HUT76066A - Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them - Google Patents

Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HUT76066A
HUT76066A HU9600963A HU9600963A HUT76066A HU T76066 A HUT76066 A HU T76066A HU 9600963 A HU9600963 A HU 9600963A HU 9600963 A HU9600963 A HU 9600963A HU T76066 A HUT76066 A HU T76066A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
pyridyl
benzo
Prior art date
Application number
HU9600963A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9600963D0 (en
Inventor
W Robert Bishop
Ronald J Doll
Alan K Mallams
F George Njoroge
Joanne M Petrin
John J Piwinski
Stacy W Remiszewski
Arthur G Taveras
Ronald L Wolin
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of HU9600963D0 publication Critical patent/HU9600963D0/hu
Publication of HUT76066A publication Critical patent/HUT76066A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Az 1992. július 9-én WO92/11034 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés ismertet egy módszert, amelynek segítségével egy antineoplasztikumokkal szemben rezisztens tumor antineoplasztikumokra való érzékenysége fokozható oly módon, hogy az antineoplasztikumot és egy (I) általános képletű potencirozó vegyületet — a képletben a szaggatott vonal adott esetben egy további kötést jelöl;
X' jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,· és
Y' jelentése hidrogénatom, szubsztituált karboxilát- vagy szubsztituált szulfonilcsoport — egyidejűleg alkalmazzuk.
Például
Y' jelenthet többek között -COOR' általános képletű csoportot, amelyben
R' jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy szubsztituált alkil-, fenil-, szubsztituált fenilcsoport, 7-12 szénatomos aralkil- vagy szubsztituált aralkilcsoport vagy 2-, 3- vagy
4-piperidil- vagy N-szubsztituált piperidilcsoport.
Y' jelenthet többek között SO2R' általános képletű csoportot is, amelyben
R' jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, szubsztituált fenilcsoport, 7-12 szénatomos aralkil- vagy szubsztituált aralkilcsoport.
Az ilyen potencirozó szerekre példaként említhetők a 11- (4-piperidilidén)-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridinek, mint például a Loratadine.
Az onkogének gyakran kódolják a sejtnövekedés stimulálásához és mitogenezishez vezető szignál transzdukciós folyamatok fehérje komponenseit. Az onkogének expressziója a sejttenyészetekben a sejtek átalakulásához vezet, amely azzal jellemezhető, hogy a sejtek lágyagaron is képesek növekedni, és a sejtnövekedés sűrű, csapadékszerű képletek alakjában történik, mivel hiányzik a nem-átalakult sejtek által kifejtett kontakt gátlás. Bizonyos onkogének mutációja és/vagy nagymértékű expressziója gyakran velejárója a humán rákos megbetegedésnek.
A Ras onkoprotein prekurzorának ahhoz, hogy átalakító potenciállal rendelkezzék, egy karboxi-terminális tetrapeptidben elhelyezkedő ciszteincsoporton farnezilezésen kell átesnie. Éppen ezért az előbbi átalakítást katalizáló enzimnek, a farnezilprotein transzferáznak, az inhibitorait javasolták rákellenes szerként olyan tumorok esetén, amikor a Ras hozzájárul az átalakításhoz. A Ras mutáción átesett, onkogén alakjai gyakran megtalálhatók a humán rákok esetén, nevezetesen a vastagbél és pankreász karcinomák több, mint 50%-ában [Kohl et al., Science, 260,
1834-1837 (1993)] .
A farnezil-protein transzferáz (FPT) inhibitorok iránti jelenlegi érdeklődés fényében, a szakember számára szívesen fogadott hozzájárulást jelenthetnek a farnezil-protein transzferáz gátlására alkalmas vegyületek. Ilyeneket bocsát rendelkezésre a jelen találmány.
Ezelőtt még nem írták le a farnezil-protein transzferáz gátlását a jelen találmányban szereplő triciklusos vegyületekkel. így ez a találmány egy módszert biztosít a farnezil-protein transzferáz gátlására a találmányban szereplő triciklusos vegyületek alkalmazásával, ezen vegyületek: (i) hatékonyan gátolják a farnezil-protein transzferázt (FPT), de nem gátolják a geranil-geranil-protein-transzferáz-I-et (GGPT), in vitro; (ii) gátolják azt a fenotípusos változást, amelyet a transzformáló Ras egy alakja idéz elő, amely farnezil akceptor, de nem gátolják azt a változást, amelyet a transzformáló Ras geranil-geranil akceptorrá módosított alakja idéz elő; (iii) gátolják az intracelluláris farnezil akceptor Ras átalakítást, de nem gátolják azét a Rasét, amelyet geranil-geranil akceptorrá módosítottak, és (iv) gátolják az abnormális sejtnövekedést a tenyészetben, amelyet a transzformáló Ras idéz elő. Jelen találmány egyes vegyületeiről kimutatták, hogy állatkísérletes modellekben tumorellenes hatásúak .
Jelen találmány az abnormális sejtnövekedés, beleértve az átalakított sejteket is, gátlására alkalmazható módszert bocsát rendelkezésre azáltal, hogy egy jelen találmány szerinti vegyület hatékony mennyiségét alkalmazzuk. A sejtek abnormális növekedésén azt a sejtnövekedést értjük, amely független a normális regulációs mechanizmusoktól (például: kontakt inhibrció elvesztése) . Ez magában foglalja az abnormális növekedést: (1) a tumor sejteknél (tumoroknál), amelyek egy aktivált Ras onkogént expresszálnak; (2) a tumor sejteknél, amelyekben a Ras fehérje aktivált állapotú egy másik génben történt onkogén mutáció következtében, és (3) jóindulatú és rosszindulatú sejteknél más olyan proliferativ betegségekben, amelyekben rendellenes Ras aktiváció fordul elő.
Az igényelt módszerekben hasznos vegyületek az (1.0) általános képlettel ábrázolhatok, amelyben a, b, c és d egyikének jelentése nitrogénatom vagy-NR - általános képletű csoport, amelyben
R9 jelentése 0 , -CH3 vagy -(CH2)nCO2H általános képletű csoport, amelyben n értéke 1-3; és a fennmaradó a, b, c és d jelentése=CR1- vagy =CR2- általános képletű csoport; vagy a, b, c és d mindegyikének jelentése egymástól függetlenül =CR1vagy =CR2- általános képletű csoport;
R1 és R2 csoportok mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom -CF3, -OR10 (például: -0CH3) , -COR10, -SR10 általános képletű csoport (például: -SCH3 és -SCH2CsH5) , -S(O)tRu általános képletű csoport (ahol t értéke 0, 1 vagy 2, például: -SOCH3 és -SO2CH3) , -N(R10)2, -NO2, -OC(O)R10,
-CO2R10, -0CO2RU, -CN, -NR1°C00R11, -SR11C (0) OR11 (például: -SCH2CO2CH3) , -SR11N(R75)2 általános képletű csoport — amelyben mindegyik R75 csoport jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom és/vagy -C(O)ORU általános képletű csoport (például: -S (CH2) 2NHC (0)O-terc-butil és -S(CH2)2NH2 csoport),
1-benzotriazolil-oxi-, 5-tetrazolí1-tio- vagy szubsztituált
5-tetrazolilil-tio-csoport [például: alkilcsoporttal szubsztituált 5-tetrazolil-tio-csoport, mint az l-metil-5-tetrazolil-tio-csoport], alkinil-, alkenil- vagy alkilcsoport, a nevezett alkil- vagy alkenilcsoport adott esetben halogénatommal, -OR10 vagy -CO2R10 csoporttal szubsztituált;
R3 és R4 lehet azonos vagy különböző, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy azonos az R és R szubsztituensek bármelyikére megadottakkal, vagy
R3 és R4 együttesen egy telített vagy telítetlen 5-7 gyűrűtagszámú benzolgyűrűvel kondenzált gyűrűt (III. gyűrű) alkot;
R , R , R és R mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -CF3, -COR10, alkil- vagy arilcsoport, a nevezett alkil- vagy arilcsoport adott esetben -OR10, -SR10,
-S(O)tRU, -NR10COORn, -N(R10)2, -NO2, -COR10, -OCOR10, -OCO2RU,
-CO2R10, -OPO3R10-csoporttal szubsztituált, vagy
R5, R6, R7 és R8 csoportok egyike az alábbiakban megadott R40 csoporttal együttesen -(CH2)r- csoportot jelenthet — amelyben r értéke 1-4 — és amely kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, -CF3 vagy arilcsoporttal szubsztituált, vagy
R5 és R6 jelentése együttesen = 0 vagy = S; és/vagy 7 8
R és R jelentése együttesen = 0 vagy = S;
R10 jelentése hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport (például: benzilcsoport);
R11 jelentése alkil- vagy arilcsoport;
X jelentése=N-, =CH- vagy =C=, amely C adott esetben kettős kötésű (szaggatott vonallal jelzett) lehet a 11-es helyzetű szénatom felé;
a szaggatott vonal az 5-ös és 6-os helyzetű szénatomok között adott esetben egy további kötést jelent oly módon, hogy amennyiben ez a további kötés, azaz egy kettős kötés jelen van, akkor
I
A és B jelentése egymástól függetlenül -R10 általános képletű csoport, halogénatom, -OR11, -OCO2Rn vagy -OC(O)R10 általános képletű csoport, és amennyiben az 5-ös és 6-os helyzetű szénatomok között egyszeres kötés van, akkor
A és B jelentése egymástól függetlenül H2, -(0Ru)2 általános képletű csoport, hidrogén- és halogénatom, dihalocsoport, alkilcsoport és hidrogénatom, dialkil-csoport, hidrogénatom és -OC(O)R10 általános képletű csoport, hidrogénatom és -OR10 általános képletű csoport, =0, arilcsoport és hidrogénatom, =NOR10 vagy -O-(CH2)p-O- általános képletű csoport — amelyben p értéke 2, 3 vagy 4 —;
R jelentése R40, R42, R44 vagy R54 általános képletű csoport, amint azt alábbiakban meghatározzuk;
R40 jelentése hidrogénatom, aril-, alkil-, cikloalkil-, alkenil-, alkinilcsoport vagy -D, ahol
D jelentése (a), (b) , (c) , (d) vagy (e) általános képletű csoport, amelynek képletében
R3 és R4 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, és W jelentése oxigén-, kénatom vagy NR10 általános képletű csoport, amelyben
R10 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; a nevezett R csoport adott esetben 1-3 halogenatommal és/vagy
-CON(R10)2 általános képletű csoporttal, arilcsoporttal, -CO2R10, -OR12, -SR12, -N(R10)2, -N (R10) CO2RU, -COR12, -N02 képletű csoporttal, vagy D csoporttal szubsztituált cikloalkil-, alkenil- és alkinilcsoport, amelyben * ·· ·
D, R10 és Ru jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, és R12 jelentése R10 képletű csoport, -(CH2)mOR10 vagy
- (CH2) qCO2R10 képletű csoport, ahol R10 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, m értéke 1-4, és q értéke 0-4;
azzal a megkötéssel, hogy amennyiben R40 jelentése alkenil- és alkinilcsoport, akkor ezekben a kettős vagy hármas kötéshez kapcsolódó szénatom szubsztituensének jelentése -OH, -SH vagy -N (R10) 2-csoporttól eltérő; vagy
R40 jelentése -SO2NH2, -NHSO2CH3, -SO2NHCH3, -SO2CH3, -SOCH3, -SCH3 vagy -NHSO2CF3 csoporttal, előnyösen para-helyzetben, szubsztituált fenilcsoport; vagy
R40 jelentése (f) képletű csoport, l-acetil-4-piperidinil-, 1, l-dioxo-4-tetrahidrotiopiranil-, (2-pirimidinil-tio)-metil-, 2-(3-piridil)-vinil-csoport, (g) képletű csoport,
4-(hidroxi-imino)-ciklohexil-, 2-metil-5-hidroxi-l,8-naftiridin-6-il-, 2-(l-metil-5-oxo-2-tioxo-4-imidazolidinil)-etil-, etoxi-karbonil-, N-oxi-4-kinolil-, 3-oxo-4,5-dihidro-6-piridazinil-, l-metil-2-oxo-l,2-dihidro-5-piridil- vagy 2-oxo-5-tetrahidrofuril-csoport;
2
R jelentése (h) altalános képletű csoport, amelyben
R20, R21 és R46 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül;
(1) hidrogénatom;
(2) - (CH2) qSC(0)CH3 általános képletű csoport, amelyben q értéke 1-3 (például: -CH2SC (0) CH3) ;
(3) - (CH2) qOSO2CH3 általános képletű csoport, amelyben q értéke 1-3 (például: -CH2OSO2CH3) ;
(4) hidroxicsoport;
(5) —C(=S) (CH2) w-(szubsztituált fenilcsoport), amelyben w értéke 1-3, és a nevezett szubsztituált fenilcsoport szubsztituensei azonosak az alábbiakban a nevezett szubsztituált fenilcsoportra megadottakkal (például: 4-metoxi-benzil-tiokarbonil-);
(6) aminocsoport;
(7) -NHCBZ általános képletű csoport [ amelyben CBZ (benzil-oxi)-karbonil-csoportot jelent, azaz CBZ jelentése -C (O)OCH2C6H5) ;
(8) -NHC(O)OR22 általános képletű csoport, amelyben R22 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport [például:
R22 terc-butilcsoport, igy -NHBOC csoportot képez, amelyben BOC jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport; azaz BOC jelentése -C (0) OC (CH3) 3] , vagy
R22 jelentése 1-3 alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport (például: 4-metil-fenil-csoport);
(9) alkilcsoport (például: etilcsoport);
(10) - (CH2) k-fenil csoport, amelyben k értéke 1-6, általában 1-4 és előnyösen 1 (például:
benzilcsoport);
(11) fenilcsoport;
(12) szubsztituált fenilcsoport (azaz 1-3 szubsztituenssel, előnyösen 1 szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport) , amelyben a szubsztituensek lehetnek halogénatom (például: bróm-, klór- vagy jódatom, elő• · · · · nyösen brómatom); nitro-, hidroxi-, metoxi-, aminocsoport, -NHR22, -N(R22)2 általános képletű csoport, alkilcsoport (például: 1-3 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport), -0 (CH2)t-fenil-csoport (ahol t értéke 1-3, előnyösen 1) és -0(CH2) t-szubsztituált fenilcsoport (ahol t értéke 1-3, előnyösen 1), a szubsztituált fenilcsoport példái magukban foglalják a p-bróm-fenil-, m-nitro-fenil-, ο-nitro-fenil-, m-hidroxi-fenil-, ο-hidroxi-fenil-, metoxi-fenil-, p-metil-fenil-, m-metil-fenil- és -O-CH2-C6H5 képletű csoportokat, anélkül, hogy azok a példákat korlátoznák;
(13) naftilcsoport;
(14) szubsztituált naftilcsoport, amelyben a szubsztituensek a fentiekben a szubsztituált fenilcsoportra megadottakkal azonosak;
(15) 5-10 szénatomos áthidalt policiklusos szénhidrogénekből képzett csoport (például: adamantil- és norbornil-csoport);
(16) 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport (például: ciklopentil- és ciklohexilcsoport);
(17) heterociklusos arilcsoport (például: piridil- és N-oxi-piridil-csoport);
(18) hidroxi-alkil-csoport (például: -(CH2)VOH, ahol v értéke 1-3, mint például: -CH2OH csoport);
(19) szubsztituált piridil- vagy szubsztituált N-oxi-piridil-csoport, ahol a szubsztituensek azonosak a fen1 tiekben a nevezett szubsztituált fenilcsoportnál megadottakkal, és a nevezett szubsztituensek a gyűrű egy szénatomjához oly módon kapcsolódnak, hogy a nevezett szénatomon lévő hidrogénatomot helyettesítik;
(20) ftálimido-csoport;
(21) (j) képletű csoport;
(22) (2-merkapto-propionil)-amino-csoport;
(23) -NHC (O) - (CH2) k-fenil- vagy -NH (0) - (CH2) k-szubsztituált fenilcsoport, ahol nevezett k értéke azonos a fentiekben megadottakkal (azaz 1-6, általában 1-4 és előnyösen 1) ;
(24) (k) általános képletű piperidingyűrű, ahol
R50 jelentése hidrogénatom, alkil- (például: metil-), alkil-karbonil- [például: CH3C(O)-] , alkoxi-karbonil- [például: -C (0) O-t-C4H9, -C(O)OC2H5 és
-C(O)0CH3), halogén-alkil- (például: trifluor-metil-csoport) vagy -C(O)NH(R10) általános képletű csoport, ahol
R10 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; a piperidingyűrű jelentése (1), (m) és (n) általános képletű csoport;
a piperidingyűrű példái magukban foglalják a 4-piperidinil-, l-metil-3-piperidinil-, l-acetil-3-piperidinil-, l-acetil-2-piperidinil-, 1-(etoxi-karbonil)-4-piperidinil- és 1-(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidinil-csoportokat;
(25) -NHC (0) CH2C6H5 vagy -NHC (0) CH2-szubsztituált-C6H5, példá• · · · · • « • · · • · · · • · · ul -NHC (0) CH2-p-hidroxi-fenil, -NHC (O) CH2-m-hidroxi-fenil és -NHC (0)CH2-o-hidroxi-fenil csoport;
(26) -NHC(O)OC6H5 képletű csoport;
(27) 3-indolil-csoport;
(28) 3-benzo[ b] tienil-csoport;
(29) 4-piridil-tio-csoport;
(30) -0C (0)-heteroaril csoport, például: 4-piridinkarbonil-csoport;
(31) -O-alkil csoport (például:-OCH3 csoport); és (32) trifluor-metil-csoport; vagy és R21 együttesen =0 csoportot alkot, és a fennmaradó jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; vagy
R21 és R46 közül kettő együttesen (k) általános képletű piperidingyűrűt alkot, amelynek képletében
R50 jelentése hidrogénatom, alkil- (például: metil-), alkil-karbonil- .[például: CH3C(=O)-], alkoxi-karbonil- [például: -C (=0) -O-t-C4H9, -C(=O)OC2H5 és -C(=O)OCH3], halogén-alkil- (például: trifluor-metil-) vagy -C(=0)NH(R10) általános képletű csoport, ahol
R10 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; a piperidingyűrű magában foglalja az (1) , (m) és (n) általános képletű csoportokat;
például a piperidingyűrű magában foglalja a 4-piperidinil-, az 1-metil-3-piperidinil-, l-acetil-3-piperidinil-, l-acetil-2-piperidinil-, 1-(etoxi-karbonil)-4-piperidinil- és 1-(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidinil-csoportokat;
azzal a megkötéssel, hogy
R46, R20 és R21 csoportokat úgy választjuk ki, hogy a szénatom, amelyhez kapcsolódnak csak egy heteroatomot tartalmaz (azaz R , R és R csoportokat úgy választjuk ki, hogy a szénatom, amelyhez kapcsolódnak 0 vagy 1 heteroatomot tartalmaz) ;
R44 jelentése (o) általános képletű csoport, amelyben
R25 jelentése heterociklusos aril- (például: piridil- vagy
N-oxi-piridil-csoport) vagy arilcsoport (például: fenilvagy szubsztituált fenilcsoport); és
R48 jelentése hidrogénatom vagy alkil- (például: metil-) csoport;
R54 jelentése egy N-oxid funkciót tartalmazó (i), (ii), (iii) vagy (iv) általános képletű heterociklusos csoport, amelynek képletében
R56, R58 és R60 azonosak vagy különbözőek és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, -CF3, -OR10,
-C(=O)R10, -SR10, -S(O)eRU (amelyben e értéke 1 vagy 2),
-N(R10)2, -N02, -CO2R10, -OCO2R11, -OCOR10 általános képletű csoport, alkil-, aril-, alkenil- vagy alkinilcsoport, amely alkilcsoport -OR10, -SR10 vagy -N(R10)2 csoportokkal, valamint, amely alkenilcsoport -OR11 vagy SR11 csoportokkal szubsztituált lehet; vagy
R jelentése (ia) , (na), (iiia) vagy (iva) általános képletű N-oxidot tartalmazó heterociklusos csoport, amelyben
Y jelentése N+-0 képletű csoport, és
E jelentése nitrogénatom; vagy
R54 jelentése (i), (ii) , (iii), (iv) , (ia) , (iia) , (iiia) vagy (iva) általános képletű N-oxidot tartalmazó említett heterociklusos csoportok egyikével szubsztituált alkilcsoport;
Z jelentése oxigén- vagy kénatom oly módon, hogy
R kombinálható R5, R6, R7 vagy R8 csoportokkal, mint ez a fentiekben definiált, vagy
42 44 54
R jelentese R , R , R vagy R csoport.
R20, R21 és R46 jelentése például a fenti képletekben magában foglalja a 4-piridil-, 3-piridil-, 4-metoxi-fenil-csoportot, (p) képletű csoportot, 4-hidroxi-benzil-, 4-nitro-fenil-, 2-naftil-csoportot, (r) képletű csoportot, 2-(benzil-oxi)-fenil-, és 1-adamantil-csoportot;
R25 jelentése például magában foglalja az (s) , (t) , (u) általános képletű csoportokat, a fenilcsoportot és a (v) általános képletű csoportot, amelyek képletében
Y jelentése nitrogénatom vagy NO-csoport;
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogenatom, hidroxi-, -NO2, amino-(NH2)-csoport, -NHR30 és -N(R3°)2 általános képletű csoport, amelyekben
R30 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Jelen találmány szerinti eljárásokban használható triciklusos vegyületeket ismertetnek a következő szabadalmi iratok:
(1) U.S. 5,151,423; (2) U.S. 4,826,853; (3) U.S.5,089,496; (4)
WO88/03138, közzétéve 1988. május 5-én (PCT/US87/02777) ; és (5) U.S. 5,104,876; ezek mindegyikét a jelen leírásban hivatkozásként tekintjük. Jelen találmány oltalmi körébe tartozó olyan vegyületeket, amelyeket a fenti dokumentumok nem tartalmaznak, itt • · · ismertetünk.
Jelen találmány olyan (1.0) általános képletű új vegyületeket is rendelkezésre bocsát, amelyek az (5.0) általános képlettel írhatók le, amely képletben minden szubsztituens jelentése azonos az (1.0) általános képletnél megadottakkal.
Jelen találmány továbbá rendelkezésre bocsát olyan új (1.0) általános képletű vegyületeket, amelyek az (5.1) általános képlettel írhatók le, amely képletben minden szubsztituens jelentése azonos az (1.0) általános képletnél megadottakkal.
Ezen felül jelen találmány rendelkezésre bocsát olyan új (1.0) általános képletű vegyületeket, amelyek az (5.2) általános képlettel írhatók le, amely képletben minden szubsztituens jelentése azonos az (1.0) általános képletnél megadottakkal.
Az (5.2) általános képletű vegyületek olyan vegyületek, amelyek képletében az
R20, R21 és R46 szubsztituenseket úgy választottuk ki, hogy egy szubsztituensnek a nevezett R20, R21 és R46 szubsztituensek közül, (például: R46-nak) a jelentése: (1) hidrogénatom, (2) hidroxicsoport, (3) aminocsoport, (4) -NHC(O)OR22 általános képletű csoport, (5) alkil-csoport, (6) fenilcsoport, (7) heteroarilcsoport, (8) hidroxi-alkil-csoport, (9) szubsztituált piridilcsoport, (10) szubsztituált fenilcsoport és (11) -O-alkil-csoport, majd a nevezett R20, R21 és R46 szubsztituensek közül a maradék kettőből (például: R - és R -bői), egy szubsztituensnek a jelentése hidrogénatomtól eltérő abban az esetben, amikor (a) R1 és R2 mindegyikének jelentése hidrogénatom, és • · · · (b) a C-5 és C-6 atomok között egyszeres kötés van, és (c) A és B mindegyikének jelentése H2, és (d) R jelentese hidrogénatom, és (e) R jelentése hidrogénatom, vagy a C-8 atomon klóratom.
Az (5.2) általános képletű vegyületek közé tartoznak olyan vegyületek is, amelyek képletében abban az esetben, amikor R46 jelentése a fent megadott (1) — (11) csoportok egyike, akkor R20 és R jelentése közül egyiknek jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha R1 és R2 mindegyikének jelentése hidrogénatom, és mind A, mind B jelentése hidrogénatom vagy H2.
Az (5.2) általános képletű vegyületek közé tartoznak továbbá olyan vegyületek, amelyek képletében abban az esetben, amikor R46 jelentése a fent megadott (1) —(11) csoportok egyike, akkor R20 es R közül egyiknek a jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha R és R mindegyikének jelentése hidrogénatom. Az (5.2) általános képletű vegyületek közé tartoznak olyan vegyületeket is, amelyek képletében R20, R21 és R46 csoportok közül kettőnek a jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha mind R1, mind R2 jelentése hidrogénatom .
Jelen találmány továbbá rendelkezésre bocsát olyan új (1.0) általános képletű vegyületeket, amelyek az (5.3), (5.3A) vagy (5.3B) általános képlettel írhatók le, amely képletekben minden szubsztituens jelentése azonos az (1.0) általános képletnél megadottakkal; és R jelentése előnyösen heteroarilcsoport.
Jelen találmány rendelkezésre bocsát egy módszert is, amely meggátolja a tumor növekedését azáltal, hogy egy ilyen kezelést igénylő emlősnek (például: embernek) az itt leírt triciklusos • · · vegyületek hatásos mennyiségét adjuk be. Jelen találmány a fent leírt vegyületek hatásos mennyiségének alkalmazásával különösen egy Ras onkogént expresszáló tumor növekedését gátló módszert bocsát rendelkezésre. A meggátolható tumorok példáiként — anélkül, hogy csak ezekre korlátozódnánk — megemlíthetjük a tüdőrákot (például: tüdő adenocarcinoma), hasnyálmirigyrákot (például: pankreász karcinoma, így exokrin pankreász karcinoma), vastagbél rákokat (például: kolorektális karcinomák, így vastagbél adenocarcinoma és vastagbél adenoma), mieloid leukémiákat [például: akut mielogen leukémia (AML)] , thyroid follíkuláris rákot, mielodiszpláziás szindrómát (MDS), hólyagkarcinómát és epidermális karcinómát.
Úgy véljük, hogy a jelen találmány rendelkezésre bocsát egy módszert a jó- és rosszindulatú olyan proliferatív betegségek meggátlására is, amelyeknél a Ras fehérjék, más génekben történt onkogén mutáció eredményeként, rendellenesen aktivált állapotúak — azaz a Ras gén önmaga nincs aktíváit állapotban egy onkogén alakba történő mutáció folytán — és a betegségek említett gátlását az itt leírt triciklusos vegyületek hatékony mennyiségének egy ilyen kezelésre szoruló emlősnek (például: embernek) való beadásával érjük el. Például a jóindulatú proliferatív rendellenesség, a neurofibromatozis, vagy olyan tumorok, amelyekben a tirozinkináz onkogének (például: neu, src, abl, lek és fyn) mutációja vagy túlzott expressziója következében a Ras aktivált állapotú, meggátolhatok az itt leírt triciklusos vegyületekkel.
A találmány szerinti vegyületek a farnezil-protein transzferázt és a Ras onkogén fehérje farnezilezését gátolják. Jelen találmány továbbá rendelkezésre bocsát egy módszert a farnezil-protein transzferáz gátlására emlősökben, különösen emberben, a fent leírt triciklusos vegyületek hatékony mennyiségének alkalmazása segítségével. A találmány szerinti farnezil-protein transzferáz gátló vegyületek alkalmazása a betegnél hasznos a fent leírt rákok kezelésében.
Jelen találmány szerinti módszereknél hasznos triciklusos vegyületek gátolják a sejtek abnormális növekedését. Anélkül, hogy elméletileg elköteleznénk magunkat, úgy véljük, hogy ezek a vegyületek a G-protein, mint például: a ras p21, működésének gátlásán keresztül fejthetik ki hatásukat, azáltal, hogy megakadályozzák a G-protein izoprenilezését, így alkalmassá válnak a proliferatív betegségek, mint a tumor növekedés és rák, kezelésére. Anélkül, hogy bármilyen elmélethez kötődnénk, úgy gondoljuk, hogy ezek a vegyületek gátolják a ras farnezil-protein transzferázt, és igy a ras átalakított sejtekkel szemben antiproliferatív hatást mutatnak.
A jelen találmány rendelkezésre bocsát egy módszert a 3-nitro-szubsztituált vegyületek előállítására is. A módszer abból áll, hogy egy (l.Og) általános képletű vegyület — a képletben
3 4
R , R , R , R , A, B, a, b, d és a szaggatott vonalak jelentese azonos az (1.0) általános képletnél megadottakkal; és R65 jelentése hidrogénatom vagy -OR56 általános képletű csoport, amelyben
R66 jelentése alkilcsoport (például: 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen etilcsoport) — moláris ekvivalensét egy nitrálószer moláris ekvivalensével reagáltatjuk. A nevezett nitrálószert előre előállítjuk (azaz előre elkészítjük) olymódon, hogy hidegen (például: 0°C-on) (tetrabutil-ammónium)-nitrát és trifluor-ecetsav-anhidrid ekvimoláris mennyiségeit reagáltatjuk; a nitráló reagens és az (l.Og) általános képletű vegyület reakcióját megfelelő aprotikus oldószerben (például: metilén-dikloridban, kloroformban, toluolban vagy tetrahidrofuránban) végezzük; a nevezett reakciót a nevezett nitráló reagenssel olyan hőmérsékleten és annyi idő alatt hajtjuk végre, hogy a reakció ésszerű sebességgel játszódjék le, és a várt végső (l.Oh) általános képletű (alább leírt) 3-nitro-vegyülethez vezessen — azaz az (l.Og) általános képletű vegyület reakcióját a nevezett nitráló reagenssel egy kezdeti 0°C hőmérsékleten indítjuk, és a reakcióelegy hőmérsékletét ezután engedjük 25°C körüli hőmérsékletre felemelkedni a reakció lefolyásának időtartama alatt. A reakció rendszerint egy éjjel alatt lejátszódik, azaz a reakció általában 16 óra alatt megy végbe. A reakciót 0°C-tól 25°C körüli hőmérsékletig 10 órától 24 óra hosszat hajthatjuk végre. Előnyösen a reakciót 0°C-on indítjuk, és a hőmérsékletet 25°C-ig engedjük emelkedni. A reakció terméke az (l.Oh) általános képletű nitro-vegyület.
Az (l.Oh) általános képletű vegyületet ezután más 3-szubsztituált vegyületekké alakíthatjuk át a szakember számára ismert módszerek segítségével. Például a 3-nitro-vegyületeket átalakíthatjuk 3-amino-, 3-halogén-, 3-ciano-, 3-alkil-, 3-aril-, 3-tio, 3-aralkil-, 3-hidroxi- és 3-OR67 csoportokkal szubsztituált vegyületekké, amelyek képletében R67 jelentése alkil- vagy aril20
-csoport.
A 3-szubsztituált vegyületeket ezután az itt leírt módszerek segítségével végtermékekké (amelyek képletében P3' jelentése R42 vagy R44) alakíthatjuk át.
Jelen találmány rendelkezésre bocsát egy módszert az (l.Oi) általános képletű 3-nitro-vegyületek előállítására is, amely abból áll, hogy egy (l.Og) általános képletű vegyületből a fentiekben megadottak szerint (l.Oh) általános képletű vegyületet állítunkjuk elő, majd az (l.Oh) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk oly módon, hogy az (l.Oh) általános képletű vegyületet elegendő mennyiségű koncentrált savban (például: koncentrált sósavban vagy vizes kénsavban) feloldjuk, és az elegyet egy, a -C(O)R65 általános képletű szubsztituens eltávolításához (hidrolíziséhez) szükséges hőmérsékletre melegítjük, például visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, vagy 100°C körüli hőmérsékletre melegítjük. Ezt a hidrolízis eljárást a 28. preparatív példán mutatjuk be.
Az (l.Oi) általános képletű vegyületet ezután másik 3-szubsztituált vegyületté alakíthatjuk át, amint azt az (l.Oh) általános képletű vegyületeknél a fentiekben bemutattuk. Az (l.Oi) általános képletű vegyületeket ezután jelen találmány szerinti vegyületekké alakíthatjuk az itt leírt módszerek segítségével .
A jelen találmány rendelkezésre bocsát egy eljárást az (l.Oj) általános képletű vegyületek előállítására is, amelynek során egy (l.Ok) általános képletű vegyület moláris ekvivalensét egy moláris ekvivalens nitráló reagenssel reagáltatjuk, a neve-
zett nitráló reagenst előre elkészítjük (azaz előre előállítjuk) oly módon, hogy hidegen (például: 0°C-on) összekeverjük (tetrabutil-ammónium) -nitrát és trifluor-ecetsavanhidrid ekvimoláris mennyiségeit, majd az (l.Ok) általános képletű vegyületet és a nitráló reagenst megfelelő aprotikus oldószerben (például: metilén-dikloridban, kloroformban, toluolban vagy tetrahidrofuránban) reagáltatjuk; a nevezett reakciót a nevezett nitráló reagenssel olyan hőmérsékleten és annyi ideig végezzük, amely lehetővé teszi, hogy a reakció ésszerű sebességgel játszódjék le, és a várt (l.Oj) általános képletű 3-nitro-vegyületet eredményezze — azaz az l.Ok általános képletű vegyület reakcióját a nevezett nitráló reagenssel 0°C kezdeti hőmérsékleten indítjuk el, és a reakcióhőmérsékletet ezután engedjük 25°C körüli hőmérsékletre felemelkedni a reakció idő folyamán. A reakció általában egy éjszaka alatt játszódik le, azaz általában a reakció körülbelül 16 óra alatt megy végbe. A reakciót 0°C és 25°C körüli hőmérséklet-tartományban hajthatjuk végre 10 és 24 óra közötti időtartam alatt. Előnyösen a reakciót a kezdetekor 0°C-on indítjuk, és a hőmérsékletet 25°C-ig engedjük felmelegedni. Az (l.Oj) és (l.Ok) általános képletű vegyületekben
R1, R2, R3, R4, A, B, a, b, d és a szaggatott vonalak jelentése azonos az (1.0) általános képletnél megadottakkal.
Az (l.Oj) általános képletű vegyületeket (l.Oh) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át az alábbiakban megadott módszerek segítségével. Hasonlóképpen, mint a fentiekben az (l.Oh) általános képletű vegyületeknél bemutattuk, az (l.Oj) általános képletű vegyületeket is átalakíthatjuk más 3-szubsz22 tituált vegyületekké, amelyek képletében a szubsztituensek jelentése azonos a fentiekben az (l.Oh) általános képletnél megadottakkal .
Az (l.Oj) általános képletű vegyületeket átalakíthatjuk (l.Om) általános képletű vegyületekké — amelyek képletében R68 jelentése hidrogénatom vagy -COORa általános képletű csoport, amelyben
Ra jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, (R°8 jelentése előnyösen hidrogénatom) — oly módon, hogy egy l.Oj általános képletű vegyületet egy megfelelő redukálószerrel (például nátrium-[ tetrahidrido-borát] (1-)gyel) redukálunk egy megfelelő oldószerben (például etanolban vagy metanolban) olyan megfelelő hőmérsékleten, (például: 0-25°Con) amely lehetővé teszi, hogy a reakció ésszerű sebességgel menjen végbe; a keletkező terméket [ (l.Oj) általános képlet, ahol az =0 csoportot -OH csoporttá redukáltuk] egy klórozó szerrel (például: szulfinil-kloriddal) reagáltatjuk egy megfelelő szerves oldószerben (például: benzolban, toluolban vagy piridinben) olyan megfelelő hőmérsékleten (például: -20°C körüli hőmérséklettől 20°C körüli hőmérsékletig, előnyösen -15°C-on; lásd például a 7. preparatív példát), amely lehetővé teszi, hogy a reakció ésszerű sebességgel menjen végbe ahhoz, hogy egy (l.On) általános képletű vegyületet kapjunk; és egy (l.On) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében
R68 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, és előnyösen hidrogénatom — ··*» · » · '« · * • · ···· megfelelő bázist (így trietil-amint vagy N-metil-morfolint) tartalmazó megfelelő szerves oldószerben (így tetrahidrofuránban vagy toluolban) reagáltatunk olyan megfelelő hőmérsékleten (például: 25°C-tól 120° körüli hőmérsékletig), amely lehetővé teszi, hogy a reakció ésszerű sebességgel menjen végbe.
Az (l.Om) általános képletű vegyületeket átalakíthatjuk a találmány szerinti vegyületekké az itt megadott módszerek segítségével. Hasonlóképpen, mint a fentiekben az (l.Oh) általános képletű vegyületeknél bemutattuk, az (l.Om) általános képletű vegyületeket is átalakíthatjuk más 3-szubsztituált vegyületekké, amelyek képletében a szubsztituensek jelentése azonos a fentiekben az (l.Oh) általános képletnél megadottakkal.
A jelen találmány rendelkezésre bocsát új vegyületeket is (amelyeket a fentiekben megadott eljárások során, mint jelen találmány szerinti vegyületek intermedierjeit állítottunk elő), amelyeket (l.Oh), (l.Oi), (l,0j), (l.Om), (l.On) és (l.Op) általános képletekkel jelölünk, amely képletek összes szubsztituensét itt a következőkben definiáljuk.
A találmány szerinti eljárások intermedierjeiben előnyösen R és R jelentése hidrogénatom;
R jelentése halogénatom, legelőnyösebben klóratom a C-8-as helyzetben;
R jelentése hidrogénatom; és
A és B jelentése hidrogénatom akkor, amikor a C-5 és C-6 atomok között kettős kötés van, és
A és B jelentése H2 akkor, amikor a C-5 és C-6 atomok között egyszeres kötés van (legelőnyösebben a C-5 és C-6 atomok között egyszeres kötés van).
A szakember számára érthető, hogy I, II és/vagy III gyűrűk is szubsztituáltak lehetnek még, mint itt leírtuk, hogy a szükséges találmány szerinti vegyületeket előállíthassuk.
Az ilyen új intermedierekre példaként említhetők a 4—(8— -klór-3-nitro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén) -1-piperidinkarbonsav-etil-észter (P47A) és a 8-klór-3-nitro-l1- (4-piper idi üdén) -5H-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin (E358A).
Amennyiben másképpen nem jelezzük, a következő, alább megadott jelöléseket használjuk a leírás során:
M+ - jelentése a molekula molekulaionja a tömegspektrumban;
MH+ - a molekula molekulaionja + hidrogén a tömegspektrumban;
Bu - jelentése butilcsoport;
Et - jelentése etilcsoport;
Me - jelentése metilcsoport;
Ph - jelentése fenilcsoport;
Boc - jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport;
alkil - (beleértve az alkoxi-, alkil-amino- és dialkil-amino-csoportok alkilegységeit)- jelentése 1-20 szénatomos, előnyösen 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénlánc;
alkándiil - jelentése 1-20 szénatomos, előnyösen 1-6 szénatomos, két vegyértékű, egyenes vagy elágazó szénhidrogén lánc, a két rendelkezésre álló kötés azonos vagy különböző szénatomoktól ered, például: metilén-, etilén-, etilidén-, -CH2CH2CH2-, -CH2CHCH3, =CH-CH2CH3 stb.;
cikloalkil - jelentése 3-20 szénatomos, előnyösen 3-7 szénatomos • · • · · · · • · »»» ·· · ♦ telített elágazó vagy elágazás nélküli szénláncból álló gyűrű;
heterocikloalkil - jelentése 3-15 szénatomos, előnyösen 4-6 szénatomos telített elágazó vagy elágazás nélküli szénláncból álló gyűrű, amely szénláncot 1-3 heteroa10 tom/csoport -— amely lehet -0-, -S- vagy -NR - csoport — szakít meg (a megfelelő heterocikloalkil-csoportok közé tartozik a 2- vagy 3-tetrahidrofuril-, 2- vagy 3-tetrahidrotienil-, 2-, 3- vagy 4-piperidinil-, 2- vagy
3-pirrolidinil-, 2- vagy 3-piperazinil-, 2- vagy 4-dioxanil-csoport stb);
alkenil - jelentése 2-12 szénatomos, előnyösen 2-6 szénatomos és legelőnyösebben 3-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénlánc, amelyben legalább egy szén-szén kettős kötés található;
alkinil - jelentése 2-12 szénatomos, előnyösen 2-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénlánc, amelyben legalább egy hármas kötés található;
aril - (beleértve az aril-oxi- és aralkilcsoportok aril-egységeit) jelentése 6-15 szénatomos legalább egy aromás gyűrűt (például: aril jelenthet egy fenilgyűrűt) tartalmazó karbociklusos csoport, amelyben minden rendelkezésre álló szubsztituálható szénatom lehetséges helye a kapcsolódásnak, nevezett karbociklusos csoport adott esetben egy vagy több (például: 1-3) halogénatommal, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, fenoxi-, CF3-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, -COORi0 vagy -N02 csoporttal • · szubsztituált;
halogén - jelentése fluor-, klór-, bróm- és jódatom; és heteroaril - jelentése adott esetben R3 és R4 csoportokkal szubsztituált gyűrűs csoportok, amelyekben legalább egy heteroatom — amely lehet oxigén-, kén- vagy nitrogénatom — található, a gyűrű szénláncát megszakító nevezett heteroatom az aromás jelleg kialakításához elegendő 31 (pi) elektronnal rendelkezik, amely előnyösen 2-14 szénatomos aromás heterociklusos csoportban található, például: 2-, 3- vagy 4-piridil vagy N-oxi-piridil-csoport (amely adott esetben R3 és R4 csoportokkal szubsztituált) , amelyben az N-oxi-piridil-csoportot (X) , (Y) vagy (Z) képlettel írhatjuk le.
Az R1, R2, RJ és R4 szubsztituensek helyzetét a (III) általános képletnél megadott számozás szerint jelöljük. Például R‘ lehet C-4 helyzetű és R2 lehet C-2 vagy C-3 helyzetű. Továbbá például R3 lehet C-8 és R4 lehet C-9 helyzetű.
Az (1.0) általános képletű vegyületek magukban foglalják az (1.0a), (1.0b), (1.0c) és (l.Od) szerkezeteket anélkül, hogy ezekre korlátozódnának.
Az (1.0) általános képletű vegyületekben [ ideértve az (1.0a)-tói (l.Od)-ig bemutatott szerkezeteket] előnyösen a, b, c és d mindegyikének jelentése C (szénatom); vagy a, b , c és d egyikének (legelőnyösebben az a-nak) jelentése nitrogénatom vagy -N-0 csoport, legelőnyösebben nitrogénatom, és a fennmaradó a, b, c és d csoportok jelentése =CR4- vagy =CR - általános kepletu csoport;
’ 2 . ,
R‘ és R mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom (például: klór-, bróm- és fluoratom), -CF3, -OR10 általános képletű csoport [például: hidroxi- és alkoxicsoport (például: -OCH3)] , alkil- (például: metil- és terc-butilcsoport, nevezett alkilcsoport adott esetben halogénatommal szubsztituált), (1-benzotriazolil)-oxi-, -S(O)tR“ (például: -SCH2CH3) , -SRnC (0) OR11 (például: -SCH2CO2CH3) , -SR10 (például: R10 jelentése -CH2C6H5) általános képletű és 1 -metil -5-tétrázolil-tio-csoport;
R és R jelentése legelőnyösebben egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, -CF3, kis szénatomszámú alkil- (például: 1-4 szénatomos, még előnyösebben metil-) vagy (1-benzotriazolil) -oxi-csoport;
R1 jelentése még előnyösebben klór- vagy hidrogénatom; és R2 jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom;
Rx még ennél is előnyösebben a C-4 helyzetben, és R a C-3 helyzetben található;
R jelentése még ennél is előnyösebben bróm- vagy hidrogénatom;
R3 és R4 lehetnek azonosak vagy különbözők és mindegyik jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, -CF3, -OR10, -COR10, -SR10, -S(O)tRn (ahol t értéke 0,1 vagy 2),
-N(R10)2, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2Rn, -CN, -NR^COOR11 általános képletű csoport, alkinil-, alkenil- vagy alkil-csoport, nevezett alkil- vagy alkenilcsoport adott esetben halogénatommal, -OR±J vagy -CO2R10 általános képletű csoporttal szubsztituált;
, 4
R es R jelentese legelőnyösebben egymástól függetlenül hidro28
L Ο génatom, halogénatom, -CF3, -OR vagy alkilcsoport (nevezett alkilcsoport adott esetben halogénatommal szubsztituált);
R3 és R4 jelentése még előnyösebben egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom (például: klór-, bróm- vagy fluoratom) ;
R3 még ennél is előnyösebben a C-8 helyzetben és
R4 a C-9 helyzetben található;
R3 jelentése még ennél is előnyösebben klóratom a C-8 helyzetben; és R4 jelentése hidrogénatom a C-9 helyzetben;
R5, R6, R7 és Ra mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -CF3 vagy alkilcsoport (nevezett alkilcsoport adott esetben -OR általános képletű csoporttal szubsztituált) ;
R5, R6, R7 és R8 jelentése legelőnyösebben egymástól függetlenül hidrogénatom és alkilcsoport, még előnyösebben hidrogénatom;
amennyiben adott esetben az 5-ös és 6-os helyzetű szénatomok között kettős kötés található, akkor
A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -R10 vagy -OR10 általános képletű csoport, legelőnyösebben hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- (1-4-szénatomos) és alkoxicsoport (azaz R10 jelentése alkilcsoport) , még előnyösebben hidrogénatom és -OH csoport, és még ennél is előnyösebben hidrogénatom; és amennyiben az 5-ös és 6-os helyzetű szénatomok között egyszeres kötés található, akkor
A és B mindegyikének jelentése egymástól függetlenül H2,-(OR10)2 általános képletű csoport, alkilcsoport és hidrogénatom, (al29 kil)2, -H és -OR10 vagy =0 csoportok, legelőnyösebben H2, -H és -OH vagy =0 csoport, és
A jelentése még előnyösebben H2, és
B jelentése H2 vagy =0 csoport;
R jelentése R vagy R általános kepletú csoport; es
Z jelentése oxigén- vagy kénatom és legelőnyösebben oxigénatom.
Az (5.0) általános képletű vegyületek közé tartoznak az (5.0a), (5.0b), (5.0c), (5.0d), (5.0e), (5.0f), (5.0g) és (5.Oh) általános képletű vegyületek.
Az (5.1) általános képletű vegyületek magukban foglalják az (5.1a), (5.1b), (5.1c), (5.1d), (5.le), (5.1f), (5.lg) és (5.1h) általános képletű vegyületeket.
Az (5.2) általános képletű vegyületek továbbá magukban foglalják az (5.2a) és (5.2b) általános képletű vegyületeket.
Az (5.3) általános képletű vegyületek magukban foglalják az (5.3a), (5.3b), . (5,3c) , (5.3d), (5.3e), (5.3f), (5.3g) és (5.3h) általános képletű vegyületeket.
Az (5.3A) általános képletű vegyületek magukban foglalják az (5.3Aa), (5.3Ab), (5.3Ac), (5.3Ad), (5.3Ae), (5.3Af), (5.3Ag) és (5.3Ah) általános képletű vegyületeket.
Az (5.0), (5.Oa)-(5.Og) , (5.1), (5.la)-(5 . lg) , (5.2), (5.2a)-(5.2b) , (5.3), (5.3a)-(5.3g), (5.3A), (5.3Aa)-(5.3Ag) és (5.3B) általános képletű vegyületek szubsztituenseinek jelentése azonos az (1.0) általános képletű vegyületeknél megadottakkal.
Az (5.0), (5.0a)-(5.Og), (5.1), (5.la)-(5.lg), (5.2) és (5.2a)-(5.2b) általános képletű vegyületek képletében előnyösen
6.
R jelentese (k) általános képletű piperidingyűrű, heteroaril-,
fenil-, szubsztituált fenil-, szubsztituált piridil- vagy szubsztituált N-oxi-piridil-csoport; és
21
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport ;
R46 jelentése legelőnyösebben piridil-, N-oxi-piridil-csoport vagy (k) általános képletű piperidingyűrű;
R46 jelentése még előnyösebben piridil-, N-oxi-piridil-csoport vagy (k) általános képletű piperidingyűrű; és
R és R mindegyikének jelentése hidrogénatom, vagy
R20 és R21 mindegyikének jelentése alkilcsoport (még ennél is előnyösebben metilcsoport);
R46 jelentése még ennél is előnyösebben 3-piridil-, 4-piridil-, N-oxi-3-piridil-, N-oxi-4-piridil-, N-metil-4-piperidinil-, N-metil-3-piperidinil-, N-acetil-4-piperidinil- vagy N-acetil-3-piperidinil-csoport; és
21
R és R mindegyikének jelentése hidrogénatom, vagy
R és R mindegyikének jelentése alkilcsoport (meg énnél is előnyösebben metilcsoport);
R46 jelentése még ennél is előnyösebben 3-piridil-, N-oxi-3-piridil-, 4-piridil és N-oxi-4-piridil-csoport; és
0 21
R és R mindegyikének jelentese hidrogénatom, vagy
0 21
R és R mindegyikének jelentése metilcsoport.
Az R szubsztituens például magaban foglalja az alabbi csoportokat: benzil-, 4-piridil-metil-, 3-piridil-metil-, 2-piridil-metil-, (N-oxi-4-piridil)-metil-, (N-oxi-3-piridil)-metil-, (N-oxi-2-piridil)-metil-, 1-metil-l-(4-piridil)-etil-, 1-metil-1-(3-piridil)-etil-, 1-metil-l-(2-piridil)-etil-, 1-metil-l-(N31
-oxi-4-piridil)-etil-, 1-metil-l-(N-oxi-3-piridil)-etil-, 1-metil-1-(N-oxi-2-piridil)-etil-, (N-metil-4-piperidinil)-metil-, (N-acetil-4-piperidinil)-metil-, (N-metil-3-piperidinil)-metil-, (N-acetil-3-piperidinil)-metil-csoport.
Az (5.3), (5.3a)-(5.3g), (5.3A), (5.3Aa)-(5.3Ag) és (5.3B) általános képletű vegyületek képletében előnyösen
R25 jelentése fenil-, 2-piridil-, 3-piridil- vagy 4-piridil- és legelőnyösebben 3-piridil-csoport.
R48 jelentése előnyösebben hidrogénatom vagy metilcsoport és még előnyösebben hidrogénatom.
A találmány szerinti jellemző vegyületek a következő számo-
zott képletű vegyületek: (5.4), (5.5), (5.6), (5.7), (5.8), (5.9),
(5.10), (5.11), (5.12), (5.13), (5.14), (5.15), (5.16) , (5.17),
(5.18), (5.19), (5.20), (5.21) , (5.22), (5.23), (5.24), (5.25),
(5.26) , (5.27), (5.28), (5.29), (5.30), (5.31) , (5.32) , (5.33),
(5.34), (5.35), (5.36), (5.37), (5.38), (5.39), (5.40), (5.42),
(5.43), (5.44), (5 .45), (5 • 46), (5 .47), (5.48), (6.4) és (6.5).
A találmány szerinti előnyös vegyületek a következő számú
példákban szereplő vegyületek: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 19, 42, 43, 44,
45, 46, 47, 48, 49, 75, 76, 78, 82, 83, 84, 85, 89, 121, 180,
182, 183, 184, 187 [ (6.7) és (6. 8)] , 192, 196, 197, 198, 200,
201, 206, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 233, 234, 236, 239, 246,
247, 248, 249, 250, 251, 261, 262, 266, 267, 269, 273, 276, 283,
285, 286, 287, 288, 291, 292, 293, 299, 300, 301, 303, 307, 309,
311, 312, 313, 314, 316, 350, 351, 352, 354 és 356
A találmány szerinti előnyösebb vegyületek a következő számú példákban szereplő vegyületek: 1, 2, 42, 43, 75, 78, 82, 180, ···« ·
183, 187 [ (6.7 ) és (6.8) ι] , 196, 197, 198, 200, 222, 223, 224,
227, 233, 234, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 266, 269, 273, 283,
285, 286, 291, 292, 300, 301, 303, 307, 311, 312, 313, 314, 350,
351, 352, 354 és 356.
A találmány szerinti még előnyösebb vegyületek a következő számú példákban szereplő vegyületek: 82, 197, 233, 246, 266,
312, 351, 352, 354 és 356.
A gyűrűrendszerekbe mutató berajzolt vonalak azt mutatják, hogy az így jelölt kötés bármelyik szubsztituálható gyűrűs szénatomhoz kapcsolódhat.
A találmány szerinti bizonyos vegyületek különböző izomer (például: enantiomer és diasztereomer) formákban létezhetnek. A találmány oltalmi köre kiterjed minden ilyen izomerre mind tiszta formában, mind keverékben, ideértve a racém keverékeket is.
Az enol alakok szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Bizonyos triciklusos vegyületek savas természetűek; például azok a vegyületek, amelyek karboxil- vagy fenolos hidroxi-csoportot tartalmaznak. Ezek a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sókat képezhetnek. Például ilyen sók lehetnek a nátrium-, kálium-, kalcium-, alumínium-, arany- és ezüst-sók. Szintén idetartoznak a gyógyászatilag elfogadható aminokkal, így az ammóniával, alkil-aminokkal, (hidroxi-alkil)-aminokkal, N-metil-glükaminnal és hasonlókkal képzett sók.
Bizonyos bázikus triciklusos vegyületek szintén képezhetnek gyógyászatilag elfogadható sókat, például savaddíciós sókat.
Például a piridin nitrogénatomok erős savakkal sókat képezhetnek, míg a bázikus szubsztituenseket, például aminocsoportokat
tartalmazó vegyületek szintén képeznek sókat gyengébb savakkal.
A sóképzésre alkalmas sav lehet például a sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, oxálsav, malonsav, szalicilsav, hidroxi-borostyánkősav, fumársav, borostyánkősav, aszkorbinsav, maleinsav, metánszulfonsav és egyéb ásványi és szerves karbonsavak, amelyek a szakember számára jól ismertek. A sókat úgy készítjük, hogy a szabad bázisos alakokat a kívánt savnak sóképzéshez elegendő mennyiségével hozzuk érintkezésbe, hogy a szokásos módon sót képezzenek. A szabad bázisos alakokat felszabadíthatjuk sójukból, ha azt megfelelő híg vizes lúgoldattal kezeljük, például híg nátrium-hidroxid-, kálium-karbonát-, ammóniaés nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. A szabad bázisos alakok különböznek a megfelelő sójuktól bizonyos fizikai tulajdonságaikban, mint oldékonyság poláros oldószerekben, de a savas vagy bázisos sók egyébként egyenértékűek a találmány célja szempontjából a megfelelő szabad bázisos alakokkal.
Minden ilyen savval vagy bázissal képzett só, amely a találmány oltalmi körébe tartozik, gyógyászatilag elfogadható só és minden savval és bázissal képzett sót úgy tekintünk, hogy a találmány célja szempontjából egyenértékű a megfelelő vegyület szabad alakjával.
Az (1.0) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében
R jelentése -N(R10)2 általános képletű csoport, és az (5.3), (5.3A) és (5.3B) általános képletű vegyületeket, előállíthatjuk egy (405.000) általános képletű vegyület (alábbiakban leírva) és egy izocianát (R10-N=C=O) valamiélyen oldószerben, • · · · · · · ·· ·· · · ··· · • · · · · · · • ····· · ·· · ·· · ··· ·· ·· így DMF-ban, metilén-dikloridban vagy THF-ban a szakember számára ismert módon történő reagáltatásával.
A találmány szerinti vegyületek — azaz az (1.0) általános képletű vegyületek körébe tartozó (5.0), (5.1), (5.2) és (5.3) általános képlettel jellemzett vegyületek — előállítására a következő eljárásokat alkalmazhatjuk. Az eljárások leírásához a vegyületeket a (400.00) általános képlettel jelöljük, amelyben R jelentése R42 vagy R44 általános képletű csoport; és a többi szubsztituens megfelel az itt leírtaknak.
A. Egy (405.00) általános képletű vegyületet egy RCOOH általános képletű vegyülettel kapcsolhatunk egy kapcsoló reagens például l-[ 3-(dimetil-amino)-propil] -3-etil-karbodiimid-hidroklorid (DEC), Ν,N'-diciklohexil-karbodiimid (DCC) vagy N,N'-karbonil-diimidazol (CDI) jelenlétében egy (400.00) általános képletű vegyületekké. A reakciót általában egy inért oldószerben, mint tetrahidrofuránban, DMF-ban vagy metilén-dikloridban körülbelül 0°C és visszafolyató hűtő alkalmazása segítségével végzett forralás hőmérséklete közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végezzük. Abban az esetben, amikor a kapcsoló reagens DCC vagy DEC, a reakciót előnyösen 1-hidroxi-benztriazol (HOBT) jelenlétében hajtjuk végre. Az A. módszer egy választható módszer a találmány szerinti vegyületek előállítására.
B. Egy (405.00) általános képletű vegyületet egy (410.00) általános képletű vegyülettel is reagáltathatunk egy bázis jelenlétében (400.00) általános képletű vegyületekké.
A megfelelő bázis lehet például piridin és trietil-amin. L ····· · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · · · ·· · ··· ·· ·· jelentése megfelelő kilépő csoport. Egy (410.00) általános képletű vegyület lehet például egy savhalogenid (például L jelentése halogénatom) vagy egy savanhidrid [például L jelentése -O-C(=O)-R ] . A kilépő csoport alkoxicsoport is lehet, amely esetben a (400.00) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk oly módon, hogy (405.00) általános képletű vegyületeket (410.00) általános képletű vegyületek feleslegével visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk.
A (405.00) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (415.00) általános képletű megfelelő karbamátok COORa-csoportjának — ahol Ra egy olyan csoportot jelent, amely nem akadályozza a felnyitási reakciót, például: Ra jelentése adott esetben szubsztituált alkilcsoport, így etilcsoport — felnyitásával savas hidrolízis (például: HCI) vagy lúgos hidrolízis (például:
KOH) útj án.
Másfelől, az Ra szubsztituens természetétől függően, mint ez a szakember számára ismert, a (415.00) általános képletű vegyületet kezelhetjük egy fém-organikus reagenssel (például: CH3Li), egy reduktív reagenssel (például: Zn savban), stb., hogy a (405.00) általános képletű vegyületekhez jussunk.
A (415.00) általános képletű vegyületeket az alábbi (420.00) általános képletű N-alkil-vegyületekből állíthatjuk elő az U.S.P. 4,282,233 és 4,335,036 szabadalmi iratokban ismertetett módon.
A szakember számára az is nyilvánvaló, hogy vannak más módszerek is a (420.00) általános képletű vegyületek (405.00) általános képletű vegyületekké alakítására. Például egy (420.00) általános képletű ve• · • · gyület reagáltatása BrCN-nal a von Braun reakció körülményei között egy (420.00a) általános képletű nitrilhez vezet. A nitril ezt követő akár vizes lúgos, vagy vizes savas körülmények között végzett hidrolízise egy (405.00) általános képletű vegyület keletkezéséhez vezet. Ez a módszer előnyös abban az esetben, ha a piperidin- vagy piperazin-gyurű szubsztituált.
C. Azokat a (400.00) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
Z jelentése oxigén- vagy kénatom, egy másik eljárással is előállíthatjuk, amelynek során egy (420.00) általános képletű N-alkil-vegyületet közvetlenül átalakítunk egy megfelelő (410.00) általános képletű vegyület, például egy savhalogenid vagy egy savanhidrid segítségével. A reakciót előnyösen egy megfelelő nukleofil (például: Lil, stb.) jelenlétében és oldószerben (például: toluolban, dioxánban vagy xilolban) hajtjuk végre. Egy megfelelő bázist hozzáadhatunk, és melegítés is szükséges lehet. Jellemzően 50-150°C hőmérséklet-tartomány (előnyösen 100-120°C) használatos.
Egy (420.00) általános képletű vegyületet a fenti B. pontban megadottak szerint állíthatunk elő.
Az egyes kötést tartalmazó vegyületek előállítása:
Az olyan (400.00) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében X jelentése szénatom, és a 11-es helyzetű szénatomhoz (C-ll) vezető kötés egyes kötés — előállíthatjuk (405.00) általános képletű vegyületek — amelyek képletében X jelentése szénatom, és a C-ll-hez vezető kötés kettős kötés — lítium-alumínium-hidriddel tetrahidrofurában végzett redukciójával. A vég• · • · · · · · • ····· · ·· ·· · ··· ·· · termékekhez vezető átalakítást a (405.00) általános képletű vegyületek (400.00) általános képletű vegyületté alakításánál alkalmazott fent leírt eljárás szerint végezhetjük.
A kettős kötést tartalmazó vegyületek előállítása:
Az olyan (400.00) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében X jelentése olyan szénatom, amely exociklusos kettős kötéssel kapcsolódik a 11-es helyzetű szénatomhoz — (420.00) általános képletű vegyületekból a fentiekben megadottak szerint állíthatjuk elő. A (420.00) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk általában az U.S.P. 3,326,924 szabadalmi iratban megadott módon vagy másfelől gyűrűzárási reakcióval, amikor a kívánt ciklohepténgyűrűt (425.00) általános képletű vegyületnek egy szupersavval végzett kezelése során kapjuk. Erre a célra megfelelő szupersavak például a HF/BF3, CF3SO3H (trifluor-metánszulfonsav), CH3SO3H/BF3 stb. A reakciót végezhetjük oldószer nélkül vagy egy inért oldószer, például metilén-diklorid, jelenlétében. A reakcióhőmérséklet és -idő az alkalmazott savtól függően változó. Például a HF/BF3 szupersav rendszer alkalmazása esetén a hőmérsékletet úgy szabályozhatjuk, hogy a mellékreakciókat, például a HF addicióját a kettős kötésre, minimalizáljuk.
Ebből a célból a hőmérsékletet általában -50°C és +5°C közötti tartományban tartjuk. CF3SO3H szupersav rendszerrel a reakciót magasabb hőmérsékleten végezhetjük, például körülbelül 25°C és 150°C közötti tartományban és alacsonyabb hőmérsékleten is, de a reakció ekkor hosszabbb idő alatt megy végbe.
Általában a szupersavat feleslegben, előnyösen körülbelül
1,5-30 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk.
Egy (425.00) általános képletű ketont előállíthatunk egy (430.00) általános képletű vegyület hidrolízisével; például egy (430.00) általános képletű Grignard intermediert egy vizes savval (például vizes HCl) reagáltatunk. A (430.00) általános képa letű vegyületek képletében I jelentése klór-, bróm- vagy jódatom .
A (430.00) általános képletű Grignard intermediert egy (435.00) általános képletű nitril és az l-alkil-4-halogén-piperidinből készített megfelelő (440.00) általános képletű Grignard reagens reagáltatásával állítjuk elő. A reakciót általában inért oldószerben, például dietl-éterben, toluolban vagy tetrahidrofuránban, általános Grignard körülmények között, például körülbelül 0°C és 75°C közötti hőmérsékleti tartományban végezzük. Egyébként az l-alkil-4-halogén-piperidin más fém-organikus származékait is felhasználhatjuk.
A (435.00) általános képletű nitrilt előállíthatjuk egy (445.00) általános képletű terc-butil-amid-származék megfelelő dehidratáló szerrel, például: POC13, SOC12, P2O5, toluolszulfonil-klorid piridinben, oxalil-klorid piridinben stb., végzett átalakításával. Ezt a reakciót végezhetjük oldószer nélkül vagy egy oldószerben, például xilolban.
A dehidratáló szert, például a POCl3-ot ekvivalens vagy annál nagyobb, előnyösen körülbelül 2-15 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Bármilyen megfelelő hőmérséklet és reakcióidő alkalmazható a reakció végrehajtása során, de általában melegítést alkalmazunk a reakció gyorsítására. Előnyösen a reakciót visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralással vagy ehhez közeli
hőmérsékleten végezzük.
A (445.00) általános képletű terc-butil-amid-származékot egy (450.00a) általános képletű vegyület és egy (450.00b) általános képletű vegyület — a képletben G jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — bázis jelenlétében végzett reagáltatásával állítjuk elő.
A (450.00a) általános képletű vegyületet előállíthatjuk a megfelelő nitril hidrolízisével, amelynek során a megfelelő ciano-metil-piridint, például 2-ciano-3-piridint, reagáltatunk egy terc-butil-vegyülettel savas körülmények között, például koncentrált kénsavban vagy koncentrált kénsav és ecetsav elegyében. A megfelelő terc-butil-vegyületek anélkül, hogy csak ezekre korlátozódnának, magukban foglalják a terc-butil-alkoholt, terc-butil-kloridot, terc-butil-bromidot, terc-butil-jodidot, izobutilént vagy bármely más vegyületet, amely nitrileket hidrolízis körülményei között terc-butil-karboxamiddá alakít. A reakció hőmérséklete a reagenstől függően változik, de általában a reakciót körülbelül 50°C és 100°C közötti tartományban terc-butil-alkohollal hajtjuk végre. A reakcióban használhatunk inért oldószereket, de ezek nélkül szokás végrehajtani.
A (400.00a) általános képletű vegyületek előállításának másik módja, mint az alábbiakban bemutatjuk, a (455.00) általános képletű vegyületek közvetlen ciklizációja.
A ciklohepténgyűrűt eredményező ciklizációt kivitelezhetjük egy erős savval (például: trifluor-metánszulfonsav, polifoszforsav, HF/BF3) egy inért oldószerben, például dietil-éterben, toluolban vagy tetrahidrofuránban. A hőmérséklet és reakcióidő az alkalmazott sav függvényében változik, mint azt az A. eljárásnál a fentiekben megadtuk.
Az olyan (455.00) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében Z jelentése oxigén- vagy kénatom — előállíthatjuk oly módon, hogy egy (425.00) általános képletű vegyületet egy megfelelő (410.00) általános képletű savhalogeniddel vagy savanhidriddel reagáltatunk. Legelőnyösebben ezt a reakciót egy jó nukleofil, például Lil jelenlétében, megfelelő oldószerben, például toluolban, dioxánban vagy xilolban, 50-150°C-ig tartó hőmérsékleti tartományban, előnyösen 100-120°C-on hajtjuk végre.
A (455.00) általános képletű vegyületek előállításának második módszere szerint egy (460.00) általános képletű szubsztituálatlan piperidilidén-származékot reagáltatunk megfelelő (410.00) általános képletű savhalogeniddel vagy savanhidriddel egy bázis, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében. Másfelől, amennyiben a (410.00) általános képletű vegyületekben L jelentése hidroxicsoport, akkor a (460.00) általános képletű vegyületek kapcsolása a (410.00) általános képletű vegyületekkel a hagyományos kapcsoló reagensek, például DCC vagy CDI alkalmazását igényli.
A (460.00) általános képletű vegyületeket a megfelelő (465.00) általános képletű karbamátokból savas hidrolízissel, például vizes sósavat használva, vagy lúgos hidrolízissel, például kálium-hidroxidot használva állíthatjuk elő. Másfelől néhány vegyületet előállíthatunk (465.00) általános képletű karbamátok és egy fém-organikus reagens, például metil-lítium, vagy egy reduktív reagens, például cink savban stb., reagáltatásával a a az R csoport természetétől függően. Például, amennyiben R jea o lentése egyszerű alkilcsoport, a -CO2R 100 C-on végzett alkálikus hidrolízissel hasítható.
A (465.00) általános képletű karbamát-vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő (425.00) általános képletű alkilszármazékokból egy klór-hangyasav-észterrel történő kezeléssel, előnyösen egy inért oldószerben, például toluolban körülbelül 80°C-ra történő melegítéssel. Más alternatív módszerek is rendelkezésre állnak a (425.00) általános képletű vegyületek (455.00) általános képletű vegyületekké alakítására, mint az előzőekben említettük (például: von Braun reakció körülmények) . A (425.00) általános képletű vegyületeket a fent leírt módon állíthatjuk elő.
Szubsztitúció a piridingyűrűn:
Sokféle módszert alkalmazhatunk, mint a WO88/03138 szabadalmi iratban ismertették, a piridingyűrűn, azaz a triciklusos gyűrűrendszer 2-es, 3-as és 4-es helyzetében szubsztituált vegyületek előállítására. Például a WO88/03138 szabadalmi irat 20tól 30-ig terjedő oldalain leírt ciklizációs módszerek szerint a megfelelő szubsztituensek már a piridingyűrűn a megfelelő helyen találhatók. Sokfajta szubsztituált piridinszármazék ismert az irodalomban, és ezek felhasználhatók az itteni szintézisekben. Másfelől a (XIX) általános képletű azaketon (a WO 88/03138 szabadalmi irat 27. oldaláról) — amelynek képleteben R es R mindegyikének jelentése hidrogénatom — átalakítható a megfelelően szubsztituált azaketonna — amelynek képletében R és R jelentése hidrogénatomtól eltérő. Ha R és R mindegyikének jelentését hidrogénatomtól eltérő szubsztituenssé kívánjuk alakítani, akkor az eljárást ismételhetjük.
így az azaketont reagáltathatjuk egy oxidáló szerrel, például meta-klór-peroxi-benzoesavval (MCPBA) vagy hidrogén-peroxiddal egy olyan megfelelő vegyületté, amelyben a piridingyűrű nitrogénatomjából egy N-oxid keletkezett, amelynek (470.00a) általános képletében a', b', c' vagy d' egyikének jelentése N —> 0csoport, és a többi jelentése =CH- vagy =CR1- vagy =CR2- általános képletű csoport. Ezt a reakciót rendszerint -15°C-tól a viszszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralás hőmérsékletig terjedő tartományban, jellemzőbben 0°C körüli hőmérsékleten végezzük. A reakcióban előnyösen egy ínért oldószert alkalmazunk, például metilén-dikloridot az MCPBA-nál vagy ecetsavat a hidrogén-peroxid-nál.
A (470.00a) általános képletű azaketon-N-oxidot ezután egy klórozószerrel például SO2C12 vagy S0Cl2-vel reagáltatjuk egy (470.00b) általános képletű vegyületté. Jellegzetesen ez a reakció a gyűrű nitrogénatomjához képest orto- vagy para-helyzetű mono-klór-szubsztitúciót eredményez.
Diszubsztituált termékek előállításához a fenti 1. és 2.
lépést meg kell ismételni. A kapott diszubsztituált termék jellegzetesen a piridingyűrű nitrogénatomjához képest orto- és pára-Cl-származék.
A (470.00b) vagy (470.00c) általános képletű mono- vagy diszubsztituált fenti vegyületeket különféle nukleofilekkel például alkoxidokkal, aminokkal, tiolokkal stb. reagáltathatjuk. Ez olyan vegyületeket eredményez, amelyekben egy vagy mindkét klór szubsztituens nukleofillel helyettesített, ami által (470.OOd) általános képletű vegyületet vagy könnyen (470.OOd) általános képletű vegyületté alakítható vegyületet állíthatunk elő.
A (470.00) általános képletű szubsztituált ketont ezután a kívánt vegyületté lehet átalakítani a fenti és a WO 88/03138 és az U.S.P. 3,326,924 szabadalmi iratokban ismertetett módszerek segítségével.
Az olyan (405.00) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében R‘ és R jelentése klóratom — a következő eljárásvaltozattal állíthatjuk elő:
A (415.00) általános képletű N-oxidot POCl3-dal reagáltatjuk egy (415.01) általános képletű vegyületté. Ez a reakció jellegzetesen a gyűrű nitrogénatomjához képest orto- vagy para-helyzetű mono-Cl szubsztitúciót eredményez.
Másfelől a fenti (470.00b) és (470.00c) általános képletű
Cl-szubsztituált-azaketonokat a fenti (405.00) általános képletű vegyületekké — amelyek képletében R és/vagy R jelentése klóratom — alakíthatjuk a fent megadottakhoz hasonló módszerekkel. Ekkor a Cl-szubsztituens(ek) megfelelő nukleofillel cserélhetők, hogy a kívánt szubsztitúciót megkapjuk. A megfelelő nukleofilok közé tartoznak az alkoxid, aminok, tiolok stb. Ez a reakció általában magasabb hőmérsékletet (például: körülbelül 100°C-200°C) igényel, mint a fenti (470.OOd) általános képletű ketont eredményező helyettesítési reakció. A reakciót általában zárt edényben, inért oldószerben végezzük. A (405.00) általános képletű vegyületet ezután a fent leírtak szerint egy (400.00) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A megfelelő halogénnel szubsztituált piridinszármazékokból [ (405.00) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R* jelentése halogénatom, előnyösen bróm- vagy jódatom ] kiindulva különböző elektrofil ágensek is ráépíthetők a piridingyűrűre.
Egy alkil-lítiummal (például: BuLi) a halogénszármazék transzmetallácíója lítium-származékot eredményez, amelyet megfelelő e1 lektrofillal (például: RL, stb.) reagáltathatunk.
Az (1.0) általános képletű vegyületek I. piridingyűrűjének C-3 helyzetébe szubsztitúciót végezhetünk egy másik módszerrel, amely egy (415.00) általános képletű vegyület (kivéve azokat, amelyekben X jelentése nitrogénatom) vagy egy (470.OOd) általános képletű vegyület (tetrabutil-ammónium)-nitrát/trifluor-ecetsavanhidrid eleggyel metilén-dikloridban 0°C és szobahőmérséklet (körülbelül 25°C) közötti hőmérsékleten végzett nitrálása. A nitrocsoportot ezután a megfelelő aminná redukálhatjuk vasreszelékkel etanolban vagy cinkporral és ecetsavval· vizes tetrahidrofuránban. A szakember számára ismert módszerekkel az aminocsoportot sokfajta szubsztituenssé alakíthatjuk át, például halogénné, ciano-, merkapto-, hidroxi-, alkil-, alkenil-, alkinil- és halogén-alkil -csoporttá .
Egy (400.00) általános képletű vegyületet — amelynek képletében Z jelentése oxigénatom — P2S5-tal, Lawesson-reagenssel vagy más oxigén kénre cserélésére képes reagenssel reagáltatunk.
A reakciót magas hőmérsékleten piridinben, toluolban vagy más megfelelő oldószerben végezzük. Ebben a reakcióban és más reakciókban a (400.00) általános képletű vegyületeknek (Z=O) számos átalakítása lehetséges egy másik (400.00) általános képletű vegyületté (Z=S).
Cg-Cg-én származékok előállítása:
Az olyan (400.00) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében C-5 és C-6 között kettős kötés található — előállíthatjuk egy (470.OOh) általános képletű vegyület ecetsavban SeO2dal végzett oxidációjával, amelynek során (470.001) általános képletű vegyületeket kapunk. A (470. OOi) általános képletű vegyületek a már leírt módszerek segítségével alakíthatók a végtermékekké .
Piperazin analógok előállítása:
A triciklusos váz C-ll atomjához kapcsolódó piperazingyűrűt tartalmazó vegyületeket, azaz olyan (1.0) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése nitrogénatom, legegyszerűbben a megfelelően szubsztituált (700.00) általános képletű piperazin-származékoknak (705.00) általános képletű vegyülettel történő alkilezésével állíthatjuk elő. A (705.00) általános képletű vegyületek tartalmazhatnak megfelelő halogénatom szubsztituenst (például klór-, bróm- vagy jódatomot) vagy egyéb hasonló kilépő csoportot (például tozil-oxi- vagy mezil-oxi-csoportot). A reakciót rendszerint egy inért oldószerben (THF vagy toluol), adott esetben egy bázis (trietil-amin vagy kálium-karbonát) jelenlétében és jellemzően szobahőmérséklet és visszafolyató hűtő alkalmazása közbeni forralás közötti hőmérsékleti tartományban végezzük, így egy (710.00) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében . a
R jelentése hidrogénatom, -CO2R általános képletű csoport a (amelyben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport) vagy
-C(=Z)R általános képletű csoport.
A (705.00) általános képletű vegyületnek — amelynek képletében L jelentése klóratom — előállítása analóg az U.S.P. 3,409,621 szabadalmi iratban ismertetett eljárással. A szakember a (705.00) általános képletű vegyületek más származékait is (például: L jelentése bróm-, jódatom, mezil-oxi- vagy tozil-oxi-csoport) elő tudja állítani. Azokat a vegyületeket, amelyek képletében — a
R jelentése hidrogénatom, -C(=Z)R vagy -CO2R általános képletű csoport — a szakmában ismert módszerekkel a találmány szerinti vegyületekké alakítjuk.
A (710.00) általános képletű vegyületek előállításának másik útját jelenti egy (715.00) általános képletű azaketon reduktív aminálása egy (700.00) általános képletű piperazinszármazékkal.
A reakciót jellemzően poláros oldószerben, így metanolban vagy etanolban, adott esetben egy dehidratáló szer, így 3Á pórusméretű molekulaszita jelenlétében végezzük. A Schiff-bázis intermediert számos redukálószer alkalmazásával — mint NaCNBH3 vagy katalitikus hidrogénezés, például hidrogén Pd/C katalizátorral — redukálhatjuk (710.00) általános képletű vegyületté.
Abban az esetben, amikor R jelentése -C(=Z)R általános kepletű csoport, ezek a vegyületek a találmány szerinti vegyületek.
9 a
Abban az esetben, amikor R jelentese hidrogénatom vagy -CO2R általános képletű csoport, ezeket a vegyületeket az itt leírt módon a találmány szerinti vegyületekké alakítjuk.
Az (5.3A) és (5.3B) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében R jelentése N-oxi-piridil-csoport — előállíthatjuk (5.3A) és (5.3B) általános képletű vegyületek — amelyek
5 képletében — R jelentése piridilcsoport — és egy moláris ekvivalens oxidálószer (például oxon) reagáltatásával.
Az (5.3), (5.3A) és (5.3B) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében R jelentése N-oxi-piridil-csoport — előállíthatjuk a 12. preparatív példa termékének és egy peroxi-savnak (például meta-klór-peroxi-benzoesav) a reagáltatásával a megfelelő N-oxid intermedierré. A kívánt N-oxid végterméket az N-oxid intermedierből az 183. példában megadott eljárás szerint állíthat j uk elő.
A fenti eljárások során néha kívánatos és/vagy szükséges bizonyos R1, R2, R3 és R4 stb. csoportok megvédése a reakciók alatt. A Greene,T.W., Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley and Sons, New York, 1981.) kiadványban leírt hagyományos védőcsoportokat alkalmazhatjuk. Például az 1. táblázat 1. oszlopában felsorolt csoportokat a 2 . oszlopban bemutatott módon védhetjük meg. Más, a szakmában ismert védőcsoportokat is használhatunk. A reakció vagy reakciók után a védőcsoportokat szokásos eljárásokkal eltávolíthatjuk.
A találmány szerinti hasznos vegyületeket a következő preparatív példákban mutatjuk be anélkül, hogy azok korlátozó hatályúak lennének. A találmány oltalmi körébe tartozó egyéb más mechanisztikus módszerek és analóg szerkezetek a szakember számára kézenfekvők lehetnek.
• · · ·
1. táblázat Védett csoportok
1. Megvédendő csoport A csoport 2· védett formája
-COOH -COO-alkil -COO-benzil -COO-fenil - CH3
/NH \ \ ^NCO-alkil^NCO-benzil J^NCO-fenil
x D< >O O-' Q
-OH O-' OCH^fenil 0-' -OCH3, OSi(CH3)2(t-Bu),
-NHR, ahol R bármelyik, itt a leírásban az aminocsoport szubsztituenseként megadott csoportot jelentheti -s-O· 0-' -NR-CO-CF3 , -NRCOCH3 , -nrch2/\
-NH2 o Λη —N V' o -NH-C(O)-O(t-Bu)
• · · · • ·
1. preparatív példa:
A. N-(terc-Butil)-3-metil-2-piridinkarboxamid (PIA)
400 g 2-ciano-3-metil-piridin 800 ml terc-butanollal készített és 70°C-ra melegített szuszpenziójához 45 perc alatt cseppenként 400 ml koncentrált kénsavat adunk. A reakcióelegy hőmérsékletét további 30 percig, a reakció teljes lefutásáig, 75°C-on tartjuk. A reakcióelegyet 400 ml víz hozzáadásával meghígítjuk, majd 500 ml toluolt adunk hozzá, és pH-jának értékét 10-re állítjuk koncentrált vizes ammónia-oldat segítségével. A feldolgozás alatt a hőmérsékletet 50-55°C-on tartjuk. A toluolos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist újra extraháljuk. A toluolos fázisokat egyesítjük, és vízzel mossuk. A toluolt eltávolítva a cím szerinti N-(terc-butil)-3-metil-2-piridinkarboxamidot kapjuk olajos alakban, amelyből a szilárd termék kristályosodik. (Hozam: 97%, amelyet belső standard segítségével gázkromatográfiás módszerrel határoztunk meg.)
B. 3-[2-(3-Klór-fenil)-etil]-N-(terc-butil)-2-piridinkarboxamid (P1B)
31,5 g 1. preparatív példa A. pontja szerinti N-(tercbutil) -3-metil-2-piridinkarboxamid 600 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát lehűtjük -40°C-ra, és ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 2 ekvivalens hexános butil-lítium-oldatot. A reakcióelegy színe mély bíborvörössé válik. Keverés közben 1,6 g nátrium-bromidot adunk hozzá. Az elegy hőmérsékletét -40°C-on tartva 26,5 g (0,174 mól) meta-klór-benzil-klorid 125 ml tetrahidrofuránnál készített oldatát adjuk hozzá. A reakció teljes lejátszódásáig, amit vékonyréteg kromatográfiával követünk, kevertetjük a reak« · • · * ··· ·· Β Β cióelegyet. Majd a szín eltűnéséig vizet adunk hozzá, és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk és bepároljuk. A kapott maradék a cím szerinti vegyület. (Hozam: 92%, kromatográfiával meghatározva.)
C. 3-[2-(3-Klór-fenil)-etil]-2-piridinkarbonitril (P1C)
175 g (0,554 mól) 1. preparatív példa B. pontja szerinti 3-[ 2-(3-klór-fenil)-etil] -N-(terc-butil)-2-piridinkarboxamid 525 ml (863 g, 5,63 mól) foszforil-kloriddal készített oldatát viszszafolyató hűtő alkalmazása közben 3 órán keresztül forraljuk. A reakció lejátszódását vékonyréteg kromatográfia segítségével ellenőrizzük. Csökkentett nyomáson végzett desztillációval a foszforil-klorid felesleget teljesen eltávolítjuk, és a reakcióelegyet víz/izopropil-alkohol elegybe öntjük. Az elegy pH-ját 5-7 értékre állítjuk 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat segítségével, miközben a hőmérsékletét 30°C alatt tartjuk. A kiváló nyers terméket leszűrjük és vízzel mossuk. A nyers terméket a nedves szűrőpogácsa forró izopropil-alkoholban történő szuszpendálásával tisztítjuk, és lehűtjük az oldatot 0-5°C-ra. Leszűrjük a terméket, hexánnal mossuk, és 50°C alatti hőmérsékleten szárítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. [Hozam: 118g; (HPLC tisztaság: 95,7%; olvadáspont: 72°C-73°C); 89,4%-a az elméletileg várhatónak.]
D . 3-[2-(3-Klór-fenil)-etil]-2-[(l-metil-4-piperidil)-karbonil]-piridin-hidroklorid (P1D)
118 g (0,487 mól) 1. preparatív példa C. pontja szerinti 3-[ 2-(3-klór-fenil)-etil] -2-piridin-karbonitril 1,2 1 tetrahidrofuránnal készített oldatához 15 perc alatt 395 ml 2,48 mol/l • · (0,585 mól, 1,2 ekvivalens) N-metil-4-piperidil-magnézium-kloridot adunk. A reakcióelegy hőmérsékletét 40-50°C között tartjuk, szükség esetén vizes hűtéssel, 30 percen keresztül. A reakció lejátszódását vékonyréteg kromatográfia segítségével ellenőrizzük. A reakciót a reakcióelegy pH-jának 2M sósavoldattal 2 érték alá történő állításával megszakítjuk, és a keletkezett oldatot 25°C-on 1 óra hosszat kevertetjük. A tetrahidrofurán nagy részét desztillációval eltávolítjuk, és a kapott oldat pH értékét 3,5ra állítjuk be vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolásával. Az elegyet 0-5°C-ra lehűtjük, és a kikristályosodó hidroklorid-só terméket leszűrjük, jéghideg vízzel mossuk, és 60°C-on súlyállandóságig szárítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. [ Hozam: 168,2 g, (HPLC tisztaság 94%; olvadáspont: 183°C-185°C) ; 89%-a az elméletileg várhatónak.]
E. 8-Klór-ll-(l-metil-4-piperidilidén)-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (P1E) g (0,15 mól) 1. preparatív példa D. pontja szerinti 3-[ 2-(3-klór-fenil)-etil] -2-[ (1-metil-4-piperidil)-karbonil] -piridin-hidroklorid -35°C-on 120 ml (120g, 6,0 mól) hidrogén-fluoriddal készített oldatához 1 óra alatt 44,3 g (0,66 mól) bór-trifluoridot adunk. A reakció lejátszódását vékonyréteg kromatográfia segítségével ellenőrizzük. A reakciót jég, víz és kálium-hidroxid alkalmazásával megszakítjuk úgy, hogy az oldat végső pH értéke 10 legyen. A terméket toluollal extraháljuk, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A toluolt bepároljuk, és a maradékot forró hexánban feloldjuk. A nem oldódó részt kiszűrve és a szűrletet bepárolva a cím szerinti vegyületet fehé52 rés por alakban kapjuk. (Hozam: 45,7 g; HPLC tisztaság 95%; 92%a az elméletileg várhatónak.)
Alternatív E.lépés: 8-klór-ll-(l-metil-4-piperidilidén)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin
177 g (0,49 mól) 1. preparatív példa D. pontja szerinti 3-[ 2-(3-klór-fenil)-etil] -2-[ (l-metil-4-piperidil)-karbonil] -piridin-hidrokloridot 480 ml (814,1 g, 5,31 mól) trifluor-metánszulfonsavval nitrogéngázatmoszférában 90-95°C-on reagáltatunk 18 óra hosszat. A reakció lejátszódását vékonyréteg kromatográfia segítségével ellenőrizzük. A reakcióelegyet lehűtjük, és a reakciót jeges vízzel megszakítjuk, az elegy pH értékét 6-ra állítjuk bárium-karbonáttal. A terméket metilén-dikloriddal extraháljuk, majd azt csökkentett nyomáson körülbelül 1 literre bepároljuk. Vízzel mossuk, és a terméket 1M sósavba extraháljuk, amelyet 30 g aktíváit csontszénnel derítünk, és Celiten keresztül leszűrünk. A szűrlet pH értékét 10-re állítjuk vizes nátrium-hidroxid-oldattal (50%), a terméket metilén-dikloridba extraháljuk, és azt csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot forró hexánban feloldjuk, a nem oldódó részt kiszűrve és a szűrletet bepárolva a cím szerinti vegyületet halvány sárgásbarna színű por alakjában kapjuk. (Hozam: 126 g; HPLC tisztaság 80%; 65%a az elméletileg várhatónak.)
F. 8-Klór-ll-[1-(etoxi-karbonil)-4-piperidilidén]-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (P1F)
45,6 g (0,141 mól) 1. preparatív példa E. pontja szerinti
8-klór-ll-(l-metil-4-piperidilidén)-6,ll-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin 320 ml toluollal 80°C-on készített olda53 tához részletekben 40,4 ml (45,9 g; 0,423 mól) etil-klór-formiátot adunk. Az adagolás után a hőmérsékletet 1 óra hosszat 80C-on tartjuk, majd 2,7 ml (2,00g, 0,016 mól) diizopropil-etil-amint és 4,1 ml (4,65 g, 0,0429 mól) további etil-klór-formiátot adunk a reakcióelegyhez. A reakció lejátszódását vékonyréteg kromatográfia segítségével ellenőrizzük. A reakció végén az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, és a toluolos oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist bepároljuk, és a maradékot forró acetonitrilben (320 ml) feloldjuk. Az oldatot 14 g aktíváit csontszénnel derítjük, és a szenet kiszűrjük. A szűrletet kristályos szuszpenzió eléréséig bepároljuk. A szuszpenziót 0-5°C-ra hűtjük, és a terméket szűréssel elkülönítjük, hideg acetonitrillel mossuk, 70°C alatt szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam:
42,4 g; HPLC tisztaság 97,4%; 80%-a az elméletileg várhatónak.)
G. 8-Klór-ll-(4-piperidilidén)-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (P1G) g (0,101 mól) 1. preparatív példa F. pontja szerinti 8-klór-ll-[ 1-(etoxi-karbonil)-4-piperidilidén] -6,ll-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint 50 g KOH, 305 ml etanol és 270 ml víz elegyében argonatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 64 órát forralva elhidrolizálunk. Az etanolt részlegesen ledesztilláljuk, és a maradékot telített vizes nátrium-klorid-oldattal meghígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk (3x). Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, Na2SO4on szárítjuk. Az oldószer eltávolítása egy szilárd anyagot ad, amelyet toluolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában. (Hozam: 24,5 g; 77%, ol-
vadáspont: 154-155°C.)
H. Az 1. preparatív példa B. pontjában benzil-halogenidként alkalmazott meta-klór-benzil-kloridot 3,4-diklór-benzil-kloridra cserélve és a továbbiakban a C.-G. pontokban megadott lépések szerint eljárva a 8,9-diklór-ll-(4-piperidilidén)-6,ll-dihidro-5H-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint (PlH) állítjuk elő. A terméket toluolból átkristályosítjuk, olvadáspontja 150-152°C. A reakcióidőket VRK-val vagy HPLC segítségével határozzuk meg. Néhány esetben a termék tisztításához kromatográfia alkalmazása szükséges.
2. preparatív példa:
A. N-(terc-Butil)-3-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-2-piridinkarboxamid (P2A)
38,4 g (0,2 mól) N-(terc-butil)-3-metil-2-piridinkarboxamid
250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát -40uC-ra lehűtjük, és 185 ml (0,44 mól) butil-lítiumot adunk hozzá. Majd 1,9 g (18 mmol) nátrium-bromidot adunk hozzá, és 15 percig kevertetjük. 31,8 g (0,22 mól) 4-fluor-benzil-klorídot adunk hozzá, és 2,5 óra hosszat kevertetjük, mialatt -5°C-ra felmelegítjük. A reakciót vízzel megszakítjuk, a terméket kétszer etil-acetáttal extraháljuk, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk (2x) . A szerves fázist Na2S04-on megszárítjuk, leszűrjük, és az oldószert eltávolítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 60,Og; 99%; olvadáspont: 59-61°C.)
B. 3-[2-(4-Fluor-fenil)-etil]-2-piridinkarbonitril (P2B) g (0,2 mól) 2. preparatív példa A. pontja szerinti N- (terc-butil) -3-[ 2- (4-fluor-fenil) -etil] -2-piridinkarboxamidot • ·
200 ml POCl3-ban argonatmoszférában 3,5 óra hosszat 110°C-on tartunk. A reakcióelegyet jégre öntjük, és NaOH-oldattal (50%) lúgosítjuk az oldatot. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk (3x) , és vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, Na2S04-on szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot durva szemcsés (60-200 mesh) szilikagél oszlopon áteresztve a cím szerinti vegyületet fehér kristályos alakban kapjuk. (Hozam: 40 g; 88%; olvadáspont: 48-49°C.)
C. 9-Fluor-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]-piridin-ll-on (P2C)
31,5 g (139 mmol) 2. preparatív példa B. pontja szerinti 3-[ 2-(4-f luor-fenil)-etil] -2-piridinkarbonitrilt 1,24 kg polifoszf orsavban 200°C-on 5,5 óra alatt ciklizálunk. A reakcióelegyet jégre öntjük, és NaOH-oldattal (50%) meglúgosítjuk. A terméket kloroformmal extraháljuk (3x) , és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist Na2S04-on megszárítjuk, leszűrjük, és az oldószert eltávolítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 20,4 g; 64%; olvadáspont: 78-81°C diizopropil-éterből történt átkristályosítás után.)
D. 9-Fluor-ll-(l-metil-4-piperidil)-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]-ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ol (P2D)
10,0 g (44 mmol) 2. preparatív példa C. pontja szerinti 9-fluor-5, β-dihidro-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] -piridin-ll-on 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát lassan egy -40°C-ra lehűtött, 57,9 ml (88 mmol) N-metil-4-klór-piperidinből és magnéziumból 70 ml tetrahidrofuránban készített Grignard reagenshez adjuk. Az elegyet körülbelül 1 óra hosszat kevertetjük, mialatt
O°C-ra engedjük felmelegedni. A reakciót NH4Cl-oldat adagolásával megszakítjuk, és etil-acetáttal extrahálunk (2x) . A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és Na2S04-on megszárítjuk, leszűrjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiával tisztítjuk, és a terméket 5% metanol/kloroform eleggyel eluálva a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér, szemcsés kristály alakban. (Hozam: 10,1 g; 70%; olvadáspont: 126-127°C, diizopropil-éterből történt átkristályosítás után.)
E. 9-Fluor-ll-(l-metil-4-piperidilidén)-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (P2E)
7,3 g (22,3 mmol) 2. preparatív példa D. pontja szerinti 9-fluor-11- (l-metil-4-piperidil) -6, ll-dihidro-5H-benzo[ 5, 6] cikloheptaf 1,2-b] piridin-11-ol-t hozzáadunk 146 ml H2SO4 és CF3SO3H 1:1 arányú lehűtött elegyéhez. A reakcióelegyet 0,5 óra hosszat jeges vizes fürdő hőmérsékletén, majd 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet jégre öntjük, és NaOH-oldattal (50%) lúgosítjuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk (3x) , és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist NaS04-on szárítjuk, leszűrjük, és az oldószert eltávolítv a nyers terméket olaj alakjában kapjuk. Az olajat csontszénnel derítjük, és a terméket etil-acetátból és diizopropil-éterből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 5,6 g; 82;, olvadáspont: 134, 5-135,5°C. )
F. 9-Fluor-ll-[(1-etoxi-karbonil)-4-piperidilidén]-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (P2F)
5,0 g (16,2 mmol) 2. preparatív példa E. pontja szerinti 957
-fluor-11- (l-metil-4-piperidilidén) -6, ll-dihidro-5H-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin 2,6 g (26 mmol) trietil-amin és 60 ml vízmentes toluol elegyét 80°C-on argonatmoszférában kevertetjük, és egy fecskendő segítségével 9,8 g (90 mmol) etil-klór-formiátot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 30 percet, majd szobahőmérsékleten további 1 órát kevertetjük. A reakcióelegyet leszűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot durva szemcsés (60-200 mesh) szilikagéllel töltött oszlopon áteresztjük, és kloroformmal eluálva a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk. (Hozam: 4,5 g; 76%; olvadáspont: 112-114°C, pentános eldolgozás után.)
G. 9-Fluor-11-(4-piperidilidén)-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (P2G)
3,83 g (10,4 mmol) 2. preparatív példa F. pontja szerinti 9-fluor-ll-[ (1-etoxi-karbonil)-4-piperidilidén] -6,ll-dihidro-5H-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin és 4,6 g KOH 50 ml etanol/víz (1:1) eleggyel készített oldatát argonatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk (2x) , Na2S04-on megszárítjuk, és leszűrjük. Az oldószert eltávolítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 2,86 g; 90%; olvadáspont: 138-140°C.)
H. A 2. preparatív példa A. pontjában 4-fluor-benzil-klorid helyett 4-fluor-benzil-kloridot használva és alapvetően a 2.
preparatív példa A.-G. lépései szerint eljárva 9-fluor-ll-(4-piperidilidén) -6, ll-dihidro-5H-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint állítunk elő (olvadáspont: 138-140°C, pentánnal eldolgozva). A reakció végét VRK-val vagy HPLC-vel határozzuk meg. Néhány esetben a termék kromatográfiás tisztítása szükséges.
3. preparatív példa:
A. N-Oxi-3,5-dimetil-piridin (P3A)
285 ml (1,31 mól) 35%-os perecetsav-oldatot lassan hozzáadunk 149 g (1,39 mól) 3,5-dimetil-piridin kevert oldatához, amely adagolás alatt a hőmérséklet 85°C-ra emelkedik, és ezen a hőmérsékleten tartjuk. Miután a reakcióelegy hőmérséklete 35C-ra visszahűlt, a reakcióelegyet egész éjjel 5°C-on tartjuk.
Az ecetsav egy részének (185 ml-nek) vákuumdesztillációval történő eltávolítása után a reakcióelegyet NaHS04-oldattal mossuk, majd 10%-os vizes NaOH-oldattal pH 7 értékre semlegesítjük. A terméket metilén-dikloriddal extrahálva bepárlás után a cím szerinti terméket fehér szilárd alakban kapjuk. (Hozam: 142 g;
83%. )
B. 3,5-Dimetil-l-metil-piridinium-metilszulfát (P3B)
41, Og (0,33 mól) N-oxi-3,5-dimetil-piridinhez lassan, mechanikus keverés közben 42,0 g (0,33 mól) dimetil-szulfátot adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat vízfürdőn melegítjük, majd vákuum alá helyezzük, mialatt hűtésre barnás szilárd anyag formájában megkapjuk a cím szerinti vegyületet kvantitatív hozammal .
C. 2-Ciano-3,5-dimetil-piridin (P3C)
49,0 g (0, 999 mól; 3,0 ekv.) nátrium-cianid 135 ml vízzel (levegőmentes) készített hűtött (0°C) oldatához 83,0 g (0,33 mól)
3,5-dimetil-l-metoxi-piridínium-metilszulfát 100 ml vízzel (le-
vegőmentes) készített oldatát 1,25 óra alatt hozzácsepegtetjük, miközben a hőmérsékletet 3°C-on tartjuk. A reakcióelegyet leszűrjük, és vízzel mosva 40 g cím szerinti vegyületet kapunk. Egy analitikai mintát diizopropil-éter/pentán elegyből (4:1) átkristályosítottunk (olvadáspont: 61-62°C) .
D. N-(terc-Butil)-3,5-dimetil-2-piridinkarboxamid (P3D)
20,3 g (0,153 mól) 2-ciano-3,5-dimetil-piridin 100 ml és 20 ml koncentrált kénsavval készített oldatához keverés közben 10 perc alatt , majd 20 ml terc-butanolt adunk hozzá további 15 perc alatt. Az oldatot 75°C-ra melegítjük, és 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 25%-os NaOH-oldattal meglúgosítjuk. A terméket etil-acetáttal háromszor (600 ml) extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk (Na2SO4) , leszűrjük, és vákuumban bepárolva a cím szerinti vegyületet 31,26 g sárgás olaj alakjában kapjuk.
E. 8-Klór-3-metil-ll-(4-piperidilidén)-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (P3E)
Az 1. preparatív példa B. pontjában felhasznált N-(terc-butil) -3-metil-2-piridinkarboxamidot N-(terc-butil)-3,5-dimetil-2-piridinkarboxamiddal helyettesítve és alapvetően az 1. preparatív példa B.-G. pontjaiban szereplő módszereket alkalmazva megkapjuk a 8-klór-3-metil-ll-(4-piperidilidén-6,1l-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint. A reakcióidőket VRK-val vagy HPLC-vel határozzuk meg.
• *·
4. preparatív példa:
A fenti 3. preparatív példában levő 3,5-dimetil-piridin helyett 3-klór-5-metil-piridinből , 3-bróm-5-metil-piridinből vagy 2, 5-dimetil-piridinből kiindulva és alapvetően ugyanazon eljárást (A.-E. lépések) követve a 4-(3-klór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén) -piperidint (P4.1), 4-(3-bróm-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] -piridin-11-ilidén)-piperidint (P4.2), illetve a 4-(2-metil-5,6-dihidro-llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén)-piperidint (P4.3) állíthatjuk elő. Megjegyezzük, hogy a 3. preparatív példa C. lépésében a piridin-gyűrűn levő nitrilcsoport következtében nemkivánatos izomerek keletkezhetnek, amelyeket flash kromatográfiával távolíthatunk el.
5. preparatív példa:
A. N-Oxi-8-klór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-on (P5A)
25,1 g (0,103 mól) 8-klór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5,6] cikloheptaf 1,2-b] piridin-ll-on 175 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához argongázatmoszférában 0°C-on cseppenként 70 perc alatt 24,12 g 3-klór-peroxi-benzoesav 150 ml metilén-dikloríddal készített oldatát adjuk hozzá. A beadagolás után az oldatot 1/2 órát kevertetjük, majd a jeges hűtést megszűntetjük. Két nap múlva a reakcióelegyet 1M vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük, és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, egyszer vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott terméket diizopropil-éterrel eldörzsölve és leszűrve 25,8 (96%) cím sze61 rinti vegyületet kapunk.
B. 2,8-Diklór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin-ll-on (P5B2) és 4,8-diklór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-on (P5B1)
29,13 g (112.2 mmol) az 5. preparatív példa A. pontja szerint készített N-oxi-8-klór-5, 6-dihidro-l lH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-11-on 40 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához 0°C-on argongázatmoszférában cseppenként 500 ml 1,0 M S02Cl2-ot adunk hozzá. Ezután a jeges hűtést megszűntetjük, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük, és háromszor metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, MgS04-on megszárítjuk, leszűrjük, vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot flash kromatográfiával tisztítva és szétválasztva a két cím szerinti vegyületet kapjuk.
C. 4-(2,8-Diklór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén)-piperidin (P5C2) és 4-(4,8-diklór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén)-piperidin (P5C1)
A fenti 5. preparatív példa B. pontjában kapott 2, 8-diklór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5,6) ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-on és 4,8-diklór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-on diklór-származékokat alapvetően a fenti 2. preparatív példában megadott eljárást (D.-G. lépések) követve a megfelelő cím szerinti vegyületekké alakítjuk át.
6. preparativ példa:
A. 3-(terc-Butil)-8-klór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta [1,2-b]-piridin-ll-on (P6A)
20,05 g (82,28 mmol) 8-klór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-on 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogéngázatmoszférában, -72°C-on cseppenként 40 perc alatt 66,0 ml 2,7 M tetrahidrofurános terc-butil-magnézium-klorid-oldatot adunk. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre felmelegítjük, és egy éjszakán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 10%-os vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, és négyszer metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és vákuumban bepárolva a cím szerinti vegyületet 8-klór-ll- (terc-butil) -6, ll-dihidro-5H-benzo[ 5, 6] cikloheptaf 1, 2-b] piridin-11-ol-lal együtt kapjuk. Ezeket a vegyületeket flash kromatográfiával elválasztva a cím szerinti vegyületet diizopropil-éterből átkristályosítva 4,37 g (18%) fehér szilárd anyag formájában kapjuk.
B. 4-[3-(terc-Butil)-8-klór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta [1, 2-b] piridin-ll-ilidén] -piperidin (P6B)
A fenti A. pontban kapott 3-(terc-butil)-8-klór-5,6-dihidro-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-11-on-t felhasználva, és alapvetően a fenti 2. preparativ példában megadott eljárást (D.-G. lépések) követve állíthatjuk elő a cím szerinti vegyületet .
7. preparatív példa:
A. 8-Klór-6,ll-dihidro-ll-hidroxi-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (P7A)
25, 03 g (103 mmol) 8-klór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-on 200 ml metanollal készített oldatához nitrogéngáz-atmoszférában, szobahőmérsékleten, részletekben körülbelül 1 óra alatt 4,82 g (124 mmol) nátrium-[ tetrahidrido-borát] (l-)-ot adunk. Alkalmi jeges hűtést kell alkalmazni az adagoláskor, hogy elkerüljük az elegy forrását. 1,6 óra után a reakcióelegyet hideg vízbe öntjük, és ezután etil-acetáttal extraháljuk (3x). Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjükk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot forró diizopropil-éterbői átkristályosítjuk. A megmaradó szűrletet flash kromatográfiával tisztítva (20% etil-acetát hexánban)még nyerünk anyagot, amely állás közben megszilárdul. Mindkét frakciót egyesítve 20,41 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formáj ában.
B. 8,ll-Diklór-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (P7B)
13,3 g (54 mmol) 8-klór-6, ll-dihidro-ll-hidroxi-5H-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin 290 ml toluollal készített oldatához nitrogéngázatmoszférában -15°C-on fecskendővel 1 óra alatt 6,20 ml (85,7 mmol) szulfinil-kloridot adunk. A reakció lefutását VRK-val követjük (50% etil-acetát hexánban). Amikor a reakció befejeződött, az elegyet 300 ml l,0M vizes nátrium-hidroxidoidatra öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk (5x) . Az egyesi64 tett szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, gyorsan bázikus alumínium-oxidon átszűrjük, és újra bepároljuk. A kapott terméket pentánnal eldörzsölve 10,22 g cím szerinti vegyületet kapunk sárgásbarna szilárd formában.
C. 8-Klór-ll-(1-piperazinil)-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta [1,2 -b] piridin (P7C)
10,0 g (37,9 mmol) 8, ll-diklór-6, ll-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin és 1,0 ml trietil-amin 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogéngáz-atmoszf érában szobahőmérsékleten 33,0 g piperazint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 22,5 óra hosszat kevertetjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 5,5 óra hosszat forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, 250 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük, metilén-dikloriddal extraháljuk (3x) . Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiával tisztítva [ 2 -» 5% (ammóniával telített metanol)/metilén-diklorid ] a cím szerinti vegyületet üvegszerű alakban kapjuk.
8. preparatív példa:
A. (N-Oxi-3-piridil)-ecetsav-etil-észter (P8A) g (60,6 mmol) (3-piridil)-ecetsav-etil-észter 120 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatát -18°C-on 30 percet kevertetjük. 31,34 g (181,6 mmol) 3-klór-peroxi-benzoesavat • · · · · • · adunk hozzá, és a reakcióelegyet -18°C-on 1 óra hosszat, majd 25°C-on 87 óra hosszat kevertetjük. A reakcióelegyet metilén-dikloriddal meghígítjuk, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A metilén-dikloridot megszárítjuk (magnézium-szulfát), leszűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva 3% (10% koncentrált ammóniát tartalmazó metanol)/metilén-diklorid eluenst alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (Hozam: 8,45 g; 77%; MH+182).
B. (N-Oxi-3-piridil)-ecetsav (P8B)
0,2747 g (1,5 mmol) (N-oxi-3-piridil)-ecetsav-etil-észter 1,22 ml etanollal készített oldatához 3,64 ml (3,0 mmol) 1M vizes lítium-hidroxid-oldatot adunk, és a reakcióelegyet 25°C-on 4 óra hosszat kevertetjük. Utána 4,28 ml 1M sósavoldatot adunk hozzá, és rotációs bepárlókészüléken vákuumban szárazra párolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 0,2931 g; 100%).
9. preparatív példa:
A. α-Metil-(3-piridil)-ecetsav-etil-észter (P9A)
10,86 g (65,7 mmol) (3-piridil)-ecetsav-etil-észterhez
32,87 ml (65,8 mmol) tetrahidrofurán/heptán/etil-benzol oldószereleggyel· készített 2,0 M lítium-diizopropil-amid-oldatot adunk -30°C-on. A félszilárd keveréket keverjük, és ultrahanggal kezeljük 1 óra hosszat. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 25°C-on tartjuk, miután 4,09 ml (65.7 mól) metil-jodidot adunk hozzá. 1 óra 25°C-os állás után a reakcióelegyet metilén-dikloridban felvesszük, telített vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A metilén-dikloridot megszárítjuk (magnézium-szulfát), leszűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk 10% etil-acetát/hexán eluenst alkalmazva; így a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 3,48 g; 30%;
MH+ 180) .
B. α-Metil-(3-piridil)-ecetsav (P9B)
2,16 g (12,05 mmol) 9. preparatív példa A. pontjában előállított α-metil-(3-piridil)-ecetsav-etil-észter 10 ml etanollal készített oldatához 29,15 ml (29,2 mmol) 1,0 M vizes lítiumhidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 25°C-on 4 óra hosszat kevertetjük, miután 34,27 ml (34,2 mmol) 1M sósavat adunk hozzá, és az oldatot szárazra párolva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
(Hozam: 2,33 g; 100%).
10. preparatív példa:
α,α-Dimetil-(3-piridil)-ecetsav (P10A)
2,67 g (13,8 mmol) a,a-dimeti1-(3-piridil)-ecetsav-etil-észter (az 1988. október 26-án közzétett EP-A 0288279 számú szabadalmi iratban leírva) 11,1 ml etanollal készített oldatához
33,3 ml (33,4 mmol) 1,0 M vizes lítium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 25°C-on 4 óra hosszat kevertetjük. 38,73 ml 1M sósavoldatot adunk hozzá, és 5 perc múlva a reakcióelegyet szárazra párolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 100%) .
11. preparatív példa:
A. N-Oxi-8-klór-6,11-dihidro-ll-(1-piperazinil)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (P11A) g (20,6 mmol) 8-klór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5,6] ciklohep• ·
• · · · · ta[ 1,2-b] piridin-11-on 35 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához 0-25°C-on cseppenként 1 óra alatt 4,7 g (27,3 mmol) 3-klór-peroxi-benzoesav 75 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet metilén-dikloriddal meghígítjuk, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A metilén-dikloridot megszárítjuk (magnézium-szulfát), leszűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva 1% (10% telített ammóniumhidroxidot tartalmazó metanol)/metilén-diklorid eluenst alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 2,81 g; 53%;
ΜΉ 260).
B. N-Oxi-8-klór-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ol (P11B)
8,6 g 11. preparatív példa A. pontja szerint előállított N-oxi-8-klór-6, 11-dihidro-ll- (1-piperazinil) -5H-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint a 7. preparatív példa A. pontjában megadottak szerinti eljárással redukálva a cím szerinti alkoholt kapjuk. (Hozam: 7,03 g; 81%; MH' 262) .
C. N-Oxi-8,ll-diklór-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (P11C)
6,2 g (23,7 mmol) 11. preparatív példa B. pontja szerint előállított N-oxi-8-klór-6, 1 l-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-11-olt a 7. preparatív példa B. pontjában megadottak szerinti szulfinil-kloriddal reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
D. N-Oxi-8-klór-6,11-dihidro-ll-(1-piperazinil)-5H-benzo[5,6] ciklohepta [1,2-b] piridin (PHD)
9, 9 g (115.0 mmol) 11. preparatív példa C. pontja szerint előállított N-oxi-8,ll-diklór-6,ll-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint a 7. preparatív példa C. pontjában megadottak szerint piperazinnal reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 6,78 g; 87%; MH 330).
12. preparatív példa:
4-[(Etoxi-karbonil)-amino]-piridin
17,34 g (184,3 mmol) 4-amino-piridin 217 ml vízmentes piridinnel készített oldatát 0°C-ra hűtjük 30 percig. 17,2 ml (180,7 mmol) etil-klór-formiátot adunk 0°C-on a kevert elegyhez 1 óra alatt, majd a reakcióelegyet 25°C-on 40 órát kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet metilén-dikloriddal meghígítjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A metiléndikloridot megszárítjuk (magnézium-szulfát), leszűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk 2% (10% telített ammónium-hidroxidot tartalmazó metanol)/metilén-diklorid eluenst alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
(Hozam: 10 g; 33%; M 166).
3-Amino-piridinből, illetve 2-amino-piridinből kiindulva a fentiekben megadottak szerint eljárva 3-[ (etoxi-karbonil)-amino] -piridint (amorf szilárd anyag; MH+167), illetve 2-[ (etoxi-karbonil)-amino] -piridint (amorf szilárd anyag; MH+167) állíthatunk elő .
13. preparatív példa:
A. N-Acetil-izonipekotinsav (P13A) g (77,5 mmol) izonipekotinsav és 23,7 g (232,5 mmol) ecetsavanhidrid 100 ml metanollal készített oldatát 25°C-on 24 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot toluollal azeotróp desztillálva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 12,8 g; 97%; MH^172).
B. 1-N-(terc-Butoxi-karbonil)-izonipekotinsav (P13B) g (155,0 mmol) izonipekotinsav 400 ml THF/víz (1:1) eleggyel készített oldatához 6,2 g (155,0 mmol) nátrium-hidroxidot és 37,2 g (170,5 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot adunk. A reakcióelegyet 25°C-on 72 órát kevertetjük. Ezután az oldatot 150 ml-es mosott BioRad 50WX4 (RSO3H) gyantát tartalmazó gyantaágyon átbocsátjuk, és a gyantát THF/víz 1:1 eleggyel mossuk. Az eluátumot szárazra párolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 33,78 g; 90%).
14. preparatív példa:
1-N-Acetil-nipekotinsav (P14)
3,87 g (30,0 mmol) nipekotinsavat 9,17 g (90 mmol) ecetsavanhidriddel a 13. preparatív példa A. pontjában megadottak szerint reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 5,0 g; 97%; MH+ 172) .
15. preparatív példa:
1-N-Metil-nipekotinsav (P15) g (22,6 mmol) arekaidin-hidroklorid 100 ml vízzel készített oldatát 10%-os Pd/C katalizátorral 276 kPa (40 psi) nyomáson, 25°C-on hidrogénezzük 24 órán keresztül. A katalizátort kiΊΟ szűrjük, és vízzel mossuk. A vizes oldatot 23 ml BioRad AGlx8 gyantaágyon (OH alak) rázatjuk, és 5 perc után a gyantát leszűrjük, vízzel mossuk. A vizes oldatot bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 2,95 g; 92%).
16. preparatív példa:
1-N-Acetil-D,L-pipekolinsav (P16) g (77,5 mmol) D,L-pipekolinsavat és 23,7 g (232,5 mmol) ecetsavanhidridet a 13. preparatív példa A. pontjában megadottak szerint reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 12, 94 g; 98%; MH* 172) .
17. preparatív példa:
A. (4-Piperidil)-ecetsav (P17A) g (40,4 mmol) (4-piridil)-ecetsavat a 15. preparatív példában megadottak szerint hidrogénezve a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 5,2 g; 90%; MH+ 144) .
B. (l-N-Acetil-4-piperidil)-ecetsav (P17B) g (35.0 mmol) (4-piperidil)-ecetsavat 10,7 g (105,0 mmol) ecetsavanhidriddel a 13. preparatív példa A. pontjában megadottak szerint reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 6,4 g; 99%; MH+ 185).
C. (1-N-Metil-4-piperidil)-ecetsav (P17C) g (28,0 mmol) 17. preparatív példa A. pontja szerint előállított (4-piperidil)-ecetsav 50 ml vízzel készített oldatához
2,72 ml (33,6 mmol) 37%-os formaiint adunk. A reakcióelegyet 10%
Pd/C katalizátorral 25°C-on, 380 kPa (55 psi) nyomáson hidrogé• · · · nézzük 68 órán keresztül. A katalizátort kiszűrjük, vízzel mossuk. Az egyesített szűrleteket szárazra párolva a cím szerinti vegyületet kapjuk (MH 158).
D. [1-N-(terc-Butoxi-karbonil)-4-piperidil]-ecetsav (P17D)
41,24 g (288,4 mmol) 17. preparatív példa A. pontja szerint előállított (4-piperidil)-ecetsavat 69,14 g (317,3 mmol) di (terc-butil)-dikarbonáttal és 11,52 g (288,4 mmol) nátrium-hidroxiddal a 13. preparatív példa B. pontjában megadott módon reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 53,Og;
76%) .
18. preparatív példa:
A. (3-Piperidil)-ecetsav (P18A) g (74,9 mmol) (3-piridil)-ecetsav-hidrokloridot a 15. preparatív példában megadott módon hidrogénezve el nem reagált (3-piridil)-ecetsav és a cím szerinti vegyület 76:24 arányú keverékét kapjuk. (8,63 g; MH+ 144).
B. (l-N-Acetil-3-piperidil)-ecetsav (P18B)
8,56 g 18. preparatív példa A. pontja szerint előállított (3-piridil)-ecetsav és (3-piperidil)-ecetsav keveréket 8,56 g ecetsavanhidriddel a 13. preparatív példa A. pontjában megadottak szerint reagáltatunk, és a nyers termékkeveréket 60 ml metanolban feloldjuk, majd BioRad AG50WX4 gyantaágyon (RSO3H) átbocsátjuk, és az utóbbit metanollal eluáljuk. Az eluátumokat szárazra párolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 1,23 g;
MH* 18 6) .
C. (1-N-Metil-3-piperidil)-ecetsav (P18C)
g 18. preparatív példa A. pontja szerint előállított (3-piridil)-ecetsav és (3-piperidil)-ecetsav keveréket és 2,72 ml
37%-os formaiint a 17. preparatív példa C. pontjában megadott módon hidrogénezve a cím szerinti vegyületet kapjuk. (MH 158) .
19. preparatív példa:
R(+)- és S(-)-diasztereoizomerek [(P19R) és (P19S)] előállítása
A fenti 7. preparatív példa C. pontja szerint előállított rácéra 8-klór-ll-(1-piperazinil)-6, ll-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint az 1992. január 9-én közzétett WO 92/00293 számú szabadalmi irat 116-118. oldalain található 15. preparatív példa A.-C. pontjaiban megadott módszer szerint rezolválva a cím szerinti R(+)- (P19R) és S(-)-diasztereoizomereket (P19S) kapjuk.
20. preparatív példa:
A. 3-Bróm-8-klór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-on (P20A)
10,7 g (32,8 mmol) 4-bróm-2-[ 2-(3-klór-fenil)-etil] -2-piridinkarbonitrilt 82 ml trifluor-metánszulfonsavban 60°C-on 2 óra hosszat ciklizálunk, majd szobahőn 2 órát állni hagyjuk. Óvatosan 80 ml 2M HCl-ot adunk hozzá, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 120°C-os olajfűrdő segítségével 30 percet forraljuk. Az oldatot lehűtjük, jégre öntjük, és 25%-os NaOH-oldattal meglúgosítjuk. A terméket metilén-dikloriddal extraháljuk, és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist Na2S04-on megszárítjuk, leszűrjük, és az oldószer eltávolítása után 10,4 g nyers terméket kapunk. A nyers terméket szilikagélen végzett flash kromatográfiával tisztítjuk 15% etil-acetát/hexán eluenst alkalmazva, így a cím szerinti terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk. (9 g; 27, 95 mmol; 85,2%; MH+ 322).
B. 8-Klór-3-metoxi-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]-piridin-ll-on (P20B)
2,37 g (7,4 mmol) a 20. preparatív példa A. pontja szerint előállított 3-bróm-8-klór-5, 6-dihidro-l lH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-11-on metanollal készített oldatához 3,37 g (180 mmol) fémnátriumot adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk, szobahőmérsékletre lehűtjük, és metilén-diklorid/víz eleggyel extraháljuk. A metilén-dikloridos fázist megszárítjuk, és szilikagélen 50% etil-acetát/hexán eluenssel kromatografálva a cím szerinti vegyületet világossárga szilárd anyag formájában kapjuk. (Hozam: 81,5 g; 72%; MH' 274).
C. 8-Klór-3-metoxi-ll-(4-piperidilidén)-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (P20C)
A 2. preparatív példa D. lépésében szereplő 9-fluor-5,6-dihidro-l lH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ont 8-klór-3-metoxi-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-onnal helyettesítve és alapvetően a 2. preparatív példa D.-H. lépéseiben megadott módszereket felhasználva 8-klór-3-metoxi-ll-(4-piperidilidén)-6, ll-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] -piridint kapunk fehér szilárd alakban (MH+ 340) .
• Ili » • «
25. preparatív példa:
A. α-Metil-(4-piridil)-ecetsav-etil-észter [ 2-(4-piridil)-propionsav-etil-észter ].
5,05 g (48 mmol, 7 ml) diiZopropil-amint adunk -78^C-ra lehűtött vízmentes THF-hoz, majd utána butil-lítiumot. A reakcióelegyet 0,5 óra hosszat kevertetjük, majd 7,85 g (46 mmol) (4-piridil)-ecetsav-etil-észtert adunk hozzá, további 0,5 órát kevertetjük ezen a -78°C-on, majd a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük. 20 ml DMF-ot adunk a reakcióelegyhez, és újra lehűtjük -78°C-ra. 7,07 g (50,2 mmol; 3,15 ml) metil-jodidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten kevertetjük 1 órát, majd szobahőmérsékleten egy éjjelen át. Az összes illékony komponenst ledesztilláljuk, és a reakcióelegyet víz és metilén-diklorid között megosztjuk. A vizes fázist kétszer CH2Cl2-dal mossuk. Az egyesített metilén-dikloridos fázisokat megszárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk 80% etil-acetát/hexán eleggyel eluálva, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. (7,88 g; MH+ 179).
B. α-Metil-(4-piridil)-ecetsav [ 2-(4-piridil)-propionsav ]
A 25. preparatív példa A. pontja szerint előállított a-metíl-(4-píridil)-ecetsav-etil-észtert a 9. preparatív példa B.
pontjában megadott eljárás szerint hidrolizálva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (MH+ 152) .
26. preparatív példa:
A. a,a-Dimetil-(4-piridil)-ecetsav [ 2-(4-piridil)-izovajsav ]
A 25. preparatív példában előállított α-metil-(4-piridil)···· · « ·
-ecetsav-etil-észterből kiindulva és azt a 10. preparatív példa
A.-B. lépéseiben megadott módon (a piridil-ecetsav-etil-észter helyett) átalakítva a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formáj ában (MH+ 16 6) .
27. preparatív példa:
Etil-4-(4,8-diklór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén)-1-piperidinkarboxilát (P27A) és etil-4-(2,8-diklór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-ilidén)-1-piperidinkarboxilát (P27B)
Kevert és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralt
256 ml foszforil-kloridhoz cseppenként 109 g N-oxi-8-klór-ll-[ 1- (etoxi-karbonil)-4-piperidilidén] -6, 11-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin (a 231. példa A. pontjának cím szerinti vegyülete) 850 ml kloroformmal készített oldatát adjuk. Az oldatot még 20 perc forralás után lehűtjük szobahőmérsékletre, és a kloroformot a reakcióelegyből vákuumban eltávolítjuk. Ezután a maradék oldatot jeges vizes fürdővel lehűtjük, és lassan 850 ml 1M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd annyi 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, hogy a keletkező elegy enyhén bázikus legyen. Etil-acetátos extrakció, a szerves fázis vízmentes magnézium-szulfáton történő szárítása, vákuumbepárlás és flash oszlopkromatográfia után a cím szerinti 4,8-diklór-vegyületet (P27A) (hozam: 27 g; 23%; olvadáspont: 141,6-145, 6°C) és a 2,8-diklór-vegyületet (P27B) (hozam: 9 g; 8%;
176,5-177,9°C) kapjuk.
olvadáspont:
• · ·· · • · • · · • · ···
28. preparatív példa:
4,8-Diklór-ll-(4-piperidilidén)-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (P28)
2,6 g a 27. preparatív példa szerint előállított etil-4- (4, 8-diklór-5, 6-dihidro-l lH-benzo[ 5, 6] cikloheptaf 1,2-b] piridin-11-ilidén)-1-piperidinkarboxilát 50 ml vízmentes etanollal és 100 ml koncentrált sósavval készített oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 48 órán keresztül keverés közben forraljuk.
A reakcióelegyet jeges vizes fürdővel lehűtjük, és szilárd kálium-hidroxid hozzáadásával meglúgosítjuk. A vákuumbepárlás szilárd anyagot eredményez, amelyhez metilén-dikloridot és vizet adunk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 2,0 g; 93%; olvadáspont: 181,1-183,2°C) .
29. preparatív példa:
Etil-N-oxi-4-(4,8-diklór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta [1 , 2-b] piridin-ll-ilidén] -1-piperidinkarboxilát (P29)
9,5 g a 27. preparatív példa szerint előállított etil-(4,8-diklór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-11-ilidén)-1-piperidinkarboxilát 300 ml metilén-dikloriddal készített 0°C-ra lehűtött oldatához nitrogéngáz-atmoszférában cseppenként 6,8 g meta-klór-peroxi-benzoesav 200 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 1M vizes nátriumhidroxid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash oszlopkromatográfiával (szilikagél) tisztítjuk 100% etil-acetát, majd 10% me• · tanol/metilén-diklorid eluenst használva, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 4,9 g; 50%; MH+ 433).
30. preparatív példa:
Etil-4-{4-[(2-amino-etil)-tio]-8-klór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén]-1-piperidinkarboxilát (P30)
0,74 g a 29. preparatív példa szerint előállított etil-N-oxi-4- (4, 8-diklór-5, 6-dihidro-l lH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén)-1-piperidinkarboxilát, 0,74 g (2-amino-etán)-tiol-hidroklorid és 15 ml vízmentes alkohol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 48 órán keresztül keverés közben forraljuk. A reakcióelegyet 25°C-ra lehűtjük, metilén-dikloriddal hígítjuk, 1M vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 0,5 g; 88%; MH+ 458) .
31. preparatív példa:
terc-Butil-{2-[{8-klór-6,11-dihidro-ll-[1-(etoxi-karbonil)-4-piperidilidén]-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-4-il}-tio]-etil}-karbamát (P31)
0,33 g a 30. preparatív példa szerint előállított etil-4-{ 4-[ (2-amino-etil)-tio] -8-klór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-11-ilidén} -1-piperidinkarboxilát 60 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 0,17 g di(terc-butil)-dikarbonátot adunk. Az oldatot nitrogéngáz-atmoszférában 25°C-on • ·· egy éjjelen át kevertetjük. További 0,1 g di(terc-butil)-dikarbonátot adunk hozzá, és 4 óra múlva a reakcióelegyet metilén-dikloriddal meghígítjuk, IM vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, és vákuumban bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
(Hozam: 0,5 g; 100%; 558) .
32. preparatív példa:
terc-Butil-[2—{[8-klór-6,11-dihidro-ll-(4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-4-il]-tio}-etil}-karbamát (P32)
0,22 g a 31. preparatív példa szerint előállított terc-butil-{ 2-[ ( 8-klór-6, ll-dihidro-ll-[ 1- (etoxi-karbonil) -4-piperidilidén] -5H-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1, 2-b] piridin-4-il} -tio] -etil}-karbamát 5 ml etanollal készített oldatához 5 ml vizet és
0,33 g szilárd kálium-hidroxidot adunk. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett keverés közben 4 napig forraljuk, majd 25°C-ra lehűtjük, metilén-dikloriddal hígítjuk, és vízzel mossuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, a maradékot flash oszlopkromatográf iával (szilikagél) tisztítjuk 5% ammónium-hidroxiddal telített metanol/ metilén-diklorid eluenst alkalmazva; így a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 0,04 g; 19%; MH+ 486) .
33. preparatív példa:
(3-Piridil)-izocianát-hidroklorid (P33)
584 ml (20%-os; 1,93 M) toluolos foszgén-oldatot 1 1 metilén-dikloriddal hígítunk, és az elegyet nitrogéngázatmoszférában
0°C-on kevertetjük. Ehhez a kevert oldathoz 0°C-on cseppenként
5,5 óra alatt hozzáadjuk 21,1 g 3-amino-piridin, 19 ml vízmentes piridinnel és 600 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 0-25°C-on kevertetjük további 48 óra hosszat. A foszgén eltávolítása céljából nitrogéngázt áramoltatunk az oldaton keresztül, és ezután az oldatot bepároljuk, amíg majdnem az Összes oldószert el nem távolítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet ekkor 850 ml vízmentes piridinben oldunk fel törzsoldat készítéséhez.
34. preparatív példa:
A. 8-Klór-ll-[1-(etoxi-karbonil)-4-piperidil]-HH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (P34A) és
B. 8-klór-ll-[1-(etoxi-karbonil)-4-piperidil]-9-etil-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (P34B)
51,15 g (0,1336 mól) 1. preparatív példa F. pontja szerint előállított 8-klór-ll-[ 1-(etoxi-karbonil)-4-piperidilidén] -6,11-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint feloldunk 170 ml trifluor-metánszulfonsavban. A sötét oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 70 órán át forraljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, és 800 ml jég/víz keverékre öntjük, a keletkező elegyet keverjük. 175 ml koncentrált ammónium-hidroxid-oldatot adunk kis részletekben az elegyhez úgy, hogy a hőmérséklete 20°C alatt maradjon. A keletkező lúgos elegyet metilén-dikloriddal extraháljuk. A metilén-dikloridos extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és bepárolve barna maradékot kapunk. Ezt a maradékot metilén-dikloridban (750 ml) feloldjuk, és az oldatot 0°C-ra lehűtjük. 14,8 g (0,136 mól) etil-klór80 formiátot adunk hozzá 5 perc alatt és a kapott elegyet 0°C-on 15 percig keverjük. 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és a hűtőfűrdót eltávolítjuk. A képződő kétfázisú elegyet gyors fordulaton keverjük 3 óra hosszat. A fázisokat elválasztjuk, és a metilén-dikloridos fázist szilikagélen átszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáijuk hexán/metilén-diklorid/aceton 16:2,5:1,5 eluens aránytól hexán/metilén-diklorid/aceton 28:7,5:4,5 eluens arányig terjedő gradienst alkalmazva, így megkapjuk az A. cím szerinti vegyületet (P34A) (hozam: 25, 02 g; 49%; MH+ 383) és a B. cím szerinti vegyületet (P34B) (hozam: 4,85 g; 9%; MH+ 411).
C. 8-Klór-ll-(4-piperidil)-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (P34C)
A 34. preparatív példa A. vegyületét, a 8-klór-ll-[ 1-(eto-xikarbonil)-4-piperidil] -llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint 50%os vizes (térf./térf. ) kénsavban feloldva és 16 órán keresztül 90-100°C-ra melegítve elhidrolizáljuk. A lehűtött savas elegyet 25%-os vizes (tömeg/térf.) nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, és az etil-acetátos extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az etil-acetátot leszűrjük, és bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk (MH+ 311) .
35. preparativ példa:
8-Klór-9-etil-ll-(4-piperidil)-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (P35)
A 34. preparatív példa B. vegyületét, a 8-klór-ll-[ 1-(etoxi81
-karbonil)-4-piperidil] -9-etil-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta^ 1,2-b] piridint a 34. preparatív példa C. pontjában megadott módon elhidrolizálva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 205,7-215,4°C között bomlik, ha 2-3°C/perc sebességgel melegítjük.
36. preparatív példa:
A. N-Oxi-8-klór-ll-[1-(etoxi-karbonil)-4-piperidil]-11H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (P36A)
20,23 g (52,84 mmol) 34. preparatív példa A. vegyületet, 8-klór-ll-[ 1-(etoxi-karbonil)-4-piperidil] -llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint 250 ml metilén-dikloridban feloldunk. Ehhez az oldathoz egyszerre 1,25 ekvivalens 3-klór-peroxi-benzoesavat adunk, és 45 percig kevertetjük. 20%-os (tömeg/térf.) nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot adunk hozzá, és a kétfázisú elegyet gyors fordulaton 30 percig kevertetjük. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist telített nátrium-karbonát-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk (21 g; 99%; olvadáspont: 78,689, 4°C; MH+ 399) .
B. 4,8-Diklór-ll-[1-(etoxi-karbonil)-4-piperidil]-HH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (P36BA) és 2,8-diklór-ll-[1-(etoxi-karbonil)-4-piperidil]-HH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (P36BB) g (53 mmol) 36. preparatív példa A. pontjában megadott módszer szerint előállított N-oxi-8-klór-ll-[ 1-(etoxi-karbonil)-4-piperidil] -llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin 250 ml vízmentes diklór-etánnal készített és 0°C-ra lehűtött oldatához • · » · · • · · « • · · • · cseppenként 15 perc alatt 49,4 g (0,322 mól) POC13 diklór-etánnal készített oldatát adjuk hozzá. Miután a POCl3-ot hozzáadtuk, a reakcióelegyet 45-50°C-ra felmelegítjük, és 18 óra hosszat kevertetjük. További 8,2 g POCl3-ot adunk az elegyhez, és visszafolyató hűtő alkalmazásával 9 óra hosszat forraljuk. Az elegyet lehűtjük, és jéghideg, kevert 15%-os (tömeg/térf.) nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk. A keletkező kétfázisú elegyet gyors fordulaton 18 órát kevertetjük. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és megszárítjuk (nátrium-szulfát). Az elegyet leszűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk 25-45% etil-acetát/hexán eluens gradienst alkalmazva. Az (A) cím szerinti vegyületet (P36BA) sárga szilárd anyag alakjában (5,98 g, M+ 417), a (B) cím szerinti vegyületet (P36BB) sárga szilárd anyag alakjában (1,0 g; olvadáspont: 84,4-90, 6°C) kapjuk.
C. 4,8-Diklór-ll-(4-piperidil)-HH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (P36C)
A 36. preparatív példa B. pontjában megadottak szerint előállított (P36BA) vegyületet, 4,8-diklór-ll-[ 1-(etoxi-karbonil)-4-piperidil] -llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint a 34. preparatív példa C. pontjában megadottak szerint elhidrolizálva a cím szerinti vegyületet kapjuk (M+ 345) .
37. preparatív példa:
A. 4-(8-Klór-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-ilidén)-1-(etoxi-karbonil)-piperidin (P37A) • · · · ·
A cím szerinti vegyület előállításának kiindulási anyaga a 8klór-llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-on, amelynek szintézisét a Journal of Organic Chemistry, 55, 3341-3350 (1990) közleményben Piwinskí, J.J.; Wong, J.K.; Chan, T.-M.; Green, M.J. és Ganguly, A.K. ismertetik. A 2. preparatív példában szereplő 9-fluor-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-11-ont a 8-klór-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-on-nal helyettesítve és alapvetően a 2. preparatív példa D.-F. lépéseiben megadott módszerek szerint eljárva a cím szerinti vegyületet kapjuk (olvadáspont: 154,7-155, 5°C) .
B. 8-Klór-ll-(4-piperidilidén)-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (P37B)
A 37. preparatív példa A. pontjában megadottak szerint előállított 4- (8-klór-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén)-1-(etoxi-karbonil)-piperidint a 34. preparatív példa C. pontjában megadottak szerint elhidrolizálva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Olvadáspont: 168,5-171,2°C, bomlás).
38. preparatív példa:
8-Klór-ll-(1-piperazinil)-HH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (P38B)
A cím szerinti vegyület előállításának kiindulási anyaga a 8klór-llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-on, amelynek szintézisét a Journal of Organic Chemistry, 55, 3341-3350 (1990) közleményben Piwinskí, J.J.; Wong, J.K.; Chan, T.-M.; Green, M.J. és
Ganguly, A.K. ismertetik. A 7. preparatív példa A. pontjában szereplő 8-klór-5, 6-dihidro-llH-benzo-[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] pi84 ridin-ll-ont a 11,53 g (47,71 mmol) 8-klór-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-on-nal helyettesítve, és alapvetően a 7.
példa A.-C. lépéseiben megadott módszerek szerint eljárva a (P38A) képletű 11-hidroxi-, majd a 11-klór-származékon keresztül
11,53 g (36%) cím szerinti vegyületet kapunk (MH’ 312) .
39. preparatív példa:
A. α,α-Dimetil-(N-oxi-3-piridil)-ecetsav-etil-észter (P39A)
A 8. preparatív példa A. pontjában szereplő (3-piridil)-ecetsav-etil-észtert 4,0 g (20,7 mmol) a,a-dimetil-(3-piridíl)-ecetsav-etil-észterrel helyettesítve és a 8. preparatív példa A. pontjában megadott módszer szerint eljárva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 3,2 g; 74%; MH' 210) .
B. α,α-Dimetil-(N-oxi-3-piridil)-ecetsav (P39B)
A 8. preparatív példa B. pontjában szereplő (N-oxi-3-piridil)-ecetsav-etil-észtert 0,142 g (0,68 mmol) a,a-dimetil-(Noxi-3-piridil)-ecetsav-etil-észterrel (39. preparatív példa A.
pont) helyettesítve, és a 8 . preparatív példa B. pontjában megadott módszer szerint eljárva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
40. preparatív példa:
3-Bróm-8-klór-ll-(1-piperazinil)-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (P40C)
A 7. preparatív példa A. pontjában szereplő 8-klór-5,6-dihidro-l lH-benzo[ 5, 6-] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-11 -ont 1,5 g (4,65 mmol) 3-bróm-8-klór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5, 6] cikloheptaf 1,2-b] piridin-ll-onnal (P20A) (20. preparatív példa A. pont) helyette85 sítve, és a 7. preparativ példa A.-C. pontjaiban megadott módszerek szerint eljárva a (P40A) és (P40B) képletű vegyületeken át kapjuk a cím szerinti vegyületet. (Hozam: 1,31 g; 72%; MH 392) .
41. preparativ példa:
4,8-Diklór-ll-(1-piperazinil)-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (P41C)
A 7. preparativ példa A. pontjában szereplő 8-k.lór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5, 6-] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-11-ont 6,64 g (28,37 mmol) 4, 8-diklór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5,6] ciklohepta-[ 1,2-b] piridin-11-onnal (5. preparativ példa B. pont) helyettesítve és a 7. preparatív példa A.-C. pontjaiban megadott módszerek szerint eljárva a (P41A) és (P41B) képletű vegyületeken át kapjuk a cím szerinti vegyületet. (Hozam: 2,59 g: 26%; MH+ 348) .
42. preparativ példa:
Etil-4-{4-[(lH-benzotriazol-l-il)-oxi]-8-klór-5,6-dihidro-HH-benzo [5,6] ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén] -1-piperidinkarboxilát (P42)
1,5 g etil-4-[4,8-diklór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén] -1-piperidinkarboxilát (27. preparatív példa) 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 1,5 g 1-hidroxi-benzotriazolt adunk, és 14 napon át 25'Con kevertetjük. Ezután 0,84 g (60% ásványi olajban) nátrium-hidridet adunk a reakcióelegyhez, és 24 óra múlva az elegyet vízre öntjük. A cím szerinti vegyületet szűréssel kapjuk meg. (Hozam:
1,7 g; 89%; olvadáspont: 181,5-183,9°C; MH+516).
43. preparatív példa:
Etil-4-(4-hidroxi-8-klór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta [1,2-b]piridin-ll-ilidén)-1-piperidinkarboxilát (P43)
0,15 g etil-4-{ 4-[ (lH-benzotriazol-l-il)-oxi] -8-klór-5,6-dihidro-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-11-ilidén} -1-piperidinkarboxilát (42. preparatív példa) 5 ml ecetsavval készített oldatához 0,2 g cinkport adunk, és 25°C-on 1 órát kevertetjük. A reakcióelegyet Celiten leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal meghígítjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát- és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 0,11 g; 95%; MH+ 399).
44. preparatív példa:
Etil-4-(3-bróm-4-hidroxi-8-klór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta [1,2-b]piridin-ll-ilidén)-1-piperidin-karboxilát (P44)
1,3 g etil-4-(4-hidroxi-8-klór-5, 6-dihidro-l lH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén)-1-piperidinkarboxilát (43. preparatív példa) 5 ml ecetsavval készített oldatához nitrogéngáz-atmoszférában 25°C-on 4 ml 0,7 M ecetsavas brómoldatot adunk. A reakcióelegyet 200 ml vízre öntjük, és a kiváló csapadékot leszűrjük, majd vízzel mossuk. A vizes szilárd anyagot egy éjjelen át vákuumban szárítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 1,2 g; 81%; MH+ 477).
45. preparatív példa:
Etil-4-(3-bróm-4,8-diklór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6] ciklohepta [1,2-b] piridin-ll-ilidén) -1-piperidinkarboxilát (P45)
5,1 g etil-4-(3-bróm-4-hidroxi-8-klór-5,6-dihidro-llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén)-1-piperidinkarboxilát (44. preparatív példa), 20 ml foszforil-klorid és 40 ml kloroform elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjjelen át forraljuk. A reakcióelegyet 1M vizes nátrium-hidroxid-oldat lassú adagolásával meglúgosítjuk, és a keletkező keveréket metilén-dikloriddal meghígítjuk. A keveréket jól összerázzuk, és a fázisok elválasztása után a szerves fázist 1M vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot metanollal keverjük, és leszűrjük. A szűrlet bepárlása után kapjuk a cím szerinti vegyületet szilárd alakban. (Hozam: 5,7 g; MH+ 497) .
46. preparatív példa:
3-Bróm-4,8-diklór-ll-(4-piperidilidén)-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (P46)
5,7 g etil-4-(3-bróm-4,8-diklór-5,6-dihidro-llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-11 -ilidén)-1 -piperidinkarboxilát (45. preparatív példa) 100 ml vízmentes etanollal és 200 ml koncentrált sósavval készített oldatát keverés közben vísszafolyató hűtő alkalmazása mellett 24 órát forraljuk. A reakcióelegyet jeges vizes fürdővel lehűtjük, és szilárd kálium-hidroxid adagolásával meglúgosítjuk. Metilén-dikloridos extrakció és a szerves fázis vákuumban történő bepárlása után a cím szerinti vegyületet szilárd alakban kapjuk meg (Hozam: 1,7 g; 35%; MH+ 425).
47. preparatív példa:
A. 4-(8-Klór-3-nitro-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén)-1-piperidinkarbonsav-etil-észter (P47A)
4.98 g (16,3 mmol) (tetrabutil-ammónium)-nitrát 20 ml metiléndikloriddal készített oldatához 3,12 g (14,9 mmol, 2,1 ml) trifluor-ecetsavanhidridet adunk. Az oldatot 0°C-ra hűtjük, és ezután hozzáadjuk (csöves átvezetéssel) 5,69 g (14,9 mmol) 4-(8-klór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ili-dén)-1-piperídinkarbonsav-etil-észter 35 ml metilén-dikloriddal készített és szintén 0°C-ra hűtött oldatához. A reakcióelegyet 0°C-on 3 óra hosszat kevertetjük, majd engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre (25°C) egy éjjelen át. Ezután a reakcióelegyet 60 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattál extraháljuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A kapott félig szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk először 10%, majd 20% etil-acetát/hexán eluenst alkalmazva. A szerves oldószerek eltávolítása után a cím szerinti vegyületet 44% hozammal világos sárga szilárd alakban kapjuk. Olvadáspont: 90,4-91,0°C; MH+428.
B. 4-(8-Klór-3-amino-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén)-1-piperidinkarbonsav-etil-észter (P47B)
5.99 g (14 mmol) 4-(8-klór-3-nitro-5,6-dihidro-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén) -1-piperidinkarbonsav-etil-észter (47. preparatív példa A. pont) 85%-os vizes etanollal készített oldatához 7,01 g (125,57 mmol) vasreszeléket és
0,69 g (6,29 mmol) kalcium-kloridot adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 16 órát forraljuk. A reakcióelegyet forrón Celit-ágyon leszűrjük, és a Celitet 700 ml forró etanollal mossuk. Az etanolos oldatot ezután 2,4 g aktivált csontszénnel derítjük, és Celiten leszűrjük. Az etanolt forgó bepárlókészüléken lepároljuk, és a cím szerinti vegyületet
100% hozammal fehéres szilárd alakban megkapjuk. Olvadáspont: 102,4-103, 1°C; MH+ 398.
C. 4-(8-Klór-3-bróm-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén)-1-piperidinkarbonsav-etil-észter (P47C)
3,00 g (7,60 mmol) 4-(8-klór-3-amino-5,6-dihidro-llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén)-1-piperidikarbonsav-etil-észter (47. preparatív példa B. pont) 30 ml 48% hidrogénbromiddal készített oldatát -5°C-ra (jég/etilén-glikol fürdő) lehűtjük, és cseppenként 2 ml brómot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet -5°C-on 15 percig kevertetjük. 1,57 g (22,8 mmol) nátrium-nitrit 15 ml vízzel készített oldatát lassan a reakcióelegyhez adjuk. Az elegyet 45 percig kevertetjük, majd a reakciót 40%-os NaOH-oldat adagolásával leállítjuk, az elegy pH-ját körüólbelül 10-re állítjuk. A vizes fázist 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat nátrium-szulfáton megszárítjuk, és bepárolva a cím szerinti vegyületet 83% hozammal világos barna szilárd alakban kapjuk. Olvadáspont: 146-148°C; MH+ 463.
1. példa:
1-[(4-Piridil)-acetil]-4-(8-klór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén)-piperidin (El)
528 mg (1,7 mmol) 4- (8-klór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-11-ilidén) -piperidin (1. preparatív példa G. lépés terméke),' 274 mg (1,7 mmol) (4-piridil)-ecetsav-hidroklorid és 242 mg (1,8 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát 5 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatához nitrogénatmoszférában, -15°C-on cseppenként 0,17 ml (1,5 mmol) trietil-amint adunk, majd 363 mg (1,9 mmol) l-[ 3-(dimetil-amino) -propil] -3-etil-karbodiimid-hidroklorid 5 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet lassan engedjük szobahőmérsékletre felmelegedni. 4 óra múlva a reakcióelegyet vízre öntjük, és néhányszor metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, vákuumban bepároljuk. A kapott terméket flash kromatográfia (3% ammóniával telített metanol metilén-dikloridban) segítségével tisztítjuk, 155 mg l-[ (4-piridil)-acetil] -4-( 8-klór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén)-piperidint kapunk szilárd alakban. Olvadáspont: 152-155°C.
Az 1. példában megadott eljárással alapvetően azonos módon eljárva, de (4-piridil)-ecetsav helyett az alábbi 2. táblázat 1.
oszlopában felsorolt savakat használva a 2. táblázatban felsorolt vegyületeket állíthatjuk elő. A 2. táblázatban felsorolt vegyületek olyan (500.00) általános képletű vegyületnek felelnek meg, amelyek képletében R jelentése a táblázat 2. oszlopában feltüntetett szubsztituens.
···· « · · *· • · ·· ·· · · • · · · β · · • ····· · · · · ·· · ··· «· ·*
2. táblázat
Példa 1. oszlop 2. oszlop Vegyület
2 OH üvegszerű
3 §rvO o o °s ΟΛΟ Q fehér, por
4 OH r° OH 3 . °Vi fehér, szilárd
5 OH Αχ °kx fehér, kristály o.p. : 200°C
6 ]X) Λ0 o.p. : 122 - 125°C
7 OH OH 0ÁCl —
2. táblázat (folytatás)
Példa 1. oszlop 2. oszlop Vegyület
8 OH OH Ύ: fehéres por
9 OH =A0 üvegszerű
10 OH NO2 °Yu, fehér, szilárd
11 eu1. Ceu fehér, szilárd
12 OH °^SO üvegszerű
13 OH CA0vO,,e 0 °^ΧθΜ. 0 fehér, szilárd
14 OH V v üvegszerű
15 OH íü^0 o.p. : 176 - 178°C
16 o^-^V üvegszerű
17 OH <''^NMe2 0 u ^ΝΜθ2 o.p. : 200 -204°C
• · ·
2. táblázat (folytatás)
Példa 1. oszlop 2. oszlop Vegyület
18 OH N üvegszerű
19 OH c7° üvegszerű
20 OH OH kN An\h3 OH Ν N CH3 sárga, szilárd
21 OH oAQ ^^mh2 ΜΗ 2 fehéres, szilárd
22 OH V' o- O- fehér, szilárd o.p.:228°C (boml.)
23 s u ι Ν N—CH3 S u ι (TN-CHj oO^o fehér, por o.p. : 205-207°C
24 OH Otí^|j^v'0Me OH OMe Λχ OMe fehér, por
25 OH 0 0 fehér, por
26 OH oh X” üvegszerű
27 OH üvegszerű
2. táblázat (folytatás)
Példa 1. oszlop 2. oszlop Vegyület
28 OH r-j & Xí” üvegszerű
29 OH űh d° üvegszerű
30 OH ,H 0' o.p. : 211 - 215°C
Ö o
31 OH X: NOj oJ ά: no2 sárga, szilárd
32 OH 0 JU fehér, szilárd
u
33 OH O^“~r^* N Λ Λ HO N OH N HO 'N^0H fehér, szilárd
34 0H í^j| 'o Cr so üvegszerű
35 OH V*o o* szilárd o.p. : 190 - 193°C
36 OH C+yH--^1 cA ^zio szilárd
2. táblázat (folytatás)
Példa 1. oszlop 2. oszlop Vegyület
37 OH V'o a 0 AfV^3 a üvegszerű
38 fehér, szilárd
39 OH üvegszerű
40 OH o.p. : 218 - 220°C
41 XO ^OH „\O ^OH világosbarna, szilárd xp.: = 92.7 - 93°C MS M+ = 459
42 fehér, szilárd o.p.:= 114.2 - 115.8°C MS M+ = 506
43 „jXű fehér, szilárd o.p. := 93.3 - 94.6°C MS M+ = 506
44 „rO fehér, szilárd o.p. F 112 - 114.6°C MS M+ = 428
45 0xXXN02 fehér, szilárd o.p.r 94.3 - 95.5°C MS M+ = 474
2. táblázat (folytatás)
Példa 1. oszlop 2. oszlop Vegyület
46 OH nhcbz ΑΧ nhcbz AX fehér,szilárd o.p.= 126.5 - 127.5°C MS M+ = 607
47 fehér,szilárd o.p = 83.6 - 85.0°C
48 χθ ^ch3 χθ ^ch3 fehér,szilárd o.p.= 82.7 - 83.8°C MS M+ = 456
49 // , Γ^ν°°Η3 .w fehér,szilárd MS M+ = 534
49a OH o^0H cA0H fehér,szilárd o.p.= 73.5 - 73.8°C
288 OH Ok-CH3 fehér,szilárd MH+ 452
299 OH οΑ>3 XcH3 Ó N oA<CH3 λ ch3 ó N fehéres, szilárd MH+ 459
300 OH Χ- G o^CH3 JjCH3 ö fehér,szilárd MH+ 459
50. példa:
1-[(2-Tienil)-acetil]-4-(8-klór-5, 6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén)-piperidin (E50)
1,0 g (3,22 mmol) 4-(8-klór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5,6] cikloheptaf 1,2-b]piridin-11-ilidén)-piperidin, 0,29 ml piridinnel és 20 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához
0°C-on argonatmoszférában cseppenként 0,438 ml (3,55 mmol) (2-tienil)-acetil-kloridot adunk. 30 perc múlva az elegyet 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiával (3% metanol/metilén-dikloridban) tisztítjuk, és aktív szénnel kezelve szűrés és bepárlás után a cím szerinti vegyületet üvegszerű alakban kapjuk.
51. példa:
Az 50. példában megadott eljárással alapvetően azonos módon eljárva, a (2-tienil)-acetil-klorid helyett az alábbi 3. táblázat 1. oszlopában felsorolt savkloridokat használva a 3 . táblázatban felsorolt vegyületeket állíthatjuk elő. A 3. táblázatban felsorolt vegyületek olyan (500.00) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyek képletében R jelentése a táblázat
2. oszlopában feltűntetett szubsztituens.
• · • · ·
3. táblázat
Példa 1. oszlop 2. oszlop Vegyület
52 M M szilárd
53 a ch3 Ac; ch3 szilárd o.p.: 158 - 160°C
54 üvegszerű
55 a fehér, por
56 a 0 oJ^<ov_ch3 0 szilárd o.p.: 126 - 128°C
57 a ch3 oü---Ις-CH, ch3 ch3 szilárd o.p.: 137 - 139°C
58 a szilárd o.p.: 104 - 106°C
59 a 0A 0 O43 A 0 ch3 fehér,szilárd o.p. : 155 - 157°C
• · ·
65. példa:
A fenti 50. példában vagy az U.S. 5,089,496 szabadalmi irat 4. példájában megadott eljárással alapvetően azonos módon eljárva, a 4- (8-klór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-1 1-ilidén)-piperidin helyett 4-(2-metoxi-8-klór-5,6-dihidro-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén)-piperidint (E65A) használva előállíthatjuk az l-acetil-4-(2-metoxi-8-klór-5, 6-dihidro-lH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén) -piperidint (E65B) fehér szilárd alakban.
75. példa:
1- (8-klór-5,6-dihidro-HH-benzo [5,6] ciklohepta [1,2-b]piridin-ll-il)-4-[(4-piridil)-acetil]-piperazin (5.17)
8,5 g (27,2 mmol) 8-klór-l1-(1-piperazinil)-6,11-dihidro-5H-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin (7. preparatív példa) 256 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten argonatmoszféra alatt 2,98 g (27,3 mmol) 4-metil-morfolint, 7,81 g (27,2 mmol) l-[ 3-(dimetil-amino)-propil] -3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, 3,68 g (27,2 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt és 3,72 g (27,2 mmol) (4-piridil)-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 22 órát kevertetjük, majd 3300 ml metilén-dikloridra öntjük, és 500 ml vízzel mossuk. A vizes fázist 500 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiával tisztítjuk eluensként 1,5% (10% ammónium-hidroxid tartalmú) metanol/metilén-diklorid elegyet alkalma• · · · ·
100 zunk. A terméket fehér amorf alakban kapjuk meg. M+= 433.
A fenti 75. példában megadott eljárással alapvetően azonos módon eljárva, de (4-piridil)-ecetsav helyett az alábbi 4. táblázat 1. oszlopában felsorolt vegyületeket használva az (510.00) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő, amelyek képletében R jelentése a 4. táblázat 2. oszlopában feltüntetett szubsztituens.
4. táblázat
Példa 1. oszlop 2. oszlop Vegyület
76 XyO 0 Ö 0 oAÓO 0 fehér amorf szilárd Töm.spec. M+=501
77 oagb' ÍZo' fehér amorf szilárd Töm.spec. M+=512
• · · • · » · · • · · · ·
101
4. táblázat (folytatás)
Példa 1. oszlop 2. oszlop Vegyület
78 ö- fehér amorf szilárd Töm.spec. M+= 433
79 JuTO <Ν ΓΊ) fehér amorf szilárd Töm.spec. M+= 508
80 0rO ö XX) fehér amorf szilárd Töm.spec- M+= 432
81 OH V f CH3 0 A H SH ΐ1 o7'-^N'4|XX'CH3 O fehér amorf szilárd Töm.spec M = 4 5 9
102
82. példa:
8-Klór-ll-{l-[(4-piridil)-acetil]-4-piperidil}-6,11-dihidro-5H-benzo[5, 6]ciklohepta[1,2-b]piridin (5.25)
0,1 g (0,32 mmol) 8-klór-ll-(4-píperídil)-6,ll-dihidro-5H-benzo[ 5, 6] ciklohepta] 1,2-b] piridin (E233A) (233. példa), 0,06 g (0,32 mmol) (4-piridil)-ecetsav, 0,092 g (0,48 mmol) l-[ 3-(dimetil-amino)-propil] -3-etil-karbodiimid-hidroklorid, 0, 065 g (0,48 mmol) N-hidroxi-benzotriazol és 0,048 g (0,50 mmol) N-metil-morfolin 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 18 óra hosszat kevertetjük. Vákuumban bepároljuk, és a maradékot 100 ml víz és ugyananynyi etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk 98% metilén-diklorid/2% ammóniával telített metanol eluenst alkalmazva. A terméket viaszos szilárd anyag formájában kapjuk meg. = 431.
82. A példa:
8-Klór-11-{1-[(3-piridil)-acetil]-4-piperidil}-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (E82A)
A 82. példában megadott eljárással alapvetően azonos módon eljárva, de (4-piridil)-ecetsav helyett (3-piridil)-ecetsavat használva, a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyagként. (M+ = 431; olvadáspont: 81,7-82°C).
83. példa:
8-Klór-ll-[1-{[2-(metánszulfonil-oxi)-1-fenil-etil]-karbo103 • · · · • * · · ··· ·· «· nil}-4-piperidilidén]-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]cikloheptáti , 2-b] piridin (5.6)
0,4 g (0,9 mmol) 8-klór-ll-{ l-[ (2-hidroxi-l-fenil-etil) -karbonil] -4-piperidilidén} -6, 1 l-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta-[ 1,2-b] piridin (5.4) (41. példa, 2. táblázat) 10 ml piridinnel készített oldatához keverés közben nitrogéngáz-atmoszférában 0,15 g (1,3 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk, és 20 órát kevertetjük. Vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldolgozzuk. A kapott szilárd anyagot szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk 2% ammóniával telített metanol/98% metilén-diklorid elegyet használva eluensként. A terméket fehér szilárd anyag alakjában kapjuk meg; olvadáspont: 110,7-111, 6°C .
84. példa:
8-Klór-ll- [ {1- [2- (acetil-merkapto) -1-fenil-etil] -karbonil} -4-piperidilidén] -6, ll-dihidro-5H-benzo [5,6] ciklohepta [1,2-b]piridin (5.5)
0,3 g (0,56 mmol) 8-klór-11-[{ 1-[ 2 - (metánszul f onil-oxi)-1-fenil-etil] -karbonil] -4-piperidilidén] -6,ll-dihidro-5H-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin (83. példa, (5.6) képlet) 5 ml dimetil-f ormamiddal készített oldatához 0,2 g (0,6 mmol) cézium-tio-acetátot [ előállítását a Synthetic Communications, 13, 553 (1983) ismerteti] adunk. A reakcióelegyet 80°C-on 20 órát kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk 70% etil-acetát/30% hexán elegyet használva eluensként. A terméket világosbarna szilárd anyag alakjában kapjuk meg; olvadáspont: 92,7-93'C.
• «·
104
85, példa:
8-Klór-ll-{l-[1-(2,3-dihidro-3-oxo-l,2-benzoizotiazol-S,S-dioxid-2-il) -metil-karbonil]-4-piperidilidén}-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (5.16)
0,46 g (1,7 mmol) 8-klór-ll-{ l-[ (2-hidroxi-etil)-karbonil] -4-piperidilidén] -6, 11-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] -piridin (49.a példa, 2. táblázat) 30 ml dimetil-fomamiddal készített kevert oldatához 0°C-on 0,55 g (2,1 mmol) trifenil-foszfint és 0,36 g (2,1 mmol) dietil-azo-dikarboxilátot adunk. A reakcióelegyet 70°C-on 3 napig kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml 1M sósavban feloldjuk, és 100 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist 1M nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk 90% etil-acetát/10% hexán elegyet használva eluensként. A terméket fehér szilárd anyag alakjában kapjuk. M+ = 534.
86. példa:
8-Klór-ll-{l-[(3-piridil)-metil-tiokarbonil]-4-piperidilidén}6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (5.10)
0,5 g (0,12 mmol) 8-klór-ll-{ l-[ (3-piridil)-metil-karbonil] -4-piperidilidén} -6, ll-dihidro-5H-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2 -b] piridin (2. példa, 2. táblázat) és 0,5 g (0,12 mmol) 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid (Lawesson-reagens) 15 ml toluollal készített oldatát szobahőmérsékleten 18 órát, és 80°C-on 18 órát kevertetjük nitrogéngáz-at• · · · ·
105 litoszférában. A reakcióelegyet leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml IM sósavban feloldjuk, és 200 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A vizes fázist nátrium-karbonáttal semlegesítjük, és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A terméket fehér szilárd anyag alakjában kapjuk; olvadáspont:
92-93°C.
87, példa:
, ll-Di.hidro-5- {1- [ (4-piridil) -metil-karbonil] -4-piperidilidén} -5H-dibenzo[a,d]cikloheptén (5.24)
0,15 g (0,6 mmol) 10,11-dihidro-5-(4-piperidilidén)-5H-dibenzo[ a,d] cikloheptén, 0, 096 g (0,55 mmol) (4-piridil) -ecetsav-hidroklorid, 0,16 g (0,83 mmol) l-[ 3-(dimetil-amino) -propil] -3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 0,075 g (0,55 mmol) N-hidroxi-benzotriazol 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 18 óra hosszat kevertetjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 100 ml etil-acetát és ugyanennyi 10%-os vizes nátrium-hidrogén-foszfát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk 98% metilén-diklorid/2% (ammóniával telített) metanol elegyet alkalmazva eluensként. A terméket viaszos szilárd anyag alakjában kapjuk meg; olvadáspont: 162,8163,4°C.
• · • · · · • · · • · · · · • · · ·
106
180. példa:
1-[(4-Piridil)-acetil]-4-(3,8-diklór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén)-piperidin (5.47)
0,18 g (0,51 mmol) 3,8-diklór-ll-(4-piperidilidén)-6,ll-dihidro-5H-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1, 2-b] piridin, 0, 088 g (0,51 mmol) (4-piridil)-ecetsav, 0,117 g (0,61 mmol) l-[ 3-(dimetil-amino)-propil] -3-etil-karbodiimid-hidroklorid, 0,082 g (0,61 mmol) N-hidroxi-benzotriazol és 0,071 g (0,71 mmol) N-metil-morfolin 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát nitrogéngáz-atmoszférában 18 óra hosszat kevertetjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk 95% metilén-diklorid/5% (ammóniával telített metanol) elegyet alkalmazva eluensként. A terméket fehér szilárd anyag alakjában kapjuk meg; olvadáspont: 113-114°C.
181. példa:
1-[(4-Piridil)-acetil]-4-(8-bróm-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin-ll-ilidén)-piperidin (5.48)
A 180. példában megadott eljárással alapvetően azonos módon eljárva, de 3,8-diklór-ll-(4-piperidilidén)-6,1l-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin helyett 8-bróm-ll-(4-piperidilidén)-6, 1 l-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint használva a cím szerinti vegyületet kapjuk fehéres szilárd anyag alakjában;
olvadáspont: 94,3-94, 7^0.
107
182. példa:
N-Fenil-4-(8-klór-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-il)-1-piperazinkarboxamid (6.4)
1,27 mmol fenil-izocianát 15 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához argonatmoszférában, keverés közben, szobahőmérsékleten cseppenként 20 perc alatt 1,27 mmol 8-klór-11- (1-piperazinil) -6, 1 l-dihidro-5H-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin 5 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat kevertetjük. Az elegyet 700 ml metilén-dikloridra öntjük, és 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk 1,0% (10% ammónium-hidroxid metanolban)/metilén-diklorid eluens elegyet alkalmazva. A terméket fehér amorf szilárd anyag alakjában kapjuk meg. M+ = 433.
183. példa:
N-(4-Piridil)-4-(8-klór-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta [1 ,2-b]piridin-ll-il)-1-piperazinkarboxamid (6.5)
Egy 5,0 ml-es reakciófiolába 1,0 mmol 8-klór-ll-(1-piperazinil) -6, ll-dihidro-5H-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint és
0,99 mmol N-(etoxi-karbonil)-4-amino-piridint töltünk. A fiolát lezárjuk, 170°C-os olajfűrdőbe állítjuk, és 5 óra hosszat kevertetjük. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk 3% (10% ammónium-hidroxidot tartalmazó) metanol)/metilén-diklorid eluens elegyet alkalmazva. A terméket fehér amorf szí• ·
108 lárd anyag formájában kapjuk. M*' = 434.
184. példa:
1-(N-Oxi-8-klór-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-il)-4-(3-piridil-acetil)-piperazin (5.60)
0,5 g (1,5 mmol) N-oxi-8-klór-6,11-dihidro-11-(1-piperazinil ) -5H-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint (PHD) (11. preparatív példa, D. pont) 0,208 g (1,5 mmol) 3-piridil-ecetsavval a 75. példában megadott módon reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 0,439 g; 95%; MH+ 449) .
185. példa:
1- (N-Oxi-8-klór-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-il)-4-[3-(N-oxi-piridil)-acetil]-piperazin (5.61)
0,5 g (1,5 mmol) N-oxi-8-klór-6,11-dihidro-11-(1-piperazinil)-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint (P11D) (11. preparatív példa, D. pont) 0,232 g (1,5 mmol) (N-oxi-3-piridil)-ecetsavval (8. preparatív példa) a 75. példában megadott módon reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 0,6454 g; 92%; MH+ 4 65,2) .
186. példa:
N-Benzil-4-(8-klór-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-il)-1-piperazinkarboxamid (6.6)
8-Klór-ll- (1-piperazinil) -6, 1 l-dihidro-5H-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint (P7C) (7. preparatív példa) benzil-izocianáttal a fenti 182. példában megadott körülmények között reagál• · · · β · · • ····· · ·· · • · · · ·· ·· ··
109 tatva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 79%; MH+ 447).
187. példa:
Lényegében 183. példában megadott eljárás szerint eljárva, de 4-[ (etoxi-karbonil)-amino] -piridin helyett 3-[ (etoxi-karbonil)-amino] -piridint vagy 2-[ (etoxi-karbonil)-amino] -piridint (12. preparatív példa) használva kiindulási anyagként, N-(3-piridil) -4- (8-klór-6, ll-dihidro-5H-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-il)-1-piperazinkarboxamidot (6.7) (fehér, amorf szilárd anyag, MH+ 434,3) illetve N-(2-piridil)-4-(8-klór-6,11-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-il)-1-piperazinkarboxamidot (6.8) ( fehér, amorf szilárd anyag, MH+ 434,3) kapunk.
188. példa:
4-(8-Klór-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-metil-N-(3-piridil)-1-piperazinkarboxamid (6.9) g (23,1 mmol) N-(3-piridil)-4-(8-klór-6, ll-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-il)-1-piperazin-karboxamid (6.7) (187. példa) 37,6 ml DMSO-val készített oldatát 2,62 g (23,1 mmol) kálium-hidroxid 25 ml DMSO-val készített oldatához adjuk, és a reakcióelegyet 25°C-on 3 percig kevertetjük. 1,4518 ml (23,1 mmol) metil-jodidot adunk az elegyhez, és 25°C-on 15 percig kevertetjük. A reakcióelegyet vízre öntjük, és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázis megszárítjuk (magnézium-szulfát), leszűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk 3-5% (10% ammónium-hidroxidot tartalmazó) metanol/metilén-diklorid eluens-ele• ·
110 gyet alkalmazva, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 6,28 g; 61%; MH+ 448) .
189 - 218. példa:
Alapvetően a 75. példában megadott eljárás szerint eljárva, de (4-piridil)-ecetsav helyett az alábbi 5. táblázat 1. oszlopában megadott savakat használva olyan (510.00) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében R jelentése az 5. táblázat 2. oszlopában megadott.
• · » · ·
Példa
1. oszlop
111
5. táblázat
2. oszlop
Vegyület
<H^N (5.62) fehér amorf szilárd MH+ 475
fehér amorf szilárd MH+ 460 (5.63)
fehér amorf szilárd MH+ 447 (5.64) • · • ····· · · ·
112 ........
5. táblázat (folytatás)
»· · · • ·
113
5. táblázat (folytatás)
114
5. táblázat (folytatás)
Példa 1. oszlop 2. oszlop Vegyület
198 0 HO A/CH3 f ch3 0 A (5.71) qAaH3 ch3 ó fehér amorf szilárd MH+ 461
199 0 OH /“CH3 I (5.72) N η y V y-ch3 Λ7 5.72A = Izomer A 5.72B = Izomer B fehér amorf szilárd MH+ 467
200 Á„ 0 A I Γ 7(5.73) 0 A fehér amorf szilárd MH+ 467
115
5. táblázat (folytatás)
116
5. táblázat (folytatás)
Példa 1. oszlop 2. oszlop Vegyület
205 °<γ-0Η3 OH | ° H j (5-78) N °<^-CH3 U γ ο H fehér amorf szilárd MH+ 481
206 OH Π o 1 (5.79) U γ LykxN-cH3 oz fehér amorf szilárd MH+ 453
207 OH H o^Y^* (Ph=fenil) 0 0 r J-.-” 0 fehér amorf szilárd MH+ 505
208 OH H 0Υγ,Βυ (tBu=t-butil)Ó 1 YY [ J (5.81) o^YIBu 0 fehér amorf szilárd MH+ 471
209 OH H o^Y'·*’ 0 I |^N> (5.82) H 0 fehér amorf szilárd MH+ 489
117
5. táblázat (folytatás) •t
Példa 1. oszlop 2. oszlop Vegyület
210 OH H 1 44 (5.83) W H fehér amorf szilárd MH+ 505
211 OH H ANro0H ό ?84) °^NKO°H fehér amorf szilárd MH+ 505
212 OH H OH 1 rNj (5.85) H OH fehér amorf szilárd MH+ 505
213 OH H ο/γ'Υ'-'*’ r? 0 ő r Rí ° fehér amorf szilárd MH+ 595
214 OH H o^ynyo,bu σ ’ 1 .N. Γ Ί (5.87) h ού·γ°“· & ° fehér amorf szilárd MH+ 561
• · · ·
118 * · ·« 99 9 9
9 9 9 9 9 9 • 9999 9 999 ·· 9 99 9 ·· «·
5. táblázat (folytatás)
Példa 1. oszlop 2. oszlop Vegyület
215 OH 1 < > (5.88) hl qTNH2 fehér amorf szilárd MH+ 461
216 0 OH Πν 0 1 MS (5-89) lNJ Fti 0 fehér amorf szilárd MH+ 591
217 OH H 0 1 44 (5.90) 44 H 0 fehér amorf szilárd MH+ 503
218 OH H OH 1 r Ί (5.91) Sr h Φ OH fehér amorf szilárd MH+ 519
219 - 222. példa:
Alapvetően az 1. példában de (4-piridil)-ecetsav helyett tüntetett savakat használva a megadott eljárás szerint eljárva, a 6. táblázat 1. oszlopában fel6. táblázat 2. oszlopában felső119 ***** · ·· · ·· · ··· ·· *·
I rolt vegyületeket állítjuk elő. A 6. táblázatban felsorolt vegyületek olyan (500.00) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyek képletében R jelentése a 2. oszlopban feltüntetett szubsztituens.
6. táblázat
Péld^ 1. oszlop 2. oszlop Vegyüle t
219 OH ° 0 fj (5.92) o fehér amorf szilárd MH+ 482 o.p. : 192-193°C
220 oh y°2 Vó [Ί (5-93) no2 fehér amorf szilárd MH+ 502 o.p. : 282-285°C
221 OH _A J fehér amorf szilárd MH+ 485
222 OH ^O. (5.95) H'-'O fehér amorf szilárd MH+ 514
120 &·ί,
..ι <
KÖZZÉTÉTELI
PÉLDÁNY
223. példa:
A. (11R) - (+) -1- (8-Klór-5,6-dihidro-llH-benzo [5,6] ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-il)-4-[(3-piridil)-acetil]-piperazin (5.96) (11R)-(+)-8-Klór-ll-(1-piperazinil)-6,ll-dihidro-5H-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1, 2-b] piridint (P19R) (19. preparatív példa) a
75. példában megadott módon (3-piridil)-ecetsavval reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 88%; MH+ 433) .
B. (US) - (-) -1- (8-Klór-5,6-dihidro-llH-benzo [5,6] ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-il)-4-[(3-piridil)-acetil]-piperazin (5.97) (1 IS)-(-)-8-Klór-ll-(1-piperazinil)-β,1l-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint (P19S) (19. preparatív példa) (3-piridil)-ecetsavval a 75. példában megadott módon reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 96%; MH+ 433).
224. példa:
A. (11R) - (+) “4- (8-Klór-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-il)-N-(3-piridil)-1-piperazinkarboxamid (6.10) (IIR) -(+)-8-Klór-ll-(1-piperazinil)-6,1l-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint (P19R) (19. preparatív példa) a
75. példában megadott módon 3-[ (etoxi-karbonil)-amino] -piridinnel reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 81%; MH+ 434) .
B. (US) - (-) -4- (8-Klór-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin-ll-il)-N-(3-piridil)-1-piperazinkarboxamid (6.11) (IIS) -(-)-8-Klór-ll-(1-piperazinil)-6,1l-dihidro-5H-benzo[ 5,6] -ciklohepta[ 1,2-b] piridint (P19S) (19. preparatív példa) a
75. példában megadott módon 3-[ (etoxi-karbonil)-amino-piridin-
121 • · · · · nel reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 80%; MH+ 4 34) .
225. példa:
A. (11R)-(+)-1-(8-Klór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin-ll-il)-4-[(l-acetil-4-piperidinil)-acetil]-piperazin (5.98)
A (11R) - ( + ) -8-Klór-ll- (1-piperazinil) -6, ll-dihidro-5H-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint (P19R) (19. preparativ példa) (N-acetil-4-piperidinil)-2-ecetsavval a 75. példában megadott módon reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 52%; MH+ 481) .
B. (US) - (-) -1- (8-Klór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6] ciklohepta- [1,2-b]piridin-ll-il)-4-[(l-acetil-4-piperidinil)-acetil]-piperazin (5.99) (1IS)-(-)-8-Klór-ll-(1-piperazinil)-6,ll-dihidro-5H-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint (P19S) (19. preparativ példa) (N-acetil-4-piperidinil)-ecetsavval a 75. példában megadott módon reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 53%; MH~481) .
226. példa:
A. (11R)-(+)-1-(8-Klór-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin-ll-il)-4-[(l-acetil-4-piperidinil)-karbonil] -piperazin (5.100) (11R)-(+)-8-Klór-ll-(1-piperazinil)-6,ll-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint (P19R) 1-N-acetil-izonípekotin• · · · · · • · · · · • · · · • · • · • * ·
122 savval a 75. példában megadott módon reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 90%; MH+ 467) .
B. (US) - (-) -1- (8-Klór-6,11-dihidro-5H-benzo [5,6] ciklohepta [1,2-b]piridin-ll-il)-4-[(1-acetil-4-piperidinil)-karbonil] -piperazin (5.101) (11S)-(-)-8-Klór-ll-(1-piperazinil)-6,ll-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint (P19S) (19. preparatív példa) a
75. példában megadott módon 1-N-acetil-izonipekotinsavval reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 93%; MH+ 467) .
227. példa:
4-(8-Klór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-ilidén)-1-[(N-oxi-4-piridil)-acetil]-piperidin (5.102)
0,933 g (3 mmol) 4-(8-klór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5, 6] -ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén)-piperidin (P1G) (1. preparatív példa G. pontjának terméke), 0,46 g (3 mmol) (N-oxi-4-piridil)-ecetsav (P8B) (a 8. preparatív példában megadottak szerint készítve) és 0,40 g (3 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol 20 ml DMF-dal készített oldatához -4°C-on nitrogéngázatmoszférában 1,65 ml (15 mmol) N-metil-morfolint, majd l-[ 3-(dimetil-amino)-propil] -3-etil-karbodiimid-hidrokloridot (DEC) adunk, és a reakcióelegyet szobahőn egy éjjelen át kevertetjük. A lepárolható anyagokat eltávolítjuk a reakcióelegyből, és a kapott fél-szilárd maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist kétszer etil-acetáttal mossuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat
Na2S04-on megszárítjuk, és bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen végzett flash kromatográfiával tisztítjuk [ először 3%,
123 majd 5% (ammóniával telített) metanol)/metilén-diklorid eluens elegyet alkalmazva] , így a cím szerinti vegyületet kapjuk világosbarna szilárd anyag formájában. (Hozam: 0,2 g; olvadáspont: 128-130°C, MH+446) .
228. példa:
4-(8-Klór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-ilidén)-1-[(N-oxi-3-piridil)-acetil]-piperidin (5.103)
4- (8-Klór-5, β-dihidro-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén)-piperidin (P1G) (1. preparatív példa G. pontjának terméke) kiindulási anyagból alapvetően a 227. példából megadott módon eljárva, de (N-oxi-4-piridil)-ecetsav helyett (N-oxi-3-piridil)-ecetsavat (9. preparatív példa) használva a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában. (Olvadáspont: 120-121°C; MH+466) .
229, példa:
4-(N-Oxi-8-klór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén)-1-[(3-piridil)-acetil]-piperidin (5.104) g (2,33 mmol 4-(8-klór-5, 6-dihidro-l lH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén)-l-[ (3-piridil)-acetil] -piperidin 50 ml metilén-dikloriddal 10°C-on készített oldatához 1,1 g (5,13 mmol) 3-klór-peroxi-benzoesavat (80-85% tisztaságú) adunk, és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 95 percig kevertetjük. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, majd 10%-os
NaOH-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatográfiás • · · · ·
124 • · · tisztítással (először 4%, 6% majd 10% metanol/metilén-diklorid eluens elegyet alkalmazva) a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk. (Hozam: 0,2 g; 0,77 mmol; MH+ 446) .
230. példa:
4-(N-Oxi-8-klór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén)-1-[(4-piridil)-acetil]-piperidin (5.105)
4- (8-klór-5, 6-dihidro-llH-benzo] 5, 6] ciklohepta] 1,2-b] piridin-ll-ilidén) -1-] (4-piridil)-acetil] -piperidint (5.39) használva 4-(8-klór-5, 6-dihidro-llH-benzo] 5,6] ciklohepta] 1,2-b] piridin-11-ilidén)-1-] (3-piridil)-acetil] -piperidin helyett, és alapvetően a 229. példában megadott módon eljárva a cím szerinti vegyületet fehéres szilárd anyag formájában kapjuk. (MH+ 446) .
231. példa:
A. N-Oxi-8-klór-ll-[1-(etoxi-karbonil)-4-piperidilidén]-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (E231A) g (13,06 mmol) 8-klór-ll-[ 1-(etoxi-karbonil)-4-piperidilidén] -6, ll-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta] 1,2-b] piridin (P1F) metilén-dikloriddal készített -10°C-os oldatához 4,9 g (15,67 mmol) 3-klór-peroxi-benzoesavat adunk, és a reakcióelegyet 95 percig kevertetjük. A reakcióelegyet metilén-dikloriddal hígítjuk, nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal és 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A nyers terméket szilikagélen tisztítjuk először 1%, majd 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva, így a cím szerinti terméket kapjuk. (Hozam: 2,7 g; MH+=399) .
125
Β. N-Oxi-8-klór-ll-(4-piperidilidén)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (E231B)
Alapvetően az 1. preparatív példa G. pontjában megadottak szerint eljárva, de 8-klór-ll-[ 1-(etoxi-karbonil)-4-piperidilidén] -6, ll-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin helyett N-oxi-8-klór-ll-[ 1-(etoxi-karbonil)-4-piperidilidén] -6,11-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] -piridinből kiindulva, a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakcióban (MH+=327).
C. N-Oxi-4- (8-klór-5,6-dihidro-HH-benzo [5,6] ciklohepta[l,2-b]piridin-ll-ilidén)-1-[(N-oxi-3-piridil)-acetil]-piperidin (5.106)
Alapvetően a 227. példában megadottak szerint eljárva, de (N-oxi-4-piridil)-ecetsav helyett (N-oxi-3-piridil)-ecetsavat (P9B) (9. preparatív példa) és 8-klór-ll-(4-piperidilidén)-6,11-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin helyett N-oxi-8-klór-ll-(4-piperidilidén)-6, ll-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta-[ 1,2-b] piridint (E231B) használva a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag alakjában. (Olvadáspont: 105-107°C; MH+ = 462).
232. példa:
4-(N-Oxi-8-klór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén)-1-[(N-oxi-4-piridil)-acetil]-piperidin (5.107)
Alapvetően a 227. példában megadottak szerint eljárva, de 8-klór-11-(4-piperidilidén)-6, ll-dihidro-5H-benzc( 5,6] ciklohepta-[ 1,2-b] -piridin helyett N-oxi-8-klór-ll-(4-piperidilidén)-6, ll-di-hidro-5H126 « ·
-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint használva a cím szerinti vegyületet kapjuk világosbarna szilárd anyag alakjában (MH+ 462) .
233. példa:
A. 8-Klór-6,11-dihidro-ll-(4-piperidinil)-5H-benzo[5,6]ciklohepta [1 , 2-b] piridin (E233A) (A termék) és
6,11-dihidro-ll-(4-piperidinil)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (E233B) (B termék)
66, 27 g (0,21 mól) 4-(8-klór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén)-piperidin (P1G) (1. preparatív példa G. pontjának terméke) 1 1 THF-nal készített oldatához
24,32 g (0,64 mól) lítium-aluminium-hidridet adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett egy éjjelen át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, és körülbelül 3 1 dietil-étert, majd cseppenként telített nátrium-szulfát-oldatot adunk hozzá, amíg világosszürke csapadék képződik. Az elválasztott szerves fázishoz ezután magnézium-szulfátot adunk, és 30 percig kevertetjük. Az összes illékony anyagot eltávolítjuk, és a keletkező nyers keveréket szilikagél oszlopon kromatografáljuk 10% (ammóniával telített) metanol/metilén-diklorid eleggyel eluálva. A kapott anyag mind a kívánt vegyületet, mind a dezklór-vegyületet tartalmazza. HPLC-vel fordított fázisú oszlopon történő elválasztással, 40% metanol/víz eleggyel eluálva a kívánt termékeket kapjuk fehér szilárd anyag formájában. (A termék olvadáspontja: 95,2-96,1°C; B termék olvadáspontja: 145, 1-145, 7°C) .
B. 4-(8-Klór-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]pi127 ridin-ll-il)-1-[(N-oxi-3-piridil)-acetil]-piperidin (5.108)
Alapvetően a 227. példában megadottak szerint eljárva, de (N-oxi-4-piridil)-ecetsav helyett (N-oxi-3-piridil)-ecetsavat (9. preparatív példa) és 8-klór-6,11-dihidro-ll-(4-piperidil)-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint (E233A) (233A. példa terméke) használva 4-(8-klór-5,6-dihidro-llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén)-piperidin helyett, a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag alakjában. (Olvadáspont: 117-118°C; MH+ = 414) .
234. példa:
4-(8-Klór-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piri- din11-il)-1-[(N-oxi-4-piridil)-acetil]-piperidin (5.109)
Alapvetően a 227. példában megadottak szerint eljárva, de 8-klór-6, 11-dihidro-ll-(4-piperidil)-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint (E233A) (233A példa terméke) használva 4-(8-klór-5,6-dihidro-llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-11-ilidén)-piperidin (1. Preparatív példa G. pontjának terméke) helyett, a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában. (Olvadáspont: 125-126°C; MH+ = 414) .
235. példa:
A. Etil-4-(8-klór-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-il)-1-piperidinkarboxilát (E235A)
4,18 g (13 mmol) 8-klór-6,11-dihidro-ll-(4-piperidil)-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin (E233A) (233A. példa terméke) 175 ml toluollal készített oldatához 11,6 g (110 mmol, 10,2
128 ml) etil-klór-formiátot adunk, és a reakcióelegyet körülbelül 120°C-on egy éjjelen át melegítjük. Minden illékony anyagot ledesztillálunk, és a nyers terméket szilikagél oszlopon tisztítjuk 50% etil-acetát/hexán eleggyel eluálva. így a cím szerinti terméket fehér szilárd anyag alakjában kapjuk. (MH+ = 385) .
B. Etil-4-(N-oxi-8-klór-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin-ll-il)-1-piperidinkarboxilát (E235B) Alapvetően a 231. példában megadottak szerint eljárva, de a
8-klór-ll-[ 1-(etoxi-karbonil)-4-piperidilidén] -β,11-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta-[ 1,2-b] piridin helyett etil-4-(8-klór-6, ll-dihidro-5H-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-11-il) -1-piperazinkarboxilátot (E235A) (235.A példa terméke) használva, a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag alakjában. (Olvadáspont: 81,7-82,5°C; MH+ = 400) .
C. 4-(N-Oxi-8-klór-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-il)-1-piperidin (E235C)
Alapvetően az 1. preparatív példa G. pontjában megadottak szerint eljárva, de 8-klór-ll-[ 1-(etoxi-karbonil)-4-piperidilidén] -6, ll-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin helyett etil-4-(N-oxi-8-klór-6, ll-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta-[ 1,2-b] -piridin-ll-il)-1-piperidinkarboxilátot (E235B) (235.B példa terméke) használva, a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd alakban. (MH+ = 32 9) .
D. 4-(N-Oxi-8-klór-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-il)-1-[(3-piridil)-acetil]-piperidin (5.110)
Alapvetően a 227. példában megadottak szerint eljárva, de (N-oxi-4-piridil)-ecetsav helyett (3-piridil)-ecetsavat és 4-(N-oxi• ·
129
-8-klór-5,6-dihidro-llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén)-piperidin helyett 4-(N-oxi-8-klór-6, ll-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-11-il)-1-piperidint (E235C) (235C. példa terméke) használva, a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában. (Olvadáspont: 61,8-62,3°C; MH+=448).
236. példa:
4-(N-Oxi-8-klór-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-il)-1-[(4-piridil)-acetil]-piperidin (5.111)
Alapvetően a 227. példában megadottak szerint eljárva, de (N-oxi-4-piridil)-ecetsav helyett (4-piridil)-ecetsavat és 4—(8—
-klór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén)-piperidin helyett 4-(N-oxi-8-klór-6,ll-dihidro-5H-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-il)-1-piperidint (235.C példa terméke) használva, a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában. (Olvadáspont: 116,7-117,6°C; MH+ = 448).
237. példa:
4-(N-Oxi-8-klór-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-il)-1-[(N-oxi-3-piridil)-acetil]-piperidin (5.112)
0,5 g (1,2 mmol) 4-(8-klór-6, 1 l-dihidro-5H-benzo[ 5, 6] cikloheptaf 1,2-b] -piridin-ll-il)-l-[ (3-piridil)-acetil] -piperidin (5.25) (82A. példa) metilén-dikloriddal -18°C-on készített oldatához 0,62 g (3,6 mmol) 3-klór-peroxi-benzoesavat adunk, és a reakcióelegyet 1,5 óra hosszat kevertetjük. Az elegyet 10%-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal és 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, le130 szűrjük, és bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen tisztítjuk; 7% (ammóniával telített) metanol/metilén-diklorid eleggyel eluálva a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag alakjában. (Hozam: 0,51 g; 91%; MH+ = 464) .
238. példa:
4-(N-Oxi-8-klór-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-il) -1-[ (N-oxi-4-piridil)-acetil]-piperidin (5.113)
Alapvetően a 237. példában megadottak szerint eljárva, de 4-(8-klór-6, ll-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] -piridin—11 —il)—1—[ (3-piridil)-acetil] -piperidin helyett 4-(8-klór-6,11-dihidro-5H-benzo[ 5,6] -ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-il) -l-[ (4-piridil)-acetil] -piperidint (5.25) (82. példa terméke) használva a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag alakjában. (Olvadáspont: 85-85,6°C; MH+ = 464).
239. példa:
4-(8-Klór-3-metoxi-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén)-1-[(3-piridil)-acetil]-piperidin (5.114)
Alapvetően a 180. példában megadottak szerint eljárva, de
3,8-diklór-ll-(l-acetil-4-piperidilidén)-6, ll-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin helyett 8-klór-3-metoxi-ll-(4-piperidilidén) -6, ll-dihidro-5H-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint (P20C) (20. preparatív példa) használva a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag alakjában. (MH+ = 460) .
131
240. példa:
4-(8-Klór-3-hidroxi-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin-ll-ilidén)-1-[(3-piridil)-acetil]-piperidin (5.115)
0,24 g (0,54 mmol) 4-(8-klór-3-metoxi-5,6-dihidro-llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén) -l-[ (3-piridil)-acetil] -piperidin (5.114) (239. példa) metilén-dikloriddal 0°C-on nitrogéngáz-atmoszférában készített oldatához 0,9 g (3,6 mmol, 3,6 ml) bór-tribromidot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten két napig állni hagyjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és szilikagél oszlopon kromatografáljuk 3% (ammóniával telített) metanol) /metilén-diklorid elegggyel eluálva; így a cím vegyület borát-sóját kapjuk piszkos fehér szilárd anyag alakjában. (Hozam: 0, 14 g; 61%; MH+ = 446) .
246. példa:
1-[(4-Piridil)-acetil]-4-(3-bróm-8-klór-5,6-dihidro-llH-benzo-[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén)-piperidin (5.121)
Alapvetően a 180. példában megadottak szerint eljárva, de 4-(3,8-diklór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] -piridin-11-ilidén)-piperidin helyett 4-(3-bróm-8-klór-5,6-dihidro-llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén)-piperidint használva, a cím szerinti vegyületet kapjuk üvegszerű szilárd alakban. (MH+=508).
247. példa:
1-[(3-Piridil)-acetil]-4-(3-bróm-8-klór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén)-piperidin (5.122)
132
Alapvetően a 180. példában megadottak szerint eljárva, de 4- (3, 8-diklór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] -piridin-11-ilidén)-piperidin helyett 4-(3-bróm-8-klór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén)-piperidint és (4-piridil)-ecetsav helyett (3-piridil)-ecetsavat használva, a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag alakjában. (Olvadáspont: 92-93°C; MH+ = 508) .
248. példa:
4-(4,8-Diklór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén)-1-[(4-piridil)-acetil]-piperidin (5.123) és
4-(2,8-diklór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén)-1-[(4-piridil)-acetil]-piperidin (5.124)
1,7 g 4-(N-oxi-8-klór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén) -l-[ (4-piridil)-acetil] -piperidin (5.105) (230. példa terméke) és 21 ml foszforil-klorid 12 ml kloroformmal készített oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben egy óra hosszat forraljuk. A vákuumbepárlás után kapott maradékot metilén-dikloriddal hígítjuk, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát- és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, vákuumban bepároljuk, és flash oszlop kromatográfiával (szilikagél) tisztítjuk; 2% metanol/metilén-diklorid eleggyel eluálva a cím szerinti 4,8-diklór-vegyületet (5.123) (0,34 g; 20% ; olvadáspont:
84-91°C; MH+=464) és a cím szerinti 2,8-diklór-vegyületet (5,124) (0,18 g; 11% ; olvadáspont: 163,8-164,6°C; MH+=464) kapjuk.
133
249. példa:
4-{4-[(ΙΗ-Benzotriazol-l-il)-oxi]-8-klór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén}-1-[(4-piridil)-acetil]-piperidin (5.125)
0,5 g 4-(4, 8-diklór-5, 6-dihidro-llH-benzo] 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén)-l-[ (4-piridil)-acetil] -piperidin (5.123) (248. példa terméke) és 0,4 g 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát nitrogéngáz-atmoszférában 25°C-on 5 napon át kevertetjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, metilén-dikloriddal meghígítjuk, és 1M vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, vákuumban bepároljuk, és flash oszlopkromatográfiával (szilikagél) tisztítjuk 3-5% metanol/metilén-diklorid eleggyel eluálva; így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,58 g; 96%; olvadáspont: 98,6-101,6°C; MH+ 563).
250. példa:
4-(4,8-Diklór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén)-1-[(3-piridil)-acetil]-piperidin (5.126)
1,91 g 4,8-diklór-ll-(4-piperidilidén)-6,ll-dihidro-5H-benzo[ 5, 6] ciklohepta] 1,2-b] piridin (P28) (28. preparatív példa) 2,1 g (3-piridil)-ecetsav-hidroklorid, 1,6 g l-[ 3-(dimetil-amino)-propil] -3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 1,4 ml 4-metil-morfolin 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyét 25°C-on egy éjjelen át kevertetjük. A vákuumbepárlás után kapott maradékot metilén-dikloriddal és vízzel meghígítjuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban
134 bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 2,2 g; 87%; olvadáspont: 59, 8-63,5°C; MH+ = 464) .
251. példa:
4-{4-[(lH-Benzotriazol-l-il)-oxi]-8-klór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6,]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-ilidén]-1-[(3-piridil)-acetil]-piperidin (5.127)
0,8 g 4-(4, 8-diklór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén) -l-[ (3-piridil)-acetil] -piperidint (5.126) (250. példa terméke) adunk 1,2 g 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát és 0,14 g (60% ásványi olajban) nátrium-hidrid 60 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyéhez. A reakcióelegyet egy 200 W lámpával keverés közben 25°C-on 60 órán keresztül besugározzuk. Az oldatot keverés közben IM vizes nátrium-hidroxid-oldatra öntjük, és a kapott elegyhez még 400 ml vizet adunk. Szűréssel egy szilárd anyagot kapunk, amelyet néhányszor vízzel mosunk. A szilárd anyagot metilén-diklorid/aceton elegyben feloldjuk, az elegyet vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,87 g; 90%; olvadáspont: 120-122°C; MH+ = 563).
252. példa:
4-(4-Hidroxi-8-klór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2b]-piridin-ll-ilidén)-1-[(3-piridil)-acetil]-piperidin (5.128)
0,8 g 4-{ 4-[ (lH-benzotriazol-l-il) -oxi] -8-klór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5, 6,] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén] -l-[ (3-piridil)-acetil] -piperidin (5.127) (251. példa terméke) 30 ml ecet• ·
135 savval készített oldatához 0,4 g cinkport adunk. Miután 25°C-on 18 órát kevertettük, a reakcióelegyet Celiten leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal meghígítjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát- és nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 0,346 g; 58%; MH+ 446).
253. példa:
4-(3-Bróm-4-hidroxi-8-klór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta [1 ,2-b]-piridin-ll-ilidén)-1-[(3-piridil)-acetil]-piperidin · HBr (5.129)
0,19 g 4-(4-hidroxi-8-klór-5, 6-dihidro-llH-benzo] 5, 6] -ciklohepta] 1,2-b] piridin-ll-ilidén)-1-] (3-piridil)-acetil] -piperidin (5.128) (252. példa cím szerinti vegyülete) 4 ml ecetsavval készített oldatához 25°C-on nitrogéngáz-atmoszférában 0,7 ml 0,7 M ecetsavas brómoldatot adunk. 10 perc múlva vizet adunk az elegyhez, és a kiváló szilárd anyagot leszűrjük, néhányszor vízzel mossuk, és megszárítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 0,18 g; 71%; MH+ 526) .
255. példa:
4-[8-Klór-4-(metil-tio)-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta [1 , 2-b] piridin-ll-ilidén] -1-[(3-piridil)-acetil]-piperidin (5.131)
0,26 g 4-(4, 8-diklór-5, 6-dihidro-llH-benzo] 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén)-1-] (3-piridil)-acetil] -piperidin (5.126)
136 (250. példa cím szerinti vegyülete) és 0,06 g nátrium-metántiolát 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyét keverés közben 200 W lámpával egy óra hosszat besugározzuk. Ezután besugárzás nélkül szobahőmérsékleten további 12 órát kevertetjük, majd az elegyet vákuumban bepároljuk, metilén-dikloriddal meghígítjuk, és 1M vizes nátrium-hidroxid-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet fehér habszerű alakban kapjuk. (Hozam: 0,3 g; 100%; MH+ 476) .
256. példa:
4-[8-Klór-4-(metil-szulfinil)-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén]-1-[(3-piridil)-acetil] -piperidin (5.132)
0,18 g 4-[ 8-klór-4-(metil-tio) -5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén] -l-[ (3-piridil)-acetil] -piperidin (5.131) (255. példa cím szerinti vegyülete) 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 3 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot adunk, és az oldatot 73°C-on 12 óra hosszat kevertetjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, metilén-dikloriddal meghígítjuk, és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a cím szerinti vegyületet preparatív lemezen 3% metanol/metilén-diklorid eluens-eleggyel végzett vékonyrétegkromatográfia (szilikagél) után kapjuk. (Hozam:0,04 g; 26%; MH+
492) .
137
257. példa:
Metil-{[8-klór-6,11-dihidro-ll-(1-[l-oxo-2-(3-piridil)etil]-4-piperidilidén}-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-4-il]-tio}-acetát (5.133)
0,26 g 4-(4, 8-diklór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén)-l-[ (3-piridil)-acetil] -piperidin (5.126) (250. példa cím szerinti vegyülete) , 0,08 g nátrium-hidrid (60%, ásványi olajban) és 0,19 ml metil-tioglikolát 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyét keverés közben 200 W lámpával órán keresztül besugározzuk. A reakcióelegyet metanollal meghígítjuk, vákuumban bepároljuk, metilén-dikloriddal és vízzel meghígítjuk, 1M vizes nátrium-hidroxid-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív lemezen végzett kromatográfiával (szilikagél) tisztítjuk; 3% metanol/metilén-diklorid eleggyel eluálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.(Hozam: 0,05 g; 15%; MH+ 534).
258. példa:
4-[8-Klór-5,6-dihidro-4-(fenil-metil-tio)-HH-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin-ll-ilidén]-1-[(3-piridil)-acetil]-piperidin (5.134)
0,25 g 4-(4, 8-diklór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén)-l-[ (3-piridil)-acetil] -piperidin (5.126) (250. példa cím szerinti vegyülete), 0,11 g nátrium-hidrid (60%, ásványi olajban), 0,13 ml benzil-merkaptán és 15 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét keverés közben 200 W lámpával 10 napon
138 keresztül besugározzuk. A 257. példában megadottak szerint izoláljuk és tisztítjuk a terméket, amely a cím szerinti vegyület. (Hozam: 0,02 g; 8%; MH+ 552) .
259. példa:
4-{8-Klór-5,6-dihidro-4-[(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-tio]-HH-benzo [5,6] ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén} -1- [ (3-piridil)-acetil]-piperidin (5.135)
0,24 g 4-(4, 8-diklór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén) -l-[ (3-piridil)-acetil] -piperidin (5.126) (250. példa cím szerinti vegyülete) , 0, 6 g 5-merkapto-l-metil-tetrazol-nátriumsó és 10 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét keverés közben 200 W lámpával 10 napon keresztül besugározzuk. A 257. példában megadottak szerint izoláljuk és tisztítjuk a terméket, amely a cím szerinti vegyület. (Hozam: 0,2 g; 68%; MH+ 544) .
260. példa:
(terc-Butil)-[2-{[8-klór-6,11-dihidro-ll-(1-[l-oxo-2-(3-piridil)-etil]-4-piperidilidén}-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-4-il]-tio}-etil]-karbamát (5.136)
0,032 g (terc-butil)-[ 2-{ [ 8-klór-6,11-dihidro-ll-(4-piperidilidén)-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-4-il] -tio] -etil] -karbamát (P32) (32. preparatív példa cím szerinti vegyülete), 0,05 g (3-piridil)-ecetsav-hidroklorid, 0,03 g l-[ 3-(dimetil-amino) -propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid, 0,08 ml trietil-amin és ml vízmentes dimetil-formamid elegyét 25°C-on 48 órán keresztül kevertetjük. A vákuumbepárlás után kapott maradékot metilén-di139 kloriddal meghígítjuk, és 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 0,02 g; 50%; olvadáspont: 59, 8-63, 5°C; MH+ 605).
261. példa:
N- (3-Piridil) -4-(4,8-diklór-5,6-dihidro-HH-benzo [5,6] ciklohepta [1,2-b] piridin-ll-ilidén) -1-piperidinkarboxamid (6.12) ml (3-piridil)-izocianát törzsoldatot, amelyet a 33.
preparatív példában megadottak szerint készítettünk, hozzáadunk 1,37 g 4,8-diklór-ll-(4-piperidilidén)-6,ll-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridinhez (P28) (28. preparatív példa terméke), és az elegyet 25°C-on 4 napon keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot metilén-dikloridban felvesszük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot flash oszlop kromatográfiával (szilikagél) tisztítjuk; 2% metanol/metilén-diklorid eleggyel eluálva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 1,25 g; 70%; MH+ 465) .
262. példa:
N-(3-piridil)—4 — {4—[(lH-benzotriazol-l-il)-oxi]-8-klór-5,6dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén]-1-piperidinkarboxamid (6.13)
1,0 g N- (3-piridil) -4-(4,8-diklór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén)1-piperidinkarboxamid (6.12)
140 (261. példa cím szerinti vegyülete) 60 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 1,4 g 1-hidroxi-benzotriazolt, 0,2 g nátrium-hidridet (60%, ásványi olajban) és 0,5 ml desztillált vizet adunk. Az oldatot nitrogéngáz-atmoszférában keverés közben 200 W lámpával 20 órán keresztül besugározzuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot metilén-dikloriddal és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meghígítjuk, majd két óra múlva a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot flash oszlop kromatográfiával (szilikagél) tisztítjuk; 3-5% metanol/metilén-diklorid eleggyel eluálva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 1, 1 g; 87%; MH+ 564).
63. példa:
N-(3-Piridil)-4-(4-hidroxi-8-klór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta [1,2-b]piridin-ll-ilidén)-1-piperidinkarboxamid (6.14)
0,86 g N- (3-piridil) -4-{ 4-[ (lH-benzotriazol-l-il)-oxi]-8-klór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén} -1-piperidinkarboxamid (6.13) (262. példa cím szerinti vegyülete) 20 ml ecetsavval készített oldatához 0,5 g cinkport adunk. Miután a reakcióelegyet 25°C-on 1,5 óra hosszat kevertettük, Celiten leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot flash oszlop kromatográfiával (szilikagél) tisztítjuk;
5-10% metanol/metilén-diklorid ammóniával telített eleggyel eluálva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 0,47 g; 69%;
MH+ 448) .
141
264. példa:
N-(3-Piridil)-4-(3-bróm-4-hidroxi-8-klór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén)-1-piperidin-karboxamid HBr (6.15)
0,34 g N-(3-piridil)-4-(4-hidroxi-8-klór-5,6-dihidro-llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén)-1-piperidinkarboxamid (6.14) (2 63. példa cím szerinti vegyülete) 10 ml ecetsavval készített oldatához 25°C-on, nitrogéngáz-atmoszférában 4 ml 0,7 M ecetsavas brómoldatot adunk. 10 perc múlva a reakcióelegyhez vizet adunk, és a keletkező szilárd anyagot leszűrjük, vízzel néhányszor mossuk, megszárítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 0,31 g; 67%; MH+ 527) .
266. példa:
4-(8-Klór-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-[(3-piridil)-acetil]-piperidin (5.138)
2,0 g (6,4 mmol) 8-klór-ll-(4-piperidinil)-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin (P34C) (34. példa C. pontjának terméke) ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát jeges fürdővel 30 percre lehűtjük. 3,3 g (32 mmol) 4-metil-morfolint, 1,8 g (9,7 mmol) l-[ 3-(dimetil-amino)-propil] -3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 0,87 g (6,4 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt adunk a lehűtött oldathoz. Utána még 0,88 g (6,4 mmol) (3-piridil)-ecetsavat adunk a reakcióelegyhez, és a hűtőfűrdőt eltávolítjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órát kevertetjük, majd szárazra pároljuk, és a maradékot 50 ml vízzel meghígítjuk. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves ··*# ·
1/1^ · · ··· · · ·
142 ·* · ··· ·· * fázisokat megszárítjuk (MgSO4) , leszűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk; 97% metilén-diklorid/3% (ammóniával telített) metanol eluens elegytől 93% metilén-diklorid/7% (ammóniával telített) metanol eluens elegyig terjedő gradienst alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 0,87 g; MH+ 430) .
267. példa:
N-(3-Piridil)-4-(8-klór-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-il)-1-piperidinkarboxamid (6.17)
8-Klór-ll-(4-piperidinil)-llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin (P34C) (34. példa C. pontjának terméke) (3-piridil)-izocianáttal a 261. példában megadottak szerint végzett reagáltatása a cím szerinti vegyületet eredményezi. (MH+ 431) .
268. példa:
4-(8-Klór-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-il)-1-[2-metil-2-(3-piridil)-1-oxo-propil]-piperidin (5.139)
8-Klór-ll-(4-piperidinil)-llH-benzo[ 5,6] ciklohepta]] 1,2-b] piridin (P34C) (34. példa C. pontjának terméke) és α,α-dimetil- (3-piridil)-ecetsav (P10) (10 .B. preparativ példában leírva) reagáltatása a 266. példában a (3-piridil)-ecetsavra megadott módon a cím szerinti vegyületet eredményezi. (M+ 458) .
269. példa:
4-(8-Klór-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-il)-1-[(4-piridil)-acetil]-piperidin (5.140) • · ·· ····
143
8-Klór-ll-(4-piperidinil) -llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin (P34C) (34. példa C. pontjának terméke) és (4-piridil)-ecetsav reagáltatása a 266. példában a (3-piridil)-ecetsavra megadott módon a cím szerinti vegyületet eredményezi. (M+ 430) .
270. példa:
4-(8-Klór-9-etil-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-[(3-piridil)-acetil]-piperidin (5.141)
8-Klór-9-etil-ll-(4-piperidil)-llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[1,2-b]piridint (P35) (35. preparatív példa cím szerinti vegyülete) a 266. példában megadott módon reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (M+ = 458; olvadáspont: 67,2-69, 8°C) .
273. példa:
4-(4,8-Diklór-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1, 2-b]piridin-ll-il)-1-[(3-piridil)-acetil]-piperidin (5.143)
4,8-Diklór-ll-(4-piperidinil) -llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint (P36C) (36. preparatív példa C. pontjának terméke) a
266. példában megadott módon reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Olvadáspont: 100, 1-103, 4°C) .
274. példa:
N-(3-piridil)-4-(4,8-diklór-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-il)-1-piperidinkarboxamid (6.19)
0,75 g (2,17 mmol) 4,8-diklór-ll-(4-piperidinil)-llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint (P36C) (36. preparatív példa C.
pontjának terméke) (3-piridil)-izocianát (P33) (33. preparatív
144 példa) piridines oldatával reagáltatunk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot metilén-dikloridban feloldjuk. Ezt az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát- és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4) , leszűrjük, és bepárolva egy sötét szirupos anyagot kapunk. Ezt a szirupot szilikagélen végzett kromatográfia segítségével tisztítjuk; 97% metilén-diklorid/3% (ammóniával telített) metanol eluens elegytől 93% metilén-diklorid/7% (ammóniával telített) metanol eluens elegyig terjedő gradienst alkalmazva a cím szerinti vegyületet sárga szilárd anyag alakjában kapjuk. (Hozam: 0,13 g; 13%; M+ 465) .
276. példa:
4-(8-Klór-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén)-1-[(3-piridil)-acetil]-piperidin (5.145)
8-Klór-ll-(4-piperidilidén) -benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint (P37B) (37. preparatív példa B. pontjának terméke) a 266.
példában megadottak szerint reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (MH+ 428).
277. példa:
N-(3-Piridil)-4-(8-klór-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén) -1-piperidinkarboxamid (6.20)
8-Klór-ll-(4-piperidinilidén) -benzol 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint (P37B) (37. preparatív példa B. pontjának terméke) a
261. példában megadottak szerint reagáltatjuk, hogy a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Olvadáspont: 95, 9-97,6°C) .
145
278. példa:
4-(8-Klór-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén)-1-[2-metil-2-(3-piridil)-1-oxo-propil]-piperidin (5.146)
8-Klór-ll-(4-piperidinilidén)-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint (P37B) (37. preparatív példa B. pontjának terméke) a
266. példában megadottak szerint, de (3-piridil)-ecetsav helyett a,α-dimetil-(3-piridil)-ecetsavval (P10) (10. preparatív példa
B. pontjában ismertetve) reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (M+ 456) .
279. példa:
4-(8-Klór-5,6-dihidro-5-oxo-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén)-1-[3-piridil)-acetil]-piperidin (5.147)
A reakció kiindulási anyagának előállítását Piwinski, J.J.;
Wong, J.K.; Chan, T.-M.; Green, M.J. és Ganguly, A.K. ismertetik a The Journal of Organic Chemistry, 55, 3341-3350 (1990) cikkben. A 8-klór-6,11-dihidro-ll-(4-piperidilidén)-5H-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-5-onból (Ξ279Α) kiindulva és a 266.
példában megadottak szerint eljárva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (M+ 443) .
280. példa:
4-(8-Klór-5,6-dihidro-5-hidroxi-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b] piridin-ll-ilidén)-1-[(3-piridil)-acetil]-piperidin (5.148)
A reakció kiindulási anyagának előállítását Piwinski, J.J.;
Wong, J.K.; Chan, T.-M.; Green, M.J. és Ganguly, A.K. ismertetik a The Journal of Organic Chemistry, 55, 3341-3350 (1990) cikk146 ben. A 8-klór-6, ll-dihidro-5-hidroxi-ll-(4-piperidinilidén)-5Hbenzol 5,6] cikloheptaf 1,2-b] piridinből (E280A) kiindulva és a 266. példában megadottak szerint eljárva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (M+ 446) .
281. példa:
4-(8-Klór-5,6-dihidro-5-oxo-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén)-1-[(4-piridil)-acetil]-piperidin (5.148)
8-Klór-6,11-dihidro-11- (4-piperidilidén) -5H-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-5-onból (E279A) kiindulva, és (3-piridil)-ecetsav helyett (4-piridil)-ecetsavat használva, a 279. példában megadottak szerint eljárva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (MH+ 444) .
282. példa:
4-(8-Klór-5,6-dihidro-5-hidroxi-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén)-11-[(4-piridil)-acetil]-piperidin (5.150)
8-Klór-6,ll-dihidro-5-hidroxi-ll-(4-piperidilidén)-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridinből (E280A) kiindulva, és (3-piridil)-ecetsav helyett (4-piridil)-ecetsavat használva a 280. példában megadottak szerint eljárva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (MH+ 44 6) .
283. példa:
4- (8-Klór-5,6-dihidro-6-oxo-llH-benzo[5,6] ciklohepta[1,2-b] piridin-ll-ilidén)-1-[(3-piridil)-acetil]-piperidin (5.151)
A reakció kiindulási anyagának előállítását Piwinski, J.J.;
Wong, J.K.; Chan, T.-M.; Green, M.J. és Ganguly, A.K. ismertetik
147 a The Journal of Organic Chemistry, 55, 3341-3350 (1990) cikkben. 8-klór-6,11-dihidro-ll-(4-piperidilidén) -5H-benzo[ 5,6] ciklohepta] 1,2-b] piridin-6-onból (E283A) kiindulva, és a 266. példában megadottak szerint eljárva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (M+ 444) .
284. példa:
4- (8-Klór-5,6-dihidro-6-hidroxi-llH-benzo [5,6] ciklohepta [1,2-b] piridin-ll-ilidén)-1-[(3-piridil)-acetil]-piperidin (5.152)
A reakció kiindulási anyagának előállítását Piwinski, J.J.; Wong, J.K.; Chan, T.-M.; Green, M.J. és Ganguly, A.K. ismertetik a The Journal of Organic Chemistry, 55, 3341-3350 (1990) cikkben. 8-Klór-6,ll-dihidro-6-hidroxi-ll-(4-piperidinilidén)-5H-benzo] 5,6] ciklohepta] 1,2-b] piridinből (E284A) kiindulva, és a 266. példában megadottak szerint eljárva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (M+ 446) .
285. példa:
4-(8-Klór-5,6-dihidro-6-oxo-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén) -1-[(4-piridil)-acetil]-piperidin (5.153)
8-Klór-6, 11-dihidro-ll-(4-piperidilidén)-5H-benzo[ 5, 6] ciklohepta] 1, 2-b] piridin-6-onból (E283A) kiindulva, (3-piridil)-ecetsav helyett (4-piridil)-ecetsavat használva, és a 283. példában megadottak szerint eljárva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (M+ 444) .
286. példa:
4-(8-Klór-5,6-dihidro-6-hidroxi-llH-benzo[5,6]ciklohepta148 [1,2-b]-piridin-ll-ilidén)-1-[(4-piridil)-acetil]-piperidin (5.154)
8-Klór-6,ll-dihidro-6-hidroxi-ll-(4-piperidilidén)-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridinből (E284A) kiindulva, (3-piridil)-ecetsav helyett (4-piridil)-ecetsavat használva, és a 284. példában megadottak szerint eljárva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (MH+ 4 4 6) .
287., 289. és 290. példa:
Alapvetően az 1. példában megadottak szerint eljárva, de vagy (R)-( + )-oc-metoxi-α-(trifluor-metil)-fenil-ecetsavat (290. példa) vagy (S)-(-)-α-metoxi-oc-(trifluor-metil)-fenil-ecetsavat (287. példa) vagy a, ot-dimetil-fenil-ecetsavat (289. példa) használva a 290., 287. és 289. példa szerinti vegyületeket kapjuk. A vegyületek szerkezetét a 7. táblázat tartalmazza. A vegyületek jellemző adatai a következők: 290. példa szerinti vegyület: fehér szilárd anyag, MH+ 527; 287. példa szerinti vegyület: fehér szilárd anyag, MH+ 527; 289. példa szerinti vegyület: fehér, szilárd anyag, M+ 457.
291., 292., 294., 313. és 314, példa:
Alapvetően a 183. példában megadottak szerint eljárva és vagy 4-, 3- vagy 2-[ (etoxi-karbonil)-amino] -piridint, illetve vagy 4- (8-klór-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-11-ilidén)-piperidint (P1G) vagy 8-klór-6,11-dihidro-ll-(4-piperidil)-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint (E233A) (233.
példa A. pontjának terméke) használva, a 291., 292., 294., 313.
149 és 314. példa szerinti vegyületeket kapjuk. A 291., 292., 294., példa szerinti vegyületek szerkezetét a 7. táblázat tartalmazza.
A 313. és 314. példa szerinti vegyületek szerkezetét a 10. táblázat tartalmazza. A vegyületek jellemző adatai a következők:
291. példa szerinti vegyület : sárga szilárd anyag, (MH+ 431) ;
292 . példa szerinti vegyület: fehéres szilárd anyag, (MH+ 431) ;
294 . példa szerinti vegyület: fehéres szilárd anyag, (MH+ 431) ;
313 . példa szerinti vegyület : fehér szilárd anyag, (MH+ 433) ;
314 . példa szerinti Ί vegyület: fehér szilárd anyag, (MH+ 433)
301. példa:
1-[(4-Piridil)-acetil]-4-(3-metil-8-klór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén)-piperidin (E301)
Alapvetően a 180. példában megadott módon eljárva, de 4-(3,8
-diklór-5,6-dihidro-ll-(4-piperidilidén)-llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin helyett 4-(8-klór-3-metil-5,6-dihidro-ll-(4-piperidilidén)-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1, 2-b] piridint (P3E) (3. preparatív példa E. pontjának terméke) használva, a cím szerinti vegyületet kapjuk fehéres szilárd anyag formájában. (MH+ 444).
303. példa:
1-[(3-Piridil)-acetil]-4-(3-metil-8-klór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén)-piperidin (E303)
Alapvetően a 180. példában megadott módon eljárva, de 4-(3,8-diklór-5,6-dihidro-ll-(4-piperidilidén)-llH-benzo[ 5,6]ciklohepta[ 1,2-b] piridin helyett 4-(8-klór-3-metil-5, 6-dihidro-l1- (4-piperidilidén)-llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint (P3E)
150 (3. preparatív példa E. pontjának terméke) és (4-piridil)-ecetsav helyett (3-piridil)-ecetsavat használva a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában. (MH+ 444) .
307. példa:
Alapvetően az 1. példában megadott módon eljárva, a 8-klór-11-(4-piperidinil)-benzo] 5,6] ciklohepta] 1,2-b] piridint (P37B) (37. preparatív példa B. pontjának terméke) és 4-piridil-ecetsavat használva a 307. példa szerinti vegyületet kapjuk, amelyet a 8. táblázat mutat be. (MH+ 428).
309. példa:
1-[(4-Piridil)-acetil]-4-(2-metil-8-klór-5,6-dihidro-llH-benzo[5.6] ciklohepta[l,2-b]piridin-ll-ilidén) -piperidin (E309B)
Alapvetően a 180. példában megadott módon eljárva, de a 4- (3, 8-diklór-5, 6-dihidro-ll- (4-piperidilidén) -HH-benzo] 5, 6] ciklohepta] 1,2-b] piridin helyett 4-(8-klór-2-metil-5,6-dihidro-ll-(4-piperidilidén)-llH-benzo[ 5,6] ciklohepta] 1,2-b] piridint (E309A) (3.
preparatív példa E. pontjának terméke) és (4-piridil)-ecetsav helyett (3-piridil)-ecetsavat használva a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában. (MH+ 444) .
311. példa:
1-[(4-Piridil)-acetil]-4-(8,9-diklór-5,6-dihidro-llH-benzo[5.6] ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén)-piperidin (E311)
Alapvetően a 180. példában megadott módon eljárva, de 4-(3,8-diklór-5, 6-dihidro-ll- (4-piperidilidén) -llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta151 [ 1,2-b] piridin helyett 4-(8,9-diklór-5,6-dihidro-ll-(4-piperidilidén) -llH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint (P1H) (1. preparatív példa H. pontjának terméke) használva a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában. (MH+ 464) .
312. példa:
Alapvetően a 182. példában megadott módon eljárva, de 8-klór-11- (1-piperazinil) -6, ll-dihidro-5H-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin helyett 8-klór-6,11-dihidro-ll-(4-piperidinil)-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint használva a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában. (MH+ 432). Ennek a vegyületnek a szerkezetét a 10. táblázat mutatja be.
350. példa:
1-(8-Klór-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén)-4-[(3-piridil)-acetil]-piperazin (E350)
A 75. példában megadottak szerint eljárva, de 8-klór-ll-(1-piperazinil)-6, 11-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin helyett 0,4 g (1,28 mmol) 8-klór-ll-(1-piperazinil)-HH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint (P38E) (38. preparatív példa) és (4-piridil)-ecetsav helyett 0,1765 g (1,28 mmol) (3-piridil)-ecetsavat használva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 0,513 g; 93%; MH+ 431).
351. példa:
1-(3-Bróm-8-klór-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-il)-4-[(3-piridil)-acetil]-piperazin (E351)
152
A 75. példában megadottak szerint eljárva, de 8-klór-ll-(1-piperazinil)-6,ll-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin helyett 0,32 g (0,81 mmol) 3-bróm-8-klór-ll-(1-piperazinil)-6, 1 l-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint (P4OC) (40. preparatív példa) és (4-piridil)-ecetsav helyett 0,117 g (0,86 mmol) (3-piridil)-ecetsavat használva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 0, 3942 g; 95%; MH+ 511) .
352-353. példa:
Alapvetően a 351. példában megadottak szerint eljárva, de 3-bróm-8-klór-ll- (1-piperazinil) -6, ll-dihidro-5H-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint (P40C) (40. preparatív példa) (3-piridil)-ecetsav helyett a,a-dimetil-(N-oxi-3-piridil)-ecetsavval (P39B) (39. preparatív példa: B. pontjának terméke) vagy α,α-dimetil-(3-piridil)-ecetsavval (P10) reagáltatva az (E352B), illetve az (E353B) képletű vegyületeket kapjuk. A 352. példának megfelelő vegyület fehér, amorf, szilárd anyag, hozam: 65%, MH+ 555. A 353. példának megfelelő vegyület fehér, amorf, szilárd anyag, hozam: 59%, MH+ 539.
354. példa:
N-(3-Piridil)-4-(3-bróm-8-klór-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta [1 ,2-b]piridin-ll-il)-1-piperazinkarboxamid (E354)
0,37 g (0,94 mmol) ) 3-bróm-8-klór-ll-(1-piperazinil)-6,11-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint (P40C) (40. preparatív példa) 0,123 g (0,94 mmol) 3-[ (etoxi-karbonil)-amino] -piridinnel (12. preparatív példa) alapvetően a 183. példában
153 megadottakkal azonos körülmények között reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 0,3164 g; 66%; MH+ 512) .
355. példa:
1-(4,8-Diklór-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-il)-4-[(3-piridil)-acetil]-piperazin (E355)
A 75. példában használt 8-klór-ll-(1-piperazinil)-6,11-dihidro-5H-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint 0,3 g (0,86 mmol)
4,8-diklór-ll-(1-piperazinil)-6,ll-dihidro-5H-benzo[ 1,2-b] piridinnel (P41C) , a (4-piridil)-ecetsavat 0,1181 g (0,86 mmol) (3-piridil)-ecetsavval helyettesítve, és az 50. példában megadott módszer szerint eljárva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 0,357 g; 88%; MH+ 467) .
356. példa:
4-(3-Bróm-4,8-diklór-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén)-1-[(4-piridil)-acetil]-piperidin (E356)
0,68 g 3-bróm-4,8-diklór-ll-(4-piperidilidén)-6,11-dihidro-5H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin (P46) (46. preparatív példa), 0,60 g (4-piridil) -ecet sav-hidroklorid, 0,65 g l-[ 3-(dimetil-amino)-propil] -3-etil-karbodiimid-hidroklorid, 0,6 ml 4-metil-morfolin és 20 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét 25°Con 48 órán keresztül kevertetjük. A vákuumbepárlás után kapott maradékot metilén-dikloriddal meghígítjuk, és 1M vizes nátrium-hidroxid-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot flash ősz154 lopkromatográfiával (szilikagél) tisztítjuk; 2-5% ammóniával telített metanol/metilén-diklorid eluens eleggyel eluálva a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 0,06 g; 7%; MH+ 544).
358. példa:
A. 8-Klór-3-nitro-5,6-dihidro-ll- (4-piperidilidén) -HH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin (E358A)
10,0 g 4-(8-klór-3-nitro-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén)-piperidin-l-karbonsav-etil-észtert (P47A) (47. preparatív példa A. pontjának terméke) 250 ml koncentrált sósavoldatban feloldva 100°C-on 16 órán keresztül melegítve hidrolizáiunk. A lehűtött savas elegyet 950 ml 1M NaOH-oldattal semlegesítjük. Az elegyet metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk. Szűrés és bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd alakban, 99%-os hozammal. MH+ 358.
Β. 1-[(4-Piridil)-acetil]-4-(8-klór-3-nitro-5,6-dihidro-HH-benzo-[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-ll-ilidén)-piperidin (E358B)
Alapvetően a 180. példában megadottak szerint járunk el, de
3,8-diklór-5,6-dihidro-ll-(4-piperidilidén)-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin helyett 8-klór-3-nitro-5, 6-dihidro-ll-(4-piperidilidén)-1 lH-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridinből (E358A) indulunk ki. A cím szerinti vegyületet fehéres szilárd anyag alakjában kapjuk meg. Olvadáspont: 111,3-112,2°C; MH+475.
155
Biológiai vizsgálatok
1. In vitro enzim tesztek: farnezil-protein transzferáz és geranil-geranil protein transzferáz gátlás.
Mind a farnezil-protein transzferázt (FPT), mind geranil-geranil-protein transzferáz (GGPT) I-et patkányagyból nyertük ki, részlegesen tisztítottuk ammónium-szulfátos frakcionálással, majd Q-Sepharose (Pharmacia, Inc.) anioncserélő kromatográfiával alapvetően Yokoyama és mtsai módszere szerint [Yokoyama, K., et al., A protein geranylgeranyltransferase from bovine brain:
Implications fór protein prenylation specificity, Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 8 8, 5302-5306 (1991); az itt közzétetteket ezzel a hivatkozással találmányunkba beépítettnek tekintjük] . A humán farnezil protein transzferázt is kifejezték E. coliban olyan cDNA kiónok alkalmazásával, amelyek mind az a, mind a β alegységet kódolták. A felhasznált módszerek hasonlók az ismertekhez [ Omer, C., et al, Characterization of recombinant humán farnesyl protein transferase: Cloning, expression, farnesyl diphosphate binding, and functional homology with yeast prenyl-protein transferases, Biochemistry 32, 5167-5176 (1993)] . A humán farnezil-protein transzferázt részlegesen tisztítottuk az E. coli oldható fehérje frakciójából, mint azt a fentiekben ismertették. A most közzétett triciklusos farnezil-protein transzferáz inhibitorok mind a humán, mind a patkány enzimet hasonló erősségben gátolták. A val12-Ha-Ras fehérje két formáját állítottuk elő, amelyek ennek az enzimnek a szubsztrátjai, és egymástól a karboxiterminális szekvenciájukban különböznek. Az egyik alak terminális szekvenciája cisztein-valin-leucin-szerin (Ras-CVLS),
156 a másiké cisztein-valin-leucin-leucin (Ras-CVLL). A Ras-CVSL a farnezil protein transzferáz szubsztrátja, míg a Ras-CVLL a geranil-geranil-protein transzferáz I szubsztrátja. Ezeket a fehérjéket kódoló cDNA-kat úgy állítottuk össze, hogy a fehérjék aminoterminális szekvenciája 6 hisztidinnel hosszabb legyen.
Mindkét fehérjét Escherichia coli-ban fejeztük ki és fém-kelát affinitás kromatográfiával tisztítottuk. Az izotóppal jelölt isprenil-pirofoszfát szubsztrátokat, a [ H] farnezil-pirofoszfatot és a [ 3H] geranil-geranil-pirofoszfátot, a DuPont/New England Nuclear cégtől vásároltuk.
A farnezil-protein transzferáz aktivitás mérésére ismert néhány módszer (Reiss és mtsai., Cell 62, 81 (1990); Schaber és mtsai., J. Bioi. Chem. 265, 14701 (1990); Manne és mtsai., PNAS
87, 7541 (1990); és Barbacid és Manne (1993) U.S.Patent No.
5,185,248). Az aktivitás mérését úgy végeztük, hogy mértük a [ 3H] farnezil-csoport átmenetét a [ 3H] farnezil-pirofoszfátról a Ras-CVLS fehérjére hasonló körülmények között, mint amelyeket
Reiss és mtsai. [ Cell 62, 81 (1990)] ismertetnek. A reakcióelegy
40mM pH 7,5 Hepes oldatot; 20mM magnézium-kloridot; 5mM ditiotreitolt; 0,25 μΜ [ H] farnezil-pirofoszfátot; 10μ1 Q-Sepharose-on tisztított farnezil-protein transzferázt; a megadott koncentrációjú triciklusos vegyületet vagy dimetil-szulfoxid (DMSO) oldószer kontrolt (5% végső DMSO); és 5μΜ Ras-CVLS fehérjét tartalmazott 100 μΐ végtérfogatban. A reakciót szobahőmérsékleten 30 percig végeztük, majd 0,5 ml 4%-os nátrium-dodecilszulfát-oldattal (SDS), ezt követően 0,5 ml hideg 30%-os triklór-ecetsavval (TCA) megállítottuk. A mintákat 45 percig jégen tartottuk és a kiváló
157
Ras fehérjét GF/C szűrőpapír betéten Brandel-féle sejtgyűjtő alkalmazásával leszűrtük. A szűrőbetétet egyszer 6% TCA-val (triklór-ecetsavval), 2% SDS-sel (nátrium-dodecilszulfáttal) mostuk, és a radioaktivitást Wallac 1204 Betaplate BS folyadékszcin-tillációs számláló segítségével mértük. A százalékos gátlást a DMSO oldószer kontrolhoz képest számítottuk.
A geranil-geranil-protein transzferáz I mérése alapvetően hasonlóan történt a farnezil-protein transzferáz fentiekben megadott méréséhez, két kivétellel: [ H] geranil-geranil-pirofoszfátot használtunk farnezil-pirofoszfát helyett izoprenoid donorként és Ras-CVLL volt a protein akceptor. Ez a mérés hasonló ahhoz, amit Casey és mtsai [Casey, P.J., et al., Enzymatic modification of proteins with a geranylgeranyl isoprenoid, Proc.
Natl. Acad. Sci, USA 8 8, 8631-8635 (1991), az ebben közzétetteket, ezzel a hivatkozással, találmányunkba beépítettnek tekintjük] ismertetnek.
2. Sejt alapú mérés: a val12-Ha-Ras-CVLS és a val12-Ha-Ras-CVLL átmeneti expresszálása COS majom vesesejtben: A farnezil-protein transzferáz inhibitorok hatása a Ras átalakításra és az átalakított Ras hatására bekövetkező rendellenes sejt növekedésre.
COS majom vesesejtekbe elektroporáció segítségével bejuttatjuk a pSV-SPORT (Gibco/BRL) plazmidot, amely vagy a Ras-CVLSt/vagy a Ras-CVLL-t kódoló cDNA részt tartalmazza, ezáltal vagy a farnezil-protein transzferáz vagy a geranil-geranil-protein transzferáz I, Ras szubsztrátok, átmeneti nagymértékű expreszsziójához vezet (lásd a fentiekben).
Az elektroporációt követően a sejteket 6-részes szövette158 nyésztő edényekbe helyeztük, amelyek 1,5 ml Dulbecco-féle módosított Eagle-táptalajt (GIBCO, Inc.) tartalmaztak 10% borjú szérummal és a megfelelő farnezil-protein transzferáz inhibitorokkal kiegészítve. 24 óra elteltével a táptalajt eltávolítottuk, és friss táptalajt adtunk hozzá, amely tartalmazta a megfelelő hatóanyagot.
órával az elektroporáció után a sejteket mikroszkóp alatt vizsgáltuk, hogy kövessük az átalakító Ras okozta rendellenes sejt növekedést. Az átalakító Rast expresszáló sejtek kerekebbek, és jobban törik a fényt, túlnövik a réteget, emlékeztetnek az átalakított fenotípusra. A sejteket ekkor lefényképeztük, kétszer 1 ml hideg foszfát-pufferes sóoldattal (PBS) mostuk, és eltávolítottuk az edényből egy gumi kaparó segítségével, és 1 ml 25 mM Tris, pH 8.0; ImM etilén-diamin-tetraecetsav; ImM fenil-metil-szulfonil-fluorid; 50μΜ leupeptin; és 0,1 μιη pepstatin tartalmú pufferbe helyeztük. A sejtek lízisét homogenizálással végeztük, és a sejtmaradékot 10 percig történő 2000 x g centrifugálással távolítottuk el.
Jéghideg triklór-ecetsav adagolásával a sejtfehérjét kicsaptuk, és 100 μΐ SDS-elektroforézis minta pufferben újra feloldottuk. 14% poli(akril-amid) minigélre (Novex, Inc.) vittük fel a mintákat (5-10 μΐ), és elektroforézist végeztünk addig, amíg a jelző festék a gél alját el nem érte. A gélen elválasztott fehérjéket nitrocellulóz membránokra elektromos térben átjuttattuk (electroblotted) immunmeghatározás céljából.
A membránokat rögzítettük egy éjjelen keresztül 4°C-on 2,5% szárított tejet és 0,5% Tween-20-t tartalmazó PBS-ben végzett • ·
159 inkubálással, majd egy Ras-specifikus monoklonális antitesttel, a Y13-259-cel, [ Furth, M.E., és mtsai, Monoclonal antibodies to the p21 products of the transforming gene of Harvey murine sarcomé vírus and of the cellular ras gene family, J. Virol.,
43, 294-304 (1982),] 1% borjú szérumot tartalmazó PBS-ben szobahőmérsékleten 1 óra hosszat inkubáltuk. Mosás után a membránokat egy óra hosszat szobahőmérsékleten 1:5000 higítású második antitesttel, retek peroxidázhoz kötött nyúl anti-rat IgG-vel, 1% borjú szérumot tartalmazó PBS-ben inkubáltuk. Az átalakított és át nem alakított Ras-CVLS vagy Ras-CVLL jelenlétét kolorimetriás peroxidáz reagens (4-klór-l-naftol) segítségével mutattuk ki, amint azt az előállító (Bio-Rad) leírja.
3. Sejt sűrűség (Cell Mát) vizsgálat
Normál humán HEPM fibroblasztokat 3,5 cm tálakra oltunk, 5xl04 sejt/tál sűrűségben, 2 ml tápoldatban, majd 3-5 napig inkubáljuk, hogy összenőj jenek. A tápoldatot minden tálról leszívjuk, és indikátor tumor sejteket, T24-BAG4 humán hólyag karcinóma sejteket, amelyek egy aktivált H-ras gént expresszálnak, oltunk a fibroblaszt mono-réteg tetejére 2x10 sejt/tál sűrűségben, 2 ml tápoldatban, és egy éjjelen át hagyjuk ezeket összekapcsolódni. A vegyületek okozta telepfejlődés gátlást úgy vizsgáltuk, hogy a vegyületekből készített hígítási sorozatot közvetlenül a tápoldathoz adtuk 24 órával a tumoros sejtekkel történt beoltás után, és a sejteket további 14 napig hagytuk állni, hogy a telepek kifejlődhessenek. A kísérlet végén a mono-rétegeken kétszer foszfáttal pufferolt (PBS) sóoldatos öblítést végeztünk, rögzítettük a monorétegeket 1% glutáraldehides PBS • · • · · · · ·
160 oldattal, majd a tumoros sejteket X-Gal festéssel [ Price, J., és mtsai, Lineage analysis in the vertebrate nervous system by retrovirus-mediated gene transfer, Proc. Natl. Acad. Sci., 84,
156-160 (1987)] tettük láthatóvá. A telepfejlődés gátlás vizsgálatánál a vegyületeket két IC50 érték alapján értékeltük: a tumoros sejtek számának 50%-os növekedését megakadályozó vegyület koncentráció (tIC50) és a sejtek sűrűségének, amelyek a Mát sejteket is tartalmazzák, 50%-os csökkentéséhez szükséges vegyület koncentráció (mIC50) . Mindkét IC50 értéket úgy kaptuk, hogy meghatároztuk mikroszkóppal a tumoros és Mát sejtek sűrűségét szemrevételezéssel és telepenként történő sejtszámlálással, valamint a telepek megszámolásával. A vegyületek terápiás indexét kvantitatív módon az mIC50/tIC50 hányadossal fejezzük ki, az egynél nagyobb értékek a tumor specifitást jelzik.
Vizsgálati eredmények: 7-19. táblázat
A 7. táblázatban felsorolt vegyületek az (500.00) általános képletű vegyületeknek felelnek meg.
• · · · ·
161
7. táblázat
Példa R FPT IC50 (μΜ)
1 4 0,01-10
2 4 0,01-10
3 4 0,01-10
88 Xn 0.01-10
4 fj0' CH3 0,01-10
53 °-Ü£ ch3 0,01-10
5 oAa„ 0,01-10
89 4χ·Ν^*0Η3 0 0,01-10
6 0,01-10
7 0,01-10
• · ·· ·
162
7. táblázat (folytatás)
Példa R FPT IC50 (μΜ)
8 OH 0,01-10
90 OÍL^5O;NH, 0,01-10
91 NHSO2CH3 0,01-10
92 SO2NHCH 3 0,01-10
93 0,01-10
94 οΛο SOCHj 0,01-10
9 0,01-10
95 0,01-10
10 no2 0,01-10
11 0Y 0,01-10
12 oXYO 0,01-10
7. táblázat (folytatás)
163 • ··· · • · • · · • · ···· • · ·
Példa R FPT IC50 (μΜ)
96 0,01-10
97 ολα OH 0,01-10
98 0,01-10
99 0,01-10
13 °^ϊΓΊ 0 0,01-10
100 0ÁO 0,01-10
101 J H cr n' “^l 1 Ph 0,01-10
102 „Jj» 0,01-10
14 v 0,01-10
103 -tó, 0,01-10
104 0,01-10
• · · · · • · • · · • · ···· • · ·
164 ··
7. táblázat (folytatás)
Példa R FPT IC50 (μΜ)
15 0,01-10
16 0,01-10
17 Υν, 0,01-10
52 0,01-10
18 ojy. 0,01-10
105 0,01-10
19A o-b 0,01-10
20 OH n N^CHg 0,01-10
54 ολο 0,01-10
106 •K 0,01-10
21 bcu, 0,01-10
H • · · · ·
165
7. táblázat (folytatás) • · · · · ·· · ··
Példa R FPT IC5o (μΜ)
55 oJX 0,01-10
22 1 o X o 0,01-10
23 s u ι Ν N—CH, 0,01-10
24 0 iPT°Me OH OMe 0,01-10
25 üJU 0 0,01-10
26 <A 0,01-10
108 ”X. 0,01-10
109 nhch3 0,01-10
27 cX'P*-' N 0,01-10
28 o Q 0,01-10
• · · · ·
Ί. táblázat (folytatás)
166
Példa R FPT IC50 (μΜ)
56 O^°^CH3 0,01-10
29 CÓ 0,01-10
30 NZ 0,01-10
31 o jpV N°2 OH no2 0,01-10
110 NMe 2 k^N 0,01-10
111 nhso2cf3 0,01-10
32 °5o 0,01-10
33 N Λ Λ HO N OH 0,01-10
112 . U CH3 0,01-10
34 oJx?o 0,01-10
167
7. táblázat (folytatás)
Példa R FPT IC50 (μΜ)
57 ch3 0,01-10
35 o o 0,01-10
113 I 0 ch3 10-100
114 -¼ 10-100
36 οΧ^Ν013 Χλο 10-100
37 °<7<5V'CH3 a 10-100
38 10-100
39 10-100
115 10-100
58 10-100
• · · · « · * « · · • · # A ♦ · ···· « ·· · ··· • «
7. táblázat (folytatás)
168
Példa R FPT IC50 (μΜ)
1.16 OH 10-100
117 cm3 \ Z^o N 0 10-100
118 10-100
59 10-100
119 OMe OMe 10-100
120 A % /z° 0 N— S' - X4, 10-100
121 Ύ 0,01-10
40 10-100
122 O^J^Y'0 0 10-100
123 Y 0 10-100
·· »· β·
169 ·»·· · • · • · * • · ···· • · · • » • · *» · it
Ί. táblázat (folytatás)
Példa R FPT IC50 (μΜ)
124 V a 10-100
125 HO HO 10-100
126 NO, 0=^t) 0,01-10
127 AlX 0,01-10
128 0,01-10
129 uP 0=P------ 10-100
41 X*0 (5.4) 0,01-10
42 (5.7) 0,01-10
43 θίΧΤ 0 (5.8) 0,01-10
44 ΛΟ ° (5.9) 0,01-10
I • · • · · · · · · *7 Π ·········· ± ! \J ··········
7. táblázat (fοlytatás)
Példa R FPT IC50 (μΜ)
45 oXzOs (5.11) 0,01-10
46 o<í NHBOC A. 0,01-10
47 0 (5.13) 0,01-10
48 ^CHn (5.14) 0,01-10 .
49 , <vOCH3 ,,,a 0,01-10
84 SCOCH3 (5.5) 0,01-10
83 xO OSO2CH3 (5.6) 0,01-10
19 s (5.10) 0,01-10
85 0 CT'-'' °’ (5.16) 0,01-10
• · · · · • ·
171
7. táblázat (folytatás)
Példa R FPT IC5o (μΜ)
219 H / (5.92) 0,01-10
220 no2 -VŐ (5.93) 0,01-10
221 (5.94) 0,01-10
222 (5.95) 0,01-10
227 Λ-V 0 (5.102) 0,01-10
228 7-Xl ° (5.103) 0,01-10
287 xO MeO CF3 0,01-10
c
172
7. táblázat (folytatás)
Példa R FPT IC50 (μΜ)
288 X 0,01-10
289 X 0,01-10
290 ) 0,01-10
°MeO <zcf3
291 1 X X 0,01-10
'Τ- Ο) 1 H
292 χ X ) 0,01-10
1 H
293 \ X J) 0,01-10
0 1 H
294 X X 0,01-10
0 1 H
295 oAr 0 X NO? f * 0,01-10
í
173 : · ·: ·: :
• ····· · ·· • · · ··· ·· ··
7. táblázat (folytatás)
Példa R FPT IC50 (μΜ)
296 0 0,01-10
297 N<CH3)2 λλΤ 0 0,01-10
298 °-rO 0,01-10
299 r^N 0,01-10
300 0,01-10
A 8. táblázatban felsorolt vegyületek az (505.00) általános képletű vegyületeknek felelnek meg.
174
8. táblázat
Példa A B FPT IC50 (μΜ)
74B ch3 0,01-10
74C Cl ό ch3 10-100
74A OCH 3 ch3 10-100
130 ch3 10-100
131 10-100
73 ch3 10-100
132 Od3 ch3 10-100
8. táblázat (folytatás)
175
Példa A B FPT IC50 (μΜ)
133 o ch3 10-100
134 . .CHi γγ a >100
135 ch3 0,01-10
62 ch3 0,01-10
64 HlC3QQ>a ch3 10-100
136 ch3 10-100
66 ch3 10-100
137 ch3 ch3 10-100
8. táblázat (folytatás)
176
Példa A B FPT •Cső (μΜ)
63 „Φ ch3 100
139 0 Cl ch3 10-100
140 ch3 10-100
71A cQoo ch3 10-100
141 ch3 10-100
143 ch3 10-100
71B OMe ch3 10-100
144 CQcr ch3 10-100
144a Oo 10-100
71C cQcr ch3 10-100
177
8. táblázat (folytatás)
Példa A B FPT ICso (μΜ)
145 CL ν Π F ch3 >100
146 CL Cl XL 10-100
147 N ch3 >100
301 1 A N Cry .Cl Ja 0,01-10
180 c:xL ~Yy Cl 0,01-10
303 Αχ/ 1 A ~vy Cl 0,01-10
304 (H3C)3CXX t * N Og Cl uO 0,01-10
305 (HjCbcy^ N Cö Cl f^N uu 10-100
230 CG ν n 1 II 0 0,01-10
8. táblázat (folytatás)
178
Példa A B FPT IC50 (μΜ)
307 UU UU 0,01-10
235 uO 0,01-10
309 ,U° UU UU 0,01-10
310 UU UU 0,01-10
311 U; UU UU 0,01-10
323 0,01-10
5.39 CQcr UU uu 0,01-10
358 °2N Cl UU 0,01-10
8. táblázat (folytatás)
179
Példa A B FPT IC50 (μΜ)
360 4,4 o yO h3cz ch3 0,01-10
361 yO h3c ch3 0,01-10
362 cQcr 0,01-10
365 X-N AJ N 1 H 0,01-10
366 xJU N 1 H 0,01-10
367 N 1 H 0,01-10
A 9. táblázat további vegyületek FPT IC50 értékeit mutatja be
180
9. táblázat.
Példa FPT IC50 (μΜ) Példa FPT IC50 (μΜ) Példa FPT IC50 (μΜ)
229 (5.104) 0,01-10 231 (5.106) 10-100 232 (5.107) 0,01-10
236 (5.111) 0,01-10 237 (5.112) 10-100 238 (5.113) 10-100
239 (5.114) 0,01-10 240 (5.115) 0,01-10 246 (5.121) 0,01-10
247 (5.122) 0,01-10 248 (5.124) 0,01-10 248 (5.123) 0,01-10
249 (5.125) 0,01-10 250 (5.126) 0,01-10 256 (5.132) 0,01-10
257 (5.133) 0,01-10 258 (5.134) 10-100 259 (5.135) 0,01-10
260 (5.136) 0,01-10 266 (5.138) 0,01-10 269 (5.140) 0,01-10
276 (5.145) 0,01-10 279 (5.147) 0,01-10 280 (5.148) 10-100
281 (5.149) 0,01-10 282 (5.150) 0,01-10 283 (5.151) 0,01-10
284 (5.152) 0,01-10 285 (5.153) 0,01-10 286 (5.154) 0,01-10
A 10. táblázatban felsorolt vegyületek az (510.00) általa nos képletű vegyületeknek felelnek meg.
181
10. táblázat
Példa R FPT IC50 (μΜ)
149 Ck O^CHa 10-100
150 ó Λ o ch3 10-100
75 őr„ a1I1 0,01-10
76 Λ. ° (5.18) 0,01-10
77 0 (5.19) 0,01-10
78 £o. 0 (5.20) 0,01-10
79 tóo (5.21) 0,01-10
ϊ
182
10. táblázat (folytatás)
Példa R FPT IC50 (μΜ)
80 & ° (5.22) 0,01-10
81 I A ψ v r 0 (5.23) 0.01-10
82 0 (5.25) 0,01-10
312 0 , H 0,01-10
313 έ-o H 0,01-10
314 ó v 1 H 0,01-10
234 έσ° 0 0,01-10
• · · · ·
183
10. táblázat (folytatás)
Példa R FPT IC50 (μΜ)
316 h3c ch3 0,01-10
317 ό oAGr- o 10-100
318 ó Ο ι H 0,01-10
182 ó 1 . Ph H 0,01-10
183 Ő r· H 0,01-10
321 fi 0,01-10
184 • · ·
10. táblázat (folytatás)
Példa R FPT IC50 (μΜ)
368 Qp >100
Y-N % H
A 11. táblázat további vegyületek FPT IC50 értékeit mutatja be.
11. táblázat
Példa FPT IC50 (μΜ) Példa FPT IC50 (μΜ) Példa FPT IC50 (μΜ)
187 (6.7) 0,01-10 187 (6.8) 0,01-10 188 (6.9) 0,01-10
189 (5.62) 0,01-10 190 (5.63) 0,01-10 191 (5.64) 0,01-10
192 (5.65) 0,01-10 194 (5.67) 0,01-10 195 (5.68) 0,01-10
196 (5.69) 0,01-10 197 (5.70) 0,01-10 198 (5.71) 0,01-10
199 (5.72A) 10-100 199 (5.72B) 10-100 200 (5.73) 0,01-10
201 (5.74) 0,01-10 202 (5.75) 10-100 203 (5.76) 10-100
205 (5.78) 0,01-10 206 (5.79) 0,01-10 207 (5.80) 10-100
208 (5.81) 0,01-10 209 (5.82) 0,01-10 210 (5.83) 0,01-10
211 (5.84) 0,01-10 212 (5.85) 0,01-10 213 (5.86) 10-100
214 (5.87) >100 215 (5.88) 10-100 216 (5.89) 10-100
185
11. táblázat (folytatás)
Példa FPT IC50 (μΜ) Példa FPT IC50 (μΜ) Példa FPT IC50 (μΜ)
.217 (5.90) 0,01-10 218 (5.91) 0,01-10 233 (5.108) 0,01-10
251 (5.127) 0,01-10 261 (6.12) 0,01-10 351 0,01-10
352 0,01-10 353 0,01-10 354 0,01-10
355 0,01-10 273 (5.143) 0,01-10 267 (6.17) 0,01-10
356 0,01-10 264 (6.15)' >100 262 (6.13) 0,01-10
263 (6.14) 0,01-10 253 (5.129) 0,01-10 350 0,01-10
252 (5.128) 0,01-10 182 (6.4) 0,01-10 268 (5.139) 0,01-10
277 (6.20) 0,01-10 —
A 12. táblázatban felsorolt vegyületek az (525.00) általános képletű vegyületeknek felelnek meg.
186
12. táblázat
Példa A B FPT •C50 (μΜ)
184 (5.60) -AJ 0,OI- IO
185 (5.61) 0 X 0,OIIO
223 (5.96) uO 0,OIIO
223 (5.97) X) 0,01- 10
224 (6.10) -Λ» H 0,01- 10
224 (6.11) CÖ>° -X 1 H 0,01- 10
225 (5.98) C'A 0,01- 10
187
12. táblázat (folytatás)
Példa A B FPT •Cső (μΜ)
225 (5.99) -Jjó· 0,ÜI- 10
226 (5.100) X/- 0,01- 10
226 (5.101) COA” 0,01 10
351 uO 0,oi- io
354 1 H 0,01IQ
A 13. táblázatban felsorolt vegyületek az (515.00) általános képletű vegyületeknek felelnek meg.
• · · · ·
188
13. táblázat
Példa R FPT IC50 (μΜ)
151 / o 10-100
152 ó N^O I H 10-100
153 ύ O^CH3 10-100
87 0 (5.24) 0,01-10
További FPC IC50 értékek a következők: (1) 180. példa, (5.47) képletű vegyület, 0,01-10μΜ; (2) 181. példa, (5.48) képletű vegyület, 0,01-10μΜ; (3) 182. példa, (6.4) képletű vegyület,
0,01-10μΜ; (4) 183. példa, (6.5) képletű vegyület, 0,01-10μΜ.
14. táblázat
Az FPT és GGPT tátiás összehasonlítása
Példa Enzim gátlás FPT IC50 μΜ Enzim gátlás GGPT IC50 μΜ
1 0,01-10 >46
2 0,01-10 >46
3 0,01-10 >39
5 0,01-10 >46
7 0,01-10 >45
8 0,01-10 42
181 0,01-10 >42
• · · · • · «· ·« « • · · · ·» • * ··
189
15. táblázat
A COS sejtekben mért hatás
Példa Ras átalakítás gátlása IC50 (μΜ) Példa Ras átalakítás gátlása ICso (μΜ)
1 0,01-10 .... —-
82 0,01-10 156 (5.46) 0,01-10
75 0,01-10 2 0,01-10
45 0,01-10 157 0,01-10
78 0,01-10 42 0,01-10
19 0,01-10 89 0,01-10
83 0,01-10 5 0,01-10
77 0,01-10 43 0,01-10
6 0,01-10 49 10-100
47 10-100 44 10-100
87 10-100 46 10-100
85 10-100 84 10-100
3 10-100 76 10-100
154 (5.28) 10-100 48 10-100
5 10-100 88 10-100
53 10-100 181 (5.48) 0,01-10
A 15. táblázatban a példák oszlopában zárójelben levő számok a példa szerinti vegyület képletének számával felelnek meg. A 157. példa szerinti vegyület képletének száma (1.1) ·
190 ···· * · · ·♦ « · ·· ·· · · r · · « · · · • · ·♦·· · · * · »· « ··a «· ·♦
16. táblázat
A tumor sejtek növekedésének gátlása
MÁT vizsgálat
Példa Tumor ICso (μΜ) Normál IC50 (μΜ) Példa Tumor IC50 (μΜ) Normál IC50 (μΜ)
75 2,5 >50,0 —-- ——
1 3,1 25,0 82 3,1 40,0
5 6,3 >50,0 89 6,3 >25,0
127 6,3 >50,0 45 6,3 >50,0
88 8,0 >50,0 6 12,5 50,0
49 12,5 >50,0 47 12,5 >50,0
48 12,5 25,0 79 12,5 >50,0
158 (5.36) 12,5 18,0 2 25,0 >50,0
10 25,0 >50,0 128 25,0 >50,0
44 25,0 25,0 164 (5.30) 25,0 >50,0
43 25,0 50,0 165 (5.34) 25,0 50,0
53 25,0 >50,0 166 (5.26) 37,0 >50,0
159 (5.31) 37,0 >50,0 167 (5.32) 37,0 50,0
160 (5.39) 37,0 50,0 168 (5.44) 37,0 >50,0
161 (5.45) 37,0 >50,0 5 37,5 100,0
162 (5.29) 37,0 >50,0 93 40,0 >50,0
94 40,0 80,0 88 >50,0 >50,0
3 >50,0 >50,0 7 50,0 100,0
90 50,0 >50,0 91 50,0 80,0
95 >50,0 >50,0 11 >50,0 >50,0
12 50,0 >50,0 96 50,0 >50,0
97 >50,0 >50,0 98 50,0 >50,0
121 50,0 >50,0 126 50,0 >50,0
163 (5.27) 50,0 >50,0 42 50,0 >50,0
154 (5.28) >50,0 >50,0 169 (5.33) >50,0 >50,0
46 50,0 >50,0 80 >50,0 >50,0
77 >50,0 >50,0 76 >50,0 >50,0
81 >50,0 >50,0 173 (5.35) >50,0 >50,0
191
16. táblázat (folytatás)
Példa Tumor IC50 (μΜ) Normál IC50 (μΜ) Példa Tumor IC50 (μΜ) Normál IC50 (μΜ)
170 (5.37) 50,0 >50,0 174 (5.38) 50,0 50,0
171 (5.40) 50,0 >50,0 87 50,0 >50,0
172 (5.42) >50,0 >50,0 175 (5.43) >50,0 >50,0
180 (5.47) 18 >50,0 181 (5.48) >50,0
A 16. táblázatban a példák oszlopában zárójelben levő szá mok a példa szerinti vegyület képletének számának felelnek meg.
17. táblázat
Példa GGPT enzim gátlás IC50 (μΜ) COS sejtek Ras átalakítást gátló hatáí 1C50 (μΜ) Tumor sejt növekedés gátlása MÁT vizsgálat IC50 (μΜ)
Tumor Normál
180 >42 0,01-10 18 12,5 12,5 >50 50 >50
182 (6.4) >40 10-100 37 >50
183 (6.5) >40 10-100 5 18
184 (5.60) .... 10-100 12,5 >50
185 (5.61) .... 10-100 .... ....
187 (6.7) >46 0,01-10 37 25 >50 >50
187 (6.8) >46 0,01-10 9 4 >50 50
189 (5.62) . 42 0,01-10 37 >50
190 (5.63) .... >50 >50
191 (5.64) .... <3,1 50
192 (5.65) >43 0z01-10 25 37 >50 >50
17. táblázat (folytatás)
192
Példa GGPT enzim gátlás IC50 (μΜ) COS sejtek Ras átalakítást gátló hatás Tumor sejt növekedés gátlása
MÁT vizsgálat IC50 (μΜ)
IC50 (μΜ) Tumor Normál
196 (5.69) >46 0,01-10 37 25 >50 >50
197 (5.70) —- 10-100 25 >50
198 (5.71) .... 0,01-10 12,5 >50
200 (5.73) —- 0,01-10 18 >50
201 (5.74) — 0,01-10 3,1 12,5
206 .... 0,01-10 <3,1 16
208 (5.81) .... >50 >50
209 (5.82) .... .... 25 >50
211 (5.84) -— —— 37 >50
212 (5.85) —- —-- 25 37
217 (5.90) —. .— 37 50
218 (5.91) 37 50
219 (5.92) —-- 25 >50
220 (5.93) 25 >50
221 (5.94) 6,25 >50
222 (5.95) 0,01-10 18 37
223 (5.96) .... 10-100 25 >50
223 (5.97) —- 0,01-10 8 >50
224 (6.11) 0,01-10 37 >50
225 (5.98) —-- .... 12,5 50
225 (5.99) 0,01-10 12,5 >50
226 (5.100) —- 25 >50
226 (5.101) -— 0,01-10 12,5 >50
227 (5.102) >41 0,01-10 4 >50
229 (5.104) .... 37 >50
230 (5.105) 10-100 37 >50
233 (5.108) 0,01-10 18 >50
• · · · ·
17. táblázat (folytatás)
193
Példa GGPT enzim gátlás ICso (μΜ) COS sejtek Ras átalakítást gátló hatáí Tumor sejt növekedés gátlása MÁT vizsgálat
IC50 (μΜ)
IC50 (μΜ) Tumor Normál
234 >43 0,01-10 3,1 >50
235 0,01-10 12,5 >50
236 (5.111) >45 0,01-10 4 >50
237 (5.112) .... .... >50 >50
238 (5.113) .... >50 >50
239 (5.114) .... 0,01-10 37 >50
246 (5.121) >40 0,01-10 12,5 <3,1 50 >50
247 (5.122) >40 0,01-10 25 8 >50 >50
248 (5.124) 0,01-10 18 >50
248 (5.123) .... 0,01-10 18 >50
250 (5.126) 0,01-10 18 >50
251 (5.127) .... 0,01-10 ....
261 (6.12) .... 0,01-10 —- ....
266 (5.138) —— 0,01-10 3,1 6,25
267 (6.17) .... 10-100
269 (5.140) .... 0,01-10 6,25 12,5
276 (5.145) 0,01-10 12,5 50
281 (5.149) 0,01-10 4 >50
283 (5.151) .... 0,01-10 10 >50
285 (5.153) .... 10-100 12,5 >50
286 (5.154) —— 0,01-10 25 >50
287 >40 10-100 3,1 50 25 >50 >50 >50
• · ·· · • ·
17. táblázat (folytatás)
194
Példa GGPT enzim gátlás IC50 (μΜ) COS sejtek Ras átalakítást gátló hatá Tumor sejt növekedés gátlása MÁT vizsgálat IC50 (μΜ)
IC50 (μΜ) Tumor Normál
288 ---- 0,01-10 8 >50
289 >40 10-100 12,5 18 12,5 >50 >50 >50
290 >38 12,5 6,25 8 >50 >50 >50
291 >46 0,01-10 18 >50
292 >44 0,01-10 6,25 >50
293 >40 10-100 12,5 12,5 12,5 >50 >50 >50
294 0,01-10 18 >50
295 .... 10-100 .... .—
297 41 .... >50 >50
298 >35 10-100 >50 >50
299 1000 .... —
300 — 0,01-10 <3,1 >50
301 40 0,01-10 12,5 <3,1 <3,1 >50 >50 >50
303 >43 0,01-10 8 >50
304 >40 .... 50 >50
305 .... .... 25 >50
307 .... 0,01-10 12,5 50
309 35,1 10-100 .... —.
310 25 >50
• · · · ·
17. táblázat (folytatás)
195
Példa GGPT enzim gátlás IC50 (μΜ) COS sejtek Ras átalakítást gátló hatá Tumor sejt növekedés gátlása MÁT vizsgálat 5 IC50 (μΜ)
IC50 (μΜ) Tumor Normál
311 41,3 0,01-10 10 >50
312 >46 0,01-10 12,5 >50
313 >46 0,01-10 6,25 >50
314 >46 0,01-10 4 >50
316 >43 10-100 25 >50
318 .... 37 37
321 ---- 6,25 >50
322 .... 0,01-10 8 >50
351 1000 0,01-10 —- ....
354 1000 .... .—
365 .... 0,01-10 6,25 >50
366 .... 0,01-10 3,1 >50
367 .... 0,01-10 6,25 >50
Eredmények
1. Enzimológia:
Az adatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek a részlegesen tisztított patkányagy farnezil-protein transzferáz (FPT) által végzett Ras-CVLS farnezilezés inhibitorai. Az adatok azt is mutatják, hogy vannak olyan találmány szerinti vegyületek, amelyek a részlegesen tisztított patkány agy FPT által végzett Ras-CVLS farnezilezés hatékony (IC50< 10 μΜ) inhibitorai.
Az adatok azt is mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek gyengébb inhibitorai a Ras-CVLL, mint izoprenoid receptor,
196 • · felhasználásával vizsgált geranil-geranil-protein transzferáznak (GGPT). Általában a találmány szerinti vegyületek 20gg/ml koncentrációban hatástalan vagy gyenge hatású geranil-geranil-transzferáz inhibitorok. Például, a 14. táblázat alapján, az 1. példa szerinti vegyület 4βμΜ koncentrációban 24%-kal gátolja a GGPT-t, és legalább 184-szer szelektívebben gátolja az FPT-t. A 2. példa szerinti vegyület, például, 46μΜ koncentrációban 25%-kal gátolja a GGPT-t és legalább 98-szor szelektívebb az FPT gátlás során. Egy másik példa a 3. példa szerinti vegyület, amely 39μΜ-ηέ1 3%kal gátolja a GPPT-t és legalább 59-szer szelektívebb az FPT felé. Ez a szelektivitás fontos a találmány szerinti módszerekben alkalmazott vegyületek terápiás potenciálja szempontjából, és növeli annak esélyét, hogy a vegyületek az átalakított Ras-t tartalmazó sejtek növekedését gátló szeletív inhibitor tulajdonságúak .
2. Sejt alapú: COS sejt vizsgálat
A Ras-transzfektált COS sejtekben expresszált Ras fehérje
Western biot analízise, amelyet a találmány szerinti triciklusos farnezil-protein transzferáz inhibitorokkal történt kezelés után végeztünk, azt mutatja, hogy ezek a vegyületek gátolják a Ras-CVLS átalakítást, az át nem alakított Ras felszaporodását idézik elő (lásd 15. táblázat). Az 1. példa szerinti vegyület, például, a
Ras-CVLS átalakítást gátolja 0,01-10μΜ IC50 értékkel, de nem akadályozza a Ras-CVLL geranil-geranilezését 2C^g/ml koncentrációig. A találmány szerinti két triciklusos farnezil transzferáz inhibitorral történt kezelés után a Ras transzfektált COS sejtek mikroszkópos és fényképezéses vizsgálata azt mutatta, hogy ezek
197 • · a vegyületek az onkogén Ras expressziója okozta fenotipusos változásokat is megakadályozták. Az onkogén Ras-CVLS-t vagy RasCVLL-t expresszált sejtek túlnőtték a monoréteget és sűrű csapadékszerű képleteket alkottak. Az 1. példa szerinti vegyület 2-20 gg/ml koncentráció tartományban, dózis függő módon, gátolta a Ras-CVLS okozta morfológiai változásokat. Az 1. példa szerinti vegyület 0,2 vagy 0,5 μg/ml koncentrációban gyenge hatású volt. Fontos, hogy 20 gg/ml koncentrációban az 1. példa szerinti vegyület nem akadályozza meg a Ras-CVLL által okozott morfológiai változásokat.
Ezek az adatok bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a találmány szerinti vegyületek intakt sejtekben specifikus farnezil-protein transzferázgátlók, de nem hatnak a geranil-geranil transzferáz I-re. Továbbá az adatok rámutatnak a vegyületek azon potenciáljára, hogy képesek az aktíváit Ras onkogének okozta sejt átalakulást megállítani.
3. Sejt alapú: Sejt sűrűség (Cell Mát) vizsgálat
A találmány szerinti triciklusos farnezil-protein transzferáz inhibitorok a sejt Mát vizsgálatban is gátolták az átalakított Ras-t tartalmazó tumor sejtek növekedését anélkül, hogy a normális monorétegre citotoxikus hatást gyakoroltak volna .
In vivő tumorgátló hatás vizsgálata:
M27 (egér Lewis tüdő karcinoma), A431 (humán epidermál karcinoma) vagy [ SW62 0 humán vastagbél adenokarcinoma (nyirok csomó metastázis)] tumor sejteket (5xl05-től 8xl06-ig) szubkután beoltottunk 5-6 hetes timusz nélküli nu/nu nőstény egerek horpa198 • ♦ · · szába. A C-f-1 (c-fos onkogénnel átalakított egér fibroblaszt) tumor model eseten 2 mm tumor darabokat ültettünk be szubkután
5-6 hetes timusz nélküli nu/nu nőstény egerek horpaszába. A tumoros állatokat elkülönítettük, és amikor a tumorok kifejlődtek, véletlenszerűen választottunk állatot. Az állatokat vagy csak oldószerrel (beta-ciklodextrán i.p. alkalmazásnál, vagy kukorica-olaj p.o. alkalmazásnál) vagy az oldószerben oldott vegyülettel kezeltük kétszer naponta (BID) 5 (1-5), 6(1-6) vagy 7(1-7) napon át hetente, 2(x2) vagy 4 (x) héten keresztül. Az oldószeres kontrolhoz viszonyított tumornövekedés gátlásának százalékát tumor mérésekkel határoztuk meg. Az eredményeket a 18. táblázatban mutatjuk be.
• · ·· ·
199 « ·
18. táblázat
Tumor gátlás eredményei in vivő
s.c. Tumor Kezelés és idő Példa 2 Példa 1 Példa 3 Példa 7 Példa 78 Példa 79 Példa 75
M27 po. BID. 1-7, x4 61.2 27.3 58.2
A431 ip, BID. 1-5, x4 20.5 0 0
A431 po, BID 1-5, x4 45.6 8 29.1
A431 po, BID, 1-5, x4 36.5 26 — —
A431 po, BID, 1-6, x4 — 31 0 34.5
C-f-1 ip, BID, 1-5, x2 8 0 8 39.7 — —
C-f-1 po, BID, 1-5, x4 9.6 0 39.3
C-f-1 po, BID, 1-5, x4 26.7 25 20
SW- 620 ip, BID, 1-5, x4 0 0 27 19.6
SW- 620 po, BID, 1-5, x2 46.1 0 15.8 48.6 ...... —
SW- 620 po, BID, 1-5, x4 33.5 0 — — —
SW- 620 po, BID, 1-5, x4 59.6 26.7 43.4
200
További in
19. táblázatban sejt vonal, és tízszer hetente keresztül.
vivő tumorgátló hatás eredményeit mutatjuk be a A 23. táblázatban LOX jelentése humán melanóma az ütemezésnél 10/wk,x4 jelentése, például, (kétszer naponta hétfőtől péntekig) négy héten
19. táblázat
Tumor gátlás eredményei in vivő
Példa vagy képlet Tumor Dózis (MPK) Kezelés és idő Átlagos tumor gátlás %
2. példa SW620 100 ip, 10/hét x2 0
SW620 100 po, 10/hét,. x2 0
SW620 100 po, 10/hét, x4 1
M27 100 po, 14/hét, x4 45
4. példa SW620 100 po, 10/hét, χ4 2
7. példa SW620 100 po, 10/hét, χ2 13
SW620 100 po, 10/hét, χ4 0
M27 100 po, 14/hét χ4 40
45. példa SW620 100 PO. 10/hét, x4 0
SW620 100 po, 10/hét, x4 19
M27 100 po, 10/hét x3 0
47. példa SW620 100 po, 10/hét x4 0
SW620 100 po, 10/hét x4 30
M27 100 po, 10/hét x3 19
49. példa SW620 100 po, 10/hét x4 0
SW620 100 po, 10/hét x4 27
M27 100 po, 10/hét x3 30
···· ·
201
19. táblázat (folytatás)
Példa vagy képlet Tumor Dózis (MPK) Kezelés és idő Átlagos tumor gátlás %
75. példa SW620 100 po, 10/hét, X4 26
SW620 100 po, 10/hét, x4 4
SW620 100 po, 10/hét, x4 54
SW620 100 po, 10/hét, x4 7
M27 100 po, 10/hét, x4 0
82. példa SW620 100 po, 10/hét, x4 25
SW620 100 po, 10/hét, x4 32
88. példa SW620 100 po, 10/hét, x4 43,25*
M27 100 po, 10/hét, x4 19
SW620 100 po, 10/hét, x4 38*
LOX 100 po, 10/hét, x4 70
SW620 100 po, 10/hét, x4 38
SW620 100 po, 10/hét, x4 37
SW620 50 po, 10/hét, x4 30
SW620 50 po, 10/hét, x4 30
SW620 25 po, 10/hét, x4 4
SW620 25 po, 10/hét, x4 0
SW620 100 po, 10/hét, x4 27.4*
LOX 100 po, 10/hét, χ4 33
SW620 100 po, 10/hét, χ4 28
SW620 100 po, 10/hét, χ4 38
127. példa SW620 100 po, 10/hét, x4 25
SW620 100 po, 10/hét, x4 42
M27 100 po, 10/hét, x3 22
187. példa SW620 100 po, 10/hét, x4 11
(6.8) SW620 100 po, 10/hét, x4 21
192. példa SW620 100 po, 10/hét, χ4 29
SW620 100 po, 10/hét, χ4 40
287. példa SW620 100 po, 10/hét, x4 14
SW620 100 po, 10/hét, x4 0
290. példa SW620 100 po, 10/hét, χ4 41
SW620 100 po, 10/hét, χ4 16
202
19. táblázat (folytatás)
Példa vagy képlet Tumor Dózis (MPK) Kezelés és idő Átlagos tumor gátlás %
293. példa SW620 100 po, 10/hét x4 5
SW620 100 po, 10/hét, x4 47
301. példa SW620 100 po, 10/hét, x4 16
SW620 100 po, 10/hét, x4 0
82A. példa SW620 100 po, 10/hét, χ4 27
SW620 100 po, 10/hét, χ4 26
342. példa SW620 100 po, 10/hét, x4 39
SW620 100 po, 10/hét, x4 31
5.21 SW620 100 po, 10/hét x4 19
SW620 100 po, 10/hét x4 17
M27 100 po, 10/hét x4 0
5.25 SW620 100 po, 10/hét x4 7
SW620 100 po, 10/hét x4 36
* Több eredmény átlaga
A 342. példa szerinti vegyület (19. táblázat) szerkezetét az (E342) képlet ábrázolj a.
A találmány szerinti vegyületekből történő gyógyszerkészítmény előállításánál használt inért, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok lehetnek szilárdak vagy folyékonyak. A szilárd állapotú készítmények lehetnek porok, tabletták, diszpergálható granulátumok, kapszulák, ostyák és kúpok. A porok és tabletták körülbelül 5-től körülbelül 70 %-ig aktív anyagból állhatnak. Megfelelő szilárd hordozóanyag ismert a szakember számára, például magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz. A tablettákat, porokat, ostyakészítményeket és kapszulákat,
R
203 • ····· · ·· · ·» · ··· ·· ·· mint szilárd adagolási formákat, alkalmazhatjuk szájon át történő adagolásra.
A kúpok készítésénél a zsírsav-gliceridek keverékéből vagy kakaóvajból· álló alacsony olvadáspontú viaszt először megolvasztjuk, és az aktív anyagot keveréssel homogénen diszpergáljuk benne. Az olvadt állapotú homogén keveréket megfelelő méretű öntőformákba öntjük, majd lehűlni és ezáltal megszilárdulni hagyjuk.
A folyékony állapotú készítmények magukban foglalják az oldatokat, szuszpenziókat és emulziókat. Parenterális injekciós adagolás céljára példaként említhetjük a vizes vagy víz-propilén-glikolos oldatokat.
A folyékony állapotú készítmények az intranazális adagolásra alkalmas oldatokat is magukban foglalják.
Az inhalálásra alkalmas aerosol készítmények lehetnek oldatok és poralakú szilárd anyagok, amelyeket gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, mint például egy inért összenyomott gáz, társíthatunk.
A találmány magában foglal olyan szilárd készítményeket is, amelyeket vagy szájon át vagy parenterális úton történő adagolás céljából, röviddel felhasználás előtt, folyékony formájú készítményekké alakítunk. Az ilyen folyékony formájú készítmények lehetnek oldatok, szuszpenziók és emulziók.
A találmány szerinti vegyületek bőrön keresztül is bejuttathatok. Ezek a transzdermális készítmények lehetnek krém, ecsetelhető oldat, aeroszol és/vagy emulzió formájában és beépíthetők egy beültethető transzdermális tapaszba vagy egy erre • · · · ·
2sy λ <········’
..........
a célra alkalmas, a szakember számára ismert kis tartályba.
A vegyületeket előnyösen szájon át történő adagolással alkalmazhatjuk .
A gyógyszerkészítmény előnyösen egységnyi adagolási formájú. Ebben az adagolási formában a készítmény olyan adag egységekre osztott, amelyek a hatóanyag megfelelő mennyiségét tartalmazzák, például: a kívánt cél eléréséhez szükséges hatékony mennyiséget.
A készítmény adag egységében a hatékony vegyület mennyisége lehet változó, vagy beállítható körülbelül 0,1 mg-tól 1000 mg-ig, előnyösebben 1 mg-tól 300 mg-ig, az egyedi alkalmazásnak megfelelően.
A mindenkor alkalmazott dózis változtatható a beteg tulajdonságainak és a kezelést igénylő eset súlyosságának függvényében. Az egyedi eseteknek megfelelő adagolás meghatározása a szakember számára ismert. Általában, a kezelést kisebb adagokkal kezdjük, amely kevesebb, mint a vegyület optimális dózisa. Ezután az adagot kis egységekkel növeljük, amig a körülményeknek megfelelő optimális hatást el nem érjük. Kényelmi szempontból a teljes napi adagot olyan részekre oszthatjuk, hogy kívánság szerint, nappal lehessen alkalmazni.
A találmány szerinti vegyületeknek és azok gyógyászatilag elfogadható sóinak adagolásánál a gyakoriságot és a mennyiséget a kezelést végző klinikus megítélése szerint állítja be, figyelembe véve olyan tényezőket, mint beteg kora, állapota, és termete, valamint a kezelt szimptómák súlyossága. A tumor növekedés megállítására jellemzően ajánlott adagolási rendszer a szájon át
205 történő adagolás 10 mg-tól 2000 mg-ig naponta, előnyösen 10-1000 mg/nap, napi két vagy négy adagra elosztva. A vegyületek, amenynyiben ebben a dózis tartományban alkalmazzuk azokat, nem toxikusak.
A következő gyógyszerkészítmény összeállítási példák tartalmazzák a találmány szerinti vegyületeket. A találmány oltalmi körét az alábbi példák a gyógyszerkészítmények szempontjából nem korlátozzák.
1. Készítmény példa:
Tabletták
Szám Összetevő mg/tabletta mg/tabletta
1 . Hatásos vegyület 100 500
2 . Laktóz USP 122 113
3 . Kukoricakeményítő, élelmiszer minőség, 10%-os paszta tisztított vízben 30 40
4 . Kukoricakeményítő, élelmiszer minőség 45 40
5. Magnézium-sztearát 3 7
Összesen 300 700
Elkészítési módszer
A 1. és 2. összetevőt megfelelő keverőben 10-15 percig keverjük. A keveréket 3. összetevővel granuláljuk. A nedves granulátumot, ha szükséges, egy durva szitán (például: 1/4, 0,63 cm) átszitáljuk. A nedves granulátumot megszárítjuk. A megszárított granulátumot, ha szükséges, átszitáljuk és 4. összetevővel 10-15
206 percen át összekeverjük. Hozzáadjuk 5. összetevőt és keverjük. A keveréket megfelelő méretűre és súlyúra egy alkalmas tablettázó gépen.
2. Készítmény példa:
1-3 percig préseljük
Kapszulák
Szám Összetevő mg/kapszula mg/kapszula
1. Hatásos vegyület 100 500
2 . Laktóz USP 106 123
3. Kukoricakeményítő, élelmiszer minőség 40 70
4 . Magnézium-sztearát NF 7 7
Összesen 253 700
Elkészítési mód
1., 2. és 3. összetevőt egy alkalmas keverőgépen 10-15 percig keverjük. Hozzáadjuk 4. összetevőt és 1-3 percig keverjük. A keveréket megfelelő 2 darabból álló kemény zselatin kapszulába töltjük egy alkalmas kapszulázógép segítségével.
Míg a jelen találmányt a fentiekben leírt specifikus példákkal ismertettük, a szakember számára sok alternatíva, módosítás és varáció lesz nyilvánvaló. Mindezek az alternatívák, módosítások és variációk a jelen találmány alkalmazási területébe és oltalmi körébe tartoznak.

Claims (31)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Módszer az abnormális sejtnövekedés gátlására, azzal jellemezve, hogy egy (1.0) általános képletű vegyületnek — a képletben a, b, c és d egyikének jelentése nitrogénatom vagy =NR9 általános képletű csoport, amelyben
    R9 jelentése Ο , -CH3 vagy -(CH2)nCO2H általános képletű csoport, amelyben n értéke 1-3; és a fennmaradó a, b, c és d jelentése =CR~- vagy =CR - általános képletű csoport; vagy a, b, c és d mindegyikének jelentése egymástól függetlenül =CR1vagy =CR2- általános képletű csoport;
    R és R csoportok mindegyikének jelentése egymástól függetlenül
    hidrogénatom, halogénatom -CF3, -or10, -COR10, -SR10, -S(O)tRn általános képletű csoport (ahol t értéke 0, 1 vagy 2) , -N(R10)2, -N02, -OC(O)R10, -co2r10, -oco2ru, - CN, -NR^COOR11,
    -SR11C (0) OR11, -SR11N (R75) 2 általános képletű csoport [amelyben mindegyik R75 csoport jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom és/vagy -C(O)ORU általános képletű csoport] , (benzotriazol-l-il)-oxi-, (tetrazol-5-il)-tio- vagy szubsztituált (tetrazolil-5-il)-tio-csoport, alkinil-, alkenil- vagy alkilcsoport, a nevezett alkil- vagy alkenilcsoport adott esetben halogénatommal, -OR10 vagy -CO2R10 általános képletű csoporttal szubsztituált;
    R3 és R4 lehetnek azonosak vagy különbözők, és jelentésük egymás·*··
    208 • « ····
    1 2 tói függetlenül hidrogénatom vagy azonos az R es R szubsztituensek bármelyikére megadottakkal, vagy
    R3 és R4 együttesen egy telített vagy telítetlen, 5-7 gyűrűtagszámú benzolgyűrűvel kondenzált gyűrűt alkotnak;
    R5, R6, R7 és R8 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -CF3, -COR10 általános képletű csoport, alkilvagy arilcsoport, és az illető alkil- vagy arilcsoport adott esetben -OR10, -SR10, -S(O)tRU, -NR10COOR1:L, -N(R10)2,
    -NO2, -COR10, -OCOR10, -OCO2R1:1, -CO2R10, -OPO3R10 általános képletű csoporttal szubsztituált, vagy
    R5, R6, R7 és R8 csoportok egyike az alábbiakban megadott R40 csoporttal együttesen -(CH2)r- általános képletű csoportot jelenthet [ amelyben r értéke 1-4 ] , és amely kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, -CF3 vagy arilcsoporttal szubsztituált, vagy
    R5 és R6 együttes jelentése oxigén- vagy kénatom; és/vagy
    R és R együttes jelentése oxigén- vagy kénatom;
    R10 jelentése hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport;
    R11 jelentése alkil- vagy arilcsoport;
    X jelentése nitrogénatom, =CH-csoport vagy szénatom, amely szénatom adott esetben kettős kötésű (szaggatott vonallal jelzett) lehet a 11-es helyzetű szénatom felé;
    a szaggatott vonal az 5-ös és 6-os helyzetű szénatomok között adott esetben egy további kötést jelent oly módon, hogy amennyiben ez a további kötés, azaz kettős kötés jelen van, akkor
    A és B jelentése egymástól függetlenül -R10 általános képle• · » · · • · · · · • ·
    209 tű csoport, halogénatom, -OR11, -OCO2R1:L vagy -OC(O)R10 általános képletű csoport, és amennyiben az 5-ös és β-os helyzetű szénatomok között egyszeres kötés van, akkor
    A és B jelentése egymástól függetlenül H2, -(0Rn)2 általános képletű csoport, hidrogén- és halogénatom, két halogénatom, alkilcsoport és hidrogénatom, két alkilcsoport, hidrogénatom és -OC(O)R10 általános képletű csoport, hidrogénatom és -OR10 általános képletű csoport, oxigénatom, arilcsoport és hidrogénatom, =NOR10 vagy -O-(CH2)p-O- általános képletű csoport [ amelyben p értéke 2, 3 vagy 4 ] ;
    R jelentese R , R , R vagy R altalános képletű csoport, amint azt alábbiakban meghatározzuk;
    4 0
    R jelentese hidrogénatom, aril-, alkil-, cikloalkil-, alkenil-, alkinil-csoport vagy -D, ahol
    D jelentése (a), (b) , (c) , (d) vagy (e) általános képletű csoport, amely képletekben
    R es R jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, és W jelentése oxigén-, kénatom vagy =NR10 általános képletű csoport, amelyben
    R10 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, és az illető R csoport adott esetben 1-3 halogénatommal és/vagy -CON(R10)2 általános képletű csoporttal, arilcsoporttal, -CO2R10, -OR12, -SR12, -N(R10)2, -N (R10) CO2Rn,
    -COR általános kepletű vagy -NO2 képletű csoporttal vagy
    D csoporttal szubsztituált cikloalkil-, alkenil- és alkinilcsoport, amelyben • ·
    D, R10 és R11 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, és
    R jelentése R képletű csoport, -(CH2)mOR vagy
    - (CH2) qCO2R10 általános képletű csoport, ahol
    R10 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, m értéke 1-4 és q értéke 0-4;
    azzal a megkötéssel, hogy amennyiben R40 jelentése alkenil- és alkinilcsoport, akkor ezekben a kettős vagy hármas kötéshez kapcsolódó szénatom szubsztituensének jelentése -OH, -SH vagy -N(R10)2 csoporttól eltérő; vagy
    R40 jelentése -SO2NH2, -NHSO2CH3, -SO2NHCH3, -SO2CH3, -SOCH3, -SCH3 vagy -NHSO2CF3 csoporttal, előnyösen para-helyzetben, szubsztituált fenilcsoport; vagy
    R40 jelentése (f) képletű csoport, N-acetil-4-piperidil-, 1,1-dioxo-tetrahidrotiopirán-4-il-, [ (2-pirimidinil)-tio] -metil-, 2-(3-piridil)-vinil-csoport, (g) képletű csoport, 4-(hidroxi-imino)-ciklohexil-, 2-metil-5-hidroxi-l,8-naftiridin-6-il-, 2-(l-metil-5-oxo-2-tioxo-4-imidazolidinil)-etil-, etoxi-karbonil-, N-oxi-4-kinolil-, 3-oxo-4,5-dihidro-6-piridazinil·-, l-metil-2-oxo-l,2-dihidro-5-piridil- vagy 2-oxo-3,4-dihidro-5-furil-csoport;
    R42 jelentése (h) általános képletű csoport, amelyben
    R20, R21 és R46 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom;
  2. (2) - (CH2)qSC (0)CH3 általános képletű csoport, amelyben q értéke 1-3;
  3. (3) - (CH2) qOSO2CH3 általános képletű csoport, amelyben
    211 q értéke 1-3;
  4. (4) hidroxicsoport;
  5. (5) -CS(CH2) w- (szubsztituált fenilcsoport), amelyben w értéke 1-3, és az illető szubsztituált fenilcsoport szubsztituensei azonosak az alábbiakban az illető szubsztituált fenilcsoportra megadottakkal;
  6. (6) aminocsoport;
  7. (7) -NHCBZ képletű csoport;
  8. (8) -NHC(O)OR22 általános képletű csoport, amelyben
    R jelentése 1-5 szenatomos alkilcsoport, vagy
    2 2
    R jelentése 1-3 alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
  9. (9) alkilcsoport;
  10. (10) -(CH2) k-fenil általános képletű csoport, amelyben k értéke 1-6;
  11. (11) fenilcsoport;
  12. (12) szubsztituált fenilcsoport, amelyben a szubsztituensek lehetnek halogénatom, nitro-, hidroxi-, metoxi-, aminocsoport, -NHR , -N(R )2 általános képletű csoport, alkilcsoport, -O (CH2) t-fenil általános képletű csoport (ahol t értéke 1-3) és
    -0 (CH2) t-(szubsztituált-fenil) általános képletű csoport (ahol t értéke 1-3);
  13. (13) naftilcsoport;
  14. (14) szubsztituált naftilcsoport, amelyben a szubsztituensek a fentiekben a szubsztituált fenilcsoportra megadottakkal azonosak;
    • ·
  15. (15) 5-10 szénatomos áthidalt policiklusos szénhidrogénből származtatható csoport;
  16. (16) 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
  17. (17) heteroarilcsoport;
  18. (18) hidroxi-alkil-csoport;
  19. (19) szubsztituált piridil- vagy szubsztituált N-oxi-piridil-csoport, ahol a szubsztituensek azonosak a fentiekben az illető szubsztituált fenilcsoportnál megadottakkal, és az illető szubsztituensek a gyűrű egy szénatomjához oly módon kapcsolódnak, hogy az illető szénatomon lévő hidrogénatomot helyettesítik;
  20. (20) ftálimido-csoport;
  21. (21) (j) képletű csoport;
  22. (22) (2-merkapto-propionil)-amino-csoport;
  23. (23) -NHC (O)-(CH2)k-f enil vagy -NH (0) - (CH2) k- (szubsztituált-fenil) általános képletű csoport, ahol k értéke azonos a fentiekben megadottakkal;
  24. (24) (k) általános képletű piperidingyűrű, ahol
    R50 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkil-karbonil-, alkoxi-karbonil-, halogén-alkil-, vagy -C(O)NH(R10) általános képletű csoport, ahol
    R10 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
  25. (25) -NHC (0) CH2C6H5 vagy -NHC(0)CH2-szubsztituált-C6H5 általános képletű csoport;
  26. (26) -NHC(O)OC6H5 képletű csoport;
  27. (27) 3-indolil-csoport;
  28. (28) 3-benzo[ b] tienil-csoport;
    213
  29. (29) 4-piridil-tio-csoport;
  30. (30) -OC (0)-heteroaril általános képletű csoport, például: izonikotinoil-oxi- (4-piridin-karbonil-oxi-)
    -csoport;
  31. (31) -O-alkil általános képletű csoport (például:-OCH3 csoport) ; és (32) trifluor-metil-csoport; vagy
    20 21
    R és R együttesen oxigénatomot jelentenek, és a fennmaradó
    R46 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; vagy
    R20, R21 és R46 közül kettő együttesen (k) általános képletű piperidin gyűrűt alkot, amelynek képletében
    R50 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal;
    azzal a megkötéssel, hogy
    R , R és R csoportokat úgy választjuk ki, hogy a szénatom, amelyhez kapcsolódnak csak egy heteroatomot tartalmaz;
    R44 jelentése (o) általános képletű csoport, amely képletben R jelentése heteroaril- vagy arilcsoport; es R48 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
    R54 jelentése egy N-oxid funkciót tartalmazó (i) , (ii) , (ül) vagy (iv) általános képletű heterociklusos csoport, amely képletben r56, r58 £s r60 azonosa]< vagy különbözők, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, -CF3, -OR10, -C(O)R10,
    -SR10, -SÍOJgR11 (amelyben e értéke 1 vagy 2), -N(R10)2 általános képletű csoport, -NO2, -CO2R10, -OCO2Rn, -OCOR10 általános képletű csoport, alkil-, aril-, alkenil- vagy alkinilcsoport, amely alkilcsoport -OR10, -SR10 vagy -N(R10)2 csoportokkal, va214 lamint, amely alkenilcsoport -OR11 vagy SR11 csoportokkal szubsztituált lehet; vagy
    R54 jelentése (ia), (iia), (iiia) vagy (iva) általános képletű, N-oxidot tartalmazó heterociklusos csoport, amely képletekben Y jelentése N+-0 képletű csoport, és
    E jelentése nitrogénatom; vagy
    R54 jelentése (i) , (ii), (iii), (ív), (ia), (iia), (iiia) vagy (iva) általános képletű, N-oxidot tartalmazó említett heterociklusos csoportok egyikével szubsztituált alkilcsoport;
    Z jelentése oxigén- vagy kénatom oly módon, hogy
    R kombinálható R5, R6, R7 vagy R8 csoportokkal, mint ez a fentiekben definiált, vagy
    4Ω 4? 44 S4
    R jelentese R , R , R vagy R csoport — vagy gyógyászatilag elfogadható sójának vagy szolvátjának hatásos mennyiségét adjuk be.
    2. Az 1. igénypont szerinti módszer azzal jellemezve, hogy olyan (1.0) általános képletű vegyületet adunk be, amelynek képletében a jelentése nitrogénatom, és b, c és d jelentése szénatom;
    R és R lehetnek azonosak vagy különbözők, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-, kis szénatomszámú alkil- vagy (benzotriazol-l-il)-oxi-cso1 2 port, és R a C-4-es helyzetben ,R pedig a C-3-as helyzetben található;
    R3 és R4 lehetnek azonosak vagy különbözők, és jelentésük egymás215 tói függetlenül hidrogénatom, halogénatom, és R3 a C-8-as helyzetben, R4 pedig a C-9-es helyzetben található;
    amennyiben a C-5 és C-6 atomok között kettős kötés van, akkor A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy alkoxi-csoport; és amennyiben a C-5 és C-6 atomok között egyes kötés van, akkor A és B jelentése egymástól függetlenül H2, (-H és -OH) vagy oxigénatom;
    R5, R5, R7 és R8 jelentése hidrogénatom;
    Z jelentése oxigénatom; és
    R jelentese R csoport; es
    R46 jelentése fenil-, szubsztituált fenil-, heteroaril-csoport vagy (k) általános képletű piperidin-gyűrű.
    3. A 2. igénypont szerinti módszer, azzal jellemezve, hogy olyan (1.0) általános képletű vegyületet adunk be, amelynek képletében
    20 21
    R és R mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport;
    R jelentese kloratom;
    R jelentese hidrogénatom;
    1 2
    R es R jelentése egyedenként hidrogénatom, (benzotriazol-l-il)-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom; és
    4 6
    R jelentése 3-piridil-, Ν-οχί-3-piridil-, 4-piridil-, N-oxi-4-piridil-, N-metil-3-piperidil-, N-metil-4-piperidil-, N-acetil-3-piperidil- vagy N-acetil-4-piperidrl-csoport.
    4. A 3. igénypont szerinti módszer, azzal jellemezve, hogy olyan (1.0) általános képletű vegyületet adunk be, amelynek kép216 létében
    20 21
    R es R mindegyikenek jelentese hidrogénatom, vagy
    20 21
    R es R mindegyikenek jelentese metilcsoport;
    R és R jelentése egyedenként hidrogénatom, bróm-, kloratom, metil- vagy (benzotriazol-l-il)-oxi-csoport; és
    R46 jelentése 3-piridil-, N-oxi-3-piridil-, 4-piridil-, N-oxi-4-piridil-, N-metil-3-piperidil-, N-metil-4-piperidil-csoport.
    5. Az 1. igénypont szerinti módszer, azzal jellemezve, hogy olyan (1.0) általános képletű vegyületet adunk be, amelynek képletében a jelentése nitrogénatom, és b, c és d jelentése szénatom;
    R és R lehetnek azonosak és különbözők, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport, kis szénatomszámú alkil- vagy (benzotriazol-l-il)-oxi-csoport, és
    L 2
    R a C-4-es helyzetben, R pedig a C-3-as helyzetben található;
    3 4
    R és R lehetnek azonosak vagy különbözők, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, és R3 a C-8-as helyzetben, R4 pedig a C-9-es helyzetben található; és amennyiben a C-5 és C-6 atomok között kettős kötés van, akkor
    A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy alkoxi-csoport; és amennyiben a C-5 és C-6 atomok között egyes kötés van, akkor ····
    217 • · · • t · • ··«« * · «
    A és B jelentése egymástól függetlenül H2, (-H és -OH) vagy oxigénatom;
    R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom;
    Z jelentése oxigénatom; és
    R jelentese R csoport; es
    R25 jelentése piridil- vagy fenilcsoport.
    6. Az 5. igénypont szerinti módszer, azzal jellemezve, hogy olyan (1.0) általános képletű vegyületet adunk be, amelynek képletében
    2 5
    R jelentese 3-prridrl- vagy feml-csoport;
    3 χ
    R jelentése kloratom;
    R jelentese hidrogénatom;
    4 8
    R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és
    1 2
    R és R jelentése egyedenként hidrogénatom, (benzotriazol-l-il)-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom.
    7. A 6. igénypont szerinti módszer, azzal jellemezve, hogy olyan (1.0) általános képletű vegyületet adunk be, amelynek képletében
    R es R jelentese egyedenként hidrogén-, brom-, kloratom, metilvagy (benzotriazol-l-il)-oxi-csoport.
    8. Az 1. igénypont szerinti módszer, azzal jellemezve, hogy olyan sejtek növekedését gátoljuk, amelyek egy aktivált Ras onkogént expresszáló tumor sejtek.
    9. A 8. igénypont szerinti módszer, azzal jellemezve, hogy hasnyálmirigy tumor sejtek, tüdőrák sejtek, mieloid leukémia tumor sejtek, pajzsmirigy follikuláris tumor sejtek, mielodiszpláziás tumor sejtek, epidermális karcinóma tumor sejtek, húgyhó218 lyag karcinoma tumor sejtek vagy vastagbél tumorok sejtjei növekedését gátoljuk.
    10. Az 1. igénypont szerinti módszer, azzal jellemezve, hogy az abnormális sejtnövekedés gátlása a Ras farnezil-protein transzferáz gátlása útján történik.
    11. Az 1. igénypont szerinti módszer, azzal jellemezve, hogy olyan tumor sejtek növekedését gátoljuk, amelyekben a Ras fehérje aktivált állapotát a Ras géntől eltérő génekben történt onkogén mutáció idézte elő.
    12. Az 1. igénypont szerinti módszer, azzal jellemezve, hogy egy, az alábbi példák cím szerinti vegyületei közül válasz-
    tott vegyületet adunk be: 1., 2., 3., 4., 5., 6., 19., 42., 43., 44., 45., 46., 47., 48., 49., 75., 76., 78., 82., 83., 84., 85., 89., 121., 180., 182., 183., 184., 187. példa (6.7) képletű ve- gyület, 187. példa (6.8) képletű vegyület, 192., 196., 197., 198 . , 200., 201., 206., 222., 223., 224., 225., 226., 227., 233. , 234., 236., 239., 246., 247., 248., 249., 250., 251., 261. , 262., 266., 267., 269., 273., 276., 283., 285., 286., 287 . , 288., 289., 291., 292., 293., 299., 300., 301., 303., 307 . , 309., 311., 312., 313., 314., 316., 350. , 351., 352., 354. vagy 356. 13. Egy, az (5.0), (5.1), (5.2), (5.3), (5.3A) vagy (5.3B)
    általános képletű vegyületek közül választott vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja, amelynek képletében az összes szubsztituens azonos az 1. igénypontban megadottakkal, és ahol az (5.2) általános képletű vegyületek képletében az R20, R21 és R46 szubsztituenseket úgy választjuk meg, hogy az
    219
    20 21 46 illető R , R és R szubsztituensek egyikének jelentése az alábbiak közül választott:
    (1) hidrogénatom, (2) hidroxicsoport, (3) aminocsoport, (4) -NHC(O)OR22 általános képletű csoport, (5) alkilcsoport, (6) fenilcsoport, (7) heteroarilcsoport, (8) hidroxi-alkil-csoport, (9) szubsztituált piridilcsoport, (10) szubsztituált fenilcsoport, (11) -O-alkil általános képletű csoport, majd az illető
    R20, R21 és R46 szubsztituensek közül fennmaradó két szubsztituens egyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő, amikor (a) R1 és R2 közül mindkettőnek jelentése hidrogénatom, és (b) a C-5 és C-6 atomok között egyszeres kötés van, és (c) A és B közül mindkettőnek jelentése H2, és (d) R4 jelentése hidrogénatom, és (e) R jelentése hidrogén- vagy klóratom a C-8-as helyzetben.
    14. Egy 13. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében a jelentése nitrogénatom; és b, c és d jelentése szénatom;
    R1 és R2 lehetnek azonosak vagy különbözők, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-,
    220 kis szénatomszámú alkil- vagy (benzotriazol-l-il)-oxi-cso1 2 port, és R a C-4-es helyzetben, R pedig a C-3-as helyzetben található;
    R3 és R4 lehetnek azonosak vagy különbözők, és jelentésük egymástói függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, és R a C-8as helyzetben, R4 pedig a C-9-es helyzetben található; és amennyiben a C-5 és C-6 atomok között kettős kötés van, akkor A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy alkoxi-csoport; és amennyiben a C-5 és C-β atomok között egyes kötés van, akkor A és B jelentése egymástól függetlenül H2, (-H és -OH) vagy oxigénatom;
    R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom;
    Z jelentése oxigénatom; és
    R46 jelentése fenil-, szubsztituált fenil-, heterociklusos aril-csoport vagy (k) általános képletű piperidingyűrű.
    15. Egy 14. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében
    20 21
    R és R mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport;
    R jelentese kloratom;
    R jelentese hidrogénatom;
    R es R jelentese egyedenként hidrogénatom, (benzotnazol-l-il) -oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom; és
    R jelentese 3-piridil-, Ν-οχι-3-pindil-, 4-piridil-, N-oxi-4-piridil-, N-metil-3-piperidil-, N-metil-4-piperidil-, N-acetil-3-piperidil- vagy N-acetil-4-piperidil-csoport.
    16. Egy 15. igénypont szerinti vegyület, amelynek, képletében
    R20 és R21 mindegyikének jelentése hidrogénatom, vagy
    R20 és R21 mindegyikének jelentése metilcsoport;
    R1 és R2 jelentése egyedenként hidrogén-, bróm-, klóratom, metilvagy (benzotriazol-l-il)-oxi-csoport; és
    R46 jelentése 3-piridil-, Ν-οχί-3-piridil-, 4-piridil-, N-oxi-4-piridil-, N-metil-3-piperidil- vagy N-metil-4-piperidil-csoport.
    17. Egy 13. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében a jelentése nitrogénatom; és b, c és d jelentése szénatom;
    R1 és R2 lehetnek azonosak és különbözők, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport, kis szénatomszámú alkil-, vagy (benzotriazol-l-il)1 2
    -oxi-csoport, és R a C-4-es helyzetben, R pedig a C-3-as helyzetben található;
    R3 és R4 lehetnek azonosak vagy különbözők, és jelentésük egymástói függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, és R a C-8as helyzetben, R4 pedig a C-9-es helyzetben található; és amennyiben a C-5 és C-6 atomok között kettős kötés van, akkor A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy alkoxicsoport; és amennyiben a C-5 és C-6 atomok között egyes kötés van, akkor
    A és B jelentése egymástól függetlenül H2, (-H és -OH) vagy oxigénatom;
    222 ····· · · · · ·· ·· ···· • · « « · · · • ····· · ·· · • · · ··· ·· ··
    R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom;
    Z jelentése oxigénatom; és
    R25 jelentése fenil-, 3-piridil-, N-oxi-3-piridll-, 4-piridil-, Ν-οχί-4-piridil-, N-metil-3-piperidil-, N-metil-4-piperidil-, N-acetil-3-piperidil- vagy N-acetil-4-piperidil-csoport.
    18. Egy 17. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében
    R25 jelentése fenil-, 3-piridil-, Ν-οχί-3-piridil-, 4-piridil-, N-oxi-4-piridil-, N-metil-3-piperidil- vagy N-metil-4-piperidil-csoport;
    R3 jelentése klóratom;
    R4 jelentése hidrogénatom;
    R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és
    R és R jelentése egyedenként hidrogénatom, (benzotriazol-l-il)-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom.
    19. Egy 18. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében
    1 2
    R es R jelentese egyedenként hidrogén-, brom-, kloratom, metilvagy (benzotriazol-l-il)-oxi-csoport.
    20. Egy 13. igénypont szerinti, az alábbi szerkezeti képle-
    tű vegyületek közül választott vegyület : (5.17) , (5.18), (5.19), (5.20), (5.21) , (5.22) , (5.23), (5.60), (5.61), (5.62), (5.63), (5.64) , (5.65) , (5.66) , (5.67), (5.68), (5.69), (5.70), (5.71), (5.72), (5.73) , (5.74) , (5.75), (5.76), (5.77), (5.78), (5.79), (5.81), (5.82) , (5.83) , (5.84), (5.85), (5.90), (5.91), (5.96), (5.97), (5.98), (5.99), (5.100), (5.101), (5.108), (5.109), (5.110),
    223 (5.111), (5.138), (5.139), (5.140), (5.141), (5.143), (5.4), (5.5),
    (5.6), (5.7), (5.8), (5.9) , (5.10), , (5.11) , (5.12), (5.13), (5.14), (5.15), (5.16), (5.24), (5.26), (5.27), (5.29), (5.30), (5.31), (5.32), (5.33), (5.34), (5.35), (5.36), (5.37), (5.38), (5.40), (5.42), (5.44), (5.45), (5.46), (5.48), (5.92), (5.93), (5.94),
    (5.95), (5.102), (5.103), (5.104), (5.105), (5.107), (5.114), (5.115), (5.121), (5.122), (5.123), (5.124), (5.125), (5.126), (5.127), (5.128), (5.129), (5.132), (5.133), (5.134), (5.135), (5.136), (5.145), (5.146), (5.147), (5.149), (5.150), (5.151), (5.152) , (5.153), (5.154), (6.4), (6.5), (6.6), (6.7), (6.8) , (6.9), (6.10), (6.11), (6 .17), (6.19), (6.12), (6.13), (6.14) vagy (6.20);
    vagy az alábbi példák cím szerinti vegyületei közül választott vegyület :
    82, 82A, 235, 316, 323, 310, 350, 352, 355, 89, 180, 181, 204, 234, 287, 288, 289, 290, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 303, 304, 305, 307, 309, 311, 356, 312, 313, 314, 354, 291, 292, 293
    vagy 294.
    21. Gyógyszerkészítmény az abnormális sejtnövekedés gátlására való felhasználásra, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag mellett egy 13. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét tartalmazza.
    22. Eljárás az (l.Oh) általános képletű nitrovegyületek — a képletben
    12 3 4 z
    R , R , R , R , A, B, a, b, d es a szaggatott vonalak jelentése azonos az 1. igénypontban az (1.0) általános képletnél megadottakkal; és
    224
    R65 jelentése hidrogénatom vagy -OR56 általános képletű csoport, amelyben
    R66 jelentése alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (l.Og) általános képletű vegyület — a képletben
    R1, R2, R3, R4, A, B, a, b, d és a szaggatott vonalak jelentése azonos az 1. igénypontban az (1.0) általános képletnél megadottakkal; és
    R65 jelentése hidrogénatom vagy -OR66 általános képletű csoport, amelyben
    R66 jelentése alkilcsoport — egy moláris ekvivalensét egy moláris ekvivalens nitrálószerrel — amely nitrálószert ekvimoláris mennyiségű (tetrabutil-ammónium)-nitrát és trifluor-ecetsavanhidrid alacsony hőmérsékleten végzett összekeverésével előre elkészítünk — reagáltatjuk egy aprotikus oldószerben és a reakciót úgy irányítva, hogy a hőmérséklet és a reakcióidő elegendő legyen ahhoz, hogy az (l.Oh) általános képletű 3-nitro-vegyület ésszerű sebességgel képződjön.
    23. Eljárás az (l.Oi) általános képletű nitro-vegyületek — a képletben
    R1, R2, R3, R4, A, B, a, b, d és a szaggatott vonalak jelentése azonos az 1. igénypotnban az (1.0) általános képeltnél megadottakkal — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (l.Og) általános képletű vegyület — a képletben
    225 • · · · ·
    12 3 4
    R , R , R , R , A, B, a, b, d és a szaggatott vonalak jelentese azonos az 1. igénypontban az (1.0) általános képletnél megadottakkal, és
    R65 jelentése hidrogénatom vagy -OR66 általános képletű csoport, amelyben
    R66 jelentése alkilcsoport — egy moláris ekvivalensét egy moláris ekvivalens nitrálószerrel — amely nitrálószert ekvimoláris mennyiségű (tetrabutil-ammónium)-nitrát és trifluor-ecetsavanhidrid alacsony hőmérsékleten végzett összekeverésével előre elkészítünk — reagáltatjuk egy megfelelő aprotikus oldószerben és a reakciót úgy irányítva, hogy a hőmérséklet és a reakcióidő elegendő legyen ahhoz, hogy az (l.Oh) általános képletű 3-nitro-vegyület ésszerű sebességgel képződjön; majd utána az (l.Oh) általános képletű vegyületet elégséges mennyiségű koncentrált savban feloldva és a reakcióelegyet a -C(O)R65 szubsztituens eltávolításához szükséges hőmérsékletre melegítve egy (l.Oi) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk.
    24. Eljárás az (l.Oj) általános képletű vegyületek — a képletben
    R , R , R , R , A, B, a, b, d es a szaggatott vonalak jelentese azonos az 1. igénypontban az (1.0) általános képletnél megadottakkal — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy moláris ekvivalens (l.Ok) általános képletű vegyületet egy moláris ekvivalens nitrálószerrel — amely nitrálószert ekvimoláris mennyiségű (tetrabutil-ammónium) -nitrát és trifluor-ecetsavanhidrid alacsony hő226 mérsékleten végzett összekeverésével előre elkészítünk — reagáltatunk egy megfelelő aprotikus oldószerben és a reakciót úgy irányítva, hogy a hőmérséklet és a reakcióidő elegendő legyen ahhoz, hogy az (l.Oj) általános képletű 3-nitro-vegyület ésszerű sebességgel képződjön.
    25. Eljárás egy (l.Om) általános képletű vegyület — a képletben
    R1, R2, R3, R4, A, B, a, b, d és a szaggatott vonalak jelentése azonos az 1. igénypontban az (1.0) általános képletnél megadottakkal; és
    R jelentése hidrogénatom vagy -COOR általános képletű csoport, amelyben
    Ra jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy moláris ekvivalens (l.Ok) általános képletű vegyületet egy moláris ekvivalens nitrálószerrel — amely nitrálószert ekvimoláris mennyiségű (tetrabutil-ammónium) -nitrát és trifluor-ecetsavanhidrid alacsony hőmérsékleten végzett összekeverésével előre elkészítünk — reagáltatunk egy megfelelő aprotikus oldószerben és a reakciót úgy irányítva, hogy a hőmérséklet és a reakcióidő elegendő legyen ahhoz, hogy az (l.Oj) általános képletű 3-nitro-vegyület ésszerű sebességgel képződjön; majd az (l.Oj) általános képletű vegyületet megfelelő redukálószerrel, alkalmas oldószerben, olyan megfelelő hőmérsékleten redukáljuk, hogy a reakció ésszerű sebességgel menjen végbe; utána a kapott hidroxi-vegyületet egy klórozószerrel alkalmas szerves oldószerben megfelelő hőmérsékleten reagáltatva egy (l.On) álta227 • · · · · · · • ····· · ·· · ·· · ··· · · ·· lános képletű vegyületté alakítjuk; és az (l.On) á ltalános képletű vegyületet (II) általános képletű vegyülettel — a képletben
    R68 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — megfelelő bázist tartalmazó alkalmas szerves oldószerben reagáltatjuk olyan hőmérsékleten, hogy a reakció ésszerű sebességgel végbemenjen, és (l.Om) általános képletű vegyület keletkezzen.
    26. Egy, az alábbiak közül kiválasztott vegyület:
    — (l.Oh) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1, R2, R3, R4, A, B, a, b, d és R65 jelentése azonos a 22. igénypontban az (l.Oh) általános képletnél megadottakkal;
    — (1.0)1 á ltalános képletű vegyületek, amelyek képletében R1, R2, R3, R4, A, B, a, b és d jelentése azonos a 23. igénypontban az (l.Oi) általános képletnél megadottakkal;
    — d.Oj) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1, R2, R3, R4, A, B, a, b és d jelentése azonos a 24. igénypontban az (1-Oj) általános képletnél megadottakkal;
    — (l.Om) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1, R2, R3, R4, A, B, a, b, d és R68 jelentése azonos a 25. igénypontban az (l.Om) általános képletnél megadottakkal;
    — (l.On) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1, R2, R3, R4, A, B, a, b és d jelentése azonos a 24. igénypontban az d.Oj) általános képletnél megadottakkal; vagy — d.Op) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1, R2, R3, R4, A, B, a, b és d jelentése azonos a 24. igénypontban az d.Oj) általános képletnél megadottakkal.
    228 » · · · ·
    27. Egy, az alábbiak közül kiválasztott vegyület:
    8-klór-3-nitro-5, 6-dihidro-ll- (4-piperidilidén) -llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin (E358A); vagy
    4- (8-klór-3-nitro-5, 6-dihidro-llH-benzo[ 5, 6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin-ll-ilidén)-1-piperidinkarbonsav-etil-észter (P47A).
    28. Egy 13. igénypont szerinti vegyület felhasználása abnormális sejtnövekedés gátlására szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
    29. Egy 13. igénypont szerinti vegyület felhasználása az abnormális sejtnövekedés gátlására.
    30. Eljárás az (5.0), (5.1) vagy (5.3) általános képletű vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy
    a) egy (405.00) általános képletű vegyületet egy inért oldószerben 0°C és visszafolyató hűtő alkalmazása közbeni forralás hőmérséklete közötti hőmérséklet-tartományban egy RCOOH általános képletű vegyülettel reagáltatunk; vagy
    b) egy (405.00) általános képletű vegyületet egy bázis jelenlétében egy RC(O)L általános képletű vegyülettel — a képletben
    L jelentése megfelelő kilépő csoport — reagáltatunk; vagy
    c) egy (420.00) általános képletű vegyületet egy megfelelő savhalogeniddel vagy savanhidriddel reagáltatunk; vagy
    d) (405.00) általános képletű vegyületeket — a képletben
    X jelentése szénatom; és a C-ll szénatomhoz vezető kötés kettős kötés —
    229 tetrahidrofuránban litium-aluminium-hidriddel redukálunk, majd a redukált (405.00) általános képletű vegyületeket RCOOH vagy
    RC(O)L általános képletű vegyületekkel (1.0) általános képletű vegyületekké — amelyek képletében
    X jelentése szénatom; és a C-ll szénatomhoz vezető kötés egyes kötés — reagáltatunk; vagy (e) (470.OOd) általános képletű vegyületeket metanolban vagy etanolban nátrium-[ tetrahidrido-borát] (l-)-gyel redukálunk, a kapott (470.OOe) képletű alkoholt szulfinil-kloriddal egy (470.OOf) képi etű kloriddá alakítjuk, amelyben utána a klórt piperazinnal (405.00c) kicseréljük, és a kapott vegyületet egy RCOOH vagy RC(O)L általános képletű vegyülettel reagáltatjuk a fentiekben a (405.00) általános képletű vegyületek (1.0) általános képletű vegyületekké — a képletben a C-ll szénatomhoz vezető kötés egyes kötés — alakításánál megadott módon; vagy (f) egy (455.00) általános képletű vegyületet ciklizálunk olyan (1.0) általános képletű vegyületté — amelynek képletében a C-ll szénatomhoz vezető kötés kettős kötés; vagy (g) egy (470.00) általános képletű azaketont egy oxidálószerrel a piridingyűrű nitrogénatomján N-oxidot tartalmazó megfelelő vegyületté reagáltatunk, amelyet egy klórozószerrel (470.00b) általános képletű vegyületté alakítunk át, és adott
    230 *·*«· < · ·· « · ·· ·· · · • · · · » · · • ····« · · · · ·· · ··· «» ·· •t esetben a klórozást megismételve (470.00c) általános képletű diklór-vegyületté alakítjuk, majd adott esetben a (470.00b) vagy (470.00c) általános képletű vegyületet nukleofilekkel reagáltatjuk szubsztituált (470.OOd) általános képletű vegyületté, amelyet a fentiekben az (f) pontban megadott módon reagáltatunk (1.0) általános képletű vegyületté; vagy (h) egy (405.00) általános képletű vegyület N-oxid-származékát foszforil-kloriddal reagáltatjuk egy (415.01) általános képletű — a képletben
    R vagy R jelentése klóratom — vegyületté; vagy (i) egy halogénatommal szubsztituált (405.00) általános képletű vegyületet — a képletben
    R1 jelentése halogénatom — egy lítium-alkil-származékkal reagáltatunk egy lítiált-származékká, majd a lítiált-származékot megfelelő elektrofillel végzett reakcióban átalakítjuk; vagy (j) egy (1.0) általános képletű vegyületet — amely képletben
    Z jelentése oxigénatom — foszfor-pentaszulfiddal reagáltatunk olyan (1.0) általános képletű vagyületté — amely képletben Z jelentése kénatom; vagy (k) egy (470.OOh) általános képletű vegyületet ecetsavban \ 231 ..........
    A .
    ’t '
    X szelén-dioxiddal reagáltatunk egy (470.OOi) általános képletű vegyületté, amelyet ezután egy (1.0) általános képletű vegyületté alakítunk;
    (l) egy megfelelően szubsztituált (700.00) általános képletű piperazin-származékot egy (705.00) általános képletű vegyülettel alkilezünk egy (1.0) általános képletű vegyületté — amely képletben
    X jelentése nitrogénatom; vagy (m) egy (715.00) általános képletű azaketon-származékot egy (700.00) általános képletű piperazinnal reduktíve alkilezünk.
HU9600963A 1993-10-15 1994-10-12 Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them HUT76066A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13743593A 1993-10-15 1993-10-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9600963D0 HU9600963D0 (en) 1996-06-28
HUT76066A true HUT76066A (en) 1997-06-30

Family

ID=22477422

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9600963A HUT76066A (en) 1993-10-15 1994-10-12 Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0723538B1 (hu)
JP (1) JP2875393B2 (hu)
AT (1) ATE210652T1 (hu)
AU (1) AU699043B2 (hu)
CA (1) CA2174105C (hu)
DE (1) DE69429438T2 (hu)
DK (1) DK0723538T3 (hu)
ES (1) ES2164716T3 (hu)
HU (1) HUT76066A (hu)
IL (1) IL111258A0 (hu)
MA (1) MA23353A1 (hu)
NZ (1) NZ274749A (hu)
PT (1) PT723538E (hu)
SG (1) SG48750A1 (hu)
TN (1) TNSN94104A1 (hu)
TW (1) TW308594B (hu)
WO (1) WO1995010515A1 (hu)
ZA (1) ZA947970B (hu)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU675145B2 (en) * 1993-06-18 1997-01-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5721236A (en) * 1993-10-15 1998-02-24 Schering Corporation Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6524832B1 (en) 1994-02-04 2003-02-25 Arch Development Corporation DNA damaging agents in combination with tyrosine kinase inhibitors
US5700806A (en) * 1995-03-24 1997-12-23 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5856326A (en) * 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5801175A (en) * 1995-04-07 1998-09-01 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
IL117798A (en) * 1995-04-07 2001-11-25 Schering Plough Corp Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them
IL117797A0 (en) * 1995-04-07 1996-08-04 Pharmacopeia Inc Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5712280A (en) * 1995-04-07 1998-01-27 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
EP0840605A4 (en) * 1995-07-13 2000-05-10 Univ Cincinnati COMPOUNDS FOR USE IN THE TREATMENT OF NEUROFIBROMATOSE
CN1326847C (zh) * 1995-12-22 2007-07-18 先灵公司 三环酰胺类用于抑制g－蛋白功能及治疗增生疾病
US5874442A (en) 1995-12-22 1999-02-23 Schering-Plough Corporation Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative disease
US6028201A (en) * 1996-01-30 2000-02-22 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU6605196A (en) * 1996-02-29 1997-09-16 Duke University Method of treating hepatitis delta virus infection
US6451816B1 (en) 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
US5925757A (en) * 1996-07-26 1999-07-20 Schering Corporation Method for preparing carboxamides
PE92098A1 (es) * 1996-07-31 1998-12-31 Schering Corp N-cianoiminas triciclicas utiles como inhibidores de transferasa de proteina farnesilo
BR9712826A (pt) * 1996-09-13 1999-11-16 Schering Corp Novos compostos de piperidinila tricìclica úteis como inibidores de transferase de proteìna farnesil
US5945429A (en) * 1996-09-13 1999-08-31 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US5985879A (en) * 1996-09-13 1999-11-16 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
BR9712035A (pt) * 1996-09-13 1999-08-24 Schering Corp Compostos Úteis para inibi-Æo de transferase de prote¡na farnesila
US6030982A (en) * 1996-09-13 2000-02-29 Schering Corporationm Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
SK33199A3 (en) * 1996-09-13 1999-12-10 Schering Corp Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
CN1104427C (zh) * 1996-09-13 2003-04-02 先灵公司 法呢基蛋白转移酶的三环抑制剂
CA2266014A1 (en) * 1996-09-13 1998-03-19 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US5861395A (en) * 1996-09-13 1999-01-19 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl proteins transferase
KR20000036111A (ko) * 1996-09-13 2000-06-26 둘락 노먼 씨. 파네실 단백질 트랜스페라제 억제제인 트리사이클릭 항종양성화합물
US5994364A (en) * 1996-09-13 1999-11-30 Schering Corporation Tricyclic antitumor farnesyl protein transferase inhibitors
US6040305A (en) * 1996-09-13 2000-03-21 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US5965570A (en) * 1996-09-13 1999-10-12 Schering Corporation Tricyclic piperidinyl compounds useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6071907A (en) * 1996-09-13 2000-06-06 Schering Corporation Tricyclic compounds useful as FPT inhibitors
US5958890A (en) * 1996-09-13 1999-09-28 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
CA2264666A1 (en) * 1996-09-13 1998-03-19 Schering Corporation Substituted benzocycloheptapyridine useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2001505189A (ja) * 1996-10-09 2001-04-17 シェーリング コーポレイション Ｒａｓ―ＦＰＴインヒビターとしての活性を有する三環式化合物
US6130229A (en) * 1996-10-09 2000-10-10 Schering Corporation Tricyclic compounds having activity as RAS-FPT inhibitors
US5760232A (en) * 1997-06-16 1998-06-02 Schering Corporation Synthesis of intermediates useful in preparing bromo-substituted tricyclic compounds
CN1267293A (zh) * 1997-06-17 2000-09-20 先灵公司 用于抑制法呢基蛋白转移酶的苯并(5,6)芳庚并(1,2b)吡啶衍生物
EP0989983B1 (en) * 1997-06-17 2004-08-11 Schering Corporation Benzpyrido cycloheptane compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US6225322B1 (en) 1997-06-17 2001-05-01 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US6576639B1 (en) 1997-06-17 2003-06-10 Schering Corporation Compounds for the inhibition of farnesyl protein transferase
AU7815198A (en) * 1997-06-17 1999-01-04 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
CN1267292A (zh) * 1997-06-17 2000-09-20 先灵公司 法呢基蛋白转移酶的新的苯基取代的三环抑制剂
US6051582A (en) * 1997-06-17 2000-04-18 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US6159984A (en) 1997-06-17 2000-12-12 Schering Corporation Farnesyl protein transferase inhibitors
CN1266432A (zh) * 1997-06-17 2000-09-13 先灵公司 用于抑制法呢基蛋白转移酶的双吡啶并环庚烷化合物
US5877177A (en) * 1997-06-17 1999-03-02 Schering Corporation Carboxy piperidylacetamide tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5925639A (en) * 1997-06-17 1999-07-20 Schering Corporation Keto amide derivatives useful as farnesyl protein transferase inhibitors
US6211193B1 (en) 1997-06-17 2001-04-03 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US6689789B2 (en) 1997-06-17 2004-02-10 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US6239140B1 (en) 1997-06-17 2001-05-29 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US6218401B1 (en) 1997-06-17 2001-04-17 Schering Corporation Phenyl-substituted tricyclic inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6228865B1 (en) 1997-06-17 2001-05-08 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
WO1998057964A1 (en) * 1997-06-17 1998-12-23 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5925648A (en) * 1997-07-29 1999-07-20 Schering Corporation Tricyclic N-cyanoimines useful as inhibitors of a farnesyl-protein transferase
US5958940A (en) * 1997-09-11 1999-09-28 Schering Corporation Tricyclic compounds useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU9683798A (en) * 1997-10-10 1999-05-03 Schering Corporation Ethyl 4-(8-chloro-5, 6-dihydro-11h- benzo{5,6}cyclohepta {1,2-b}pyridin -11-ylidene)-1- piperidene carboxylate polymorph
US6903118B1 (en) 1997-12-17 2005-06-07 Klinge Pharma Gmbh Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides
DE19756261A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide
DE19756212A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue, mit einem cyclischen Imid substituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756235A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
US6632455B2 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Schering Corporation Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability
WO2000001382A1 (en) 1998-07-02 2000-01-13 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6410534B1 (en) 1998-07-02 2002-06-25 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6372747B1 (en) 1998-12-18 2002-04-16 Schering Corporation Farnesyl protein transferase inhibitors
EP1031564A1 (en) 1999-02-26 2000-08-30 Klinge Pharma GmbH Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy
US6686502B1 (en) 1999-03-26 2004-02-03 Ucb S.A. Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders
PE20001566A1 (es) 1999-03-26 2001-02-05 Ucb Sa Piperazinas 1,4-sustituidas, piperidinas 1,4-sustituidas y 4-alquilidenilpiperidinas 1-sustituidas
US6316462B1 (en) 1999-04-09 2001-11-13 Schering Corporation Methods of inducing cancer cell death and tumor regression
US6441017B1 (en) * 1999-09-09 2002-08-27 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2003041658A2 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of 3,7-disubstituted-2,3,4,5- tetrahydro-1h-1,4-benzodiazepine compounds
WO2004108700A1 (en) * 2003-03-12 2004-12-16 Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag Processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine
EP1656156A2 (en) 2003-08-13 2006-05-17 Children's Hospital Medical Center Mobilization of hematopoietic cells
US8362075B2 (en) 2005-05-17 2013-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
US20090131423A1 (en) * 2005-10-21 2009-05-21 Merck & Co., Inc. Tyrosine Kinase Inhibitors
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
PL2010528T3 (pl) 2006-04-19 2018-03-30 Novartis Ag 6-0-podstawione związki benzoksazolowe i benzotiazolowe i sposoby hamowania sygnalizacji csf-1r
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
SI2805945T1 (sl) 2007-01-10 2019-09-30 Msd Italia S.R.L. Amid substituirani indazoli, kot inhibitorji poli(ADP-riboza)polimeraze(PARP)
EP2132177B1 (en) 2007-03-01 2013-07-17 Novartis AG Pim kinase inhibitors and methods of their use
KR20100017866A (ko) 2007-05-21 2010-02-16 노파르티스 아게 Ｃｓｆ－１ｒ 억제제, 조성물 및 사용 방법
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
JP6073677B2 (ja) 2009-06-12 2017-02-01 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 縮合複素環式化合物およびそれらの使用
CA2777043C (en) 2009-10-14 2015-12-15 Schering Corporation Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
AU2010343102B2 (en) 2009-12-29 2016-03-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
JP2013522292A (ja) 2010-03-16 2013-06-13 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド インダゾール化合物およびそれらの使用
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
US8518907B2 (en) 2010-08-02 2013-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
EP2606134B1 (en) 2010-08-17 2019-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012036997A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
EP3766975A1 (en) 2010-10-29 2021-01-20 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
WO2012143879A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Piramal Healthcare Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2013074986A1 (en) 2011-11-17 2013-05-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
WO2013165816A2 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
AU2013323508B2 (en) 2012-09-28 2017-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are ERK inhibitors
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
USRE48175E1 (en) 2012-10-19 2020-08-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
ES2651347T3 (es) 2012-11-28 2018-01-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US20160264551A1 (en) 2013-10-18 2016-09-15 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
CN105849099B (zh) 2013-10-18 2020-01-17 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的多环抑制剂
WO2015164604A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2015164614A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
AU2015371251B2 (en) 2014-12-23 2020-06-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
CN107427521B (zh) 2015-03-27 2021-08-03 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂
EP3307728A4 (en) 2015-06-12 2019-07-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. ASSOCIATION THERAPY USING TRANSCRIPTION INHIBITORS AND KINASE INHIBITORS
CA2996978A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
JOP20190055A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-24 Merck Sharp & Dohme أجسام مضادة ضد cd27
EP3525785A4 (en) 2016-10-12 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 INHIBITORS
CN118267470A (zh) 2017-04-13 2024-07-02 赛罗帕私人有限公司 抗SIRPα抗体
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2019148412A1 (en) 2018-02-01 2019-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2024180169A1 (en) 2023-03-02 2024-09-06 Carcimun Biotech Gmbh Means and methods for diagnosing cancer and/or an acute inflammatory disease
CN116496259A (zh) * 2023-04-24 2023-07-28 黑龙江珍宝岛药业股份有限公司 一种富马酸卢帕他定的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4282233B1 (en) * 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
US4826853A (en) * 1986-10-31 1989-05-02 Schering Corporation 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use
US4863931A (en) * 1988-09-15 1989-09-05 Schering Corporation Antihistaminic fluoro substituted benzocycloheptapyridines
DE69120430D1 (de) * 1990-12-18 1996-07-25 Wellcome Found Mittel zur verstaerkung der wirkung von antitumoralen mittel und zur widerstandsbekaempfung von vielfachdrogen

Also Published As

Publication number Publication date
CA2174105A1 (en) 1995-04-20
ATE210652T1 (de) 2001-12-15
PT723538E (pt) 2002-05-31
AU7930994A (en) 1995-05-04
AU699043B2 (en) 1998-11-19
DK0723538T3 (da) 2002-03-18
TW308594B (hu) 1997-06-21
DE69429438T2 (de) 2002-08-08
EP0723538B1 (en) 2001-12-12
TNSN94104A1 (fr) 1995-09-21
IL111258A0 (en) 1994-12-29
JPH08510759A (ja) 1996-11-12
ES2164716T3 (es) 2002-03-01
NZ274749A (en) 1998-05-27
SG48750A1 (en) 1998-05-18
ZA947970B (en) 1996-07-12
CA2174105C (en) 2002-02-12
MA23353A1 (fr) 1995-07-01
HU9600963D0 (en) 1996-06-28
JP2875393B2 (ja) 1999-03-31
DE69429438D1 (de) 2002-01-24
WO1995010515A1 (en) 1995-04-20
EP0723538A1 (en) 1996-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT76066A (en) Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
EP1123931B1 (en) Tricylic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6300338B1 (en) Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5712280A (en) Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
AU698960B2 (en) Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5661152A (en) Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
EP0819128B1 (en) Tricyclic compounds useful in the treatment of cell proliferative disorders
US6492381B1 (en) Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6242458B1 (en) Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases

Legal Events

Date Code Title Description
FC4A Lapse of provisional application due to refusal