ATE226584T1/de active
- 1998-07-28 DK DK98941468T patent/DK1000063T3/da active
- 1998-07-28 EE EEP200000056A patent/EE04317B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 WO PCT/FR1998/001667 patent/WO1999006406A1/fr active IP Right Grant
- 1998-07-28 AU AU89832/98A patent/AU736600B2/en not_active Ceased
- 1998-07-28 IL IL13363398A patent/IL133633A/en active IP Right Grant
- 1998-07-28 US US09/463,634 patent/US6262045B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-28 ES ES98941468T patent/ES2186212T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-28 PT PT98941468T patent/PT1000063E/pt unknown
- 1998-07-28 TR TR2000/00278T patent/TR200000278T2/xx unknown
- 1998-07-28 BR BRPI9811582-0A patent/BR9811582B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 CZ CZ2000320A patent/CZ290011B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 UA UA99127213A patent/UA57088C2/uk unknown
- 1998-07-28 CA CA002298522A patent/CA2298522C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-29 AR ARP980103713A patent/AR013264A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-29 TW TW087112458A patent/TW506971B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-29 CO CO98043191A patent/CO5210883A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-29 ZA ZA986786A patent/ZA986786B/xx unknown
-
2000
- 2000-01-20 BG BG104096A patent/BG64283B1/bg unknown
- 2000-01-28 NO NO20000462A patent/NO313963B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-11-16 HK HK00107288A patent/HK1028027A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2051697C (en) | Heterocyclic amines having central nervous system activity | |
| US6500828B1 (en) | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors | |
| PL194245B1 (pl) | Pochodne 4-okso-3,5-dihydro-4H-pirydazyno [4,5-b]indolo-1-acetamidu, lek i środek farmaceutyczny | |
| CZ20002691A3 (cs) | Triazolopyridazinové deriváty | |
| EA004373B1 (ru) | 1-АМИНОТРИАЗОЛО[4,3-a]ХИНАЗОЛИН-5-ОНЫ И/ИЛИ -5-ТИОНЫ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ФОСФОДИЭСТЕРАЗУ IV | |
| EP0655451B1 (en) | Tetracyclic condensed heterocyclic compounds for the treatment of senile dementia | |
| CZ298906B6 (cs) | Deriváty 1H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu, zpusob jejich prípravy a jejich použití jako lécivo | |
| IL104099A (en) | 3-Transformed Compounds-5-Amino-Imidazo [A-1,5] Quinazoline, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them | |
| SK4694A3 (en) | 9h-imidazo (1,2,-a) benzimidazole-3-acetamide derivatives method of their preparation and pharmaceutical compounds containing these derivatives | |
| US5512590A (en) | 5,6-dihydro-4h-imidazo 2',1':2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics | |
| WO2000047582A1 (en) | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors | |
| FI63405C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazo(1,5-a) (1,4)diazepin-foereningar | |
| CS248711B2 (en) | Production method of the/l1,2,4/triazol/4,3-a/chinoxaline-4-amin derivatives | |
| GB2116971A (en) | 1H-pyrazolo [1,5-a] pyrimidines | |
| MXPA00001009A (en) | 4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO[4,5-b |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140728 |