CN1267293A - 用于抑制法呢基蛋白转移酶的苯并(5,6)芳庚并(1,2b)吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了新的式(1.0)化合物或其可药用盐或溶剂化物:其中:a代表N或NO－;R1和R3相同或不同,且各自代表卤素;R2和R4相同或不同,且各自选自H和卤素,条件是R2和R4中至少一个为H;T为选自SO2R或(A)的取代基;Z为O或S;n为0或整数1—6;R为烷基,芳基,芳烷基,杂芳基,杂芳基烷基,环烷基,杂环烷基,或N(R5)2;R5为H,烷基,芳基,杂芳基或环烷基。本发明还提供了抑制法呢基蛋白转移酶的方法和治疗肿瘤细胞的方法。

Description

用于抑制法尼基蛋白转移酶的 苯并(5，6)芳庚并(1，2B)吡啶衍生物
背景技术
WO 95/10516(1995年4月20日公开)中公开了可用于抑制法尼基蛋白转移酶的三环类化合物。
考虑到法尼基蛋白转移酶抑制剂在当前的重要性，因而对此领域所作的有益贡献就在于提供可用于抑制法尼基蛋白转移酶的化合物。本发明则提供了这种贡献。
发明概述
本发明提供了可用于抑制法尼基蛋白转移酶(FPT)的化合物。本发明化合物为下式所示化合物或其可药用盐或其溶剂化物：其中：
a代表N或NO-；
R1和R3相同或不同，且各自代表卤素；
R2和R4相同或不同，且各自选自H和卤素，条件是R2和R4至少一个为H；
T为选自如下的取代基：SO2R或
Figure A9880822400072
Z为O或S；
n为0或整数1-6；
R为烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基，杂环烷基，或N(R5)2；
R5为H，烷基，芳基，杂芳基或环烷基。
本发明化合物能够：(i)在体外有效地抑制法尼基蛋白转移酶，但对香叶基香叶基蛋白转移酶I无抑制作用；(ii)阻断由转化Ras形式(法尼基受体)诱导的表型变化，但不阻断改造为香叶基香叶基受体的转化Ras形式所诱导的表型变化；(iii)阻断法尼基受体Ras的胞内加工，但不阻断改造为香叶基香叶基受体的Ras的胞内加工；和(iv)阻断转化Ras所诱发的培养细胞异常生长。
本发明化合物能够抑制法尼基蛋白转移酶和致癌基因蛋白质Ras的法尼基化。因此，本发明进一步提供了通过施用有效量式1.0化合物抑制哺乳动物(特别是人类)法尼基蛋白转移酶(如ras法尼基蛋白转移酶)的方法。对患者施用能抑制法尼基蛋白转移酶的本发明化合物可用于治疗下述癌症。
本发明提供了通过施用有效量本发明化合物从而抑制或治疗包括转化细胞在内的细胞异常生长的方法。细胞异常生长是指不受正常调节机制支配的细胞生长(如接触抑制丧失)。这包括下列细胞的异常生长：(1)表达激活Ras致癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)由于另一基因的致癌突变导致其中Ras激活的肿瘤细胞；和(3)其中发生异常Ras激活的其它增殖性疾病的良性和恶性细胞。
本发明还提供了抑制或治疗肿瘤生长的方法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物(例如人)施用有效量本文所述的三环化合物。具体讲，本发明提供了通过施用有效量的式1.0化合物，从而抑制或治疗表达激活Ras致癌基因的肿瘤的方法。可以被抑制或治疗的肿瘤的实例包括但限于肺癌(如肺腺癌)，胰腺癌(如胰腺癌像外分泌性胰腺癌)，结肠癌(例如结肠直肠癌，如结肠腺癌和结肠腺瘤)，骨髓性白血病(如急性骨髓性白血病(AML))，甲状腺囊癌，骨髓发育不良综合症(MDS)，膀胱癌，表皮癌，乳腺癌和前列腺癌。
据信，本发明亦提供了抑制或治疗良性和恶性增殖性疾病的方法，所述疾病中的Ras蛋白由于其它基因的致癌突变而被异常激活，即Ras基因自身并不被突变激活为致癌形式，而且所述抑制或治疗通过对需要这种治疗的哺乳动物(例如人)施用有效量的式1.0化合物来实现。例如，良性增殖性疾病多发性神经纤维瘤，或其中因酪氨酸激活致癌基因(如neu，src，abl，lck和fyn)的突变或过度表达而导致Ras激活的肿瘤可以用本文所述的三环化合物加以抑制或治疗。
本发明方法中所用的式1.0化合物能够抑制或治疗细胞的异常生长。虽不拟囿于理论，但据信这些化合物通过阻断G-蛋白异戊二烯化来抑制G-蛋白例如ras p21功能而起作用，从而使得它们可用于治疗增殖性疾病如肿瘤生长和癌症。虽不拟囿于理论，但据信这些化合物能够抑制ras法尼基蛋白转移酶，因此对ras转化细胞显示出抗增殖活性。发明详述
本文中所用的下列术语的含义如下，但另有说明除外。
MH+-表示质谱中分子的分子离子加氢；
Et(或ET)-表示乙基(C2H5)；
烷基-表示含1-20个碳原子(优选1-6个碳原子)的直链和支链碳链；
卤素-表示氟、氯、溴和碘；
环烷基-表示含3-20个碳原子(优选3-7个碳原子)的支链或无支链饱和碳环；
杂环烷基-表示含3-15个碳原子、优选4-6个碳原子的饱和、支链或无支链碳环，且该碳环被1-3个选自-O-、-S-或-NR9-的杂基团间断(其中R9可以为，例如，-C(O)N(R10)2，-CH2C(O)N(R10)2，-SO2R10，-SO2(NR10)2，-C(O)R11，-C(O)-OR11，烷基，芳基，芳烷基，环烷基，杂环烷基或杂芳基；各R10各自独立地代表H，烷基，芳基，或芳烷基(如苄基)；且R11为烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂环烷基)-(合适的杂环烷基包括2-或3-四氢呋喃基，2-或3-四氢噻吩基，2-、3-或4-哌啶基，2-或3-吡咯烷基，2-或3-哌嗪基，2-或4-二氧六环基等。-其中优选的杂环烷基为哌啶基氮上被R10取代的2-、3-或4-哌啶基)；
芳基(包括芳氧基和芳烷基中的芳基部分)-表示含有6-15个碳原子且具有至少一个芳环(如芳基为苯基环)的碳环基，其中碳环基的所有可取代碳原子都可作为可能的连接位置，所述碳环基可任选地被一个或多个(例如1-3个)卤素、烷基、羟基、烷氧基、苯氧基、CF3、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-COOR11或-NO2取代(其中R11为H，烷基，芳基，杂芳基或环烷基)；和
杂芳基-表示具有至少一个选自O、S或N杂原子且任选被R3和R4取代的环状基团，所述杂原子间断碳环结构并具有足够数量的离域pi电子以提供芳香性，其中所述芳族杂环基优选含有2-14个碳原子，如三唑基，2-、3-或4-吡啶基或吡啶基N-氧化物(任选被上述R11取代)，其中吡啶基N-氧化物可以表示为：
Figure A9880822400101
下列溶剂和试剂用这里所指定的缩写表示：乙醇(EtOH)；甲醇(MeOH)；乙酸(HOAc或AcOH)；乙酸乙酯(EtOAc)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；三氟乙酸(TFA)；三氟乙酸酐(TFAA)；1-羟基苯并三唑(HOBT)；1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(DEC)；二异丁基氢化锂(DIBAL)；和4-甲基吗啉(NMM)。
所示三环环系中的位置编号如下：
Figure A9880822400102
本领域专业技术人员还应当理解，三环C-11位置的S和R立体化学如下所示：
Figure A9880822400103
就式1.0中的R1、R2、R3和R4而言，优选的卤原子选自Br，Cl或I，其中更优选Br和Cl。
式1.0化合物包括下式化合物：
Figure A9880822400111
其中R1和R3为相同或不同的卤素，且a和T如上定义。对于这些二卤代化合物，优选R1和R3独立地选自Br或Cl，且更优选R1为Br和R3为Cl。
式1.0化合物包括式1.1和1.2化合物：
Figure A9880822400112
其中式1.1中的R1、R3和R4为卤素，式1.2中的R1、R2和R3也为卤素。其中优选式1.1化合物。
在式1.1中，优选R1为Br、R3为Cl和R4为卤素，更优选式1.1中的R1为Br、R3为Cl、以及R4为Br。
优选式1.2中的R1为Br、R2为卤素、以及R3为Cl。更优选式1.1中的R1为Br、R2为Br和R3为Cl。
还有，对本发明化合物来讲，优选环I中的取代基a代表N。
T优选为-SO2甲基或基团：其中R为3-吡啶基N-氧化物，4-吡啶基N-氧化物，4-哌啶基，3-哌啶基或3-吡咯烷基，其中4-哌啶基、3-哌啶基或3-吡咯烷基的哌啶基或吡咯烷基氮可被基团R9取代，其中R9可以为，例如，-C(O)-N(R10)2，-CH2C(O)N(R10)2，-SO2R10，-SO2(NR10)2，-C(O)R11，-C(O)-OR11，烷基，芳基，芳烷基，环烷基，杂环烷基或杂芳基；各R10各自独立地代表H，烷基，芳基，或芳烷基(如苄基)；以及R11为烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂环烷基。
本领域技术人员不难理解，式1.0化合物还包括式1.3和1.4化合物：而且对式1.1化合物而言优选式1.3化合物，对式1.2化合物而言优选式1.4化合物。
因此，本发明化合物包括下列各式化合物：
本发明中的某些化合物可能会以不同异构形式(如对映体和非对映体)存在。本发明包括所有此类异构体，不仅包括纯净形式还包括混合物形式(包括外消旋混合物在内)。同样还包括烯醇形式。
某些式1.0化合物的性质呈酸性。例如具有羧基或酚类羟基的那些化合物。这些化合物可以形成可药用盐。这类盐的实例可以包括钠、钾、钙、铝、金和银盐。同样还包括与可药用胺如例如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺等所成的盐。
某些碱性式1.0化合物也可以形成可药用盐，如酸加成盐。例如，吡啶氮原子可以与强酸成盐，而具有碱性取代基如氨基的化合物也可以与弱酸成盐。成盐用的合适酸的实例包括盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和本领域技术人员公知的其它无机酸或羧酸。这些盐可通过使游离碱形式化合物与足量成盐所需的酸以常规方式接触而制备。通过用合适的稀碱水溶液如氢氧化钠、碳酸钾、氨和碳酸氢钠的稀水溶液处理盐，可以再生为游离碱形式。游离碱形式和它们的各种盐形式在某些物理性质上多少有些不同，如在极性溶剂中的溶解性，但对本发明的目的而言，所述酸和碱的盐与它们的相应游离碱形式在其它方面的性质却是等同的。
所有这些酸和碱的盐都为本发明范围内的可药用盐，而且对本发明的目的而言，所有酸和碱的盐与相应化合物的游离形式是等同的。
按照WO 95/10516(公开日：1995年4月20日)、WO 96/30363(公开日：1996年10月3日)、USP 5,151,423中所述的方法以及下文所述的方法，可以制备用于制备本发明化合物的中间体。
本发明化合物可按照下述反应制备：
Figure A9880822400151
在此反应中，利用本领域技术人员公知的酰胺键形成条件，使羧酸(14.0)偶联于三环胺(13.0)。其中各取代基如上式1.0中定义。例如，可以使用碳二亚胺偶联方法(如DEC)。例如，在大约25℃下，应用DEC/HOBT/NMM，使羧酸(14.0)与三环胺(13.0)在DMF中反应足够时间，可以产生式1.0化合物。
当T为SO2R，X为卤素(优选氯)时，如下制备：
将三环哌啶化合物溶于适当溶剂如DMF或THF内，加入碱(如三乙胺)，然后在搅拌下于0℃-室温向反应混合物中加入按本领域公知方法制备的合适烷基磺酰氯。1-24小时后，将反应混合物加到水内，用适当溶剂如乙酸乙酯提取产物。粗制反应产物随后可通过硅胶层析。烷基氨基磺酰氨基衍生物可类似地制备：
Figure A9880822400161
其中基团R5可以相同或不同，且各自如上定义。在这一反应中，将三环哌啶化合物溶于适当溶剂如DMF或THF中，加入碱如三乙胺，然后在搅拌下于0℃-室温向反应混合物中加入按本领域公知方法制备的合适烷基氨基磺酰氯。1-24小时后，将反应混合物倒入水中，用适当溶剂如乙酸乙酯提取产物。粗制反应产物随后可通过硅胶层析。
羧酸(14.0)和磺酸酯(14.2)通常是本领域中已知的，或者可按照文献中的公知方法制备。
式13.0化合物可由式13.0a化合物制备：其中R6为H，烷基，烷氧羰基或为可转化为基团T的任何其它基团。式13.0a化合物用本领域中的公知方法制备，例如，WO 95/10516、WO96/30363(公开日：1996年10月3日)、USP 5,151,423中所述的方法以及下文所述的方法。
通过氧化(例如用下文制备例3中的方法)，式13.0a化合物中的双键可被裂解，从而产生下式15.0的酮：
Figure A9880822400171
其中三环结构中的吡啶环C-3位被溴取代(亦即R1为溴)的式13.0a化合物也可以用包括下列步骤的方法制备：
(a)在强碱存在下，使下式酰胺化合物：其中R5a为氢和R6a为C1-C6烷基，芳基或杂芳基；R5a为C1-C6烷基，芳基或杂芳基和R6a为氢；R5a和R6a各自独立地选自C1-C6烷基和芳基；或R5a和R6a以及它们所连接的氮一起形成包含4-6个碳原子或包含3-5个碳原子和一个选自-O-和-NR9a的杂原子的环，其中R9a为H，C1-C6烷基或苯基；
与下式化合物反应：
Figure A9880822400173
其中R2，R3，和R4定义如上，而R7a为Cl或Br，
得到下式化合物：(b)使步骤(a)的化合物与POCl3反应，得到下式氰基化合物：
Figure A9880822400181
(c)使上述氰基化合物与下式哌啶衍生物反应：
Figure A9880822400182
其中L为选自Cl和Br的卤素，得到下式酮：
(d)(i)在酸性条件下(如氯化铝、三氟甲基磺酸或硫酸)环化上式酮，得到其中R6为甲基的式13.0a化合物，此化合物进而可裂解产生式15.0化合物。
WO 95/10516、WO 96/30363(公开日：1996年10月3日)中所公开的以及下文所述的制备式13.0a化合物的方法中都采用了三环酮中间体。这种下式中间体可按照下述方法制备：
Figure A9880822400184
其中R1、R2、R3和R4的定义同上，所述方法包括：
(a)：使下述化合物：
(i)在钯催化剂和一氧化碳存在下，与式NHR5aR6a胺反应(其中R5a和R6a如上述方法中所定义)，得到下式酰胺：
(ii)在钯催化剂和一氧化碳存在下，与式R10aOH醇反应(其中R10a为C1-C6低级烷基或C3-C6环烷基)，得到下式酯：
Figure A9880822400193
接着使该酯与式NHR5aR6a胺反应，得到上述酰胺；
(b)在强碱存在下，使上述酰胺与下式碘取代的苄基化合物反应：
Figure A9880822400194
其中R2，R3，R4和R7a定义同上，得到下式化合物：
Figure A9880822400201
(c)用式R8aMgL试剂(其中R8a为C1-C8烷基，芳基或杂芳基，且L为Br或Cl)环化步骤(b)的化合物，但条件是在环化之前，其中R5a或R6a为氢的化合物需与合适的N-保护基反应。
其中取代基a为NO(环I)的式1.0化合物可应用本领域技术人员公知的方法由式13.0a化合物制备。例如，在适当温度下，式13.0a化合物可以与间-氯过苯甲酸在合适的溶剂中如二氯甲烷(通常为无水的)或二氯甲烷中反应，产生式13.0b化合物：
Figure A9880822400202
此化合物随后可裂解产生上述式15.0化合物。
在加入间-氯过苯甲酸之前，通常先将式13.0a化合物的有机溶剂溶液冷却到大约0℃，随后在反应过程中使反应物逐渐温热至室温。所需产物可用标准分离方法回收。例如，先用合适的碱水溶液如饱和碳酸氢钠或NaOH(如1N NaOH)洗涤反应混合物，然后用无水硫酸镁干燥。真空浓缩含所要产物的溶液。所要产物可用常规方法例如硅胶色谱法(如快速柱色谱法)纯化。
另一方面，其中取代基a为NO的式1.0化合物可利用上述间-氯过苯甲酸氧化法由其中取代基a为N的式1.0化合物制备。
本领域技术人员不难理解，在对式13.0a化合物进行氧化反应时，最好应避免使用过量的间-氯过苯甲酸。在这些反应中，过量的间-氯过苯甲酸可能会引起C-11双键氧化。
通过用合适的硫转移试剂如Lawsson试剂处理，可以由其中Z为O的式1.0化合物制备其中Z为S的式1.0化合物。
利用本领域公知技术，如通过手性盐拆分或通过手性HPLC，可以将具有不对称碳的本发明化合物(如其中X为CH或N且三环的C-11位具有不对称碳的本发明化合物)分离为对映体形式。
本发明中所用的化合物用下列实施例加以说明，但它们不得认作是对本发明范围的限制。
                         制备例1
Figure A9880822400211
氮气氛下，将3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-11-酮-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶(2gm，4.98mmol)溶于20ml无水四氢呋喃。加入5ml 1.5M N-甲基哌啶-4-氯化镁溶液，并搅拌反应18小时。反应混合物用饱和氯化铵洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到一棕色油状物，进而通过硅胶层析，使用2.5％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂，得到2.11gm 85％3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-11-(1-甲基-4-哌啶基)-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-醇。FABMS(M+H)＝501.制备例2步骤A：
Figure A9880822400221
在-5℃下将25.86g(55.9mmol)4-(8-氯-3-溴-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶-1-羧酸乙酯与250ml浓硫酸混合，然后加入4.8g(56.4mmol)NaNO3，搅拌2小时。将此混合物倒入600g冰内，用浓NH4OH水溶液碱化。过滤混合物，用300ml水洗涤，然后再用500mL二氯甲烷提取。提取液用200mL水洗涤，以硫酸镁干燥，然后过滤，真空浓缩得一残留物。层析此残留物(硅胶，10％乙酸乙酯/二氯甲烷)得到24.4g(86％产率)所要产物m.p.＝165-167℃，质谱：MH+＝506(CI)。元素分析：计算值-C，52.13；H，4.17；N，8.29；实测值-C，52.18；H，4.51；N，8.16.步骤B：
在20℃下将20g(40.5mmol)步骤A的产物与200mL浓硫酸混合，然后冷却此混合物至0℃。向混合物内加入7.12g(24.89mmol)1，3-二溴-5，5  二甲基乙内酰脲，并于20℃搅拌3小时。冷却至0℃，再加入1.0g(3.5mmol)上述二溴乙内酰脲，然后于20℃进一步搅拌2小时。将混合物倒入400g冰内，于0℃下用浓NH4OH水溶液碱化，并过滤收集所形成的固体物。将此固体物用300mL水洗涤，随后在200mL丙酮内浆化，过滤得到19.79g(85.6％产率)所要产物。m.p.＝236-237℃。质谱：MH+＝584(CI)。元素分析：计算值-C，45.11；H，3.44；N，7.17；实测值-C，44.95；H，3.57；N，7.16.步骤C：
Figure A9880822400231
50℃下，将25g(447mmol)铁屑、10g(90mmol)CaCl2与20g(34.19mmol)步骤B产物在700mL 90∶10 EtOH/水中的悬浮液一同混合。加热回流此混合物过夜，通过Celite过滤，滤饼用2×200mL热乙醇洗涤。合并滤液和洗涤液，真空浓缩得一残留物。将残留物用600mL CH2Cl2提取，用300mL水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤后，真空浓缩得一残留物，层析(硅胶，30％EtOAc/CH2Cl2)后得到11.4g(60％产率)所要产物。m.p.＝211-212℃，质谱：MH+＝554(CI)。元素分析：计算值-C，47.55；H，3.99；N，7.56；实测值-C，47.45；H，4.31；N，7.49.步骤D：
Figure A9880822400232
-10℃下，向8g(116mmol)NaNO2的120mL浓盐酸(含水)溶液内缓慢分批加入20g(35.9mmol)步骤C产物。0℃搅拌所得混合物2小时，然后在0℃下于1小时内慢慢滴加入150mL(1.44摩尔)50％H3PO2。0℃搅拌3小时，然后倒入600g冰内，用浓氢氧化铵水溶液碱化。以2×300mL二氯甲烷进行提取，用硫酸镁干燥提取液，然后过滤，真空浓缩得一残留物。层析此残留物(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)得到13.67g(70％产率)所要产物。m.p.＝163-165℃，质谱：MH+＝539(CI)。元素分析：计算值-C，48.97；H，4.05；N，5.22；实测值-C，48.86；H，3.91；N，5.18.步骤E：
Figure A9880822400241
混合6.8g(12.59mmol)步骤D产物和100mL浓盐酸，并于85℃搅拌过夜。冷却混合物，倒入300g冰内，用浓氢氧化铵水溶液碱化。用2×300mL二氯甲烷提取，然后以硫酸镁干燥提取液。过滤，真空浓缩得一残留物，随后层析(硅胶，10％甲醇/乙酸乙酯+2％氢氧化铵水溶液)，得到5.4g(92％产率)所要产物。m.p.＝172-174℃，质谱：MH+＝467(FAB)。元素分析：计算值-C，48.69；H，3.65；N，5.97；实测值-C，48.83；H，3.80；N，5.97.
                           制备例3
Figure A9880822400242
将16.6g(0.03 mol)制备例3步骤D的产物与CH3CN∶水＝3∶1的溶液(212.65mL CH3CN和70.8mL水)混合，并在室温下搅拌所得浆状液过夜。依次加入32.833g(0.153mol)NaIO4和0.31g(2.30mmol)RuO2，并在室温下搅拌，从而得到1.39g(69％产率)所要产物(加RuO时反应放热，因而温度从20℃升至30℃)。搅拌混合物1.3小时。(大约30分钟后温度回复到25℃)，然后过滤除去固体物，并将固体物用二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤液，得到一残留物，进而将此残留物溶于二氯甲烷。滤除不溶固体物，并将此固体物用二氯甲烷洗涤。水洗滤液，浓缩至大约200mL体积，依次用漂白液和水洗涤。用6N盐酸提取。冷却水提取液至0℃，缓慢加入50％氢氧化钠水溶液，调节pH＝4，在此期间保持温度＜30℃。用二氯甲烷提取两次，以硫酸镁干燥，真空浓缩得一残留物，在20mL EtOH中浆化此残留物，并冷却到0℃。过滤收集所形成的固体物，并于真空下干燥，得到7.95g所要产物。1H NMR(CDCl3，200Mhz)：8.7(s，1H)；7.85(m，6H)；7.5(d，2H)；3.45(m，2H)；3.15(m，2H).
                     制备例4步骤A：
Figure A9880822400251
在-5℃下混合15g(38.5mmol)4-(8-氯-3-溴-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶-1-羧酸乙酯与150mL浓硫酸，然后加入3.89g(38.5mmol)KNO3并搅拌4小时。将混合物倒入3L冰内，用50％氢氧化钠水溶液碱化。经二氯甲烷提取和硫酸镁干燥后，过滤并真空浓缩，得到一残留物。进而用丙酮重结晶此残留物，得到6.69g所要产物。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：8.5(s.1H)；7.75(s，1H)；7.6(s，1H)；7.35(s，1H)；4.15(q，2H)；3.8(m，2H)；3.5-3.1(m，4H)；3.0-2.8(m，2H)；2.6-2.2(m，4H)；1.25(t，3H).步骤B：
混合6.69g(13.1mmol)步骤A产物与100mL 85％EtOH/水，然后加入0.66g(5.9mmol)CaCl2和6.56g(117.9mmol)Fe，加热回流混合物过夜。通过Celite过滤热反应混合物，并用热EtOH冲洗滤饼。真空浓缩滤液后得到7.72g所要产物。质谱：MH+＝478.0。步骤C：
混合7.7g步骤B产物与35mL HOAc，然后加入45mL Br2的HOAc溶液，室温搅拌混合物过夜。顺序加入300mL 1N氢氧化钠水溶液和75mL 50％氢氧化钠水溶液，并用乙酸乙酯提取。以硫酸镁干燥提取液，真空浓缩得一残留物。层析此残留物(硅胶，20％-30％EtOAc/己烷)，得到3.47g所要产物(同时还另外得到1.28g含部分杂质的产物)。质谱：MH+＝555.9。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：8.5(s，1H)；7.5(s，1H)；7.15(s，1H)；4.5(s，2H)；4.15(m，3H)；3.8(brs，2H)；3.4-3.1(m，4H)；9-2.75(m，1H)；2.7-2.5(m，2H)；2.4-2.2(m，2H)；1.25(m，3H).步骤D：
Figure A9880822400271
混合0.557g(5.4mmol)亚硝酸叔丁酯和3mL DMF，然后在60-70℃加热所得混合物。缓慢滴加2.00g(3.6mmol)步骤C产物和4mL DMF的混合液，然后冷却混合物至室温。40℃下再加入0.64mL亚硝酸叔丁酯，并在60-70℃下再加热混合物0.5小时。冷却至室温后，将混合物倒入150mL水内。用二氯甲烷提取，以硫酸镁干燥提取液并真空浓缩，得一残留物。层析此残留物(硅胶，10％-20％EtOAc/己烷)，得到0.74g所要产物。质谱：MH+＝541.0。1H NMR(CDCl3，200MHz)：8.52(s，1H)；7.5(d，2H)；7.2(s，1H)；4.15(q，2H)；3.9-3.7(m，2H)；3.5-3.1(m，4H)；3.0-2.5(m，2H)；2.4-2.2(m.2H)；2.1-1.9(m，2H)；1.26(t，3H).步骤E：
Figure A9880822400272
将0.70g(1.4mmol)步骤D产物与8mL浓盐酸混合，随后加热回流混合物过夜。顺序加入30mL 1N氢氧化钠水溶液和5mL 50％氢氧化钠水溶液，并用二氯甲烷提取。以硫酸镁干燥提取液，真空浓缩后得到0.59g标题化合物。质谱：MH+＝468.7.m.p.＝123.9-124.2℃。
此标题化合物可按照制备例3的方法裂解，以制备相应的具有3，10-二溴-8-氯取代基的11-酮。
                           制备例5步骤A：
Figure A9880822400281
混合40.0g(0.124mol)起始物酮和200mL H2SO4，并冷却到0℃。在1.5小时内缓慢加入13.78g(0.136mol)KNO3，随后温热至室温并搅拌过夜。采用与制备例2步骤A所述基本相同的方法后处理反应物。层析(硅胶，20％，30％，40％，50％EtOAc/己烷，然后100％EtOAc)后得到28g 9-硝基产物，除此之外还得到少量7-硝基产物和19g 7-硝基与9-硝基化合物的混合物。步骤B：
Figure A9880822400282
应用制备例2步骤C所述的基本相同方法，使28g(76.2mmol)步骤A的9-硝基产物、400mL 85％EtOH/水、3.8g(34.3mmol)CaCl2与38.28g(0.685mol)Fe反应，得到24g所要产物。步骤C：
Figure A9880822400291
混合13g(38.5mmol)步骤B产物和140mL HOAc，然后在20分钟内缓慢加入2.95ml(57.8mmol)Br2的10mL HOAc溶液。室温搅拌反应混合物，然后真空浓缩，得一残留物。加入二氯甲烷和水，随后用50％氢氧化钠水溶液调节pH＝8-9。依次用水和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥后进行真空浓缩，得到11.3g所要产物。步骤D：
Figure A9880822400292
冷却100mL浓盐酸至0℃，然后加入5.61g(81.4mmol)NaNO2，搅拌10分钟。缓慢分批加入11.3g(27.1mmol)步骤C的产物，在0-3℃下搅拌混合物2.25小时。再缓慢滴加180mL 50％H3PO2水溶液，将混合物在0℃下放置过夜。随后在30分钟内缓慢滴加150mL NaOH，调节pH＝9，继之用二氯甲烷提取。顺序用水和盐水洗涤提取液，以硫酸钠干燥。真空浓缩后，得一残留物，进而层析(硅胶，2％EtOAc/CH2Cl2)，得到8.6g所要产物。
                      实施例1步骤A
将制备例1的化合物(0.95gm，1.9mmol)溶于34ml甲苯。加入三乙胺(1ml)和氯甲酸乙酯(1.82ml，10eq.)，回流反应混合物2小时。冷却反应混合物至室温，蒸发后得一油状物。硅胶层析此油状物，使用15-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.77gm 4-(3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-11-羟基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶羧酸乙酯。FABMS (M+H)＝559.步骤B
Figure A9880822400302
将制备例2化合物(0.37gm)溶于5ml浓盐酸，回流18小时。然后蒸发化合物，得到棕色固体状4-(3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-11-羟基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶化合物，而且该产物无需层析直接使用。步骤C
Figure A9880822400311
将制备例3化合物(100mg，0.206mmol)溶于2ml N，N-二甲基甲酰胺。加入4-吡啶乙酸-N-氧化物(126mg，0.82mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(DEC)(0.079mg，0.5mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.056gm，0.5mmol)以及N-甲基吗啉(0.23ml，2.0mmol)，室温搅拌反应混合物。24小时后，将反应混合物加到盐水内，用3×15ml乙酸乙酯提取。合并乙酸乙酯洗涤液，真空蒸发溶剂，得到一胶状物。通过快速硅胶色谱层析此胶状物，使用10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到0.076gm 4-(3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-11-羟基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙酰基)哌啶N1-氧化物。FABMS(M+H)＝622.
                         实施例2步骤A：
按照上述实施例1的方法，但用N-Boc-4-哌啶乙酸代替4-吡啶基乙酸-N-氧化物，结果得到4-(3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-11-羟基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(N-Boc-4-哌啶乙酰基)哌啶，产率85％。高分辨质谱：观测值＝712.0975.步骤B：
将上述步骤A化合物(0.21gm)溶于50％三氟乙酸/二氯甲烷内，搅拌1小时。蒸发反应混合物，得到一油状物，进而将其溶于2ml二氯甲烷中，得到4-[2-[4-(3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-11-羟基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶。步骤C：
Figure A9880822400322
加入异氰酸三甲基甲硅烷基酯(234μl，1.47mmol)，在室温下搅拌反应混合物15小时。蒸除溶剂，并将粗产物通过硅胶层析，使用7.5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到100gm，62％4-[2-[4-(3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-11-羟基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺。高分辨质谱：观测值＝655.0509.实施例3
Figure A9880822400331
将上面实施例2步骤A的化合物(0.069g，0.113mmol)溶于2ml N，N-二甲基甲酰胺。加入碳酸钠(0.036g，0.34mmol)和溴乙酰胺(0.023g，0.17mmol)，并在室温下搅拌反应混合物24小时。将此化合物加到盐水内，用乙酸乙酯提取。以硫酸镁干燥乙酸乙酯层，过滤并蒸发，得到一粗制固体物。硅胶层析此粗制固体物，使用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到4-[2-[4-(3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-11-羟基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶乙酰胺。高分辨质谱：观测值＝669.0666.
利用上述实施例1的方法，并用下述羧酸替换4-吡啶基乙酸-N-氧化物，可以制得下列化合物。  羧酸                            式1.0中的THOOCCH2CONH2                      -OCCH2CONH2
Figure A9880822400341
HOOCCH2GO2H                      -OCCH2CO2HX＝O，SO2，S，或SMe           X＝O，SO2，S，或SMe
Figure A9880822400343
R＝CONH2，COCH3                    R＝CONH2，COCH3
Figure A9880822400344
R1＝CONH2，COcH3              R1＝CONH2，COCH3
HOOCCH2NH2                       -OCCH2NH2
Figure A9880822400345
羧酸                                    式1.0中的T
Figure A9880822400351
HOOCCH2-COOH                                                    -OCCH2-COOH测定
按照WO 95/10516(1995年4月20日公开)中所述的测定方法测定FPT IC50(体外酶测定中对法尼基蛋白转移酶的抑制)和COS细胞IC50(细胞基测定)。按照WO 95/10516中公开的测定方法，可以测定GGPT IC50(体外酶测定中对香叶基香叶基蛋白转移酶的抑制)、细胞簇分析、和抗肿瘤活性(体内抗肿瘤研究)。WO 95/10516中的公开内容在此并入引作参考。
按与上文所述基本相同的方法可以进行其它测定。但用可供选择的指示肿瘤细胞系替代T24-BAG细胞。测定可以采用表达活化K-ras基因的DLD-1-BAG人结肠癌细胞或表达活化K-ras基因的SW620-BAG人结肠癌细胞来进行。使用本领域已知的其它肿瘤细胞系，可以测定本发明化合物对其它类型癌细胞的活性。
软琼脂测定：
不依赖于贴壁的生长是致瘤细胞系的一种特征。将人肿瘤细胞悬浮于含有0.3％琼脂和指定浓度法尼基转移酶抑制剂的生长培养基。将溶液覆盖在用含相同浓度法尼基转移酶抑制剂的0.6％琼脂固化的生长培养基上作为顶层。待顶层固化后，于5％CO2下37℃培养10-16天，使集落自然生长。培养后，通过用MTT(溴化3-[4，5-二甲基-噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑翁，噻唑蓝)(1mg/mL PBS)覆盖琼脂染色集落。计数集落并测定IC50。
实施例1步骤C、实施例2步骤A、实施例2步骤B、实施例2步骤C以及实施例3的化合物的FPT IC50在＜0.002μM和0.042μM范围内。
采用本发明化合物制备药物组合物时，惰性可药用载体可以为固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、可分散性颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以包含约5-约70％的活性成分。合适的固体载体是本领域中已知的，例如，碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，蔗糖，乳糖。片剂、粉剂、扁胶囊剂和胶囊剂可用作适合口服给药的固体剂型。
对于栓剂的制备，首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物融化，并在搅拌下将所述活性成分均匀分散于其中。然后将融化的均匀混合物倒入常规大小模具内，使其冷却，从而固化。
液体形式制剂包括溶液、混悬剂和乳液。可提及的实例包括适合非肠道注射用的水或水-丙二醇溶液。
液体形式制剂还包括鼻内给药用的溶液。
适合吸入给药的气雾剂可以包括溶液和粉末形式固体，它们与可药用载体如惰性压缩气体混合。
同样还包括临用前转化为供口服或非肠道给药用液体形式制剂的固体制剂。这种液体形式包括溶液，混悬剂和乳液。
本发明化合物也可以透皮给药。透皮组合物可以为霜剂，洗剂，气雾剂和/或乳剂。而且可以包含在本领域常用于此目的的基质的透皮贴剂或储存药库类型内。
优选所述化合物通过口服施用。
优选所述药物制剂为单位剂型。在此类剂型中，所述制剂可细分为含有适当量(如达到所需目的的有效量)活性成分的单位剂量。
根据具体应用，单位剂量制剂中的活性成分量可以在大约0.1mg-1000mg(更优选约1mg-300mg)之间变化和调整。
实际使用剂量可能会随病人的需要和受治疾病的严重程度而变化。本领域技术人员可以确定特定情况下的合适剂量。一般来说，治疗从小于所述化合物最佳剂量的较小剂量开始。随后，逐渐小剂量地增加剂量直至获得该情况下的最佳效果。为方便起见，可以将总日剂量细分，并根据需要全天分数次给药。
本发明化合物及其可药用盐的给药量和给药频率由临床医生根据下列因素加以判断调整：年龄、病人的身体状况和身高体重以及所治疗疾病的严重程度。为了阻滞肿瘤生长，口服给药的典型推荐剂量为10mg-2000mg/天，优选10-1000mg/天，分成2-4个分剂量施用。当在此剂量范围内给药时，本发明化合物是无毒的。
下面提供了包含本发明化合物的药物剂型实施例。本发明在药物组合物方面的范围不受所提供的实施例限制。
                          药物剂型实施例
                             实施例A
                              片剂
  序号         组分   mg/片    mg/片
    1.     活性化合物    100     500
    2.     乳糖USP    122     113
    3. 玉米淀粉，食用级，10％纯净水糊    30     40
    4.     玉米淀粉，食用级    45     40
    5.     硬脂酸镁    3     7
              总计    300     700
制备方法
将组分1和2在合适的混合器内混合10-15分钟。用组分3制粒混合物。如有必要，将这些湿颗粒通过粗筛(如1/4″，0.63cm)磨细。干燥湿颗粒，如果需要筛分干燥颗粒，并与组分4混合。混合10-15分钟后，加入组分5，进一步混合1-3分钟。用合适的压片机将混合物压制成适当大小和重量的压片。
                             实施例B
                              胶囊剂
  序号          组分    mg/胶囊    mg/胶囊
   1.     活性化合物     100     500
   2.     乳糖USP     106     123
   3.     玉米淀粉，食用级     40     70
   4.     硬脂酸镁NF     7     2
              总计     253     700
制备方法
将组分1、2和3在合适的掺合机中混合10-15分钟。加入组分4并混合1-3分钟。用合适的胶囊填充机将混合物填充到适当的两部分硬明胶胶囊内。
尽管结合上述具体实施例对本发明进行了描述，但对本领域技术人员来讲许多替代、修饰和变化是显而易见的。而且所有这些替代、修饰和变化都落在本发明的宗旨和范围内。

Claims (14)

1.下式化合物或其可药用盐或溶剂化物：
Figure A9880822400021
其中：
a代表N或NO-；
R1和R3相同或不同，且各自代表卤素；
R2和R4相同或不同，且各自选自H和卤素，条件是R2和R4中至少一个为H；
T为选自如下的取代基：SO2R或
Figure A9880822400022
Z为O或S；
n为0或整数1-6；
R为烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基，杂环烷基，或N(R5)2；
R5为H，烷基，芳基，杂芳基或环烷基。
2.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
Figure A9880822400031
其中a，T，R1和R3的定义同权利要求1；其中a，T，R1，R3和R4的定义同权利要求1；
Figure A9880822400033
其中a，T，R1，R2和R4的定义同权利要求1；
Figure A9880822400041
其中a，T，R1，R2，R3和R4的定义同权利要求1；或其中a，T，R1，R2，R3和R4的定义如权利要求1。
3.权利要求2的化合物，其中：
(1)对于式1.0a化合物，R1为溴和R3为氯；
(2)对于式1.1化合物，R1为溴，R3为氯和R4为溴；和
(3)对于式1.2化合物，R1为溴，R2为溴而R3为氯。
4.权利要求3的化合物，其中，对于式1.0a，1.1和1.2化合物，T为-SO2甲基或基团：
其中R为3-吡啶基N-氧化物，4-吡啶基N-氧化物，4-哌啶基，3-哌啶基或3-吡咯烷基，其中：4-哌啶基、3-哌啶基或3-吡咯烷基的哌啶基或吡咯烷基氮可被基团R9取代；R9选自-C(O)-N(R10)2、-CH2C(O)N(R10)2、-SO2R10、-SO2(NR10)2、-C(O)R11、-C(O)-OR11、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；各R10各自独立地代表H，烷基，芳基，或芳烷基；以及R11为烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂环烷基。
5.权利要求4的化合物，其中，对于式1.0a、1.1和1.2化合物，C-11位上碳原子为R-构型。
6.权利要求4的化合物，其中，对于式1.0a、1.1和1.2化合物，C-11位上碳原子为S-构型。
7.权利要求1的化合物，所述化合物具有下述各式结构：
Figure A9880822400061
8.治疗表达活化的Ras致癌基因之肿瘤细胞的方法，该方法包括施用有效量的权利要求1化合物。
9.权利要求8的方法，其中受治疗的肿瘤细胞为胰腺肿瘤细胞，肺癌细胞，骨髓性白血病肿瘤细胞，甲状腺囊肿瘤细胞，脊髓发育不良肿瘤细胞，表皮癌肿瘤细胞，膀胱癌肿瘤细胞，结肠肿瘤细胞，乳腺肿瘤细胞和前列腺肿瘤细胞。
10.治疗其中由于非Ras基因的基因之致癌突变而导致Ras蛋白激活的肿瘤细胞的方法，该方法包括施用有效量的权利要求1的化合物。
11.抑制法尼基蛋白转移酶的方法，该方法包括施用有效量的权利要求1的化合物。
12.用于抑制法尼基蛋白转移酶的药物组合物，该组合物包括有效量的权利要求1的化合物以及可药用载体。
13.权利要求1的化合物在制备治疗肿瘤细胞用的药物中的应用。
14.权利要求1的化合物在治疗肿瘤细胞方面的应用。
CN98808224A 1997-06-17 1998-06-15 用于抑制法呢基蛋白转移酶的苯并(5,6)芳庚并(1,2b)吡啶衍生物 Pending CN1267293A (zh)

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