CN105555789B - 螺氧基吲哚衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种使用不对称催化剂高效地制造并提供具有螺氧基吲哚骨架的化合物、例如具有螺氧基吲哚骨架且具有抑制Mdm2蛋白与p53蛋白的相互作用的抗肿瘤活性的化合物或其中间体的方法。通过使用酮亚胺作为反应底物，进行使用了不对称配体及路易斯酸的催化的不对称1，3‑偶极环加成反应，从而高效地得到光学活性的具有三环式二螺吲哚骨架的化合物。

Description

螺氧基吲哚衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及具有螺氧基吲哚结构的吡咯烷化合物的制备方法。
背景技术
作为具有二环式螺氧基吲哚结构的吡咯烷化合物的合成方法，使用以醛和胺为原料合成的醛亚胺作为反应底物，在存在或不存在促进反应的催化剂的情况下，利用1，3-偶极环加成反应合成外消旋化合物的方法是已知的（非专利文献1-4）。对于得到的外消旋化合物而言，可利用使用了HPLC或超临界流体色谱法（SFC）等技术的手性柱，来拆分所期望的光学活性体。
作为上述化合物的立体选择性的合成方法，报道了基于使用了手性元件的1，3-偶极环加成反应的不对称合成方法（非专利文献5、6）。此外，还报道了通过使用以胺和酮为原料而合成的酮亚胺作为反应底物来进行1，3-偶极子加成反应、从而制备具有三环式二螺氧基吲哚结构的吡咯烷化合物的方法（专利文献1）。
另一方面，对于上述化合物的催化的不对称合成方法，研究了大量的以醛亚胺为反应底物的催化的不对称1，3-偶极环加成反应（非专利文献7~18），但是，没有关于以酮和胺为反应底物的基于酮亚胺的三环式二螺吲哚的合成的报道。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:WO2012/121361
非专利文献
非专利文献1:Jorgensen, K. A.等, Org. Lett. 2005, 21, 4569
非专利文献2:Jorgensen, K. A.等, Chem. Rev. 1998, 98, 863
非专利文献3:Grigg, R.等, Tetrahedron, 1992, 48, 10431
非专利文献4:Schreiber, S. L.等, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10174
非专利文献5:Carretero, J. C.等, Tetrahedron, 2007, 63, 6587
非专利文献6:Wang, S.等, J. Am.Chem. Soc., 2005, 127, 10130
非专利文献7:Wang, S.等, J. Med. Chem. 2006, 49, 3432
非专利文献8:Williams, R. M.等, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5666
非专利文献9:Gong, L.-Z.等, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 13819
非专利文献10:Gong, L.-Z.等, Org. Lett., 2011, 13, 2418
非专利文献11:Gong, L.-Z.等, Chem. Eur. J., 2012, 18, 6885
非专利文献12:Waldmann, H.等, Nat. Chem., 2010, 2, 735
非专利文献13:Waldmann, H.等, Tetrahedron, 2011, 67, 10195
非专利文献14:Wang, C.-J.等, Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 1980
非专利文献15:Arai, T.等, Chem. Eur. J., 2012, 18, 8287
非专利文献16:Amedohkouh, M.等, Tetrahedron Asymmetry, 2005, 8, 1411
非专利文献17:Cordova, A.等, Chem. Comm. 2006, 460
非专利文献18:Ma, J. A.等, Org. Lett. 2007, 9, 923。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明提供一种使用不对称催化剂高效地制备并提供具有螺氧基吲哚骨架的化合物、例如具有螺氧基吲哚骨架且具有抑制Mdm2蛋白与p53蛋白的相互作用的抗肿瘤活性的化合物或其中间体的方法。
用于解决课题的手段
本发明人进行了深入研究，结果发现，通过筛选促进使用酮亚胺作为反应底物的催化的不对称1，3-偶极环加成反应的、不对称配体及成为其中心金属的路易斯酸、最佳反应条件，从而确立了光学活性的具有三环式二螺吲哚骨架的化合物的高效的合成方法。
即，本发明涉及以下的（1）~（20）。
（1）立体选择性地制备式（IV）表示的化合物或其盐的方法，其中，在溶剂中，使用不对称催化剂，使式（I）表示的化合物、式（II）表示的化合物、及式（III）表示的化合物反应，由此制备。
[化学式1]
[化学式2]
[化学式3]
[化学式4]
［式（I）、式（II）、式（III）及式（IV）中，
R1表示氢原子、可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基羰基、或可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C1-C6烷氧基羰基，
R2表示在环上具有1~3个从由氮原子、氧原子、及硫原子组成的组中独立地选择的杂原子的5元或6元的杂芳基、苯基、C3-C6环烷基、或C3-C6环烯基，此处，
该5元或6元的杂芳基、该苯基、该C3-C6环烷基、及该C3-C6环烯基可以具有1~3个从由卤素原子、乙烯基、乙炔基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基羰基、可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基、可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C3-C4环烷基、可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C1-C6烷氧基、可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C3-C4环烷氧基、可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基氨基、可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的二C1-C6烷基氨基、可以具有1~3个从下述B组中独立地选择的取代基的在环上包含1个氮原子的4元~7元的饱和杂环基、可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C1-C6烷氧基羰基、可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C3-C4环烷氧基羰基、可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基氨基羰基、及可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C3-C4环烷基氨基羰基组成的组中独立地选择的取代基，
R3及R4各自独立地表示可以具有1~3个从下述C组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基，或者，
R3与R4可以一起形成C4-C6环烷基环、四氢呋喃环、四氢吡喃环、或哌啶环，
该C4-C6环烷基环、该四氢呋喃环、该四氢吡喃环、及该哌啶环可以具有1~8个从下述D组中独立地选择的取代基，
R5表示可以具有1~3个从下述E组中独立地选择的取代基的C1-C6烷氧基、可以具有1~3个从下述E组中独立地选择的取代基的C3-C8环烷氧基、C2-C6链烯基氧基、或-NR51R52，
R51及R52各自独立地表示氢原子、可以具有1~3个从下述E组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基、可以具有1~3个从下述E组中独立地选择的取代基的C3-C8环烷基、或可以具有1~3个从下述E组中独立地选择的取代基的在环上具有1个从由氮原子、氧原子、及硫原子组成的组中独立地选择的杂原子的3元~6元的饱和杂环基，
环Z表示可以具有1~4个从下述E组中独立地选择的取代基的苯环、可以具有1~3个从下述E组中独立地选择的取代基的吡啶环、或可以具有1或2个从下述E组中独立地选择的取代基的嘧啶环。］
A组：卤素原子、羟基、C1-C6烷基、氨基、苯基
B组：C1-C6烷基、羟基
C组：卤素原子、羟基、苯基、吡啶基、氨基
D组：卤素原子、可以具有1~3个卤素原子的C1-C6烷基、
E组：卤素原子、羟基、乙烯基、乙炔基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基羰基、可以具有1~3个卤素原子的C1-C6烷基。
（2）立体选择性地制备式（IV）表示的化合物或其盐的方法，其中，在溶剂中，使用不对称催化剂，使式（I）表示的化合物及式（V）表示的化合物反应，由此制备。
[化学式5]
[化学式6]
[化学式7]
［式（I）、式（V）、及式（IV）中，R1、R2、R3、R4、R5、及Z与（1）中记载的含义相同。］。
（3）（1）或（2）所述的制备方法，其中，不对称催化剂是由路易斯酸及不对称配体制备的催化剂，
该路易斯酸为从由Zn（II）路易斯酸、Ag（I）路易斯酸、Ni（II）路易斯酸、Co（II）路易斯酸、Ru（I）路易斯酸、Cu（I）路易斯酸、及Cu（II）路易斯酸组成的组中选择的1种路易斯酸，
该不对称配体为从由下述式（VI）表示的化合物、下述式（VII）表示的化合物、下述式（VIII）表示的化合物、下述式（IX）表示的化合物、下述式（X）表示的化合物、下述式（XI）表示的化合物、及下述式（XII）表示的化合物组成的组中选择的1种不对称配体。
[化学式8]
[化学式9]
[化学式10]
[化学式11]
[化学式12]
[化学式13]
[化学式14]
［式（VI）、式（VII）、式（VIII）、式（IX）、式（X）、式（XI）、及式（XII）中，
R6表示可以具有1~3个从下述F组中独立地选择的取代基的苯基，
环Y表示苯环、环己烷环、或可以具有1~4个卤素原子的二氧杂环戊烷环，
R7表示可以具有1~3个从下述G组中独立地选择的取代基的苯基、或可以具有1~3个从下述G组中独立地选择的取代基的呋喃基,
R8表示氢原子、或C1-C6烷氧基，
R9表示C1-C6烷氧基，或者，
2个R9可以一起形成在环上包含2个氧原子的7元~12元的杂环，
X表示CH、CR10、或氮原子，
R10表示C1-C6烷氧基，
V表示具有1个P（R11）2、或PH（O）R12的苯基，
R11表示C1-C6烷基、环己基、或可以具有2个三氟甲基的苯基，
R12表示C1-C6烷基、或苯基，
W表示C1-C6烷基硫基、可以具有1个C1-C6烷基的二氢噁唑基、CH（CH3）P（R13）2、或CHR14R15，
R13表示环己基、C1-C6烷基、或可以具有1或2个从下述H组中独立地选择的取代基的苯基，
R14表示可以被1个P（R16）2取代的苯基，
R15表示C1-C6烷基、或二C1-C6烷基氨基，
R16表示苯基、或环己基，
U表示下述Ua~Ud中的任1个，
[化学式15]
R17表示可以具有1~3个从下述F组中独立地选择的取代基的苯基，
R18表示C1-C6烷基、或苯基，
R19表示氢原子、或C1-C6烷基，
R20及R21各自独立地表示C1-C6烷基。］
F组：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基
G组：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、二C1-C6烷基氨基
H组：C1-C6烷基、可以具有3个卤素原子的C1-C6烷基。
（4）（1）~（3）中任一项所述的制备方法，其中，用于不对称催化剂的制备的路易斯酸为Cu（I）路易斯酸、或Cu（II）路易斯酸。
（5）（1）~（4）中任一项所述的制备方法，其中，用于不对称催化剂的制备的路易斯酸为从由CuOAc、CuCl、CuBr、CuI、CuOTf、CuPF6、CuBF4、Cu（OAc）2、Cu（OTf）2、及CuSO4组成的组中选择的1种路易斯酸。
（6）（1）~（5）中任一项所述的制备方法，其中，用于不对称催化剂的制备的不对称配体为从由前述式（V）表示的化合物、前述式（VI）表示的化合物、前述式（VII）表示的化合物、前述式（VIII）表示的化合物、前述式（IX）表示的化合物、前述式（X）表示的化合物、及前述式（XI）表示的化合物组成的组中选择的1种不对称配体。
［式（V）、式（VI）、式（VII）、式（VIII）、式（IX）、式（X）、及式（XI）中，
R6表示可以具有1~3个从由甲基、叔丁基、及甲氧基组成的组中独立地选择的取代基的苯基，
环Y表示苯环、环己烷环、或二氧杂环戊烷环，
R7表示苯基、或呋喃基，
该苯基、及该呋喃基可以具有1~3个从由甲基、叔丁基、及甲氧基组成的组中独立地选择的取代基，
R8表示氢原子、或甲氧基，
R9表示甲氧基，或者，
2个R9可以一起形成在环上包含2个氧原子的9元的杂环，
X表示CH、CR10、或氮原子，
R10表示甲氧基，
V表示P（R11）2，
R11表示可以具有2个三氟甲基的苯基，
W表示叔丁基硫基、可被1个异丙基取代的二氢噁唑基、或CH（CH3）P（R13）2，
R13表示可以具有1或2个甲基的苯基，
U表示前述Ua或Ud，
R17表示苯基，
R18表示异丙基、叔丁基、或苯基，
R19表示氢原子，
R20及R21各自独立地表示甲基或叔丁基。］
（7）（1）~（6）中任一项所述的制备方法，其中，用于不对称催化剂的制备的不对称配体为从下述中选择的1种不对称配体。
[化学式16]
[化学式17]
（8）（1）~（7）中任一项所述的制备方法，其中，反应中使用的溶剂为从由N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、2-丙醇、甲苯、及乙酸乙酯组成的组中选择的1种或多种溶剂。
（9）（1）~（8）中任一项所述的制备方法，其中，制备的化合物或其盐具有如下所示的立体构型。
[化学式18]
［式（XIII）中，R1、R2、R3、R4、R5、及Z与（1）中记载的含义相同。］。
（10）（1）~（9）中任一项所述的制备方法，其中，R1为氢原子。
（11）（1）~（10）中任一项所述的制备方法，其中，前述式（I）中，
环Z为可以具有1个~4个卤素原子的苯环。
（12）（1）~（11）中任一项所述的制备方法，其中，前述式（I）或前述式（IV）中，
R2为可以具有1~3个卤素原子的吡啶基、可以具有1~3个卤素原子的苯基。
（13）（1）~（12）中任一项所述的制备方法，其中，前述式（II）或前述式（V）中，
R3及R4分别表示甲基，或者，R3与R4一起形成环戊烷环、环己烷环、或四氢吡喃环，
该环戊烷环、该环己烷环、及该四氢吡喃环可以在环上具有1~4个C1-C6烷基。
（14）（1）~（13）中任一项所述的制备方法，其中，前述式（III）或前述式（V）中，
R5为如下所示的取代基。
[化学式19]
。
（15）（1）~（13）中任一项所述的制备方法，其中，前述式（III）或前述式（V）中，
R5为C1-C6烷氧基。
（16）制备下述式（XV）表示的化合物或其盐的方法，所述方法通过以下方式进行：对使用（15）所述的制备方法制备的化合物或其盐进行水解，制备下述式（XIV）表示的化合物或其盐，使其与NHR22R23表示的化合物缩合。
[化学式20]
[化学式21]
［式（XIV）、及式（XV）中，
R1、R2、R3、R4、及Z与（1）~（13）中任一项所述的定义含义相同，
R22及R23各自独立地表示氢原子、可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基、可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基磺酰基、可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的C3-C6环烷基、可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的在环上具有1个从由氮原子、氧原子、及硫原子组成的组中独立地选择的杂原子的3元~6元的饱和杂环基、可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的苯基、或可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的在环上具有1~3个从由氮原子、氧原子、及硫原子组成的组中独立地选择的杂原子的5元或6元的杂芳基，或者，
R22与R23可以一起形成可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的哌嗪环。］
I组：卤素原子、羟基、氧代基、羧基、甲酰基、氨基、氨基羰基、氰基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰胺基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的C1-C6烷氧基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基羰基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的C3-C6环烷基羰基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的C4-C6环烷基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的C1-C6烷氧基羰基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的哌啶基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的吡咯烷基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的哌嗪基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的苯基、四唑基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的氮杂环丁基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的吗啉代基团、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的二氢吡唑基、噁二唑基
J组：卤素原子、羟基、氨基、羧基、氨基羰基、苯基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰胺基。
（17）（16）所述的制备方法，其中，R22表示氢原子，
R23为如下所示的取代基。
[化学式22]
。
（18）立体选择性地制备式（XIX）表示的化合物或其盐的方法，其中，在溶剂中，使用不对称催化剂，使式（XVI）表示的化合物、式（XVII）表示的化合物、及式（XVIII）表示的化合物反应，由此制备。
[化学式23]
[化学式24]
[化学式25]
[化学式28]
［式（XVI）、式（XVII）、式（XVIII）及式（XIX）中，
M表示氮原子或CH，
L表示单键、氧原子、CH2、或C（CH3）2，
R53表示C1-C6烷基。］
所述不对称催化剂由从由Cu（I）路易斯酸及Cu（II）路易斯酸组成的组中选择的1种路易斯酸、和从下述中选择的1种不对称配体制备，
[化学式26]
[化学式27]
（19）立体选择性地制备式（XIX）表示的化合物或其盐的方法，其中，在溶剂中，使用不对称催化剂，使式（XVI）表示的化合物、及式（XX）表示的化合物反应，
[化学式29]
[化学式30]
[化学式33]
［式（XVI）、式（XX）、及式（XIX）中，
M、L、及R53与（18）中记载的含义相同。］。
所述不对称催化剂由从由Cu（I）路易斯酸及Cu（II）路易斯酸组成的组中选择的1种路易斯酸、和从下述中选择的1种不对称配体制备，
[化学式31]
[化学式32]
（20）制备下述式（XXII）表示的化合物或其盐的方法，其中，对使用（18）或（19）所述的制备方法制备的化合物或其盐进行水解，制备下述式（XXI）表示的化合物或其盐，
[化学式36]
[化学式34]
［式（XXI）、及式（XXII）中，
M及L与（18）或（19）所述的定义含义相同。］。
使式（XXI）表示的化合物或其盐与如下所示的化合物缩合，由此制备。
[化学式35]
。
发明的效果
通过本发明，可立体选择性地高效并且廉价地合成具有螺氧基吲哚骨架的化合物、例如具有螺氧基吲哚骨架且具有抑制Mdm2蛋白与p53蛋白的相互作用的抗肿瘤活性的化合物。
具体实施方式
本发明中，“卤素原子”为氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
本发明中，“C1-C6烷基”为碳原子数1~6个的直链或支链烷基，为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、或4-甲基戊基。
本发明中，“C3-C6环烷基”为环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。
本发明中，“C3-C4环烷基”为环丙基、或环丁基。
本发明中，“C1-C6烷氧基”是指1个上述C1-C6烷基取代氧基而得到的基团，为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、2‐甲基丁氧基、己基氧基、或异己基氧基。
本发明中，“C3-C6环烷氧基”是指1个上述C3-C6环烷基取代氧基而得到的基团，为环丙氧基、环丁氧基、环戊基氧基、或环己基氧基。
本发明中，“C3-C4环烷氧基”为环丙氧基、或环丁氧基。
本发明中，“C3-C8环烷氧基”为环丙氧基、环丁氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、或环辛基氧基。
本发明中，“C1-C6烷基硫基”是指1个上述C1-C6烷基取代硫基而得到的基团。例如，可举出甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、或异丙基硫基等。
本发明中，“C1-C6烷基磺酰基”是指1个上述C1-C6烷基取代磺酰基而得到的基团。例如，可举出甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、或异丙磺酰基等。
本发明中，“C1-C6烷基磺酰胺基”是指1个上述C1-C6烷基磺酰基取代氨基而得到的基团。例如，可举出甲磺酰胺基、乙磺酰胺基、丙磺酰胺基、或异丙磺酰胺基等。
本发明中，“C1-C6烷基羰基”是指1个上述C1-C6烷基取代羰基而得到的基团。例如，可举出乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、或异丙基羰基等。
本发明中，“C1-C6烷氧基羰基”是指1个上述C1-C6烷氧基取代羰基而得到的基团。例如，可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、或异丙氧基羰基等。
本发明中，“C3-C6环烷基羰基”是指1个上述C3-C6环烷基取代羰基而得到的基团，为环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、或环己基羰基。
本发明中，“C3-C6环烷氧基羰基”是指1个上述C3-C6环烷氧基取代羰基而得到的基团，为环丙氧基羰基、环丁氧基羰基、环戊基氧基羰基、或环己基氧基羰基。
本发明中，“C1-C6烷基氨基”是指1个上述C1-C6烷基取代氨基而得到的基团。例如，可举出甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、或异丙基氨基等。
本发明中，“二C1-C6烷基氨基”是指相同或不同的2个上述C1-C6烷基取代氨基而得到的基团。例如，可举出二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、或二异丙基氨基等。
本发明中，“C1-C6烷基氨基羰基”是指1个上述C1-C6烷基氨基取代羰基而得到的基团。例如，可举出甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、或异丙基氨基羰基等。
本发明中，“C3-C6环烷基氨基羰基”是指1个上述C3-C6环烷基键合于（-NH-C（＝O）-）基的氨基侧而得到的基团，为环丙基氨基羰基、环丁基氨基羰基、环戊基氨基羰基、或环己基氨基羰基。
本发明中，“C3-C8环烷基氨基”是指1个上述C3-C8环烷基键合于氨基而得到的基团，为环丙基氨基、环丁基氨基、或环戊基氨基。
本发明中，“C2-C6链烯基氧基”是指碳原子数2~6个的直链或支链C2-C6链烯基键合于氧基而得到的基团。例如，可举出乙烯基氧基、烯丙基氧基、或异丙烯基氧基等。
本发明中，“C3-C6环烯基”为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、或环己烯基。
本发明中，“5元或6元的杂芳基”是指由在环的构成原子中除了碳以外还包含1~3个从由氮原子、氧原子、及硫原子组成的组中各自独立地选择的原子的5元或6元的单环的芳香族化合物衍生的基团。例如，可举出呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、或哒嗪基等。
本发明中，“3元~6元的饱和杂环基”是指由在环的构成原子中除了碳以外还包含1个从由氮原子、氧原子、及硫原子组成的组中选择的原子的3元~6元的单环的饱和杂环式化合物衍生的基团。例如，可举出氮丙啶基、环氧乙烷基、环硫乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、或四氢噻喃基等。
本发明中，“不对称催化剂”是指不对称合成中使用的催化剂。例如，可举出在催化剂中具有金属原子的催化剂等。
本发明中，“路易斯酸”是指能接受电子对的物质。例如，可举出Zn（OTf）2、AgOAc、Cu（OTf）2、CuOAc、Ni（OAc）2、Co（OAc）2、CuCl、CuBr、CuI、CuPF6、CuBF4、Cu（OAc）2、Cu（OTf）2、或CuSO4等。
本发明中，“不对称配体”是指具有不对称、且能与金属进行配位键合的物质，不仅有单齿配体，还包括多齿配体。例如，可举出BINAP衍生物、MeBIPHEP衍生物、TunePHOS衍生物、P-Phos衍生物、JOSIPHOS衍生物、Walphos衍生物、FESULPHOS衍生物、Taniaphos衍生物、Jospophos衍生物、FOXAP衍生物、Mandyphos衍生物、Ferrocelane衍生物、PHOX衍生物、或QuinoxP衍生物等。
本发明中，“具有不对称”是指具有不对称中心、不对称轴、或不对称面。
本发明中，“*”是指不对称中心、或不对称轴。
本发明中，“Cy”是环己基的简称。
本发明中，“酮亚胺”是指由酮和胺生成的亚胺，是具有酮的羰基被胺的氮原子取代而得到的结构的化合物。
本发明的式（I）表示的化合物、式（II）表示的化合物、式（III）表示的化合物、式（IV）表示的化合物或其盐、式（V）表示的化合物、式（VI）表示的化合物、式（VII）表示的化合物、式（VIII）表示的化合物、式（IX）表示的化合物、式（X）表示的化合物、式（XI）表示的化合物、式（XII）表示的化合物、式（XIII）表示的化合物或其盐、式（XIV）表示的化合物或其盐、式（XV）表示的化合物或其盐、式（XVI）表示的化合物、式（XVII）表示的化合物、式（XVIII）表示的化合物、式（XIX）表示的化合物或其盐、式（XX）表示的化合物、式（XXI）表示的化合物或其盐、及式（XXII）表示的化合物或其盐包含全部的异构体（非对映异构体、光学异构体、几何异构体、旋转异构体（rotational isomer）等）。
式（I）表示的化合物、式（II）表示的化合物、式（III）表示的化合物、式（IV）表示的化合物或其盐、式（V）表示的化合物、式（VI）表示的化合物、式（VII）表示的化合物、式（VIII）表示的化合物、式（IX）表示的化合物、式（X）表示的化合物、式（XI）表示的化合物、式（XII）表示的化合物、式（XIII）表示的化合物或其盐、式（XIV）表示的化合物或其盐、式（XV）表示的化合物或其盐、式（XVI）表示的化合物、式（XVII）表示的化合物、式（XVIII）表示的化合物、式（XIX）表示的化合物或其盐、式（XX）表示的化合物、通式（XXI）表示的化合物或其盐、及式（XXII）表示的化合物或其盐中，它们的异构体及这些异构体的混合物全部以单一的式子表示。因此，本发明还包含它们的异构体及这些异构体的任意的比例的混合物中的全部。
对于本发明的式（IV）表示的化合物、式（XIII）表示的化合物、式（XIV）表示的化合物、式（XV）表示的化合物、式（XIX）表示的化合物、式（XXI）表示的化合物、及式（XXII）表示的化合物而言，在具有碱性的基团时，通过与酸反应而可形成盐，或者，在具有酸性的基团时，通过与碱反应而可形成盐。
作为基于碱性基团的盐，例如，可举出氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐这样的氢卤酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐这样的无机酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐这样的C1-C6烷基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐这样的芳基磺酸盐、乙酸盐、草酸盐、酒石酸盐、马来酸盐这样的羧酸盐。
另一方面，作为基于酸性基团的盐，例如，可举出钠盐、钾盐、锂盐这样的碱金属盐、钙盐、镁盐这样的碱土金属盐、铝盐、铁盐等金属盐；铵盐这样的无机盐、叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡萄糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基还原葡糖胺盐、胍盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三（羟基甲基）氨基甲烷盐这样的有机盐等胺盐；及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐这样的氨基酸盐。
对于本发明的式（IV）表示的化合物或其盐、式（XIII）表示的化合物或其盐、式（XIV）表示的化合物或其盐、式（XV）表示的化合物或其盐、式（XIX）表示的化合物或其盐、式（XXI）表示的化合物或其盐、及式（XXII）表示的化合物或其盐而言，通过在大气中放置，或者，进行重结晶，由此，有时引入水分子，形成水合物，盐中也包括这样的水合物。
对于本发明的式（IV）表示的化合物或其盐、式（XIII）表示的化合物或其盐、式（XIV）表示的化合物或其盐、式（XV）表示的化合物或其盐、式（XIX）表示的化合物或其盐、式（XXI）表示的化合物或其盐、及式（XXII）表示的化合物或其盐而言，通过在溶剂中放置，或者，进行重结晶，由此，有时吸收某种溶剂，形成溶剂合物，盐中也包括这样的溶剂合物。
作为溶剂，例如，可举出四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂、甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶剂、甲苯等烃系溶剂、乙腈等腈系溶剂、以及乙酸乙酯等脂肪族酯系溶剂、或N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺等酰胺系溶剂等等。
接下来，对本发明中的优选方式进行说明。
式（I）表示的化合物、式（II）表示的化合物、式（III）表示的化合物、式（IV）表示的化合物、式（V）表示的化合物、式（XIII）表示的化合物、式（XIV）表示的化合物、及式（XV）表示的化合物的优选的各取代基如下所示。
R1表示氢原子、C1-C6烷基羰基、或可以具有1个苯基的C1-C6烷氧基羰基。更优选为氢原子、乙酰基、叔丁氧基羰基、或苄基氧基羰基。进一步优选为氢原子。
R2表示在环上具有1~3个从由氮原子、氧原子、及硫原子组成的组中独立地选择的杂原子的5元或6元的杂芳基、苯基，该5元或6元的杂芳基、该苯基可以具有1~3个从由卤素原子、羟基、氨基、氨基羰基、及C1-C6烷基组成的组中独立地选择的取代基。
更优选为可以具有1~3个卤素原子的苯基、或可以具有1~3个卤素原子的吡啶基。进一步优选为具有1个氟原子及1个氯原子的苯基、或具有1个氟原子及1个氯原子的吡啶基。
环Z为可以具有1~4个卤素原子的苯环，更优选为具有1个氯原子的苯环。
R3及R4各自独立地表示可以具有1~3个从由卤素原子、羟基、及氨基组成的组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基。更优选均为同一C1-C6烷基。进一步优选均为甲基。
作为R3及R4的其他方式之一，R3及R4优选一起形成可以在环上具有1~3个C1-C6烷基的C4-C6环烷基环、可以在环上具有1~3个C1-C6烷基的哌啶环、或可以在环上具有1~3个C1-C6烷基的四氢吡喃环。作为形成的环，更优选为可以在环上具有1~3个C1-C6烷基的环戊烷环、可以在环上具有1~3个C1-C6烷基的环己烷环、可以在环上具有1~3个C1-C6烷基的四氢吡喃环，进一步优选形成4，4-二甲基环己烷环。
R5表示C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C2-C6链烯基氧基、C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基氨基、或四氢吡喃基氨基。更优选为C1-C6烷氧基或四氢吡喃基氨基，进一步优选为C1-C6烷氧基。
R22及R23各自独立地表示氢原子、可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基、可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基磺酰基、可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的C3-C6环烷基、可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的氮杂环丁基、可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的吡咯烷基、可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的哌啶基、可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的哌嗪基、可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的吗啉代基团、可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的苯基、可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的吡啶基、可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的嘧啶基、可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的哒嗪基、可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的吡咯基、可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的吡唑基、可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的咪唑基、可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的噁唑基、可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的噁二唑基、或可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的三唑基。
I组：卤素原子、羟基、氧代基、羧基、甲酰基、氨基、氨基羰基、氰基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰胺基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的C1-C6烷氧基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基羰基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的C3-C6环烷基羰基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的C4-C6环烷基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的C1-C6烷氧基羰基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的哌啶基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的吡咯烷基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的哌嗪基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的苯基、四唑基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的氮杂环丁基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的吗啉基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的二氢吡唑基、噁二唑基
J组：卤素原子、羟基、氨基、羧基、氨基羰基、苯基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰胺基
R22及R23更优选各自独立地为氢原子、甲基、甲磺酰基、或下述T1~T35中的任一种。
[化学式37-1]
[化学式37-2]
M为氮原子或CH，更优选为氮原子。
L为CH2或C（CH3）2，更优选为C（CH3）2。
R53为C1-C6烷基。
式（I）表示的化合物的优选的取代基的组合为：R1为氢原子，R2为具有1个氟原子及1个氯原子的苯基，环Z为具有1个氯原子的苯环。
式（V）表示的化合物的优选的取代基的组合为：R3及R4形成4，4-二甲基环己烷环，R5为C1-C6烷氧基。
本发明中，式（IV）表示的化合物、式（XIII）表示的化合物的优选的取代基的组合为：R1为氢原子，R2为具有1个氟原子及1个氯原子的苯基，环Z为具有1个氯原子的苯环，R3及R4形成4，4-二甲基环己烷环，R5为C1-C6烷氧基。
式（XIV）表示的化合物的优选的取代基的组合为：R1为氢原子，R2为具有1个氟原子及1个氯原子的苯基，环Z为具有1个氯原子的苯环，R3及R4为形成了4，4-二甲基环己烷环的基团。
式（XV）表示的化合物的优选的各取代基的组合为：R1为氢原子，R2为具有1个氟原子及1个氯原子的苯基，环Z为具有1个氯原子的苯环，R3及R4形成了4，4-二甲基环己烷环，R22及R23为上述T24。
式（XIX）表示的化合物的优选的各取代基的组合为：M为氮原子，L为C（CH3）2，R53为C1-C6烷基。
式（XX）表示的化合物的优选的取代基的组合为：L为C（CH3）2，R53为C1-C6烷基。
式（XXI）表示的化合物及式（XXII）表示的化合物的优选的取代基的组合为：M为氮原子，L为C（CH3）2。
接下来，对式（VI）表示的化合物、式（VII）表示的化合物、式（VIII）表示的化合物、式（IX）表示的化合物、式（X）表示的化合物、式（XI）、及式（XII）表示的化合物的优选的化合物进行说明。
式（VI）表示的化合物为BINAP衍生物，优选为如下所示的任一种化合物。
[化学式38]
更优选为如下所示的任一种化合物。
[化学式39]
式（VII）表示的化合物为MeBIOPHEP衍生物、P-Phos衍生物、及TunePHOS衍生物，优选为如下所示的任一种化合物。
[化学式40]
[化学式41]
更优选为如下所示的任一种化合物。
[化学式42]
式（VIII）表示的化合物为JOSIPHOS衍生物、Walphos衍生物、FESULPHOS衍生物、Taniaphos衍生物、Jospophos衍生物、FOXAP衍生物，优选为如下所示的任一种化合物。
[化学式43]
[化学式44-1]
[化学式44-2]
[化学式45-1]
[化学式45-2]
[化学式46]
更优选为如下所示的任一种化合物。
[化学式47]
式（IX）表示的化合物为Mandyphos衍生物，优选为如下所示的任一种化合物。
[化学式48]
式（X）表示的化合物为Ferrocelane衍生物，优选为如下所示的任一种化合物。
[化学式49-1]
[化学式49-2]
式（XI）表示的化合物为PHOX衍生物，优选为如下所示的任一种化合物。
[化学式50]
式（XII）表示的化合物为QuinoxP衍生物，优选为如下所示的化合物。
[化学式51]
本发明中，路易斯酸为CuOAc、CuCl、CuBr、CuI、CuOTf、CuPF6、CuBF4、Cu（OAc）2、Cu（OTf）2、或CuSO4，更优选为CuOAc、或Cu（OAc）2。
本发明中，路易斯酸与不对称配体的优选的组合为：路易斯酸为CuOAc、或Cu（OAc）2，不对称配体为如下所示的化合物。
[化学式52]
[化学式53]
本发明中，优选的溶剂为从由N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、2-丙醇、甲苯、及乙酸乙酯组成的组中选择的1或2种。更优选为从由N，N-二甲基乙酰胺、及乙酸乙酯组成的组中选择的1或2种。另外，溶剂也可使用以任意的比例混合而成的溶剂。
接下来对本发明进行说明。不应当将本发明的反应条件解释为限定于这些。本发明中，有时用适当的保护基保护化合物的官能团。作为这样的官能团，例如，可举出羟基、羧基、氨基等，对于保护基的种类、以及这些保护基的导入和除去的条件而言，可将例如Protective Groups in Organic Synthesis（T.W.Green and P.G.M.Wuts，John Wiley ＆Sons，Inc.，New York，2006）中记载的内容作为参考。
［制备法］
1）式（IV）表示的化合物的制备方法
[化学式54]
式（IV）表示的化合物可通过在由路易斯酸和不对称配体制备的不对称催化剂及溶剂的存在下、使式（I）表示的化合物和式（II）表示的化合物、及式（III）表示的化合物反应而得到。另外，式（IV）表示的化合物也可通过预先由式（II）表示的化合物、及式（III）表示的化合物生成式（V）表示的化合物（酮亚胺）后、与式（I）表示的化合物反应而得到。
反应优选可在碱存在下进行。
式（I）表示的化合物可基于各种文献制备。（例如，WO2006/091646、WO2012/121361等）。
式（II）表示的化合物的使用量为相对于式（I）表示的化合物为0.5等量~10等量的范围，优选为相对于式（I）表示的化合物为1.0等量~3.0等量的范围。
式（III）表示的化合物的使用量为相对于式（I）表示的化合物为0.5等量~10等量的范围，优选为相对于式（I）表示的化合物为1.0等量~3.0等量的范围。
路易斯酸例如可使用Zn（II）路易斯酸、Ag（I）路易斯酸、Ni（II）路易斯酸、Co（II）路易斯酸、Ru（I）路易斯酸、Cu（I）路易斯酸、Cu（II）路易斯酸等，优选为CuOAc、CuCl、CuBr、CuI、CuOTf、CuPF6、CuBF4、Cu（OAc）2、Cu（OTf）2、或CuSO4。
对于路易斯酸与不对称配体的使用量而言，相对于式（I）表示的化合物，路易斯酸为0.01~100mol%的范围时，可以以路易斯酸的0.8~3.0等量的范围添加配体，优选的是，相对于化合物（I），路易斯酸为0.5~20mol%的范围时，可以以路易斯酸的1.01~2.4等量的范围添加配体。
不对称配体例如可使用BINAP衍生物、MeBIPHEP衍生物、TunePHOS衍生物、P-Phos衍生物、JOSIPHOS衍生物、Walphos衍生物、FESULPHOS衍生物、Taniaphos衍生物、Jospophos衍生物、FOXAP衍生物、Mandyphos衍生物、Ferrocelane衍生物、PHOX衍生物、QuinoxP衍生物，优选为BINAP衍生物、Tunephos衍生物、MeBIPHEP衍生物、P-Phos衍生物、JOSIPHOS衍生物、FOXAP衍生物、FESULPHOS衍生物等。
不对称配体例如可由Aldrich、TCI、WAKO、STREM等购入。
碱例如可使用三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等叔胺、乙醇钠、叔丁醇钾等有机碱、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钾等无机碱等，优选为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等叔胺，更优选为三乙胺。
碱使用量为相对于式（I）表示的化合物为0.01等量~10等量的范围，优选为相对于式（I）表示的化合物为0.01等量~0.2等量的范围。
溶剂例如可单独使用或以任意的比率混合使用四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚系、以及甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶剂、甲苯等烃系溶剂、乙腈等腈系溶剂、以及乙酸乙酯等脂肪族酯系溶剂、或N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺等酰胺系溶剂等，优选的是，可以单独使用或以任意的比率混合使用四氢呋喃等醚系溶剂、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺系溶剂、及乙酸乙酯等脂肪族酯系溶剂。
溶剂使用量为相对于化合物（I）为1倍量~100倍量的范围，优选为相对于式（I）表示的化合物为5倍量~50倍量的范围，更优选为相对于式（I）表示的化合物为8倍量~25倍量的范围。
反应温度为-88℃~使用溶剂的沸点的范围，优选为-20℃~60℃的范围。
反应时间为30分钟~96小时的范围，优选为30分钟~64小时的范围，更优选为30分钟~48小时的范围。
2）式（XIV）表示的化合物的制备方法
[化学式55]
式（XIV）表示的化合物可通过将式（IV）表示的化合物（R5不是-NR51R52时）水解而得到。
水解可在溶剂中添加碱或酸而进行。
碱例如可使用乙醇钠、叔丁醇钾等有机碱、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾等无机碱等，优选为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等无机碱，更优选为氢氧化钠。
碱使用量为相对于式（IV）表示的化合物为1等量~10等量的范围，优选为相对于式（IV）表示的化合物为1等量~5等量的范围，更优选为相对于式（IV）表示的化合物为1等量~3等量的范围。
酸例如为氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸这样的氢卤酸、硝酸、高氯酸、硫酸、磷酸这样的无机酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸这样的C1-C6烷基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸这样的芳基磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、酒石酸、马来酸这样的羧酸，优选为三氟乙酸、盐酸。
酸使用量为相对于式（IV）表示的化合物为1等量~100等量的范围，优选为相对于式（IV）表示的化合物为1等量~10等量的范围。
溶剂例如可单独使用或以任意的比率混合使用四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚系、以及甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶剂、甲苯等烃系溶剂、乙腈等腈系溶剂、以及乙酸乙酯等脂肪族酯系溶剂、或N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺等酰胺系溶剂等、二氯甲烷、氯仿等卤素系溶剂等，优选的是，可以是二氯甲烷等卤素系溶剂、甲醇等醇系溶剂、四氢呋喃等醚系溶剂以及甲醇等醇系溶剂的混合溶剂。
溶剂使用量为相对于式（IV）表示的化合物为1倍量~100倍量的范围，优选为相对于式（IV）表示的化合物为5倍量~50倍量的范围，更优选为相对于式（IV）表示的化合物为8倍量~25倍量的范围。
反应温度为-88℃~使用溶剂的沸点的范围，优选为-20℃~60℃的范围。
反应时间为30分钟~96小时的范围，优选为30分钟~64小时的范围，更优选为30分钟~48小时的范围。
3）式（XV）表示的化合物的制备方法
[化学式56]
式（XV）表示的化合物可通过在溶剂中使用缩合剂将式（XIV）表示的化合物与作为胺的NHR22R23缩合而得到。胺可基于各种文献而制备。（例如，WO2006/091646、WO2012/121361等）。
胺的使用量为相对于式（XIV）表示的化合物为0.5等量~10等量的范围，优选为相对于式（XIV）表示的化合物为1.0等量~2.0等量的范围。
缩合剂例如为偶氮二甲酸二乙酯-三苯基膦这样的偶氮二甲酸二低级烷基酯-三苯基膦类、N，N’-二环己基碳二亚胺（DCC）、1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺（EDCI）这样的碳二亚胺衍生物、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物这样的2-卤代-1-低级烷基吡啶鎓卤化物类、二苯基磷酰基叠氮化物（DPPA）这样的二芳基磷酰基叠氮化物类、二乙基磷酰氯这样的磷酰氯类、N，N’-羰基二咪唑（CDI）这样的咪唑衍生物、苯并三唑-1-基氧基-三（二甲基氨基）鏻 六氟磷酸盐（BOP）、O-（苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（HBTU）、O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（HATU）、（1H-苯并三唑-1-基氧基）三吡咯烷基（pyrrolidino）鏻六氟磷酸盐（PyBOP）这样的苯并三唑衍生物等、4-（4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基）-4-甲基吗啉鎓氯化物（DM-TMM）这样的三嗪衍生物。优选为1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺（EDCI）、O-（苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（HBTU）、O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（HATU）、（1H-苯并三唑-1-基氧基）三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐（PyBOP）、二苯基磷酰基叠氮化物（DPPA）、4-（4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基）-4-甲基吗啉鎓氯化物（DM-TMM）。
缩合剂使用量为相对于式（XIV）表示的化合物为1等量~10等量的范围，优选为相对于式（XIV）表示的化合物为1等量~5等量的范围，更优选为相对于式（XIV）表示的化合物为1等量~2等量的范围。
溶剂例如可使用四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚系、以及甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶剂、甲苯等烃系溶剂、乙腈等腈系溶剂、以及乙酸乙酯等脂肪族酯系溶剂、或N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺等酰胺系溶剂等，优选可以是N,N-二甲基乙酰胺等酰胺系溶剂。
溶剂使用量为相对于式（XIV）表示的化合物为1倍量~100倍量的范围，优选为相对于式（XIV）表示的化合物为3倍量~50倍量的范围，更优选为相对于式（XIV）表示的化合物为5倍量~25倍量的范围。
反应温度为-88℃~使用溶剂的沸点的范围，优选为-20℃~60℃的范围。
反应时间为30分钟~96小时的范围，优选为30分钟~64小时的范围，更优选为30分钟~48小时的范围。
实施例
以下，举出实施例进一步详细地说明本发明，但本发明的范围不受它们的限制。
实施例中使用的缩写具有下述这样的意义。
mg:毫克，g:克，ml: 毫升，L：升，MHz:兆赫。
以下的实施例中，对于核磁共振（以下，1H NMR：500MHz)波谱而言，以四甲基硅烷为标准物质，用δ值(ppm)记载化学位移值。对于分裂图案而言，用s表示单峰，用d表示二重峰，用t表示三重峰，用q表示四重峰，用m表示多重峰，用br表示宽峰。本实施例的“UHPLC”或“超高效液相色谱法”使用Prominence UFLC（岛津制作所）。
［实施例1］
（3’R，4’S，5’R）-6’’-氯‐4’-（3-氯-2-氟苯基）-2’’-氧代-1’’，2’’-二氢二螺[环己烷-1，2’-吡咯烷-3’，3’’-吲哚]-5’-甲酸乙酯
[化学式57]
在氮气气氛下，向（3E/Z）-6-氯-3-（3-氯-2-氟亚苄基（benzylidene））-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮（WO2006/091646）（99.9 mg，0.32mmol）、（R）-BINAP（12.1mg，0.019mmol）、CuOAc（2.0mg，0.016mmol）的混合物中，添加环己酮（50.4μL，0.49mmol）、甘氨酸乙酯（39.6μL，0.39mmol）、三乙胺（6.8μL，0.049mmol）的N，N-二甲基乙酰胺（2.0mL）溶液，在室温下搅拌40小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯（2mL）、水（1mL）、20%氯化铵水溶液（1mL），剧烈搅拌，分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层2次（各2mL），合并全部有机层，然后用水洗涤3次（各5mL）。减压下浓缩得到的有机层，向残渣中添加乙酸乙酯（6mL）、硅胶（500mg），滤出硅胶。减压下浓缩滤液，向残渣中添加乙醇（1.25mL），滴加水（1 mL），在室温下搅拌一夜。过滤析出的固体，在40℃下减压干燥，由此，以固体形式得到标题化合物（102.9 mg, 收率65%，91%ee）。
（光学纯度测定用高效液相色谱法（HPLC）条件）
柱：CHIRALPAK IC 4.6 × 250 mm, 5μm
流动相：10mM AcOH 缓冲液:MeCN ＝ 40:60
流量：1.0 min/min
柱温：40℃
检测波长：254 nm
注入量：5μL
保留时间：标题化合物 ＝ 14.1 min，对映异构体 ＝ 11.4 min。
［实施例2］
（3’R，4’S，5’R）-6’’-氯‐4’-（3-氯-2-氟苯基）-4，4-二甲基-2’’-氧代-1’’，2’’-二氢二螺[环己烷-1，2’-吡咯烷-3’，3’’-吲哚]-5’-甲酸乙酯
[化学式58]
在氮气气氛下，向（3E/Z）-6-氯-3-（3-氯-2-氟亚苄基）-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮（WO2006/091646）（98.7 mg）、（R）-BINAP（12.1mg，0.019mmol）、CuOAc（2.0mg，0.016mmol）的混合物中，添加4，4-二甲基环己酮（61.4mg，0.48mmol）、甘氨酸乙酯（39.5μL，0.39mmol）、三乙胺（6.8μL，0.049mmol）的N，N-二甲基乙酰胺（2.0mL）溶液，在室温下搅拌22小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯（2mL）、水（1mL）、20%氯化铵水溶液（1mL），剧烈搅拌，分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层2次（各2mL），合并全部有机层，然后用水洗涤3次（各5mL）。减压下浓缩得到的有机层，向残渣中添加乙酸乙酯（6mL）、硅胶（500mg），滤出硅胶。减压下浓缩滤液，向残渣中添加乙醇（1.0mL），滴加水（1 mL），在室温下搅拌一夜。过滤析出的固体，在40℃下减压干燥，由此，以固体形式得到标题化合物（137 mg, 收率82%，94%ee）。
（光学纯度测定用HPLC条件）
柱：CHIRALPAK OD-3R 4.6 × 150 mm, 3μm
流动相：10mM磷酸缓冲液:MeCN ＝ 40:60
流量：1.0 min/min
柱温：40℃
检测波长：254 nm
注入量：5μL
保留时间：标题化合物 ＝ 13.8 min，对映异构体 ＝ 12.9 min。
［实施例3］
（3’R，4’S，5’R）-6’’-氯‐4’-（2-氯-3-氟吡啶-4-基）-2’’-氧代-1’’，2’’-二氢二螺[环己烷-1，2’-吡咯烷-3’，3’’-吲哚]-5’-甲酸乙酯
[化学式59]
在氮气气氛下，向（3E/Z）-6-氯-3-[（2-氯-3-氟吡啶-4-基）亚甲基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮（WO2012/121361）（99.2 mg）、（R）-BINAP（12.1mg，0.019mmol）、CuOAc（2.0mg，0.016mmol）的混合物中，添加环己酮（50.4μL，0.49mmol）、甘氨酸乙酯（39.6μL，0.39mmol）、三乙胺（6.8μL，0.049mmol）的N，N-二甲基乙酰胺（2.0mL）溶液，在0℃下搅拌18小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯（2mL）、水（1mL）、20%氯化铵水溶液（1mL），剧烈搅拌，分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层2次（各2mL），合并全部有机层，然后用水洗涤3次（各5mL）。减压下浓缩得到的有机层，利用硅胶色谱法[庚烷：乙酸乙酯＝1：1（v/v）]进行纯化。向得到的残渣中添加乙醇（1.0mL），滴加水（1 mL），在室温下搅拌一夜。过滤析出的固体，在40℃下减压干燥，由此，以固体形式得到标题化合物（101.2 mg， 收率64%，99%ee）。
（光学纯度测定用HPLC条件）
柱：CHIRALPAK OD-3R 4.6 × 150 mm, 3μm
流动相：10mM磷酸缓冲液:MeCN ＝ 40:60
流量：1.0 min/min
柱温：40℃
检测波长：254 nm
注入量：5μL
保留时间：标题化合物 ＝ 7.7 min，对映异构体 ＝ 8.7 min。
［实施例4］
（3’R，4’S，5’R）-6’’-氯‐4’-（2-氯-3-氟吡啶-4-基）-4，4-二甲基-2’’-氧代-1’’，2’’-二氢二螺[环己烷-1，2’-吡咯烷-3’，3’’-吲哚]-5’-甲酸乙酯
[化学式60]
在氮气气氛下，向（3E/Z）-6-氯-3-[（2-氯-3-氟吡啶-4-基）亚甲基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮（WO2012/121361）（100.7 mg）、（R）-BINAP（12.1mg，0.019mmol）、CuOAc（2.0mg，0.016mmol）的混合物中，添加4，4-二甲基环己酮（61.4mg，0.48mmol）、甘氨酸乙酯（39.5μL，0.39mmol）、三乙胺（6.8μL，0.049mmol）的N，N-二甲基乙酰胺（2.0mL）溶液，在0℃下搅拌14小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯（2mL）、水（1mL）、20%氯化铵水溶液（1mL），剧烈搅拌，分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层2次（各2mL），合并全部有机层，然后用水洗涤3次（各5mL）。减压下浓缩得到的有机层，向残渣中添加乙酸乙酯（6mL）、硅胶（500mg），滤出硅胶。减压下浓缩滤液，向残渣中添加乙醇（1.0mL），滴加水（1 mL），在室温下搅拌一夜。过滤析出的固体，在40℃下减压干燥，由此，以固体形式得到标题化合物（134.9 mg, 收率80%，99%ee）。
（光学纯度测定用HPLC条件）
柱：CHIRALPAK OD-3R 4.6 × 150 mm, 3μm
流动相：10mM磷酸缓冲液:MeCN ＝ 40:60
流量：1.0 min/min
柱温：40℃
检测波长：254 nm
注入量：5μL
保留时间：标题化合物 ＝ 9.4 min，对映异构体 ＝ 10.5 min。
［实施例5］
（3’R，4’S，5’R）-6-氯‐4’-（3-氯-2-氟苯基）-3’，3’-二甲基-2-氧代-1，2-二氢螺[吲哚-3，3’-吡咯烷]-5’-甲酸乙酯
[化学式61]
在氮气气氛下，向（3E/Z）-6-氯-3-（3-氯-2-氟亚苄基）-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮（WO2006/091646）（50.8mg， 0.16mmol）、（R）-BINAP（6.1mg， 0.01mmol）、CuOAc（1.0mg，0.008mmol）的混合物中，添加丙酮（23.8μL，0.32mmol）、甘氨酸乙酯（26.4μL，0.26mmol）、三乙胺（3.4μL，0.024mmol）的N，N-二甲基乙酰胺（1.0mL）溶液，在0℃下搅拌42小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯（1mL）、水（0.5mL）、20%氯化铵水溶液（0.5mL），剧烈搅拌，分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层2次（各1mL），合并全部有机层，然后用水洗涤3次（各2.5mL）。减压下浓缩得到的有机层，利用硅胶色谱法[庚烷：乙酸乙酯:三乙胺＝50：50：1（v/v）]进行纯化，在40℃下减压干燥，由此，以油状化合物形式得到标题化合物和非对映异构体的混合物（66.8mg, 收率90%, 非对映异构体比84(标题化合物):13:3, 标题化合物的光学纯度92%ee）。
（光学纯度测定用HPLC条件）
柱：CHIRALPAK IC 4.6 × 250 mm, 5μm
流动相：0.1% HCOOH aq.:MeCN ＝ 70:30
流量：1.0 min/min
柱温：27℃
检测波长：254 nm
注入量：5μL
保留时间：标题化合物 ＝ 10.3 min，对映异构体 ＝ 11.1 min。
［实施例6］
（3’R，4’S，5’R）-6-氯‐4’-（2-氯-3-氟吡啶-4-基）-2-氧代-1，2-二氢二螺[吲哚-3，3’-吡咯烷-2’，4’’-吡喃]-5’-甲酸乙酯
[化学式62]
在氮气气氛下，向（3E/Z）-6-氯-3-[（2-氯-3-氟吡啶-4-基）亚甲基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮（WO2012/121361）（48.7 mg, 0.16mmol）、（R）-BINAP（6.1mg， 0.01mmol）、CuOAc（1.0mg，0.008mmol）的混合物中，添加四氢-4H-吡喃-4-酮（22.4μL，0.24mmol）、甘氨酸乙酯（20μL，0.20mmol）、三乙胺（3.4μL，0.024mmol）的N，N-二甲基乙酰胺（1.0mL）溶液，在0℃下搅拌42小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯（1mL）、水（0.5mL）、20%氯化铵水溶液（0.5mL），剧烈搅拌，分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层2次（各1mL），合并全部有机层，然后用水洗涤3次（各2.5mL）。减压下浓缩得到的有机层，利用硅胶色谱法[庚烷：乙酸乙酯:三乙胺＝50：50：1（v/v）]进行纯化，在40℃下进行减压干燥，由此，以油状化合物形式得到标题化合物和非对映异构体的混合物（74.9 mg, 收率96%, 非对映异构体比75(标题化合物):20:5, 标题化合物的光学纯度98%ee）。
（光学纯度测定用HPLC条件）
柱：CHIRALPAK IC 4.6 × 250 mm, 5μm
流动相：10mM AcOH 缓冲液:MeCN ＝ 40:60
流量：1.0 min/min
柱温：27℃
检测波长：220 nm
注入量：5μL
保留时间：标题化合物 ＝ 26.2 min，对映异构体 ＝ 22.8 min。
［实施例7］
（3’R，4’S，5’R）-6-氯‐4’-（2-氯-3-氟吡啶-4-基）-3’，3’-二甲基-2-氧代-1，2-二氢螺[吲哚-3，3’-吡咯烷]-5’-甲酸乙酯
[化学式63]
在氮气气氛下，向（3E/Z）-6-氯-3-[（2-氯-3-氟吡啶-4-基）亚甲基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮（WO2012/121361）（51 mg, 0.16mmol）、（R）-BINAP（6.1mg， 0.01mmol）、CuOAc（1.0mg，0.008mmol）的混合物中，添加丙酮（17.8μL，0.24mmol）、甘氨酸乙酯（20μL，0.20mmol）、三乙胺（3.4μL，0.024mmol）的N，N-二甲基乙酰胺（1.0mL）溶液，在0℃下搅拌42小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯（1mL）、水（0.5mL）、20%氯化铵水溶液（0.5mL），剧烈搅拌，分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层2次（各1mL），合并全部有机层，然后用水洗涤3次（各2.5mL）。减压下浓缩得到的有机层，利用硅胶色谱法[庚烷：乙酸乙酯:三乙胺＝50：50：1（v/v）]进行纯化，在40℃下减压干燥，由此，以油状化合物形式得到标题化合物和非对映异构体的混合物（68.9 mg, 收率92%, 非对映异构体比87(标题化合物):13, 标题化合物的光学纯度98%ee）。
（光学纯度测定用HPLC条件）
柱：CHIRALPAK AS-RH 4.6 × 150 mm, 5μm
流动相：10 mM AcOH 缓冲液:MeCN ＝ 60:40
流量：1.0 min/min
柱温：40℃
检测波长：254 nm
注入量：5μL
保留时间：标题化合物 ＝ 8.4 min，对映异构体 ＝ 7.1 min。
［实施例8］
（3’R，4’S，5’R）-6’’-氯‐4’-（3-氯-2-氟苯基）-2’’-氧代-1’’，2’’-二氢二螺[环戊烷-1，2’-吡咯烷-3’，3’’-吲哚]-5’-甲酸乙酯
[化学式64]
在氮气气氛下，向（3E/Z）-6-氯-3-（3-氯-2-氟亚苄基）-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮（WO2006/091646）（52.1 mg，0.17mmol）、（R）-BINAP（6.1mg， 0.01mmol）、CuOAc（1.0mg，0.008mmol）的混合物中，添加环戊酮（28.7μL，0.32mmol）、甘氨酸乙酯（26.4μL，0.26mmol）、三乙胺（3.4μL，0.024mmol）的N，N-二甲基乙酰胺（1.0mL）溶液，在0℃下搅拌42小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯（1mL）、水（0.5mL）、20%氯化铵水溶液（0.5mL），剧烈搅拌，分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层2次（各1mL），合并全部有机层，然后用水洗涤3次（各2.5mL）。减压下浓缩得到的有机层，利用硅胶色谱法[庚烷：乙酸乙酯:三乙胺＝100：50：1.5（v/v）]进行纯化，在40℃下减压干燥，由此，以油状化合物形式得到标题化合物和非对映异构体的混合物（69 mg, 收率86%, 非对映异构体比84(标题化合物):14:2, 标题化合物的光学纯度99%ee）。
（光学纯度测定用HPLC条件）
柱：CHIRALPAK IC 4.6 × 250 mm, 5μm
流动相：0.1% HCOOH aq.:MeCN ＝ 50:50
流量：1.0 min/min
柱温：27℃
检测波长：220 nm
注入量：5μL
保留时间：标题化合物 ＝ 6.0 min，对映异构体 ＝ 5.6 min。
［实施例9］
（3’R，4’S，5’R）-6’’-氯‐4’-（2-氯-3-氟吡啶-4-基）-2’’-氧代-1’’，2’’-二氢二螺[环戊烷-1，2’-吡咯烷-3’，3’’-吲哚]-5’-甲酸乙酯
[化学式65]
在氮气气氛下，向（3E/Z）-6-氯-3-[（2-氯-3-氟吡啶-4-基）亚甲基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮（WO2012/121361）（50.9 mg, 0.16mmol）、（R）-BINAP（6.1mg，， 0.01mmol）、CuOAc（1.0mg，0.008mmol）的混合物中，添加环戊酮（21.6μL，0.24mmol）、甘氨酸乙酯（20μL，0.20mmol）、三乙胺（3.4μL，0.024mmol）的N，N-二甲基乙酰胺（1.0mL）溶液，在0℃下搅拌42小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯（1mL）、水（0.5mL）、20%氯化铵水溶液（0.5mL），剧烈搅拌，分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层2次（各1mL），合并全部有机层，然后用水洗涤3次（各2.5mL）。减压下浓缩得到的有机层，利用硅胶色谱法[庚烷：乙酸乙酯:三乙胺＝50：50：1（v/v）]进行纯化，在40℃下减压干燥，由此，以油状化合物形式得到标题化合物和非对映异构体的混合物（69.1 mg, 收率88%, 非对映异构体比87(标题化合物):13, 标题化合物的光学纯度98%ee）。
（光学纯度测定用HPLC条件）
柱：CHIRALPAK IC 4.6 × 250 mm, 5μm
流动相：0.1% HCOOH aq.:MeCN ＝ 50:50
流量：1.0 min/min
柱温：27℃
检测波长：220 nm
注入量：5μL
保留时间：标题化合物 ＝ 6.7 min，对映异构体 ＝ 13.3 min。
［实施例10］
（3’R，4’S，5’R）-N-［（3R，6S）-6-氨基甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基］-6’’-氯-4’-（2-氯-3-氟吡啶-4-基）-4，4-二甲基-2’’-氧代-1’’，2’’-二氢二螺[环己烷-1，2’-吡咯烷-3’，3’’-吲哚]-5’-甲酰胺
[化学式66]
[工序1]
（4’S，5’R）-6’’-氯‐4’-（2-氯-3-氟吡啶-4-基）-4，4-二甲基-2’’-氧代-1’’，2’’-二氢二螺[环己烷-1，2’-吡咯烷-3’，3’’-吲哚]-5’-甲酸
在冰冷却下，向实施例4中得到的化合物（5.00g，9.61mmol）的甲醇（25mL）、四氢呋喃（25mL）的溶液中，添加1当量氢氧化钠水溶液（18.3mL、18.3mmol），在0℃下搅拌41.5小时。在冰冷却下，向反应混合物中添加浓盐酸，中和至pH3，滴加水（75mL）后，在室温下搅拌4小时。在0℃下过滤析出的固体，在40℃下减压干燥，由此，以固体形式得到标题化合物（4.52g, 收率96%）。
[工序2]
（3’R，4’S，5’R）-N-［（3R，6S）-6-氨基甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基］-6’’-氯-4’-（2-氯-3-氟吡啶-4-基）-4，4-二甲基-2’’-氧代-1’’，2’’-二氢二螺[环己烷-1，2’-吡咯烷-3’，3’’-吲哚]-5’-甲酰胺
向上述工序1中得到的化合物（2.00g，4.06mmol）的N，N-二甲基乙酰胺（20mL）溶液中，添加1-羟基苯并三唑一水合物(310mg， 2.02mmol)、（2S，5R）-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺 （WO2012/121361）（707mg，4.90mmol）、二异丙基乙胺（850μL，4.88mmol）及1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（934mg，4.87mmol），在0℃下搅拌47.5小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯（20mL）、水（10mL），进行搅拌，分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层2次（各20mL），合并全部有机层，然后用水洗涤3次（各20mL）。减压蒸馏去除溶剂后，添加乙腈（30mL），在60℃下搅拌2小时。放置冷却后，过滤析出的固体，在40℃下减压干燥，由此，以固体形式得到标题化合物（2.13 g, 收率80%）。
［实施例11］
11-1）因各种不对称催化剂而导致的影响
[化学式67]
在氮气气氛下，向（3E/Z）-6-氯-3-[（2-氯-3-氟吡啶-4-基）亚甲基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮（WO2012/121361）、4，4-二甲基环己酮（1.5eq.）、甘氨酸乙酯（1.2eq.）、三乙胺（15mol%）的THF溶液（10倍量）中，添加另行在氮气气氛下搅拌路易斯酸（5mol%）、不对称配体（6mol%）、THF（10倍量）1小时而制备成的催化剂溶液，在室温下搅拌12-16小时。然后，利用HPLC测定得到的trans1化合物（（（3’S，4’R，5’S）-6’’-氯‐4’-（2-氯-3-氟吡啶-4-基）-4，4-二甲基-2’’-氧代-1’’，2’’-二氢二螺[环己烷-1，2’-吡咯烷-3’，3’’-吲哚]-5’-甲酸乙酯）的光学纯度及HPLC收率。
（光学纯度测定用HPLC条件）
柱：CHIRALPAK OD-3R 4.6 × 150 mm, 3μm
流动相：10mM磷酸缓冲液:MeCN ＝ 40:60
流量：1.0 min/min
柱温：40℃
检测波长：254 nm
注入量：5μL
保留时间：标题化合物 ＝ 13.8 min，对映异构体 ＝ 12.9 min。
主要结果示于表1。
[表1-1]
[表1-2]
11-2）因各种溶剂而导致的影响
[化学式68]
在氮气气氛下，向（3E/Z）-6-氯-3-[（2-氯-3-氟吡啶-4-基）亚甲基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮（WO2012/121361）、4，4-二甲基环己酮（1.5eq.）、甘氨酸乙酯（1.2eq.）、三乙胺（15mol%）、溶剂（10倍量）中，添加另行在氮气气氛下搅拌CuOAc（5mol%）、（S）-BINAP（6mol%）、溶剂（10倍量）1小时而制备成的催化剂溶液，在室温下搅拌21.5小时。然后，利用HPLC测定得到的trans2化合物（（3’S，4’R，5’S）-6’’-氯‐4’-（2-氯-3-氟吡啶-4-基）-4，4-二甲基-2’’-氧代-1’’，2’’-二氢二螺[环己烷-1，2’-吡咯烷-3’，3’’-吲哚]-5’-甲酸乙酯）的HPLC收率及光学纯度。
主要结果示于表2。
[表2]
11-3）Cu（I）路易斯酸的探讨
[化学式69]
在氮气气氛下，向（3E/Z）-6-氯-3-[（2-氯-3-氟吡啶-4-基）亚甲基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮（WO2012/121361）、4，4-二甲基环己酮（1.5eq.）、甘氨酸乙酯（1.2eq.）、三乙胺（15mol%）、N，N-二甲基乙酰胺（10倍量）中，添加另行在氮气气氛下搅拌Cu（I）路易斯酸（5mol%）、（S）-BINAP（6mol%）、N，N-二甲基乙酰胺（10倍量）1小时而制备成的催化剂溶液，在室温下搅拌17-21.5小时。然后，利用HPLC测定得到的trans2化合物（（3’S，4’R，5’S）-6’’-氯‐4’-（2-氯-3-氟吡啶-4-基）-4，4-二甲基-2’’-氧代-1’’，2’’-二氢二螺[环己烷-1，2’-吡咯烷-3’，3’’-吲哚]-5’-甲酸乙酯）的HPLC收率及光学纯度。
主要结果示于表3。
[表3]
11-4）Cu（II）路易斯酸的研究
[化学式70]
在氮气气氛下，将（3E/Z）-6-氯-3-[（2-氯-3-氟吡啶-4-基）亚甲基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮（WO2012/121361）、4，4-二甲基环己酮（1.5eq.）、甘氨酸乙酯（1.2eq.）、Cu（II）路易斯酸（5mol%）、（R）-BINAP（6mol%）、N，N-二甲基乙酰胺（20倍量）在氮气气氛下、在室温下搅拌15小时。然后，利用UPLC测定得到的trans2化合物（（3’R，4’S，5’R）-6’’-氯‐4’-（2-氯-3-氟吡啶-4-基）-4，4-二甲基-2’’-氧代-1’’，2’’-二氢二螺[环己烷-1，2’-吡咯烷-3’，3’’-吲哚]-5’-甲酸乙酯）的UPLC收率，以及，利用HPLC测定光学纯度。
主要结果示于表4。
[表4]
*ee的符号：-表示trans2化合物（（3’S，4’R，5’S）-6’’-氯‐4’-（2-氯-3-氟吡啶-4-基）-4，4-二甲基-2’’-氧代-1’’，2’’-二氢二螺[环己烷-1，2’-吡咯烷-3’，3’’-吲哚]-5’-甲酸乙酯）成为主要产物。
11-5）使用CuOAc及各种不对称配体的探讨
[化学式71]
在氮气气氛下，向（3E/Z）-6-氯-3-[（2-氯-3-氟吡啶-4-基）亚甲基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮（WO2012/121361）、4，4-二甲基环己酮（1.5eq.）、甘氨酸乙酯（1.2eq.）、三乙胺（15mol%）的THF溶液（10倍量）中，添加另行在氮气气氛下搅拌CuOAc（5mol%）、不对称配体（6mol%）、THF（10倍量）1小时而制备成的催化剂溶液，在室温下搅拌12-16小时。然后，利用HPLC测定得到的trans1化合物（（3’S，4’R，5’S）-6’’-氯‐4’-（2-氯-3-氟吡啶-4-基）-4，4-二甲基-2’’-氧代-1’’，2’’-二氢二螺[环己烷-1，2’-吡咯烷-3’，3’’-吲哚]-5’-甲酸乙酯）的收率及光学纯度。
主要结果示于表5。
[表5-1]
[表5-2]
[表5-3]
[表5-4]
*ee的符号：-表示trans2化合物（（3’S，4’R，5’S）-6’’-氯‐4’-（2-氯-3-氟吡啶-4-基）-4，4-二甲基-2’’-氧代-1’’，2’’-二氢二螺[环己烷-1，2’-吡咯烷-3’，3’’-吲哚]-5’-甲酸乙酯）成为主要产物。
[实施例12]
（3’R，4’S，5’R）-6’’-氯‐4’-（2-氯-3-氟吡啶-4-基）-4，4-二甲基-2’’-氧代-1’’，2’’-二氢二螺[环己烷-1，2’-吡咯烷-3’，3’’-吲哚]-5’-甲酸叔丁酯
[化学式72]
在氮气气氛下，向（3E/Z）-6-氯-3-[（2-氯-3-氟吡啶-4-基）亚甲基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮（WO2012/121361）（50.0mg，0.16mmol）、（R）-BINAP（6.0mg，0.009mmol）、CuOAc（1.0mg，0.008mmol）的混合物中，添加4，4-二甲基环己酮（31.0mg，0.25mmol）、甘氨酸叔丁酯（27.8mg，0.21mmol）、三乙胺（3.4μl，0.024mmol）的N，N-二甲基乙酰胺（1.0ml）溶液，在0℃下搅拌19.5小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯（2.0ml）、水（0.5ml）、20%氯化铵水溶液（0.5ml），剧烈搅拌，分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层2次（各2.0ml），合并全部有机层，然后用水洗涤3次（各2.0ml）。减压下浓缩得到的有机层，利用硅胶色谱法[庚烷：乙酸乙酯:三乙胺＝50：50：1（v/v）]进行纯化，在40℃下减压干燥，由此，以油状化合物形式得到标题化合物和非对映异构体的混合物（61.0mg，收率69%，非对映异构体比90(标题化合物)：10，标题化合物的光学纯度97%ee）。
（光学纯度测定用HPLC条件）
柱：CHIRALPAK OD-3R 4.6×150mm，3μm
流动相：0.1%(v/v) HCOOH aq.：MeCN＝50：50
流量：1.0ml/min
柱温：40℃
检测波长：254nm
注入量：5μl
保留时间：标题化合物＝9.4min，对映异构体＝11.4min。
[参考例1]
（2S，5R）-5-［（2-氨基乙酰基）氨基］四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺
[化学式73]
。
[工序1]
N-（2-｛［（3R，6S）-6-氨基甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基］氨基｝-2-氧代乙基）氨基甲酸叔丁酯
向N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸（1.01g，5.77mmol），（2S，5R）-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺 （WO2012/121361）（0.85g，5.90mmol）、二异丙基乙胺（994μl，5.71mmol）的四氢呋喃（40ml）的浆料液中，添加O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’，-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（2.21g，5.83mmol），在室温下搅拌18小时。减压下浓缩反应混合物，利用硅胶色谱法［乙酸乙酯：甲醇＝98：2→80：20（v/v）］进行纯化。向得到的固体中添加乙酸乙酯（20ml），在室温下搅拌4小时。过滤得到的浆料液，在40℃下减压干燥，由此，以白色固体形式得到标题化合物（1.47g，收率83%）。
[工序2]
（2S，5R）-5-［（2-氨基乙酰基）氨基］四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺
向上述工序1中得到的化合物（500mg，1.66mmol）中添加4当量氯化氢/环戊基甲基醚溶液（5ml，20mmol），在室温下搅拌15小时。过滤反应混合物，用环戊基甲基醚（5ml）洗涤。向得到的固体的甲醇（5ml）溶液中添加28%甲醇钠甲醇溶液（810μl，3.32mmol），在室温下搅拌2小时。向得到的反应混合物中添加中性硅胶（500mg），在减压下浓缩，添加乙酸乙酯（50ml）和甲醇（5ml），滤出硅胶。减压下浓缩滤液，向残渣中添加四氢呋喃（2.0ml），在室温下搅拌17小时。过滤得到的浆料液，在40℃下减压干燥，由此，以白色固体形式得到标题化合物（111mg，收率33%）。
［实施例13］
（3’R，4’S，5’R）-N-［（3R，6S）-6-氨基甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基］-6’’-氯-4’-（2-氯-3-氟吡啶-4-基）-4，4-二甲基-2’’-氧代-1’’，2’’-二氢二螺[环己烷-1，2’-吡咯烷-3’，3’’-吲哚]-5’-甲酰胺
[化学式74]
在氮气气氛下，向参考例1中得到的化合物（39.1mg，0.19mmol），（3E/Z）-6-氯-3-（3-氯-2-氟亚苄基）-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮（WO2006/091646）（48.6mg，0.16mmol）、（R）-BINAP（6.6mg，0.011mmol）、CuOAc（1.2mg，0.010mmol）的混合物中，添加4，4-二甲基环己酮（30.6mg，0.24mmol）的N,N-二甲基乙酰胺（1.0ml）溶液，在室温下搅拌17小时。在甲醇（100ml）中稀释全部量的反应混合物，以甲醇溶液的形式得到标题化合物（超高效液相色谱法（UHPLC）收率65%，96%de）。
（UHPLC收率计算用的UHPLC测定条件）
柱：CAPCELL CORE ADME 2.1×100mm，2.7μm
流动相：0.1%(v/v) HCOOH aq.：MeCN
梯度：MeCN 20%→92%
梯度条件：0-2.5min MeCN 20%，2.5-7.3min MeCN 20→92%，7.3-14min MeCN92%，14.01-17min MeCN 20%
流量：0.6ml/min
柱温：40℃
检测波长：254nm
注入量：5μl
保留时间：标题化合物＝6.6min
（de测定用HPLC条件）
柱：CHIRALPAK OD-3R 4.6×150mm，3μm
流动相：0.1%(v/v) HCOOH aq.：MeCN＝60：40
流量：1.0ml/min
柱温：40℃
检测波长：254nm
注入量：10μl
保留时间：标题化合物＝17.7min，非对映异构体＝8.5min。
［实施例14］
（3’R，4’S，5’R）-6’’-氯-4’-（3-氯-2-氟苯基）-N-（trans-4-羟基环己基）-2’’-氧代-1’’，2’’-二氢二螺[环己烷-1，2’-吡咯烷-3’，3’’-吲哚]-5’-甲酰胺
[化学式75]
[工序1]
（4’S，5’R）-6’’-氯-4’-（3-氯-2-氟苯基）-N-（trans-4-羟基环己基）-2’’-氧代-1’’，2’’-二氢二螺[环己烷-1，2’-吡咯烷-3’，3’’-吲哚]-5’’-甲酸
在冰冷却下，向实施例1中得到的化合物（1.00g，2.04mmol）和甲醇（10ml）的浆料液中，添加25%（w/v）氢氧化钠水溶液（1.0ml、6.25mmol），在0℃下搅拌27.5小时。在冰冷却下，向反应混合物中添加35%（w/w）浓盐酸（651mg、6.25mmol），进行中和，滴加水（15ml）后，在0℃下搅拌18小时。在0℃下过滤析出的结晶，在40℃下减压干燥，由此，以淡黄色固体的形式得到标题化合物（0.90g, 收率95%，＞99.5%ee）。
（光学纯度测定用HPLC条件）
柱：CHIRALPAK QN-AX 4.6×150mm，3μm
流动相：0.1%(v/v) HCOOH aq.：MeCN＝60：40
流量：1.0ml/min
柱温：40℃
检测波长：254nm
注入量：5μl
保留时间：标题化合物＝7.5min，对映异构体＝4.0min。
[工序2]
（3’R，4’S，5’R）-6’’-氯-4’-（3-氯-2-氟苯基）-N-（trans-4-羟基环己基）-2’’-氧代-1’’，2’’-二氢二螺[环己烷-1，2’-吡咯烷-3’，3’’-吲哚]-5’-甲酰胺
在冰冷却下，向上述工序1中得到的化合物（501mg，1.08mmol，99%ee）和trans-4-氨基环己醇(157mg，1.36mmol)的N，N-二甲基乙酰胺（5ml）溶液中，添加4-（4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基）-4-甲基吗啉鎓氯化物（392mg，1.42mmol），在0℃下搅拌1小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯（10ml）、水（5ml），进行搅拌，分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层（10ml），合并全部的有机层后，用水洗涤3次（各10ml）。减压蒸馏去除溶剂后，添加乙腈（15ml），在室温下搅拌18小时。过滤析出的结晶，在40℃下减压干燥，由此，以白色固体形式得到标题化合物（426g，收率70%，＞99.5%ee）。
（光学纯度测定用HPLC条件）
柱：CHIRALPAK OD-3R 4.6×150mm，3μm
流动相：0.1%(v/v) HCOOH aq.：MeCN＝60：40
流量：1.0ml/min
柱温：40℃
检测波长：254nm
注入量：5μl
保留时间：标题化合物＝4.9min，对映异构体＝4.2min。

Claims (16)

1.立体选择性地制备式（IV）表示的化合物或其盐的方法，其中，在溶剂中，使用不对称催化剂，使式（I）表示的化合物、式（II）表示的化合物、及式（III）表示的化合物反应，由此制备，
所述不对称催化剂由从由Cu（I）路易斯酸及Cu（II）路易斯酸组成的组中选择的1种路易斯酸、和从下述中选择的1种不对称配体制备，
，
其中，Cy表示环己基；
式（I）、式（II）、式（III）及式（IV）中，
R1表示氢原子、可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基羰基、或可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C1-C6烷氧基羰基，
R2表示在环上具有1~3个从由氮原子、氧原子、及硫原子组成的组中独立地选择的杂原子的5元或6元的杂芳基、苯基、C3-C6环烷基、或C3-C6环烯基，此处，
该5元或6元的杂芳基、该苯基、该C3-C6环烷基、及该C3-C6环烯基可以具有1~3个从下述组中独立地选择的取代基：卤素原子、乙烯基、乙炔基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基羰基、可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基、可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C3-C4环烷基、可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C1-C6烷氧基、可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C3-C4环烷氧基、可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基氨基、可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的二C1-C6烷基氨基、可以具有1~3个从下述B组中独立地选择的取代基的在环上包含1个氮原子的4元~7元的饱和杂环基、可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C1-C6烷氧基羰基、可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C3-C4环烷氧基羰基、可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基氨基羰基、及可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C3-C4环烷基氨基羰基，
R3及R4各自独立地表示可以具有1~3个从下述C组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基，或者，
R3与R4可以一起形成C4-C6环烷基环、四氢呋喃环、四氢吡喃环、或哌啶环，
该C4-C6环烷基环、该四氢呋喃环、该四氢吡喃环、及该哌啶环可以具有1~8个从下述D组中独立地选择的取代基，
R5表示可以具有1~3个从下述E组中独立地选择的取代基的C1-C6烷氧基、可以具有1~3个从下述E组中独立地选择的取代基的C3-C8环烷氧基、C2-C6链烯基氧基、或-NR51R52，
R51及R52各自独立地表示氢原子、可以具有1~3个从下述E组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基、可以具有1~3个从下述E组中独立地选择的取代基的C3-C8环烷基、或可以具有1~3个从下述E组中独立地选择的取代基的在环上具有1个从由氮原子、氧原子、及硫原子组成的组中独立地选择的杂原子的3元~6元的饱和杂环基，
环Z表示可以具有1~4个从下述E组中独立地选择的取代基的苯环、可以具有1~3个从下述E组中独立地选择的取代基的吡啶环、或可以具有1或2个从下述E组中独立地选择的取代基的嘧啶环，
A组：卤素原子、羟基、C1-C6烷基、氨基、苯基
B组：C1-C6烷基、羟基
C组：卤素原子、羟基、苯基、吡啶基、氨基
D组：卤素原子、可以具有1~3个卤素原子的C1-C6烷基、
E组：卤素原子、羟基、乙烯基、乙炔基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基羰基、可以具有1~3个卤素原子的C1-C6烷基。
2.立体选择性地制备式（IV）表示的化合物或其盐的方法，其中，在溶剂中，使用不对称催化剂，使式（I）表示的化合物及式（V）表示的化合物反应，由此制备，
所述不对称催化剂由从由Cu（I）路易斯酸及Cu（II）路易斯酸组成的组中选择的1种路易斯酸、和从下述中选择的1种不对称配体制备，
，
其中，Cy表示环己基；
式（I）、式（V）、及式（IV）中，R1、R2、R3、R4、R5、及Z与权利要求1中记载的含义相同。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，用于不对称催化剂的制备的路易斯酸为从由CuOAc、CuCl、CuBr、CuI、CuOTf、CuPF6、CuBF4、Cu（OAc）2、Cu（OTf）2、及CuSO4组成的组中选择的1种路易斯酸。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，反应中使用的溶剂为从由N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、2-丙醇、甲苯、及乙酸乙酯组成的组中选择的1种或多种溶剂。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，制备的化合物或其盐具有如下所示的立体构型，
式（XIII）中，R1、R2、R3、R4、R5、及Z与权利要求1中记载的含义相同。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，R1为氢原子。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，前述式（I）中，
环Z为可以具有1个~4个卤素原子的苯环。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，前述式（I）或前述式（IV）中，
R2为可以具有1~3个卤素原子的吡啶基、可以具有1~3个卤素原子的苯基。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，前述式（II）或前述式（V）中，
R3及R4分别表示甲基，或者，R3与R4一起形成环戊烷环、环己烷环、或四氢吡喃环，
该环戊烷环、该环己烷环、及该四氢吡喃环可以在环上具有1~4个C1-C6烷基。
10.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，前述式（III）或前述式（V）中，
R5为如下所示的取代基，
。
11.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，前述式（III）或前述式（V）中，
R5为C1-C6烷氧基。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其进一步包括下述步骤：水解所制备的式（IV）的化合物或其盐，制备下述式（XIV）表示的化合物或其盐，使其与NHR22R23表示的化合物缩合，制备下述式（XV）表示的化合物或其盐，
式（XIV）、及式（XV）中，
R1、R2、R3、R4、及Z与权利要求1~9中任一项所述的定义含义相同，
R22及R23各自独立地表示氢原子、可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基、可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基磺酰基、可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的C3-C6环烷基、可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的在环上具有1个从由氮原子、氧原子、及硫原子组成的组中独立地选择的杂原子的3元~6元的饱和杂环基、可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的苯基、或可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的在环上具有1~3个从由氮原子、氧原子、及硫原子组成的组中独立地选择的杂原子的5元或6元的杂芳基，或者，
R22与R23可以一起形成可以具有1~3个从下述I组中独立地选择的取代基的哌嗪环，
I组：卤素原子、羟基、氧代基、羧基、甲酰基、氨基、氨基羰基、氰基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰胺基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的C1-C6烷氧基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的C1-C6烷基羰基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的C3-C6环烷基羰基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的C4-C6环烷基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的C1-C6烷氧基羰基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的哌啶基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的吡咯烷基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的哌嗪基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的苯基、四唑基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的氮杂环丁基、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的吗啉代基团、可以具有1~3个从下述J组中独立地选择的取代基的二氢吡唑基、噁二唑基
J组：卤素原子、羟基、氨基、羧基、氨基羰基、苯基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰胺基。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其中，R22表示氢原子，
R23为如下所示的取代基，
。
14.立体选择性地制备式（XIX）表示的化合物或其盐的方法，其中，在溶剂中，使用不对称催化剂，使式（XVI）表示的化合物、式（XVII）表示的化合物、及式（XVIII）表示的化合物反应，由此制备，
式（XVI）、式（XVII）、式（XVIII）及式（XIX）中，
M表示氮原子或CH，
L表示单键、氧原子、CH2、或C（CH3）2，
R53表示C1-C6烷基；
所述不对称催化剂由从由Cu（I）路易斯酸及Cu（II）路易斯酸组成的组中选择的1种路易斯酸、和从下述中选择的1种不对称配体制备，
，
其中，Cy表示环己基。
15.立体选择性地制备式（XIX）表示的化合物或其盐的方法，其中，在溶剂中，使用不对称催化剂，使式（XVI）表示的化合物、及式（XX）表示的化合物反应，
式（XVI）、式（XX）、及式（XIX）中，
M、L、及R53与权利要求14中记载的含义相同；
所述不对称催化剂由从由Cu（I）路易斯酸及Cu（II）路易斯酸组成的组中选择的1种路易斯酸、和从下述中选择的1种不对称配体制备，
，
其中，Cy表示环己基。
16.根据权利要求14或15的制备方法，其进一步包括下述步骤：水解所制备的式（XIX）的化合物或其盐，制备下述式（XXI）表示的化合物或其盐，
使式（XXI）表示的化合物或其盐与如下所示的化合物缩合，由此制备下述式（XXII）表示的化合物或其盐，
,
,
式（XXI）、式（XXII）中，
M及L与权利要求14或15所述的定义含义相同。
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