JP2001512122A - 4−オキソ−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]−インドール−1−アセトアミド誘導体、その製造および治療における適用 - Google Patents
4−オキソ−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]−インドール−1−アセトアミド誘導体、その製造および治療における適用Info
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Abstract
Description
キシ基を表し、 Yは水素原子、1もしくは2個のハロゲン原子またはヒドロキシル、メトキシ
、ニトロもしくはメチル基を表し、 R1は水素原子または(C1−C4)アルキル基を表し、 R2およびR3は、各々互いに独立して、水素原子、(C1−C4)アルキル基ま
たはフェニルメチル基を表し、 あるいはR2およびR3は、それらを保持している窒素原子とともに、アゼチジ
ニル、ピロリジニル、3−エトキシピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル
、4−メチルピペラジニルまたは1,3−チアゾリジニル基を形成する(それら
のそれぞれの式は以下のとおりである:
子を表し、Yが水素原子を表し、R1がメチルまたはエチル基を表し、R2が水素
原子またはメチル基を表し、R3がメチル基を表すか、あるいはR2およびR3が 、それらを保持している窒素原子とともに、アゼチジニルまたはピロリジニル環
を形成する、上記一般式で表される化合物である。
ることができる。
化オキサリルと、非プロトン性溶媒(トルエンのような)中で、50℃と還流温
度との間で反応させ、次いで、反応中間体を室温で一般式R”OH[式中、R”
は(C1−C4)アルキル基を表す]で表されるアルコールで処理して、一般式(
III)で表されるジエステルを得るか、あるいは、一般式(II)で表される
化合物を、アルキルクロログリオキシレートと、極性非プロトン性溶媒(ジクロ
ロメタンのような)中で室温で、ルイス酸(例えば、四塩化チタン)の存在下で
反応させて、一般式(III)で表されるジエステルを得る。 次いで、後者を、酢酸中で、最初に室温で、次いで還流温度で、所望により上
記で定義するようなY基で置換されたフェニルヒドラジンで処理して、一般式(
IV)で表されるエステルを得る。R1がアルキル基を表す場合、このエステル を、一般式(V)で表される対応するアルコールに、還元剤(水素化ホウ素ナト
リウムのような)による還元によって、溶媒(テトラヒドロフランのような)中
で、アルコール(例えば、メタノール)の存在下で転換する。 次いで、このアルコール(V)を、一般式(VIII)で表されるハロゲン化
化合物に、当業者に公知のいずれかの反応によって(例えば、四臭化炭素でのト
リフェニルホスフィンの存在下でのジクロロメタンのような溶媒中での処理か、
またはテトラヒドロフランおよびピリジンのような溶媒の混合物中でのメタンス
ルホニルクロリドのような塩素化剤の作用による)転換する。
のような極性溶媒の混合物中で20〜80℃の温度でか、または水およびジクロ
ロメタンのような2相混合物中で室温と還流温度との間で、相間移動剤の存在下
で実施して、一般式(IX)で表される化合物を得る。 次いで、酸加水分解を、例えば、酢酸および塩酸の混合物を還流温度で使用す
ることによって実施するか、または、次いで、塩基加水分解反応を、例えば、水
酸化カリウムを水および2−メトキシエタノールのような溶媒の混合物中で還流
温度で使用することによって実施して、一般式(X)で表される化合物を得る。 次いで、この酸を、一般式(I)で表される第2級または第3級アミドに、一
般式HNR2R3[式中、R2およびR3は上記で定義したとおりである]で表され
るアミンとの、例えば、1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾールとの反
応によって得られるイミダゾリドを介する反応によって転換する。
能である。スキーム1による転換は、一般式(IX)で表される化合物が得られ
、次いで後者の酸加水分解(同時にメトキシメチル保護基を除去する)の結果一
般式(X)[式中、R1は水素原子を表す]で表される化合物が生じるまで継続 される。
を、一般式(VI)で表される化合物に、当業者に公知のいずれかの方法によっ
て、例えば、酸性媒質中での求電子反応によって転換する。次いで、後者を、酢
酸中で、最初に室温で次いで還流温度で、所望により上記で定義したようなY基
で置換されたフェニルヒドラジンで処理する。一般式(VII)で表される化合
物を得、これを一般式(VIII)で表される対応するハロゲン化誘導体に、例
えば、N−ブロモスクシンイミドを使用する、四塩化炭素のような溶媒中での、
2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)のような薬剤の存在下での
ラジカル型反応によって転換する。次いで、一般式(VIII)で表される化合
物をスキーム1に関して記載したように処理する。
合物を、一般式(I)[式中、Xはメチル基を表す]で表される化合物に、当業
者に公知のいずれかのカップリング反応によって(例えば、テトラメチルスズを
パラジウム複合体の存在下で使用することによって)転換することが可能である
。
この式[式中、Yはヒドロキシル基を表す]で表される化合物に、いずれかの公
知の方法によって(例えば、ジクロロメタンのような塩素化溶媒中で、三臭化ホ
ウ素の作用によって)転換することができる。
を一般式(I)[式中、Rは水素を表す]で表される化合物に、例えば、パラジ
ウム−炭の存在下での水素化によって転換することも可能である。
コール官能基の酸化によって(例えば、二酸化マンガンをジクロロメタンのよう
な溶媒中で使用することによって)転換する。次いで、アルデヒド(XI)を、
一般式(XII)で表されるニトリルに、(4−メチルベンゼンスルホニル)メ
チルイソシアニド(「TosMIC」)との、1,2−ジメトキシエタンのよう
な溶媒中での、カリウム1,1−ジメチルエトキシドのような塩化水素の存在下
での反応によって転換する。次いで、ニトリル(XII)を一般式(XIII)
[式中、R”は低級アルキル基を表す]で表されるエステルに、塩化水素のよう
な酸の作用によって、一般式R”OHで表されるアルコール性溶媒中で転換する
。 最後に、このエステル(XIII)を一般式(I)で表される第2級または第
3級アミドに、一般式HNR2R3[式中、R2およびR3は上記で定義したとおり
である]で表されるアミンとの、例えば、トリアルキルアルミニウム誘導体の存
在下での、トルエンのような溶媒中での反応によって転換する。
ならびにI.R.およびN.M.R.スペクトルによって、得られた化合物の構
造を確認する。 実施例の表題中の括弧内に示す数字は、下記の表1の第1列における数字に対
応する。 化合物の名称において、ダッシュ「−」は単語の一部を形成し、ダッシュ「_
」は行末の中断のためのみに使用する;中断が存在しない場合はこれを省略する
べきであり、ハイフンまたはスペースのいずれかで置き換えてはならない。
,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−アセトアミ
ド 1.1. エチル1−エチル−5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボキ
シレート 100mlのジメチルホルムアミド中の3.8g(95mmol)の60%水
素化ナトリウム(石油エーテルで事前に洗浄した)および15g(72.4mm
ol)のエチル5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボキシレートの懸濁
物を2時間室温で撹拌する。次いで、7.5ml(93.7mmol)のヨード
エタン(20mlのジメチルホルムアミド中の溶液)を添加する。10時間室温
で撹拌した後、反応混合物を氷冷水に注ぐ。これをジエチルエーテルで抽出する
。有機相を数回水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。
17g(72mmol)の黄色油を得、この油をそのまま以下の工程において使
用する。
オキソ−1H−インドール−3−アセテート 500mlのトルエン中の17g(72mmol)のエチル1−エチル−5−
フルオロ−1H−インドール−2−カルボキシレートおよび7.4ml(84.
5mmol)の塩化オキサリルの溶液を6時間加熱して還流する。さらに5ml
(57mmol)の塩化オキサリルを添加し、1時間加熱して還流し、混合物を
室温に戻す。200mlのメタノールを添加し、混合物を10分間撹拌し、溶媒
を減圧下で蒸発させる。得られた油をジクロロメタン中に取り出し、有機相を水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。プロパン−2−オ
ールから再結晶させた後、14g(43.6mmol)の化合物を白色固体の形
態で得る。
−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−カルボキシレー
ト 150mlの酢酸中の14g(43.6mmol)のメチル2−(エトキシカ
ルボニル)−1−エチル−5−フルオロ−α−オキソ−1H−インドール−3−
アセテートの溶液に、18.4ml(187.2mmol)のフェニルヒドラジ
ンを室温で添加し、反応混合物を室温で30分間、次いで還流温度で2時間撹拌
する。混合物を冷却し、100mlの水を添加し、不溶性物質を濾過によって分
離し、不溶性物質を焼結ガラス上で水およびアセトンの70/30混合物で洗浄
する。このようにして、10.5g(28.6mmol)の白色固体を単離し、
この固体をそのまま以下の工程において使用する。
ル−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−4−オン
200mlのテトラヒドロフランおよび5.8mlのメタノール中の10g(
27.3mmol)のメチル5−エチル−8−フルオロ−4−オキソ−3−フェ
ニル−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−カ
ルボキシレートの溶液に、5.1g(135mmol)の水素化ホウ素ナトリウ
ムを、いくつかに分けて室温で添加し、混合物を4時間還流温度で撹拌する。混
合物を氷冷0.1N塩酸溶液に注ぎ、不溶性物質を濾過によって分離し、不溶性
物質を焼結ガラス上で水およびジエチルエーテルで洗浄し、次いでこれを乾燥さ
せる。7.2g(21.4mmol)の化合物を白色固体の形態で単離し、これ
をそのまま以下の工程において使用する。
3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−4−オン 500mlのジクロロメタン中の7.2g(21.4mmol)の5−エチル
−8−フルオロ−1−(ヒドロキシメチル)−3−フェニル−3,5−ジヒドロ
−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−4−オンおよび15.3g(4
6.13mmol)の四臭化炭素の溶液に、11.5g(43.84mmol)
のトリフェニルホスフィンをいくつかに分けて添加し、溶液を12時間室温で撹
拌する。 混合物を減圧下で1/3に濃縮し、沈殿を濾過によって採集し、エーテルで洗
浄し、減圧下で乾燥させる。4g(10mmol)の固体を得る。300mlの
ジクロロメタン、8g(24.1mmol)の四臭化炭素および5g(19.0
6mmol)のトリフェニルホスフィンを母液に添加し、溶液を12時間室温で
撹拌し、次いで1/3に濃縮する。沈殿を濾過によって採集し、エーテルで洗浄
し、減圧下で乾燥させる。3.2g(8mmol)のさらなる固体を得る。
ヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−アセトニトリル 300mlのジクロロメタンおよび150mlの水中の7.2g(18mmo
l)の1−(ブロモメチル)−5−エチル−8−フルオロ−3−フェニル−3,
5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−4−オン、3.5
3g(72mmol)のシアン化ナトリウムおよび0.58g(1.8mmol
)のテトラブチルアンモニウムブロミドの2相混合物を12時間激しく撹拌する
。有機相を分離し、水で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃
縮する。5.8g(16.8mmol)の化合物を単離し、この化合物をそのま
ま以下の工程において使用する。
ヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−酢酸 濃塩酸および氷酢酸の1/1混合物200ml中の5.8g(16.8mmo
l)の5−エチル−8−フルオロ−4−オキソ−3−フェニル−3,5−ジヒド
ロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−アセトニトリルの溶液を
2時間加熱して還流する。 溶液を冷却し、100mlの水を添加し、不溶性物質を濾過によって採集し、
焼結ガラス上で十分に水およびエーテルで洗浄する。 オーブン中で乾燥させた後、5.2g(15mmol)の白色固体を得、この
固体をそのまま以下の工程において使用する。
ェニル−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−
アセトアミド 200mlのテトラヒドロフラン中の1g(2.73mmol)の5−エチル
−8−フルオロ−4−オキソ−3−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダ
ジノ[4,5−b]インドール−1−酢酸および0.7g(4.3mmol)の
1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾールの懸濁物を3時間50℃で撹拌
する。 反応混合物を25℃に冷却し、過剰の液化ジメチルアミンを添加し、反応混合
物を12時間室温で撹拌する。これを減圧下で濃縮し、100mlのジクロロメ
タンおよび100mlの水を添加し、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた油をエーテルから結晶させる。
濾過および酢酸エチルからの再結晶の後、0.75g(1.9mmol)の白色
結晶を単離する。 融点:183〜184℃。
ヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−イル)−1−オキソ
エチル]ピロリジン 2.1. メチル5−クロロ−2−(エトキシカルボニル)−1−メチル−α−
オキソ−1H−インドール−3−アセテート 60℃に加熱した100mlのトルエン中の31.5g(133mmol)の
エチル5−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレートの溶
液に15ml(170mmol)の塩化オキサリルを添加し、混合物を1時間加
熱して還流する。 溶液を冷却し、50mlのメタノールを添加し、混合物を減圧下で濃縮し、残
渣を100mlのジクロロメタンおよび50mlの水中に取り出し、炭酸水素ナ
トリウムを添加し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧
下で蒸発させ、残渣をエーテル中で粉砕し、沈殿を濾過によって採集し、減圧下
で乾燥させる。19g(59mmol)の固体を得る。 融点:119〜120℃。
−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−カルボキシレー
ト 250mlの酢酸中の19g(59mmol)のメチル5−クロロ−2−(エ
トキシカルボニル)−1−メチル−α−オキソ−1H−インドール−3−アセテ
ートおよび26g(240mmol)のフェニルヒドラジンの溶液を2時間加熱
して還流する。混合物を冷却し、水およびアセトンの1/1混合物250mlを
添加し、混合物を4℃で15時間放置する。 沈殿を濾過によって採集し、水およびアセトンで洗浄し、減圧下で乾燥させる
。 17.4g(47mmol)の固体を得る。 融点:265〜266℃。
−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−4−オン 300mlのテトラヒドロフラン中の17.2g(47mmol)のメチル8
−クロロ−5−メチル−4−オキソ−3−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−
ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−カルボキシレート、8.7g(23
0mmol)の水素化ホウ素ナトリウムおよび9.4ml(230ml)のメタ
ノールの溶液を4時間加熱して還流する。混合物を冷却し、撹拌した100ml
の2N塩酸および100mlのジクロロメタンの溶液に注ぐ。沈殿を濾過によっ
て採集し、水およびジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥させる。15g(4
4mmol)の固体を得る。 融点:278〜280℃。
,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−4−オン 15g(44mmol)の8−クロロ−1−(ヒドロキシメチル)−5−メチ
ル−3−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インド
ール−4−オンから、実施例1.5のように製造する。いくつかの処理およびシ
リカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、15g(37mmol)の固体を
単離する。 融点:253〜254℃。
ドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−アセトニトリル クロロホルムおよび水の混合物中の12.5g(3mmol)の1−(ブロモ
メチル)−8−クロロ−5−メチル−3−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−
ピリダジノ[4,5−b]インドール−4−オンから、実施例1.6のように製
造する。シリカゲルカラムでの精製後、10g(28mmol)の固体を得る。
融点:230℃。
ドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−酢酸 200mlの濃塩酸および200mlの酢酸の混合物中の10g(28mmo
l)の8−クロロ−5−メチル−4−オキソ−3−フェニル−3,5−ジヒドロ
−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−アセトニトリルの溶液を1
00℃で4時間加熱する。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を250mlの水中に取
り出し、沈殿を濾過によって採集する。これを水で洗浄し、減圧下で乾燥させる
。10.2g(27mmol)の固体を得る。 融点:206〜208℃。
3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−イル)−
1−オキソエチル]ピロリジン テトラヒドロフラン中の1.5g(4mmol)の8−クロロ−5−メチル−
4−オキソ−3−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b
]インドール−1−酢酸および1.2g(7.4mmol)の1,1’−カルボ
ニルビス−1H−イミダゾールの溶液を1時間50℃で撹拌する。 混合物を冷却し、過剰のピロリジンを添加する。15時間撹拌した後、沈殿を
濾過によって採集し、水およびエーテルで洗浄し、プロパン−2−オールから再
結晶させる。0.65g(1.5mmol)の固体を得る。 融点:261〜262℃。
−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−アセトアミド 3.1. 5−メチル−4−オキソ−3−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−
ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−酢酸 500mlのエタノール中の3.3g(9mmol)の8−クロロ−5−メチ
ル−4−オキソ−3−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5
−b]インドール−1−酢酸、2.8g(44mmol)のギ酸アンモニウムお
よび1.8gの10%パラジウム−炭の溶液を5時間加熱して還流する。 反応混合物を冷却し、ジクロロメタンを添加し、触媒を珪藻土を通した濾過に
よって除去し、溶媒を減圧下で蒸発させる。3g(9mmol)の化合物を得、
この化合物を以下の工程において使用する。
ドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−アセトアミド 200mlのテトラヒドロフラン中の1g(3mmol)の5−メチル−4−
オキソ−3−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]イ
ンドール−1−酢酸および0.7g(4.3mmol)の1,1’−カルボニル
ビス−1H−イミダゾールを2時間60℃で撹拌する。反応混合物を25℃で冷
却し、テトラヒドロフラン中溶液の過剰の液化ジメチルアミンを添加し、反応混
合物を72時間室温で撹拌する。 これを減圧下で濃縮し、300mlの水を添加し、沈殿を濾過によって採集し
、水およびエーテルで洗浄し、プロパン−2−オールから再結晶させる。0.7
5g(2mmol)の固体を単離する。 融点:214〜215℃。
−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−イル)−1−オキソエチル]ピロ
リジン 1g(3mmol)の5−メチル−4−オキソ−3−フェニル−3,5−ジヒ
ドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−酢酸および過剰のピロ
リジンから、実施例3.2のように製造する。生成物をプロパン−2−オールか
ら再結晶させる。0.5g(1.3mmol)の固体を得る。 融点:214〜215℃。
ヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]−1−イル)−1−オキソエチル]ピ
ロリジン 5.1. メチル2−アジド−3−(2−ブロモフェニル)プロプ−2−エノエ
ート 160mlのメタノール中の75ml(624mmol)の2−ブロモベンズ
アルデヒドおよび252g(2.2mmol)のメチルアジドアセテートの溶液
を、3時間にわたって、−10〜−8℃の温度で、窒素下で、機械的に撹拌しな
がら、950mlのメタノール中の476mlのナトリウムメトキシドの溶液(
メタノール中30%)に滴下する。撹拌を2時間5℃より下の温度で維持する。
混合物を1.5kgの氷に注ぐ。沈殿を濾過によって採集し、水で洗浄し、減圧
下で遮光して乾燥させる。116g(0.41mol)の固体を得、この固体を
迅速に以下の工程において使用する。
−(2−ブロモフェニル)プロプ−2−エノエートの溶液を、4時間にわたって
、機械的に撹拌しながら、加熱して還流したトルエン2lの溶液に滴下し、還流
をさらに1時間維持する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を2lのシクロヘキサ
ン中に取り出す。沈殿を濾過によって採集し、トルエンで洗浄し、減圧下で乾燥
させる。37.85g(149mmol)の生成物を単離する。母液を減圧下で
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製する。 12.2g(48mmol)のさらなる生成物を単離する。
レート 20g(79mmol)のメチル4−ブロモ−1H−インドール−2−カルボ
キシレート、3.8gの60%水素化ナトリウムおよび6mlのヨードメタンか
ら、実施例1.1のように製造する。反応後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を
水中に取り出す。混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を減
圧下で蒸発させる。生成物を減圧下で乾燥させる。20.6g(77mmol)
の固体を得る。 融点:85〜86℃。
2−カルボキシレート 33mlのトリフルオロ酢酸無水物を、13.2mlの酢酸、1.6mlのリ
ン酸および170mlのアセトニトリルの溶液に添加し、10分間室温で撹拌し
、120mlのアセトニトリル中の20.6g(77mmol)のメチル4−ブ
ロモ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレートの溶液を添加する
。混合物を4時間室温で撹拌し、水に注ぎ、エーテルで抽出する。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシクロヘキサンおよび
ジクロロメタンの混合物中に取り出す。沈殿を濾過によって採集し、エーテルで
洗浄し、減圧下で乾燥させる。18.8g(61mmol)の生成物を得る。 母液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製す
る。3.2g(10mmol)のさらなる生成物を単離する。 融点:128℃。
4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−4−オン 22g(71mmol)のメチル3−アセチル−4−ブロモ−1−メチル−1
H−インドール−2−カルボキシレートを加熱しながら350mlの酢酸中に溶
解する。30ml(300mmol)のフェニルヒドラジンを添加し、1時間室
温で撹拌し、反応混合物を還流温度で5時間、室温で15時間、次いで再度還流
温度で7時間加熱する。28mlのフェニルヒドラジンを添加し、プロセスを繰
り返す。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水中に取り出し、沈殿を濾過によって
採集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させる。これをシリカゲルカラムのクロマト
グラフィーによって精製する。11.1g(30mmol)の生成物を単離する
。 融点:189〜190℃。
,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−4−オン 10.1g(27.1mmol)の9−ブロモ−1,5−ジメチル−3−フェ
ニル−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−4−オ
ン、6g(34mmol)のN−ブロモスクシンイミドおよび0.46g(2.
8mmol)の2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)の溶液を5
時間加熱して還流する。3g(17mmol)のN−ブロモスクシンイミドおよ
び0.23g(1.4mmol)の2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニ
トリル)を再度添加する。混合物を2時間加熱して還流し、室温で15時間放置
し、再度5時間加熱して還流する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水中に取り
出し、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、残
渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製する。5.9g(13
mmol)の生成物を単離する。
ドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−アセトニトリル 170mlのジクロロメタンと85mlの水との混合物中の6.4g(14.
3mmol)の9−ブロモ−1−(ブロモメチル)−5−メチル−3−フェニル
−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−4−オン、
3.6g(73mmol)のシアン化ナトリウムおよび0.57g(1mmol
)のテトラブチルアンモニウムブロミドの溶液を3時間機械的に撹拌しながら加
熱して還流する。沈降によって分離し、反応混合物をジクロロメタンで抽出する
。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる
。5.6g(14.2mmol)の生成物を得、この生成物をそのまま以下の工
程において使用する。
ドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−酢酸 190mlの酢酸と50mlの濃塩酸との混合物中の4.8g(12.2mm
ol)の9−ブロモ−5−メチル−4−オキソ−3−フェニル−3,5−ジヒド
ロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−アセトニトリルの溶液を
6時間加熱して還流する。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンと水と
の混合物中に取り出す。30%水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性にし、沈降
によって分離し、ジクロロメタンで抽出する。氷浴で冷却しながら、水相を濃塩
酸を用いて酸性にする。沈殿を濾過によって採集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥
させる。3.1g(7.5mmol)の固体を得る。
3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−イル)−
1−オキソエチル]ピロリジン 3.1g(7.5mmol)の9−ブロモ−5−メチル−4−オキソ−3−フ
ェニル−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−
酢酸、1.4gの1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾールおよび0.7
mlのピロリジンから、実施例3.2のように製造する。反応後、水を添加し、
沈殿を濾過によって採集し、減圧下で乾燥させる。これをプロパン−2−オール
から再結晶させ、エーテルおよびペンタンで洗浄する。これを減圧下で乾燥させ
る。2.3g(4.9mmol)のの固体を得る。 融点:209〜210℃。
ヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−アセトアミド 0.78g(1.9mmol)の9−ブロモ−5−メチル−4−オキソ−3−
フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1
−酢酸から、実施例3.2のように製造する。生成物をプロパン−2−オールか
ら再結晶させる。 0.57g(1.3mmol)の固体を得る。 融点:267〜268℃。
−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドールー1−イル)−1−オキソエチル
]ピロリジン 15mlのジメチルホルムアミド中の1.2g(2.6mmol)の1−[2
−(9−ブロモ−5−メチル−4−オキソ−3−フェニル−3,5−ジヒドロ−
4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−イル)−1−オキソエチル]
ピロリジン、0.22g(0.3mmol)のビス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(II)クロリド、0.41g(1.55mmol)のトリフェニル
ホスフィンおよび1.5ml(10.3mmol)のテトラメチルスズの溶液を
120℃で18時間密封チューブ中で加熱する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣
をジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム溶液中に取り出す。有機相を10%
フッ化カリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発
させ、残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製する。生成物
をプロパン−2−オールから再結晶させ、エーテルおよびペンタンで洗浄し、減
圧下で乾燥させる。0.82g(2mmol)の固体を得る。 融点:214〜215℃。
)−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−イル
)−1−オキソエチル]ピロリジン 8.1. 5−メチル−4−オキソ−3−フェニル−8−(フェニルメトキシ)
−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−酢酸 10mlの水と20mlの2−メトキシエタノールとの混合物中の1.15g
(2.7mmol)の5−メチル−4−オキソ−3−フェニル−8−(フェニル
メトキシ)−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−
1−アセトニトリルおよび1.54g(39mmol)の水酸化カリウムの溶液
を加熱して還流する。混合物をジクロロメタンで抽出し、水相を酸性にし、酢酸
エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ
る。0.38g(0.86mmol)の固体を単離し、この固体をそのまま以下
の工程において使用する。
ルメトキシ)−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール
−1−イル)−1−オキソエチル]ピロリジン 0.38g(0.86mmol)の5−メチル−4−オキソ−3−フェニル−
8−(フェニルメトキシ)−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b
]インドール−1−酢酸から、実施例3.2のように製造する。0.35g(0
.7mmol)の固体を得る。 融点:203〜204℃。
−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−アセトアミド 9.1. 1−(クロロメチル)−5,8−ジメチル−3−フェニル−3,5−
ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−4−オン 50mlのピリジンを、60℃に加熱した600mlのテトラヒドロフラン中
の9.5g(29.7mmol)の1−(ヒドロメチル)−5,8−ジメチル−
3−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール
−4−オンの懸濁物に添加する。4.5ml(59.4mmol)のメタンスル
ホニルクロリドを添加し、混合物を15時間室温で放置する。500mlのジク
ロロメタンを添加し、沈殿を濾過によって除去し、沈降によって分離し、有機相
を水で洗浄する。これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる
。5g(14.8mmol)の生成物を得、この生成物をそのまま以下の工程に
おいて使用する。
4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−アセトニトリル 50mlのジメチルホルムアミドと30mlの水との混合物中の5g(14.
8mmol)の1−(クロロメチル)−5,8−ジメチル−3−フェニル−3,
5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]−インドール−4−オン、2.
7g(55mmol)のシアン化ナトリウムおよび0.5g(3mmol)のヨ
ウ化ナトリウムの溶液を2時間50℃で撹拌する。混合物を室温で放置し、沈殿
を濾過によって採集する。これを水およびペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥させ
る。 3g(9.1mmol)の生成物を得、この生成物をそのまま以下の工程にお
いて使用する。
4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−酢酸 3.4g(10.4mmol)の5,8−ジメチル−4−オキソ−3−フェニ
ル−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−アセ
トニトリルから、実施例1.7のように製造する。2g(5.8mmol)の生
成物を得、この生成物をそのまま以下の工程において使用する。
−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−アセトアミド 1g(2.9mmol)の5,8−ジメチル−4−オキソ−3−フェニル−3
,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−酢酸から、
実施例3.2のように製造する。生成物をプロパン−2−オールから再結晶させ
る。0.5g(1.3mmol)の固体を得る。 融点:209〜210℃。
ロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−アセトアミド 10.1. エチル2−(エトキシカルボニル)−5−フルオロ−α−オキソ−
1H−インドール−3−アセテート 1lのジクロロメタン中の40ml(313mmol)のエチルクロログリオ
キシレートおよび36ml(313mmol)の四塩化チタンの溶液を15分間
室温で撹拌する。ジクロロメタン中の50g(241mmol)のエチル5−フ
ルオロ−1H−インドール−2−カルボキシレートの溶液を添加し、混合物を2
時間室温で撹拌する。混合物を水中に注ぎ、有機相を沈降によって分離し、希水
酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。31.5g(10
2mmol)の生成物を得、この生成物をそのまま以下の工程において使用する
。
ロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−カルボキシレート 150mlの酢酸中の5g(16.2mmol)のエチル2−(エトキシカル
ボニル)−5−フルオロ−α−オキソ−1H−インドール−3−アセテートおよ
び9.5mlのフェニルヒドラジンから、実施例1.3のように製造する。3.
9g(11mmol)の固体を単離し、この固体をそのまま以下の工程において
使用する。
フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1
−カルボキシレート 200mlのジメチルホルムアミド中の3.9g(11mmol)のエチル8
−フルオロ−4−オキソ−3−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ
[4,5−b]インドール−1−カルボキシレートの懸濁物を、100mlのジ
メチルホルムアミド中の0.66g(16mmol)の水素化ナトリウムの懸濁
物に添加する。混合物を1.5時間室温で撹拌し、10mlのテトラヒドロフラ
ン中の1.15ml(14.3mmol)のクロロメトキシメタンの溶液を添加
する。混合物を2時間撹拌し、希塩酸溶液を添加し、沈殿を濾過によって採集し
、減圧下で乾燥させる。4.1g(10.4mmol)の固体を単離し、この固
体をそのまま以下の工程において使用する。
)−3−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インド
ール−4−オン 4.1g(10.4mmol)のエチル8−フルオロ−5−(メトキシメチル
)−4−オキソ−3−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5
−b]インドール−1−カルボキシレートから、実施例1.4のように製造する
。3.2g(9mmol)の固体を単離し、この固体をそのまま以下の工程にお
いて使用する。
3−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール
−4−オン 4.5g(17.1mmol)のトリフェニルホスフィンを、200mlのジ
クロロメタン中の3.2g(9mmol)の8−フルオロ−1−(ヒドロキシメ
チル)−5−(メトキシメチル)−3−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−ピ
リダジノ[4,5−b]インドール−4−オンおよび6.3g(19mmol)
のテトラブロモメタンの溶液に添加する。混合物を2時間撹拌し、50mlのシ
クロヘキサンを添加し、沈殿を濾過によって採集し、減圧下で乾燥させる。2.
9g(7mmol)の固体を単離し、この固体をそのまま以下の工程において使
用する。
ル−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−アセ
トニトリル 100mlのジクロロメタンおよび100mlの水中の2.8g(6.7mm
ol)の1−(ブロモメチル)−8−フルオロ−5−(メトキシメチル)−3−
フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−4
−オン、1.3g(26mmol)のシアン化ナトリウムおよび0.23g(0
.7mmol)のテトラブチルアンモニウムブロミドの2相混合物を12時間激
しく撹拌する。有機相を分離し、水で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
、減圧下で濃縮する。ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過によって採集し、
減圧下で乾燥させる。2.1g(5.8mmol)の固体を単離し、この固体を
そのまま以下の工程において使用する。
H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−酢酸 1.2g(3.3mmol)の8−フルオロ−5−(メトキシメチル)−4−
オキソ−3−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]イ
ンドール−1−アセトニトリルから、実施例1.7のように製造する。濾過およ
び乾燥後、1.1g(3.2mmol)の固体を単離し、この固体をそのまま以
下の工程において使用する。
,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−アセトアミ
ド 300mlのテトラヒドロフラン中の1.7g(10.5mmol)の1,1
’−カルボニルビス−1H−イミダゾールおよび3g(8.9mmol)の8−
フルオロ−4−オキソ−3−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[
4,5−b]インドール−1−酢酸の懸濁物を40℃で3時間撹拌する。混合物
を室温に冷却し、10mlの液化ジメチルアミンを添加し、混合物を2時間撹拌
する。一晩放置した後、300mlの水を添加し、沈殿を濾過によって採集し、
ジメチルホルムアミドから再結晶させる。0.8g(2.2mmol)の固体を
得る。 融点:289〜290℃。
5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−アセトアミド
11.1. エチル6−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボキ
シレート 8.0g(35.8mmol)のエチル6−クロロ−1H−インドール−2−
カルボキシレート、1.8gの60%水素化ナトリウムおよび2.8mlのヨー
ドメタンから、実施例1.1のように製造する。 反応後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水中に取り出す。混合物をジクロロ
メタンで抽出し、有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣
をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製する。 8.5g(35.8mmol)の白色結晶化合物を単離する。 融点:75.5〜76.5℃。
−オキソ−1H−インドール−3−アセテート 4ml(36.4mmol)の塩化チタン(IV)を100mlの1,2−ジ
クロロエタン中の4ml(36mmol)のエチルクロロオキソアセテートの溶
液に添加する。反応混合物を30分間室温で撹拌し、次いで7.8g(32.8
mmol)のエチル6−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボキ
シレートを添加し、反応混合物を4時間室温で撹拌する。 混合物を冷却し、200mlのジクロロメタンおよび100mlの水を添加す
る。有機相を沈降によって分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって
精製する。 9.4g(27.7mmol)の生成物を単離する。 融点:94〜95℃。
5−ジヒドロ−4H-ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−カルボキシレ ート 4ml(40.6mmol)のフェニルヒドラジンを、室温で、120mlの
酢酸中の4.6g(13.6mmol)のエチル6−クロロ−2−(エトキシカ
ルボニル)−1−メチル−α−オキソ−1H−インドール−3−アセテートの溶
液に添加する。反応混合物を30分間室温で、次いで4時間還流温度で撹拌する
。 混合物を冷却し、350mlのジクロロメタンおよび100mlの水を添加す
る。有機相を沈降によって分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムのクロマトグラフィーによって精製する。 4.1g(10.7mmol)の生成物を単離する。 融点:216〜218.5℃。
ル−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−4−オン
2.5g(66.1mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを、150mlのテ
トラヒドロフラン中の4.04g(10.6mmol)のエチル7―クロロ−5
−メチル−4−オキソ−3−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[
4,5−b]−インドール−1−カルボキシレートの溶液に添加する。2.25
mlのメタノールを徐々に撹拌しながら添加し、次いで混合物を5時間加熱して
還流する。混合物を氷冷1N塩酸溶液に注ぎ、不溶性生成物を焼結ガラスでの濾
過によって分離し、この生成物を水およびジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾
燥させる。 3.3g(9.7mmol)の化合物を白色固体の形態で単離し、これをその
まま以下の工程において使用する。 融点:219〜220.5℃。
ヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−カルボキシアルデヒ
ド 5.7g(65.6mmol)の二酸化マンガンを、300mlのジクロロメ
タン中の3.3g(9.7mmol)の7−クロロ−1−(ヒドロキシメチル)
−5−メチル−3−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−
b]インドール−4−オンの溶液に添加し、反応混合物を24時間還流温度で撹
拌する。 混合物を冷却し、Teflonョ膜を通して濾過し、固体をジクロロメタンで
リンスし、次いで濾液を減圧下で濃縮する。 2.88g(8.53mmol)の化合物を白色固体の形態で単離し、これを
そのまま以下の工程において使用する。 融点:235〜236℃。
ヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−アセトニトリル 1.27g(10.96mmol)の1,1−ジメチルエトキシドカリウムを
小分けにして50mlの1,2−ジメトキシエタン中の2.14g(10.96
mmol)の(4−メチルベンゼンスルホニル)メチルイソシアニドの溶液に添
加し、反応混合物を30分間−60℃で撹拌し、2.88g(8.53mmol
)の7−クロロ−5−メチル−4−オキソ−3−フェニル−3,5−ジヒドロ−
4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−カルボキシアルデヒドを添加
し、反応混合物を3時間30分間−60℃で撹拌する。9mlのメタノールを添
加し、反応混合物をさらに30分間室温で、そして1時間還流温度で撹拌する。 混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、水、5mlの酢酸および200mlのジク
ロロメタンを残渣に添加し、有機相を沈降によって分離し、水相をジクロロメタ
ンで抽出する。有機相を合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製
する。 1.87g(5.36mmol)の化合物を白色固体の形態で単離し、これを
そのまま以下の工程において使用する。 融点:305〜315℃。
5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−アセテート 塩化水素を250mlのメタノール中の1.83g(5.25mmol)の7
−クロロ−5−メチル−4−オキソ−3−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−
ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−アセトニトリルの溶液に、溶液が飽
和するまで添加し、反応混合物を4時間還流温度で撹拌する。混合物を冷却し、
反応混合物を減圧下で濃縮し、25mlの水および25mlのメタノールを残渣
に添加する。撹拌後、不溶性生成物を濾過によって採集し、水およびジエチルエ
ーテルで洗浄し、乾燥させ、シリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精
製する。 1.00g(2.62mmol)の化合物を白色固体の形態で単離する。 融点:188.5〜190℃。
ェニル−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−
アセトアミド 0.41ml(4mmol)のジエチルアミンを0℃アルゴン下で、30ml
のトルエン中の2ml(4mmol)のトリメチルアルミニウム(トルエン中2
M)の溶液に添加し、反応混合物を20分間室温で撹拌し、0.095g(0.
25mmol)のメチル7−クロロ−5−メチル−4−オキソ−3−フェニル−
3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]−インドール−1−アセテ
ートを添加し、反応混合物を4時間還流温度で撹拌する。 混合物を4℃に冷却し、3mlの水およびジクロロメタンを添加し、溶液を濾
過し、濾液を減圧下で濃縮する。水、1M塩酸および150mlのジクロロメタ
ンを残渣に添加し、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによっ
て精製する。ジエチルエーテルから再結晶させた後、0.10g(0.24mm
ol)の化合物を綿毛状外観の白色固体の形態で単離する。 融点:167〜168℃。
ロピルおよびフェニル基を示す。 「azetid」、「pyrrolid」、「piperid」、「morp
h」、「piperaz」および「thiazolid」はそれぞれアゼチジニ
ル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよび1,3−
チアゾリジニル基を示す。
験に供した。
ジアゼピン)に関しての膜結合の研究 小脳のω1受容体および脊髄のω2受容体に対する化合物の親和性を、S.Z.
LangerおよびS. Arbilla(Fund. Clin. Pha
rmacol., 2, 159−170(1988))によって記載される方
法の変形に従って、放射リガンドとして[3H]ジアゼパムの代わりに[3H]フ
ルマゼニルを使用して測定した。 小脳または脊髄組織を60秒間それぞれ120または30容量の氷冷緩衝液(
50mM Tris−HCl(pH 7.4)、120mM NaCl、5mM
KCl)中でホモジナイズし、次いで、1/3に希釈した後、懸濁物を1nM
の濃度の[3H]フルマゼニル(比活性78Ci/mmol、New Engl and Nuclear)および異なる濃度の本発明の化合物とともに、525
μlの最終容量でインキュベートする。30分間0℃でインキュベートした後、
試料を減圧下でWhatman GF/Bョフィルターで濾過し、直ちに氷冷緩
衝液で洗浄する。[3H]フルマゼニルの特異的結合を、1μMの非標識ジアゼ パムの存在下で測定する。データを標準法に従って解析し、IC50濃度([3H ]フルマゼニルの結合を50%阻害する濃度)を算出する。 本発明の最も密接に関連する化合物のIC50値は、小脳のω1受容体について は5〜1000nMに、脊髄のω2受容体については20〜1000nMにある 。
よびD.E. Clody(Psychopharmacologia(Ber
l.), 21, 1−7(1971))によって記載される方法に従う飲料摂
取葛藤試験で評価する。48時間水を絶った後、20回なめる毎に穏やかな電気
ショックを与える、不安計(anxiometre)に接続した水ピペットを備えた防音チ
ャンバーにラットを入れる。受けたショックの数が3分間にわたって自動的に計
数され、これによって試験した化合物の抗不安活性を評価することが可能になる
。結果を、コントロール動物において観察された回数に対して、最小有効用量(
MED)(受けたショックの回数の有意な増加を生じる用量)によって表す。 最も活性な化合物のMED値は、この試験において、腹腔内経路または経口経
路を介して0.1〜10mg/kgにある。
rmacol. Biochem. Behav. (1986), 24,
525−529)によって記載されるプロトコルの改変である。 約24時間実験室に慣らした後、ラットを別々に中央プラットホームに置き、
鼻を閉鎖腕の1つに向け、4分間ビデオカメラを使用して観察する。解放腕にお
いて動物が過ごした時間、閉鎖腕および解放腕への侵入の回数、解放腕への侵入
の試みの回数、続く回避反応、および解放腕における縁の探索を記録する。結果
を各々の動物について:1)装置の4つの腕への侵入の総数に比較しての解放腕
への通過の割合、2)試験の総期間(4分間)に比較しての解放腕において過ご
した時間の割合、3)動物によってなされた不成功の試みの総数、4)探索の総
数として表す。 研究中の生成物を腹腔内または経口で漸増量で投与する。結果を、コントロー
ル動物において観察された行動に比較しての有意な増加(解放腕における活動)
または有意な減少(試み)のいずれか生じる最小有効用量(MED)によって表
す。 最も活性な化合物のMED値は、この試験において、腹腔内経路または経口経
路を介して0.1〜20mg/kgにある。
ることによって、H. Depoortere, Rev. E.E.G. N
europhysiol., 10, 3, 207−214 (1980)な
らびにH. DepoortereおよびM. Decobert, J. P
harmacol., (Paris), 14, 2, 195〜265 (
1983)によって記載される方法に従って測定した。 研究中の生成物を腹腔内で漸増用量で投与した。最も活性な化合物は、0.1
〜30mg/kgの範囲の用量で睡眠パターンを誘発する。
odhead(Antiepileptic Drugs, Raven Pr
ess, New York, 111−126 (1982))によって記載
されたプロトコルの改変である。 試験生成物を動物に腹腔内で、20mg/kgのペンテトラゾールの静脈注射
の30分前に投与する。注射の直後に、間代性痙攣を示す動物の数を5分間にわ
たって記録する。 結果を、8〜10匹のラットの群に各々投与した3または4用量に基づいて、
J.T. LichtfieldおよびF. Wilcoxon(J. Pha
rm. Exp. Ther. (1949), 96, 99−113)の方
法に従って算出したAD50(50%の動物を保護する用量)として表す。 最も活性な化合物のAD50値は、腹腔内経路または経口経路を介して0.1〜
10mg/kgにある。
SangerおよびB. Zivkovic(Eur. J. Pharma
col., 156, 189−196 (1988))によって記載されるプ
ロトコルに従って、腹腔注射した試験化合物と同時のイソニアジド(800mg
/kg)の皮下投与によって誘導した痙攣の発症の潜伏時間によって測定する。
結果を、8〜10匹のマウスの群に各々投与した3または4用量に基づいて決定
した、コントロール動物に比較してのAD50(最大効果の50%を生じる用量)
として表す。最も活性な化合物のAD50値は、この試験において、腹腔経路を介
して1〜20mg/kgにあり、化合物に依存して、最大効果は400%ほど高
くあり得る。
が[3H]フルマゼニルを、小脳におけるω1特異的結合部位および脊髄における
ω2特異的結合部位から置換し;GABAA−ω部位−塩素チャンネル高分子複合
体に位置するω1およびω2部位に対する親和性を示すことを示す。 インビボにおいて、本発明の化合物は、これらの受容体サブタイプに関しての
完全なまたは部分的なアゴニストとして挙動する。 本発明の化合物は、抗不安、催眠および鎮痙特性を有する。 その結果、本発明の化合物を、GABA作動性伝達の障害に関連した病気(不
安、睡眠障害、てんかん、痙性、筋拘縮、認識障害、アルコール中毒、タバコま
たは薬物に関連した禁断症状などのような)の処置に使用することができる。 本発明の化合物を、パーキンソン病および全ての型の錐体外路性症候群の処置
に使用することもできる。 最後に、本発明の化合物を、前投薬において、ならびに麻酔の誘発および/も
しくは維持のための一般麻酔薬として、または局所麻酔薬として、所望により他
の麻酔薬および/または筋弛緩薬および/または鎮痛薬と組合せて使用すること
ができる。
)、飲用または注射用懸濁液または溶液(シロップまたはアンプルのような)、
経皮パッチなどのような、経腸、非経口または経皮投与に適切ないずれかの組成
物形態で、適切な賦形剤と組み合わせて、有効成分1〜1000mgの1日の投
与を可能にする用量を含有させて提供することができる。
Claims (4)
- 【請求項1】 一般式(I): 【化1】 [式中、 Xは水素もしくはハロゲン原子またはメチル、メトキシもしくはフェニルメト
キシ基を表し、 Yは水素原子、1もしくは2個のハロゲン原子またはヒドロキシル、メトキシ
、ニトロもしくはメチル基を表し、 R1は水素原子または(C1−C4)アルキル基を表し、 R2およびR3は、各々互いに独立して、水素原子、(C1−C4)アルキル基ま
たはフェニルメチル基を表し、 あるいはR2およびR3は、それらを保持している窒素原子とともに、アゼチジ
ニル、ピロリジニル、3−エトキシピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル
、4−メチルピペラジニルまたは1,3−チアゾリジニル基を形成する] に対応する化合物。 - 【請求項2】 Xが8位または9位に存在し、水素原子またはハロゲン原子
を表し、Yが水素原子を表し、R1がメチルまたはエチル基を表し、R2が水素原
子またはメチル基を表し、R3がメチル基を表すか、あるいはR2およびR3が、 それらを保持している窒素原子とともに、アゼチジニルまたはピロリジニル環を
形成することを特徴とする、請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 請求項1または2記載の化合物からなることを特徴とする医
薬品。 - 【請求項4】 請求項1または2記載の化合物を、賦形剤と組合せて含むこ
とを特徴とする医薬組成物。
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