TW201524983A - 螺氧基吲哚衍生物之製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供一種使用不對稱觸媒而有效率 地製造、提供具有螺氧基吲哚骨架之化合物的方法，該具有螺氧基吲哚骨架之化合物係例如具有螺氧基吲哚骨架且具有抑制Mdm2蛋白質與p53蛋白質之相互作用的抗腫瘤活性之化合物、或其中間體。 藉由使用酮亞胺作為反應基質，進行使 用不對稱配位子及路易士酸之觸媒不對稱1,3-偶極環加成反應，而有效率地得到具有光學活性之三環性二螺吲哚骨架的化合物。

Description

螺氧基吲哚衍生物之製造方法
本發明係關於具有螺氧基吲哚構造之吡咯啶化合物的製造方法。
就具有二環性螺氧基吲哚構造之吡咯啶化合物的合成法而言，已知有使用將以醛與胺為原料所合成的醛亞胺作為反應基質，在促進反應之觸媒的存在下、或不存在下，藉由1,3-偶極環加成反應來合成外消旋化合物的方法(非專利文獻1-4)。所得到的外消旋化合物，可藉由使用HPLC或超臨界流體層析(SFC)等之技術的對掌性管柱，而將所期望的光學活性體分離。
就上述化合物的立體選擇地合成方法而言，已有報告藉由使用了對掌性成分(chiral element)的1,3-偶極環加成反應之不對稱合成法(非專利文獻5、6)。亦進一步有報告使用以胺與酮為原料所合成的酮亞胺作為反應基質，藉由進行1,3-偶極加成反應而製造具有三環性二螺氧基吲哚構造的吡咯啶化合物之方法(專利文獻1)。
另一方面，關於上述化合物之觸媒不對稱合成法，雖然已有眾多將醛亞胺作為反應基質之觸媒不對 稱1,3-偶極環加成反應的研究(非專利文獻7~18)，但並沒有關於藉由將酮與胺作為反應基質之酮亞胺的三環性二螺吲哚之合成的報告。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO2012/121361
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Jorgensen, K. A. et al, Org. Lett. 2005, 21, 4569
[非專利文獻2]Jorgensen, K. A. et al, Chem. Rev. 1998, 98, 863
[非專利文獻3]Grigg, R. et al, Tetrahedron, 1992, 48, 10431
[非專利文獻4]Schreiber, S. L. et al, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10174
[非專利文獻5]Carretero, J. C. et al, Tetrahedron, 2007, 63, 6587
[非專利文獻6]Wang, S. et al, J. Am.Chem. Soc., 2005, 127, 10130
[非專利文獻7]Wang, S. et al, J. Med. Chem. 2006, 49, 3432
[非專利文獻8]Williams, R. M. et al, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5666
[非專利文獻9]Gong, L.-Z. et al, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 13819
[非專利文獻10]Gong, L.-Z. et al, Org. Lett., 2011, 13, 2418
[非專利文獻11]Gong, L.-Z. et al, Chem. Eur. J., 2012, 18, 6885
[非專利文獻12]Waldmann, H. et al, Nat. Chem., 2010, 2, 735
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本發明係提供一種使用不對稱觸媒而有效率地製造提供具有螺氧基吲哚骨架之化合物(例如具有螺氧基吲哚骨架且具有抑制Mdm2蛋白質與p53蛋白質之相互作用的抗腫瘤活性之化合物、或其中間體)的方法。
本發明者們專心研討的結果，藉由篩選促進使用酮亞胺作為反應基質之觸媒不對稱1,3-偶極環加成反應的不對稱配位子及其中心金屬之路易士酸、及最適反應條件，而確立了具有光學活性之三環性二螺吲哚骨架的化合物之有效率的合成法。
亦即，本發明係關於下述(1)~(20)。
(1)一種立體選擇地製造以式(IV)所示之化合物或其鹽之方法，
其係於溶劑中，使用不對稱觸媒，使以式(I)所示之化合物、以式(II)所示之化合物及以式(III)所示之化合物反應，
[式(I)、式(II)、式(III)及式(IV)中，R1表示氫原子、可具有1至3個獨立地選自下述A群組之取代基的C1-C6烷基羰基、或可具有1至3個獨立地選自下述A群組之取代基的C1-C6烷氧基羰基；R2表示於環內具有1至3個由包含氮原子、氧原子、及硫原子之群組中獨立地選出的雜原子的5員或6員雜芳基、苯基、C3-C6環烷基、或C3-C6環烯基，其中該5員或6員雜芳基、該苯基、該C3-C6環烷基、及該C3-C6環烯基係可具有1至3個獨立地選自：包含鹵素原子乙烯基、乙炔基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺基羰基、可具有1至3個由下述A群組中獨立地選出之取代基的C1-C6烷基、可具有1至3個由下述A群組中獨立地選出之取代基的C3-C4環烷基、可具有1至3個由下述A群組中獨立地選出之取代基的C1-C6烷氧基、可具有1至3個由下述A群組中獨立地選出之取代基的C3-C4環烷氧基、可具有1至3個由下述A群組中獨立地選出之取代基的C1-C6烷基胺基、可具有1至3個由下述A群組中獨立地選出之取代基的二C1-C6烷基胺基、可具有1至3個獨立地選自下述B群組之取代基的、於環內含有1個氮原子的4員至7員飽和雜 環基、可具有1至3個由下述A群組中獨立地選出之取代基的C1-C6烷氧基羰基、可具有1至3個由下述A群組中獨立地選出之取代基的C3-C4環烷氧基羰基、可具有1至3個由下述A群組中獨立地選出之取代基的C1-C6烷基胺基羰基、及可具有1至3個由下述A群組中獨立地選出之取代基的C3-C4環烷基胺基羰基之群組中的取代基，R3及R4係分別獨立地表示可具有1至3個由下述C群組中獨立地選出之取代基的C1-C6烷基、或R3與R4可一起形成C4-C6環烷基環、四氫呋喃環、四氫吡喃環、或哌啶環，該C4-C6環烷基環、該四氫呋喃環、該四氫吡喃環、及該哌啶環可具有1至8個由下述D群組中獨立地選出之取代基；R5表示可具有1至3個獨立地選自下述E群組之取代基的C1-C6烷氧基、可具有1至3個獨立地選自下述E群組之取代基的C3-C8環烷氧基、C2-C6烯基氧基、或-NR51R52，R51及R52分別獨立地表示氫原子、可具有1至3個獨立地選自下述E群組之取代基的C1-C6烷基、可具有1至3個獨立地選自下述E群組之取代基的C3-C8環烷基、或可具有1至3個獨立地選自下述E群組之取代基的、於環內具有1個由包含氮原子、氧原子、及硫原子之群組中獨立地選出的雜原子的3員至6員飽和雜環基；環Z表示可具有1至4個由下述E群組中獨立地選出之取代基的苯環、可具有1至3個由下述E群組中獨立地選出之取代基的吡啶環、或可具有1至2個由下述E群組中獨立 地選出之取代基的嘧啶環。]
A群組：鹵素原子、羥基、C1-C6烷基、胺基、苯基；B群組：C1-C6烷基、羥基；C群組：鹵素原子、羥基、苯基、吡啶基、胺基；D群組：鹵素原子、可具有1至3個鹵素原子的C1-C6烷基；E群組：鹵素原子、羥基、乙烯基、乙炔基、氰基、C1-C6烷氧基、胺基羰基、可具有1至3個鹵素原子的C1-C6烷基。
(2)一種立體選擇地製造以式(IV)所示之化合物或其鹽之方法，
其係於溶劑中，使用不對稱觸媒，使以式(I)所示之化合物及以式(V)所示之化合物反應，
[式(I)、式(V)、及式(IV)中、R1、R2、R3、R4、R5、及Z係與如(1)所記載所記載者同義。]
(3)如(1)或(2)所記載的製造方法，其中不對稱觸媒係由路易士酸及不對稱配位子調製之觸媒，該路易士酸係選自包含Zn(II)路易士酸、Ag(I)路易士酸、Ni(II)路易士酸、Co(II)路易士酸、Ru(I)路易士酸、Cu(I)路易士酸、及Cu(II)路易士酸的群組中之1種的路易士酸；該不對稱配位子係選自包含下述化合物的群組中之1種的不對稱配位子：以下述式(VI)所示之化合物：
以下述式(VII)所示之化合物：
以下述式(VIII)所示之化合物：
以下述式(IX)所示之化合物：
以下述式(X)所示之化合物：
以下述式(XI)所示之化合物：
及以下述式(XII)所示之化合物： [式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)中，R6表示可具有1至3個由下述F群組中獨立地選出之取代基的苯基；環Y表示苯環、環己烷環、或可具有1至4個鹵素原子的二氧戊環；R7表示可具有1至3個由下述G群組中獨立地選出之取代基的苯基、或可具有1至3個由下述G群組中獨立地選出之取代基的呋喃基；R8表示氫原子、或C1-C6烷氧基；R9表示C1-C6烷氧基、或2個R9可一起形成於環內含有2個氧原子的7員至12員雜環； X表示CH、CR10、或氮原子，R10表示C1-C6烷氧基；V表示具有1個P(R11)2、PH(O)R12、或P(R11)2的苯基，R11表示C1-C6烷基、環己基、或可具有2個三氟甲基的苯基，R12表示C1-C6烷基、或苯基；W表示C1-C6烷硫基、可具有1個C1-C6烷基之二氫唑基、CH(Me)P(R13)2、或CHR14R15，R13表示環己基、C1-C6烷基、或可具有由下述H群組中獨立地選出之1或2個取代基的苯基，R14表示可被1個P(R16)2取代的苯基，R15表示C1-C6烷基、或二C1-C6烷基胺基，R16表示苯基、或環己基；U表示下述Ua至Ud之任一個，
R17表示可具有1至3個由下述F群組中獨立地選出之取代基的苯基；R18表示C1-C6烷基、或苯基；R19表示氫原子、或C1-C6烷基；R20及R21係分別獨立地表示C1-C6烷基。]
F群組：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；G群組：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、二C1-C6烷基胺基；H群組：C1-C6烷基、可具有3個鹵素原子之C1-C6烷基。
(4)如(1)至(3)中任一者所記載的製造方法，其中用於不對稱觸媒之調製的路易士酸係Cu(I)路易士酸、或Cu(II)路易士酸。
(5)如(1)至(4)中任一者所記載的製造方法，其中用於不對稱觸媒之調製的路易士酸係選自包含CuOAc、CuCl、CuBr、CuI、CuOTf、CuPF6、CuBF4、Cu(OAc)2、Cu(OTf)2、及CuSO4之群組中的1種路易士酸。
(6)如(1)至(5)中任一者所記載的製造方法，其中用於不對稱觸媒之調製的不對稱配位子係選自包含前述以式(V)所示之化合物、以式(VI)所示之化合物、以式(VII)所示之化合物、以式(VIII)所示之化合物、以式(IX)所示之化合物、以式(X)所示之化合物、及以式(XI)所示之化合物之群組中的1種不對稱配位子。[式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)中， R6表示可具有1至3個由包含甲基、t-丁基、及甲氧基之群組中獨立地選出之取代基的苯基；環Y表示苯環、環己烷環、或二氧戊環；R7表示苯基、或呋喃基，該苯基、及該呋喃基可具有1至3個由包含甲基、t-丁基、及甲氧基之群組中獨立地選出之取代基；R8表示氫原子、或甲氧基；R9表示甲氧基或、2個R9可一起形成於環內含有2個氧原子的9員雜環；X表示CH、CR10、或氮原子，R10表示甲氧基；V表示P(R11)2，R11表示可具有2個三氟甲基之苯基；W表示t-丁硫基、可被1個異丙基取代之二氫唑基或CH(Me)P(R13)2，R13表示可具有1或2個甲基的苯基；U表示前述Ua或Ud；R17表示苯基；R18表示異丙基、t-丁基、或苯基；R19表示氫原子；R20及R21分別獨立地表示甲基或t-丁基。]
(7)如(1)至(6)中任一者所記載的製造方法，其中用於不對稱觸媒之調製的不對稱配位子係選自下述之1種不對稱配位子。
(8)如(1)至(7)中任一者所記載的製造方法，其中被使用於反應的溶劑係選自包含N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、2-丙醇、甲苯、及乙酸乙酯之群組中的1種或複數種之溶劑。
(9)如(1)至(8)中任一者所記載的製造方法，其中所製造之化合物或其鹽係具有下述所示之立體配置。
[式(XIII)中，R1、R2、R3、R4、R5、及Z係與請求項1所記載者同義。]
(10)如(1)至(9)中任一者所記載的製造方法，其中R1為氫原子。
(11)如(1)至(10)中任一者所記載的製造方法，其中前述式(I)中，環Z係可具有1個至4個鹵素原子的苯環。
(12)如(1)至(11)中任一者所記載的製造方法，其中前述式(II)或前述式(V)中，R2係可具有1至4個鹵素原子的吡啶基、可具有1至5個鹵素原子的苯基。
(13)如(1)至(12)中任一者所記載的製造方法，其中前述式(II)或前述式(V)中，R3及R4係分別表示甲基、或R3與R4一起形成環戊烷環、環己烷環、或四氫吡喃環，該環戊烷環、該環己烷環、及該四氫吡喃環係於環上可具有1至4個C1-C6烷基。
(14)如(1)至(13)中任一者所記載的製造方法，其中前述式(III)或前述式(V)中，R5係下述所示之取代基，
(15)如(1)至(13)中任一者所記載的製造方法，其中前述式(III)或前述式(V)中，R5為C1-C6烷氧基。
(16)一種製造以下述式(XV)所示之化合物或其鹽之方法，
其係藉由將使用(15)所記載的製造方法所製造而成的化合物或其鹽進行水解，而製造以下述式(XIV)所示之化合物或其鹽，並與NHR22R23所示之化合物縮合。
[式(XIV)、式(XV)中，R1、R2、R3、R4、及Z係與如請求項1至13中任一項所記載的定義同義，R22及R23分別獨立地表示氫原子、可具有1至3個由下述I群組中獨立地選出之取代基的C1-C6烷基、可具有1至3個由下述I群組中獨立地選出之取代基的C1-C6烷基磺醯基、可具有1至3個由下述I群組中獨立地選出之取代基的C3-C6環烷基、可具有1至3個由下述I群組中獨立地選出之取代基的、於環內具有1個由包含氮原子、氧原子、及硫原子之群組中獨立地選出的雜原子的3員至6員飽和雜環基、可具有1至3個由下述I群組中獨立地選出之取代基的苯基、或可具有1至3個由下述I群組中獨立地選出之取代基的、於環內具有1至3個由包含氮原子、氧原子、及硫原子之群組中獨立地選出的雜原子的5員或6員雜芳基、或R22與R23可一起形成可具有1至3個由下述I群組中獨立地選出之取代基的哌環。]
I群組：鹵素原子、羥基、側氧基、羧基、甲醯基、胺基、胺基羰基、氰基、C1-C6烷基胺基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基磺醯基醯胺基、可具有1至3個由下述J群組中獨立地選出之取代基的C1-C6烷基、可具有1至3個由下述J群組中獨立地選出之取代基的C1-C6烷氧基、可具有1至3個由下述J群組中獨立地選出之取代基的C1-C6烷基羰基、可具有1至3個由下述J群組中獨立地選出之取代基的C3-C6環烷基羰基、可具有1至3個由下述J群組中獨立地選出之取代基的C4-C6環烷基、可具有1至3個由下述J群組中獨立地選出之取代基的C1-C6烷氧基羰基、可具有1至3個由下述J群組中獨立地選出之取代基的哌啶基、可具有1至3個由下述J群組中獨立地選出之取代基的吡咯啶基、可具有1至3個由下述J群組中獨立地選出之取代基的哌基、可具有1至3個由下述J群組中獨立地選出之取代基的苯基、四唑基、可具有1至3個由下述J群組中獨立地選出之取代基的氮雜環丁基(azetidinyl)、可具有1至3個由下述J群組中獨立地選出之取代基的啉基、可具有1至3個由下述J群組中獨立地選出之取代基的二氫吡唑基、二唑基(oxadiazoyl)
J群組：鹵素原子、羥基、胺基、羧基、胺基羰基、苯基、C1-C6烷基、C1-C6烷基胺基、二C1-C6烷基胺基、C1-C6烷基羰基、C3-C6環烷基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基磺醯基醯胺基
(17)如(16)所記載的製造方法，其中R22表示氫原子R23為下述所示之取代基，
(18)一種立體選擇地製造以式(XIX)所示之化合物或其鹽之方法，
其係在溶劑中，使用由自包含Cu(I)路易士酸及Cu(II)路易士酸之群組中選出之1種的路易士酸與選自下述之1種的不對稱配位子所調製而成之不對稱觸媒：
使以式(XVI)所示之化合物、以式(XVII)所示之化合物及以式(XVIII)所示之化合物反應，
[式(XVI)、式(XVII)、式(XVIII)及式(XIX)中，M表示氮原子或CH；L表示單鍵、氧原子、CH2、或C(CH3)2；R53表示C1-C6烷基。]
(19)一種立體選擇地製造以式(XIX)所示之化合物或其鹽之方法，
其係在溶劑中，使用由自包含Cu(I)路易士酸及Cu(II)路易士酸之群組中選出之1種的路易士酸與選自下述之1種的不對稱配位子所調製而成之不對稱觸媒：
使以式(XVI)所示之化合物及以式(XX)所示之化合物反應，
[式(XVI)、式(XX)、及式(XIX)中，M、L、及R53係與(19)所記載者同義。]
(20)一種製造以式(XXII)所示之化合物化合物或其鹽之方法，
其係藉由將使用(18)或(19)所記載的製造方法所製造而成之化合物或其鹽進行水解，而製造以以式(XXI)所示之化合物化合物或其鹽， [式(XXI)、式(XXII)中，M及L係與如(18)或(19)所記載的定義同義。]
並與下述所示之化合物縮合，
藉由本發明，可立體選擇地、有效率且便宜地合成具有螺氧基吲哚骨架之化合物，例如具有螺氧基吲哚骨架，且具有抑制Mdm2蛋白質與p53蛋白質之相互作用的抗腫瘤活性之化合物。
[實施發明之形態]
本發明中，「鹵素原子」為氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
本發明中，「C1-C6烷基」為碳數1至6個的直鏈或支鏈烷基，其係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、s-丁基、t-丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、或4-甲基戊基。
本發明中，「C3-C6環烷基」為環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。
本發明中，「C3-C4環烷基」為環丙基、或環丁基。
本發明中，「C1-C6烷氧基」意指於側氧基(oxo group)上經1個上述C1-C6烷基取代而成之基，其係甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、己基氧基、或異己基氧基。
本發明中，「C3-C6環烷氧基」意指於側氧基(oxo group)上經1個上述C3-C6環烷基取代而成之基，其係環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、或環己基氧基。
本發明中，「C3-C4環烷氧基」為環丙氧基、或環丁氧基。
本發明中，「C3-C8環烷氧基」為環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己基氧基、環庚基氧基、或環辛基氧基。
本發明中，「C1-C6烷硫基」意指於硫基上經1個上述C1-C6烷基取代而成之基。可列舉例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、或異丙硫基等。
本發明中，「C1-C6烷基磺醯基」意指於磺醯基上經1個上述C1-C6烷基取代而成之基。可列舉例如甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、或異丙磺醯基等。
本發明中，「C1-C6烷基磺醯基醯胺基」意指於胺基上經1個上述C1-C6烷基磺醯基取代而成之基。可列舉例如甲磺醯基醯胺基、乙磺醯基醯胺基、丙磺醯基醯胺基、或異丙磺醯基醯胺基等。
本發明中，「C1-C6烷基羰基」意指於羰基上經1個上述C1-C6烷基取代而成之基。可列舉例如乙醯基、乙基羰基、丙基羰基、或異丙基羰基等。
本發明中，「C1-C6烷氧基羰基」意指於羰基上經1個上述C1-C6烷氧基取代而成之基。可列舉例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、或異丙氧基羰基等。
本發明中，「C3-C6環烷基羰基」意指於羰基上經1個上述C3-C6環烷基取代而成之基，其係環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、或環己基羰基。
本發明中，「C3-C6環烷氧基羰基」意指於羰基上經1個上述C3-C6環烷氧基取代而成之基，其係環丙氧基羰基、環丁氧基羰基、環戊氧基羰基、或環己基氧基羰基。
本發明中，「C1-C6烷基胺基」意指於胺基上經1個上述C1-C6烷基取代而成之基。可列舉例如甲胺基乙胺基、丙胺基、或異丙胺基等。
本發明中，「二C1-C6烷基胺基」意指於胺基 上經相同或不同之2個上述C1-C6烷基取代而成之基。可列舉例如二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、或二異丙胺基等。
本發明中，「C1-C6烷基胺基羰基」意指於羰基上經1個上述C1-C6烷基胺基取代而成之基。可列舉例如甲胺基羰基、乙胺基羰基、丙胺基羰基、或異丙胺基羰基等。
本發明中，「C3-C6環烷基胺基羰基」意指於(-NH-C(=O)-)基之胺基側上經1個上述C3-C6環烷基鍵結而成之基，其係環丙胺基羰基、環丁胺基羰基、環戊胺基羰基、或環己胺基羰基。
本發明中，「C3-C8環烷基胺基」意指於胺基上經1個上述C3-C8環烷基鍵結而成之基，其係環丙胺基、環丁胺基、或環戊胺基。
本發明中，「C2-C6烯基氧基」意指於氧基上經碳數2至6個的直鏈或支鏈C2-C6烯基鍵結而成之基。可列舉例如乙烯氧基、烯丙基氧基、或異丙烯基氧基等。
本發明中，「C3-C6環烯基」為環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、或環己烯基。
本發明中，「5員或6員雜芳基」意指從環之構成原子中除了碳以外還包含1至3個分別獨立地選自包含氮原子、氧原子、及硫原子的群組中之原子的5員或6員單環芳香族化合物所衍生之基。可列舉例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、或嗒 基等。
本發明中，「3員至6員飽和雜環基」意指從環之構成原子中除了碳以外還包含1個選自包含氮原子、氧原子、及硫原子的群組中之原子的3員至6員單環飽和雜環式化合物所衍生之基。可列舉例如吖基(aziridinyl)、環氧乙烷基、噻基(thiiranyl)、吖呾基(azetidil)、氧雜環丁基、噻呾基(thietanyl)、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻基(tetrahydrothiinyl)、哌啶基、四氫哌喃基、或四氫噻哌喃基(tetrahydrothiopyranyl)等。
本發明中，「路易士酸」意指可接受電子對的物質。可列舉例如Zn(OTf)2、AgOAc、Cu(OTf)2、CuOAc、Ni(OAc)2、Co(OAc)2、CuCl、CuBr、CuI、CuPF6、CuBF4、Cu(OAc)2、Cu(OTf)2、或CuSO4等。
本發明中，「不對稱配位子」意指具有不對稱，且可與金屬配位鍵結之物質，不僅是單牙配位子，亦包含多牙配位子。可列舉例如BINAP衍生物、MeBIPHEP衍生物、TunePHOS衍生物、P-Phos衍生物、JOSIPHOS衍生物、Walphos衍生物、FESULPHOS衍生物、Taniaphos衍生物、Jospophos衍生物、FOXAP衍生物、Mandyphos衍生物、Ferrocelane衍生物、PHOX衍生物、或QuinoxP衍生物等。
本發明中，所謂的「具有不對稱」意指具有不對稱中心、不對稱軸、或不對稱面。
本發明中，「＊」意指不對稱中心、或不對稱軸。
本發明中，「Cy」係環戊基之簡稱。
本發明中，「酮亞胺(ketimine)」意指由酮與胺所生成的亞胺，其係具有酮之羰基被胺之氮原子取代而成之構造的化合物。
本發明之以式(I)所表示之化合物、以式(II)所表示之化合物、以式(III)所表示之化合物、以式(IV)所表示之化合物或其鹽、以式(V)所表示之化合物、以式(VI)所表示之化合物、以式(VII)所表示之化合物、以式(VIII)所表示之化合物、以式(IX)所表示之化合物、以式(X)所表示之化合物、以式(XI)所表示之化合物、以式(XII)所表示之化合物、以式(XIII)所表示之化合物或其鹽、以式(XIV)所表示之化合物或其鹽、以式(XV)所表示之化合物或其鹽、以式(XVI)所表示之化合物、以式(XVII)所表示之化合物、以式(XVIII)所表示之化合物、以式(XIX)所表示之化合物或其鹽、以式(XX)所表示之化合物、以式(XXI)所表示之化合物或其鹽、及以式(XXII)所表示之化合物或其鹽包含所有的異構物(非鏡像異構物、旋光異構體、幾何異構物、轉動異構物等)。
至於以式(I)所表示之化合物、以式(II)所表示之化合物、以式(III)所表示之化合物、以式(IV)所表示之化合物或其鹽、以式(V)所表示之化合物、以式(VI)所表示之化合物、以式(VII)所表示之化合物、以式(VIII)所表示之化合物、以式(IX)所表示之化合物、以式(X)所表示之化合物、以式(XI)所表示之化合物、以式(XII)所表示之化合物、以式(XIII)所表示之化合物或其鹽、以式 (XIV)所表示之化合物或其鹽、以式(XV)所表示之化合物或其鹽、以式(XVI)所表示之化合物、以式(XVII)所表示之化合物、以式(XVIII)所表示之化合物、以式(XIX)所表示之化合物或其鹽、以式(XX)所表示之化合物、通以式(XXI)所表示之化合物或其鹽、及以式(XXII)所表示之化合物或其鹽，此等之異構物及此等之異構物的混合物全以單一式表示。因而，本發明亦包含所有此等之異構物及此等之異構物之任意比例的混合物。
本發明之以式(IV)所示之化合物、以式(XIII)所示之化合物、以式(XIV)所示之化合物、以式(XV)所示之化合物、以式(XIX)所示之化合物、以式(XXI)所示之化合物、及以式(XXII)所示之化合物，在具有鹼性基的情形下藉由與酸反應，或在具有酸性基的情形下藉由與鹼反應可成為鹽。
作為基於鹼性基的鹽，可列舉例如如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之氫鹵酸鹽，如硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽之無機酸鹽，如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽之C1-C6烷磺酸鹽，如苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽之芳基磺酸鹽，如乙酸鹽、草酸鹽酒石酸鹽、馬來酸鹽之羧酸鹽。
另一方面，作為基於酸性基之鹽，可列舉例如如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之鹼金屬鹽，如鈣鹽、鎂鹽之鹼土族金屬鹽，鋁鹽、鐵鹽等之金屬鹽，如銨鹽之無機鹽，t-辛胺鹽、二苯甲胺鹽、啉鹽、葡萄糖胺鹽、苯基甘胺酸烷酯鹽、伸乙二胺鹽、N-甲基還原葡糖胺鹽、胍 鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己基胺鹽、N,N’-二苄基伸乙二胺鹽、氯普羅卡因鹽、普羅卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基苯乙胺鹽、哌鹽、四甲基銨鹽、參(羥基甲基)胺甲烷鹽之有機鹽等之胺鹽，及如甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之胺基酸鹽。
本發明之以式(IV)所示之化合物或其鹽、以式(XIII)所示之化合物或其鹽、以式(XIV)所示之化合物或其鹽、以式(XV)所示之化合物或其鹽、以式(XIX)所示之化合物或其鹽、以式(XXI)所示之化合物或其鹽、及以式(XXII)所示之化合物或其鹽，會有藉由放置於大氣中、或進行再結晶，而獲取水分子，並成為水合物的情形，此種水合物亦包含在鹽當中。
本發明之以式(IV)所示之化合物或其鹽、以式(XIII)所示之化合物或其鹽、以式(XIV)所示之化合物或其鹽、以式(XV)所示之化合物或其鹽、以式(XIX)所示之化合物或其鹽、以式(XXI)所示之化合物或其鹽、及以式(XXII)所示之化合物或其鹽，會有藉由放置於溶劑中、或進行再結晶，而吸收某種溶劑，並成為溶劑合物的情形，此種溶劑合物亦包含在鹽當中。
作為溶劑可列舉例如四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等之醚系溶劑，甲醇、乙醇、2-丙醇等之醇系溶劑，甲苯等之烴系溶劑、乙腈等之腈系溶劑，以及乙酸乙酯等之脂肪族酯系溶劑、或N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等之醯胺系溶劑等等。
接著，就本發明中較佳之態樣進行說明。
於以下表示以式(I)所示之化合物、以式(II)所示之化合物、以式(III)所示之化合物、以式(IV)所示之化合物、以式(V)所示之化合物、以式(XIII)所示之化合物、以式(XIV)所示之化合物、及以式(XV)所示之化合物之較佳的各取代基。
R1表示氫原子、C1-C6烷基羰基、或可具有1個苯基的C1-C6烷氧基羰基。更佳為氫原子、乙醯基、t-丁氧基羰基、或苄基氧基羰基。進一步較佳為氫原子。
R2表示於環內具有1至3個獨立地選自包含氮原子、氧原子、及硫原子之群組中的雜原子的5員或6員雜芳基、苯基；該5員或6員雜芳基、該苯基係可具有1至3個獨立地選自包含鹵素原子、羥基、胺基、胺基羰基、及C1-C6烷基之群組中的取代基。
更佳為可具有1至3個鹵素原子之苯基、或可具有1至3個鹵素原子之吡啶基。進一步較佳為具有1個氟原子及1個氯原子之苯基、或具有1個氟原子及1個氯原子之吡啶基。
環Z為可具有1至4個鹵素原子的苯環，更佳為具有1個氯原子之苯環。
R3及R4係分別獨立地表示可具有1至3個獨立地選自包含鹵素原子、羥基、及胺基之群組中之取代基的C1-C6烷基。更佳為任一者均同為C1-C6烷基。進一步較佳為任一者均為甲基。
就R3及R4之別的態樣之一而言，較佳為R3及 R4一起，而形成可於環上具有1至3個C1-C6烷基的C3-C6環烷基環、可於環上具有1至3個C1-C6烷基的1至3個哌啶環、或可於環上具有1至3個C1-C6烷基的四氫吡喃環。作為形成的環，較佳為可於環上具有1至3個C1-C6烷基的環戊烷環、可於環上具有1至3個C1-C6烷基的環己烷環、可於環上具有1至3個C1-C6烷基的四氫吡喃環，進一步較佳為形成4,4-二甲基環己烷環者為佳。
R5表示C1-C6烷氧基、C3-C8環烷氧基、C2-C6烯基氧基、C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基胺基、或四氫哌喃基胺基。更佳為C1-C6烷氧基或四氫哌喃基胺基，進一步較佳為C1-C6烷氧基。
R22及R23係分別獨地表示氫原子、可具有1至3個獨立地選自下述I群組之取代基的C1-C6烷基、可具有1至3個獨立地選自下述I群組之取代基的C1-C6烷基磺醯基、可具有1至3個獨立地選自下述I群組之取代基的C3-C6環烷基、可具有1至3個獨立地選自下述I群組之取代基的氮雜環丁基、可具有1至3個獨立地選自下述I群組之取代基的吡咯啶基、可具有1至3個獨立地選自下述I群組之取代基的哌啶基、可具有1至3個獨立地選自下述I群組之取代基的哌基、可具有1至3個獨立地選自下述I群組之取代基的啉基、可具有1至3個獨立地選自下述I群組之取代基的苯基、可具有1至3個獨立地選自下述I群組之取代基的吡啶基、可具有1至3個獨立地選自下述I群組之取代基的嘧啶基、可具有1至3個獨立地選自下述I群組之取代基的嗒基、可具有1至3個獨立地選自下述I 群組之取代基的吡咯基、可具有1至3個獨立地選自下述I群組之取代基的吡唑基、可具有1至3個獨立地選自下述I群組之取代基的咪唑基、可具有1至3個獨立地選自下述I群組之取代基的唑基、可具有1至3個獨立地選自下述I群組之取代基的噁二唑基(oxadiazolyl)、或可具有1至3個獨立地選自下述I群組之取代基的三唑基。
I群組：鹵素原子、羥基、側氧基、羧基、甲醯基、胺基、胺基羰基、氰基、C1-C6烷基胺基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基磺醯基醯胺基、可具有1至3個獨立地選自下述J群組之取代基的C1-C6烷基、可具有1至3個獨立地選自下述J群組之取代基的C1-C6烷氧基、可具有1至3個獨立地選自下述J群組之取代基的C1-C6烷基羰基、可具有1至3個獨立地選自下述J群組之取代基的C3-C6環烷基羰基、可具有1至3個獨立地選自下述J群組之取代基的C4-C6環烷基、可具有1至3個獨立地選自下述J群組之取代基的C1-C6烷氧基羰基、可具有1至3個獨立地選自下述J群組之取代基的哌啶基、可具有1至3個獨立地選自下述J群組之取代基的吡咯啶基(pyrodinyl)、可具有1至3個獨立地選自下述J群組之取代基的哌基、可具有1至3個獨立地選自下述J群組之取代基的苯基、四唑基、可具有1至3個獨立地選自下述J群組之取代基的吖呾基、可具有1至3個獨立地選自下述J群組之取代基的啉基(morpholyl)、可具有1至3個獨立地選自下述J群組之取代基的二氫吡唑基、二唑基(oxadiazoyl)
J群組：鹵素原子、羥基、胺基、羧基、胺基 羰基、苯基、C1-C6烷基、C1-C6烷基胺基、二C1-C6烷基胺基、C1-C6烷基羰基、C3-C6環烷基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基磺醯基醯胺基
R22及R23，更佳係分別獨立地為氫原子、甲基、甲磺醯基、或下述T1至T35之任一者。
M為氮原子或CH，更佳為氮原子。
L為CH2或C(CH3)2，更佳為C(CH3)2。
R53為C1-C6烷基。
以式(I)所示之化合物的較佳取代基之組合係R1為氫原子，R2為具有1個氟原子及1個氯原子之苯基，環Z為具有1個氯原子之苯環。
以式(V)所示之化合物的較佳取代基之組合係R3及R4形成4,4-二甲基環己烷環，R5為C1-C6烷氧基。
本發明中，以式(IV)所示之化合物、以式(XIII)所示之化合物的較佳取代基之組合係R1為氫原子，R2為具有1個氟原子及1個氯原子之苯基，環Z為具有1個氯原子之苯環，R3及R4形成4,4-二甲基環己烷環、R5為C1-C6烷氧基。
以式(XIV)所示之化合物的較佳取代基之組合係R1為氫原子，R2為具有1個氟原子及1個氯原子之苯基，環Z為具有1個氯原子之苯環，R3及R4形成4,4-二甲基環己烷環者。
以式(XV)所示之化合物的較佳之各取代基的組合係R1為氫原子，R2為具有1個氟原子及1個氯原子之苯基，環Z為具有1個氯原子之苯環，R3及R4形成4,4-二甲基環己烷環，R22及R23為上述T24。
以式(XIX)所示之化合物的較佳之各取代基的組合係M為氮原子，L為C(CH3)2，R53為C1-C6烷基。
以式(XX)所示之化合物的較佳取代基之組合係L為C(CH3)2，R53為C1-C6烷基。
以式(XXI)所示之化合物及以式(XXII)所示之化合物的較佳取代基之組合係M為氮原子，L為C(CH3)2。
接著，就以式(VI)所示之化合物、以式(VII)所示之化合物、以式(VIII)所示之化合物、以式(IX)所示之化合物、以式(X)所示之化合物、以式(XI)及式(XII)所示之化合物的較佳化合物進行說明。
以式(VI)所示之化合物為BINAP衍生物，較佳為下述所示之任一化合物。
更佳為下述所示之任一化合物。
以式(VII)所示之化合物為MeBIOPHEP衍生物、P-Phos衍生物、及TunePHOS衍生物；較佳為下述所示之任一化合物。
更佳為下述所示之任一化合物。
以式(VIII)所示之化合物為JOSIPHOS衍生物、Walphos衍生物、FESULPHOS衍生物、Taniaphos衍生物、Jospophos衍生物、FOXAP衍生物；較佳為下述所示之任一化合物。
更佳為下述所示之任一化合物。
以式(IX)所示之化合物為Mandyphos衍生物較佳為下述所示之任一化合物。
以式(X)所示之化合物為Ferrocelane衍生物；較佳為下述所示之任一化合物。
以式(XI)所示之化合物為PHOX衍生物；較佳為下述所示之任一化合物。
以式(XII)所示之化合物為QuinoxP衍生物；較佳為下述所示之化合物。
本發明中，路易士酸為CuOAc、CuCl、CuBr 、CuI、CuOTf、CuPF6、CuBF4、Cu(OAc)2、Cu(OTf)2、或CuSO4，更佳為CuOAc、或Cu(OAc)2。
本發明中，路易士酸與不對稱配位子之較佳組合係路易士酸為CuOAc、或Cu(OAc)2，不對稱配位子為下述所示之化合物。
本發明中，較佳的溶劑選自包含N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、2-丙醇、甲苯、及乙酸乙酯之群組中1或2種。更佳為選自包含N,N-二甲基乙醯胺、及乙酸乙酯之群組中的1或2種。又，溶劑可使用以任意之比例混合而成者。
接著，就本發明進行說明。本發明之反應條件不應限定於此等而被解釋。本發明中亦有以適當的保護基來保護化合物之官能基的情形。作為此種官能基係可列舉例如羥基、羧基、胺基等，保護基之種類、以及該等保護基之導入與去除的條件可參考例如記載於Protective Groups in Organic Synthesis(T.W.Green and P.G.M.Wuts,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2006)者。
[製造法]
1)以式(IV)所示之化合物之製造方法
以式(IV)所示之化合物係藉由在由路易士酸與不對稱配位子所調製而成之不對稱觸媒及溶劑的存在下，使以式(I)所示之化合物與以式(II)所示之化合物、及以式(III)所示之化合物反應而可得到。又以式(IV)所示之化合物亦可藉由預先由以式(II)所示之化合物、及以式(III)所示之化合物生成以式(V)所示之化合物(酮亞胺)後，與以式(I)所示之化合物反應而得。
反應較佳係在鹼存在下進行者為宜。
以式(I)所表示之化合物係可基於各種文獻製造。(例如WO2006/091646、WO2012/121361等)。
以式(II)所示之化合物之使用量，係相對於以式(I)所表示之化合物為0.5當量至10當量之範圍；較佳係相對於以式(I)所表示之化合物為1.0當量至3.0當量之範圍。
以式(III)所示之化合物之使用量，係相對於以式(I)所表示之化合物為0.5當量至10當量之範圍，較佳係相對於以式(I)所表示之化合物為1.0當量至3.0當量之範圍。
路易士酸係可使用例如Zn(II)路易士酸、Ag(I)路易士酸、Ni(II)路易士酸、Co(II)路易士酸、Ru(I)路易士酸、Cu(I)路易士酸、Cu(II)路易士酸等，較佳為CuOAc、CuCl、CuBr、CuI、CuOTf、Cu(CH3CN)4PF6、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(OAc)2、Cu(OTf)2、或CuSO4。
路易士酸與不對稱配位子之使用量，係相對於以式(I)所表示之化合物，於路易士酸為0.01至100mol%之範圍時，以路易士酸之0.8至3.0當量的範圍添加配位子為宜；較佳為相對於化合物(I)，係於路易士酸為0.5至20mol%之範圍時，以路易士酸之1.01至2.4當量之範圍添加配位子為宜。
不對稱配位子係可使用例如BINAP衍生物、MeBIPHEP衍生物、TunePHOS衍生物、P-Phos衍生物、JOSIPHOS衍生物、Walphos衍生物、FESULPHOS衍生物、Taniaphos衍生物、Jospophos衍生物、FOXAP衍生物、Mandyphos衍生物、Ferrocelane衍生物、PHOX衍生物、QuinoxP衍生物；較佳為BINAP衍生物、Tunephos衍生物、MeBIPHEP衍生物、P-Phos衍生物、JOSIPHOS衍生物、FOXAP衍生物、FESULPHOS衍生物等。
不對稱配位子可由例如Aldrich、TCI、WAKO、STREM等購入。
鹼係可使用例如三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等之3級胺，乙醇鈉、t-丁醇鉀等之有機鹼，氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、乙酸鉀等之無機鹼等；較佳為三乙胺、N,N-二 異丙基乙基胺等之3級胺；更佳為三乙胺。
鹼使用量，係相對於以式(I)所表示之化合物為0.01當量至10當量之範圍；較佳係相對於以式(I)所表示之化合物為0.01當量至0.2當量之範圍。
溶劑係可單獨或以任意比率混合使用例如四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等之醚系，以及甲醇、乙醇、2-丙醇等之醇系溶劑，甲苯等之烴系溶劑，乙腈等之腈系溶劑，以及乙酸乙酯等之脂肪族酯系溶劑，或N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等之醯胺系溶劑等；較佳為單獨或以任意比率混合使用四氫呋喃等之醚系溶劑、N,N-二甲基乙醯胺等之醯胺系溶劑、及乙酸乙酯等之脂肪族酯系溶劑為宜。
溶劑使用量，係相對於化合物(I)為1倍量至100倍的範圍；較佳係相對於以式(I)所表示之化合物為5倍量至50倍量的範圍；更佳係相對於以式(I)所表示之化合物為8倍量至25倍量之範圍。
反應溫度為-88℃至使用溶劑之沸點的範圍；較佳為-20℃至60℃之範圍。
反應時間為30分鐘至96小時之範圍；較佳為30分鐘至64小時之範圍，更佳為30分鐘至48小時之範圍。
2)以式(XIV)所示之化合物之製造方法
以式(XIV)所示之化合物係可藉由將以式(IV)所示之化合物(R5非-NR51R52的情形)水解而得。
水解係可於溶劑中添加鹼或酸而進行。
鹼係可使用例如乙醇鈉、t-丁醇鉀等之有機鹼，氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀等之無機鹼等；較佳為氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀等之無機鹼；更佳為氫氧化鈉。
鹼使用量，係相對於以式(IV)所示之化合物為1當量至10當量之範圍；較佳係相對於以式(IV)所示之化合物為1當量至5當量之範圍；更佳係相對於以式(IV)所示之化合物為1當量至3當量之範圍。
酸為例如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸之氫鹵酸，硝酸、過氯酸、硫酸、磷酸之無機酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸之C1-C6烷磺酸，苯磺酸、p-甲苯磺酸之芳基磺酸，乙酸、三氟乙酸、草酸、酒石酸、馬來酸之羧酸；較佳為三氟乙酸、鹽酸。
酸使用量，係相對於以式(IV)所示之化合物為1當量至100當量之範圍；較佳係相對於以式(IV)所示之化合物為1當量至10當量之範圍。
溶劑係可單獨或以任意比率混合使用例如四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等之醚系、以及甲醇、乙醇、2-丙醇等之醇系溶劑，甲苯等之烴系溶劑，乙腈等之腈系溶劑，以及乙酸乙酯等之脂肪族酯系溶劑、或N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等之醯胺系溶劑等、二氯甲烷、氯仿等之鹵素系溶劑等；較佳為二氯甲烷等之鹵素系溶劑、甲醇等之醇系溶劑、四氫呋喃等之醚系溶劑以及甲醇等之醇系溶劑的混合溶劑為宜。
溶劑使用量，係相對於以式(IV)所示之化合物為1倍量至100倍量之範圍；較佳係相對於以式(IV)所示之化合物為5倍量至50倍量之範圍；更佳係相對於以式(IV)所示之化合物為8倍量至25倍量之範圍。
反應溫度為-88℃至使用溶劑之沸點的範圍；較佳為-20℃至60℃之範圍。
反應時間為30分鐘至96小時之範圍；較佳為30分鐘至64小時之範圍；更佳為30分鐘至48小時之範圍。
3)以式(XV)所示之化合物之製造方法
以式(XV)所示之化合物，係藉由於溶劑中使 用縮合劑，將以式(XIV)所示之化合物、胺之NHR22R23縮合而可得到。胺可基於各種文獻製造。(例如WO2006/091646、WO2012/121361等)。
胺之使用量，係相對於以式(XIV)所示之化合物為0.5當量至10當量之範圍；較佳係相對於以式(XIV)所示之化合物為1.0當量至2.0當量之範圍。
縮合劑係例如為如偶氮二甲酸二乙酯-三苯基膦之偶氮二羧酸二低級烷酯-三苯基膦類，如N,N’-二環己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺(EDCI)之碳二亞胺衍生物，如碘化2-氯-1-甲基吡啶之鹵化2-鹵-1-低級烷基吡啶類，如二苯基磷醯基疊氮基(DPPA)之二芳基磷醯基疊氮基類，如二乙基磷醯氯之磷醯氯類，如N,N’-羰二咪唑(CDI)之咪唑衍生物，如苯并三唑-1-基氧-參(二甲胺)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲陰離子六氟磷酸鹽(HBTU)、O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、(1H-苯并三唑-1-基氧)三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)之苯并三唑衍生物等，如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鹽酸鹽(DM-TMM)之三衍生物。較佳為1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺(EDCI)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、(1H-苯并三唑-1-基氧)三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、二苯基磷醯基疊氮基(DPPA)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉 鹽酸鹽(DM-TMM)。
縮合劑使用量，係相對於以式(XIV)所示之化合物為1當量~10當量之範圍；較佳係相對於以式(XIV)所示之化合物為1當量~5當量之範圍；更佳係相對於以式(XIV)所示之化合物為1當量~2當量之範圍。
溶劑係可使用例如四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等之醚系，以及甲醇、乙醇、2-丙醇等之醇系溶劑，甲苯等之烴系溶劑，乙腈等之腈系溶劑，以及乙酸乙酯等之脂肪族酯系溶劑，或N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等之醯胺系溶劑等；較佳為N,N-二甲基乙醯胺等之醯胺系溶劑為宜。
溶劑使用量，係相對於以式(XIV)所示之化合物為1倍量~100倍量之範圍；較佳係相對於以式(XIV)所示之化合物為3倍量~50倍量之範圍；更佳係相對於以式(XIV)所示之化合物為5倍量~25倍量之範圍。
反應溫度為-88℃~使用溶劑之沸點的範圍；較佳為-20℃~60℃之範圍。
反應時間為30分鐘~96小時之範圍；較佳為30分鐘~64小時之範圍，更佳為30分鐘~48小時之範圍。
[實施例]
以下列舉實施例進一步詳細說明本發明，但本發明之範圍並非此等所限定者。
實施例中所使用之簡稱具有如以下之意義。
mg：毫克、g：公克、ml：毫升、L：公升、MHz：兆赫。
在以下之實施例中，核磁共振(以下，1H NMR ：500MHz)光譜，係以四甲基矽烷為標準物質，而將化學位移值以δ值(ppm)記載。分裂圖形係將單峰以s、雙峰以d、三重峰以t、四重峰以q、多重峰以m、寬峰以br表示。本實施例之“UHPLC”或“超高效液相層析”係使用Prominence UFLC(島津製作所)。
[實施例1]
(3’R,4’S,5’R)-6”-氯-4’-(3-氯-2-氟苯基)-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-甲酸乙酯
於氮氣環境下，於(3E/Z)-6-氯-3-(3-氯-2-氟苯亞甲基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(WO2006/091646)(99.9mg，0.32mmol)、(R)-BINAP(12.1mg，0.019mmol)、CuOAc(2.0mg，0.016mmol)之混合物中，添加環己酮(50.4μL，0.49mmol)、甘胺酸乙酯(39.6μL，0.39mmol)、三乙胺(6.8μL，0.049mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(2.0mL)溶液，於室溫攪拌40小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯(2mL)、水(1mL)、20%氯化銨水溶液(1mL)，激烈攪拌，分離有機層。將水層以乙酸乙酯萃取2次(各2mL)，合併全部有機層後，以水洗淨3次(各5mL)。將所得到之有機層於 減壓下濃縮，於殘渣中添加乙酸乙酯(6mL)、矽膠(500mg)，並濾除矽膠。將濾液於減壓下濃縮，於殘渣中添加乙醇(1.25mL)，滴入水(1mL)，於室溫攪拌整夜。將析出之固體過濾，於40℃減壓乾燥，藉以得到呈固體之標題化合物(102.9mg，產率65%，91%ee)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ=0.91-1.60(m,2H),1.17(t,J=7.3Hz,3H),1.38-1.74(m,6H),1.87-2.0(m,1H),2.12-2.20(m,1H),3.19(s,1H),4.07-4.20(m,2H),4.54(d,J=9.0Hz,1H),4.84(d,J=9.0Hz,1H),6.73(d,J=2.0Hz,1H),6.83-6.89(m,1H),7.05(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.10-7.16(m,1H),7.36(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.49-7.55(m,1H),7.65(s,1H).
(光學純度測定用高效液相層析(HPLC)條件)
管柱：CHIRALPAK IC 4.6×250mm，5μm
移動相：10mM AcOH buffer：MeCN=40：60
流量：1.0min/min
管柱溫度：40℃
檢測波長：254nm
注入量：5μL
滯留時間：標題化合物=14.1min，鏡像異構物=11.4min
[實施例2]
(3’R,4’S,5’R)-6”-氯-4’-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-甲酸乙酯
於氮氣環境下，於(3E/Z)-6-氯-3-(3-氯-2-氟苯亞甲基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(WO2006/091646)(98.7mg)、(R)-BINAP(12.1mg，0.019mmol)、CuOAc(2.0mg，0.016mmol)之混合物中，添加4,4-二甲基環己酮(61.4mg，0.48mmol)、甘胺酸乙酯(39.5μL，0.39mmol)、三乙胺(6.8μL，0.049mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(2.0mL)溶液，於室溫攪拌22小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯(2mL)、水(1mL)、20%氯化銨水溶液(1mL)，激烈攪拌，分離有機層。將水層以乙酸乙酯萃取2次(各2mL)，合併全部有機層後，以水洗淨3次(各5mL)。將所得到之有機層於減壓下濃縮，於殘渣中添加乙酸乙酯(6mL)、矽膠(500mg)，並濾除矽膠。將濾液於減壓下濃縮，於殘渣中添加乙醇(1.0mL)，滴入水(1mL)，於室溫攪拌整夜。將析出之固體過濾，於40℃減壓乾燥，藉以得到呈固體之標題化合物(137mg，產率82%，94%ee)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ=0.67(s,3H),0.91(s,3H),1.10-1.19(m,2H),1.17(t,J=7.3Hz,3H),1.25-1.33(m,1H),1.44-1.72(m,3H),1.87-2.01(m,1H),3.16(s,1H),4.07-4.21(m,2H),4.52(d,J=8.5Hz,1H),4.83(d,J=8.5Hz,1H),6.74(d,J=1.5Hz,1H),6.81-6.86(m,1H),7.06(dd,J=8.3,2.8Hz,1H),7.10-7.16(m,1H), 7.37(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.48-7.54(m,1H),7.81(s,1H).
(光學純度測定用HPLC條件)
管柱：CHIRALPAK OD-3R 4.6×150mm，3μm
移動相：10mM磷酸buffer：MeCN=40：60
流量：1.0min/min
管柱溫度：40℃
檢測波長：254nm
注入量：5μL
滯留時間：標題化合物=13.8min，鏡像異構物=12.9min
[實施例3]
(3’R,4’S,5’R)-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-甲酸乙酯
於氮氣環境下，於(3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氟吡啶-4-基)亞甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(WO2012/121361)(99.2mg)、(R)-BINAP(12.1mg，0.019mmol)、CuOAc(2.0mg，0.016mmol)之混合物中，添加環己酮(50.4μL，0.49mmol)、甘胺酸乙酯(39.6μL，0.39mmol)、三乙胺 (6.8μL，0.049mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(2.0mL)溶液，於0℃攪拌18小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯(2mL)、水(1mL)、20%氯化銨水溶液(1mL)，激烈攪拌，分離有機層。將水層以乙酸乙酯萃取2次(各2mL)，合併全部有機層後，以水洗淨3次(各5mL)。將所得到之有機層於減壓下濃縮，藉由矽膠層析[庚烷：乙酸乙酯=1：1(v/v)]純化。於所得到之殘渣中添加乙醇(1.0mL)，滴入水(1mL)，於室溫攪拌整夜。將析出之固體過濾，於40℃減壓乾燥，藉以得到呈固體之標題化合物(101.2mg，產率64%，99%ee)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ=0.9-1.1(m,2H),1.19(t,J=7.3Hz,3H),1.44(td,J=12.9,3.2Hz,1H)m,1.48-1.70(m,1H),3.2(s,1H),4.12-4.20(m,2H),4.53(d,J=9.0Hz,1H),4.82(d,J=10.0Hz,1H),6.77(d,J=2.0Hz,1H),7.07(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.34(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.5-7.56(m,1H),7.59(s,1H),8.06(d,J=5.0Hz,1H).
(光學純度測定用HPLC條件)
管柱：CHIRALPAK OD-3R 4.6×150mm，3μm
移動相：10mM磷酸buffer：MeCN=40：60
流量：1.0min/min
管柱溫度：40℃
檢測波長：254nm
注入量：5μL
滯留時間：標題化合物=7.7min，鏡像異構物=8.7min
[實施例4]
(3’R,4’S,5’R)-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-甲酸乙酯
於氮氣環境下，於(3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氟吡啶-4-基)亞甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(WO2012/121361)(100.7mg)、(R)-BINAP(12.1mg，0.019mmol)、CuOAc(2.0mg，0.016mmol)之混合物中，添加4,4-二甲基環己酮(61.4mg，0.48mmol)、甘胺酸乙酯(39.5μL，0.39mmol)、三乙胺(6.8μL，0.049mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(2.0mL)溶液，於0℃攪拌14小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯(2mL)、水(1mL)、20%氯化銨水溶液(1mL)，激烈攪拌，分離有機層。將水層以乙酸乙酯萃取2次(各2mL)，合併全部有機層後，以水洗淨3次洗淨(各5mL)。將所得到之有機層於減壓下濃縮，於殘渣中添加乙酸乙酯(6mL)、矽膠(500mg)，並濾除矽膠。將濾液於減壓下濃縮，於殘渣中添加乙醇(1.0mL)，滴入水(1mL)，於室溫攪拌整夜。將析出之固體過濾，於40℃減壓乾燥，藉以得到呈固體之標題化合物(134.9mg，產率80%，99%ee)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ=0.67(s,3H),0.91(s,3H),1.11-1.21(m,2H),1.19(t,J=7.0Hz,3H),1.24-1.34 (m,1H),1.43-1.58(m,2H),1.60-1.72(m,1H),1.85-1.95(m,1H),3.19(s,1H),4.10-4.21(m,2H),4.51(d,J=9.0Hz,1H),4.82(d,J=9.5Hz,1H),6.77(d,J=2.0Hz,1H),7.07(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.36(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.5-7.55(m,1H),7.68(bs,1H),8.05(d,J=5.5Hz,1H).
(光學純度測定用HPLC條件)
管柱：CHIRALPAK OD-3R 4.6×150mm，3μm
移動相：10mM磷酸buffer：MeCN=40：60
流量：1.0min/min
管柱溫度：40℃
檢測波長：254nm
注入量：5μL
滯留時間：標題化合物=9.4min，鏡像異構物=10.5min
[實施例5]
(3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟苯基)-3’,3’-二甲基-2-側氧-1,2-二氫螺[吲哚-3,3’-吡咯啶]-5’-甲酸乙酯
於氮氣環境下，於(3E/Z)-6-氯-3-(3-氯-2-氟苯亞甲基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(WO2006/091646)(50.8mg， 0.16mmol)、(R)-BINAP(6.1mg，0.01mmol)、CuOAc(1.0mg，0.008mmol)之混合物中，添加丙酮(23.8μL，0.32mmol)、甘胺酸乙酯(26.4μL，0.26mmol)、三乙胺(3.4μL，0.024mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(1.0mL)溶液，於0℃攪拌42小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯(1mL)、水(0.5mL)、20%氯化銨水溶液(0.5mL)，激烈攪拌，分離有機層。將水層以乙酸乙酯萃取2次(各1mL)，合併全部有機層後，以水洗淨3次(各2.5mL)。將所得到之有機層於減壓下濃縮，藉由矽膠層析[庚烷：乙酸乙酯：三乙胺=50：50：1(v/v)]純化，於40℃減壓乾燥，藉以得到呈油狀化合物之標題化合物與非鏡像異構物之混合物(66.8mg，產率90%，非鏡像異構物比84(標題化合物)：13：3，標題化合物之光學純度92%ee)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ=1.07(s,3H),1.17(t,J=7.0Hz,3H),1.48(s,3H),3.40-3.62(m,1H),4.07-4.23(m,2H),4.55(d,J=9.0Hz,1H),4.91(d,J=9.5Hz,1H),6.75-6.80(m,1H),6.80(d,J=1.5Hz,1H),7.06(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.09-7.15(m,1H),7.38(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.45-7.50(m,1H),8.62(s,1H).
(光學純度測定用HPLC條件)
管柱：CHIRALPAK IC 4.6×250mm，5μm
移動相：0.1% HCOOH aq.：MeCN=70：30
流量：1.0min/min
管柱溫度：27℃
檢測波長：254nm
注入量：5μL
滯留時間：標題化合物=10.3min，鏡像異構物=11.1min
[實施例6]
(3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-2-側氧-1,2-二氫二螺[吲哚-3,3’-吡咯啶-2’,4”-吡喃]-5’-甲酸乙酯
於氮氣環境下，於(3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氟吡啶-4-基)亞甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(WO2012/121361)(48.7mg，0.16mmol)、(R)-BINAP(6.1mg，0.01mmol)、CuOAc(1.0mg，0.008mmol)之混合物中，添加四氫-4H-吡喃-4-酮(22.4μL，0.24mmol)、甘胺酸乙酯(20μL，0.20mmol)、三乙胺(3.4μL，0.024mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(1.0mL)溶液，於0℃攪拌42小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯(1mL)、水(0.5mL)、20%氯化銨水溶液(0.5mL)，激烈攪拌，分離有機層。將水層以乙酸乙酯萃取2次(各1mL)，合併全部有機層後，以水洗淨3次(各2.5mL)。將所得到之有機層於減壓下濃縮，藉由矽膠層析[庚烷：乙酸乙酯：三乙胺=50：50：1(v/v)]純化，於40℃減壓乾燥，藉以得到成油狀化合物之標題化合物與 非鏡像異構物之混合物(74.9mg，產率96%，非鏡像異構物比75(標題化合物)：20：5，標題化合物之光學純度98%ee)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ=1.19(t,J=7.3Hz,3H),1.31-1.41(m,1H),1.42-1.50(m,1H),1.85-1.98(m,2H),3.18-3.38(m,1H),3.67-3.77(m,2H),3.84-3.92(m,1H),3.88-4.06(m,1H),4.08-4.20(m,2H),4.56(d,J=9.5Hz,1H),4.78(d,J=9.5Hz,1H),6.79(d,J=2.5Hz,1H),7.08(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.34(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.49-7.54(m,1H),8.06(d,J=5.0Hz,1H),8.43(s,1H).
(光學純度測定用HPLC條件)
管柱：CHIRALPAK IC 4.6×250mm，5μm
移動相：10mM AcOH buffer：MeCN=40：60
流量：1.0min/min
管柱溫度：27℃
檢測波長：220nm
注入量：5μL
滯留時間：標題化合物=26.2min，鏡像異構物=22.8min
[實施例7]
(3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3’,3’-二甲基-2-側氧-1,2-二氫螺[吲哚-3,3’-吡咯啶]-5’-甲酸乙酯
於氮氣環境下，於(3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氟吡啶-4-基)亞甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(WO2012/121361)(51mg，0.16mmol)、(R)-BINAP(6.1mg，0.01mmol)、CuOAc(1.0mg，0.008mmol)之混合物中，添加丙酮(17.8μL，0.24mmol)、甘胺酸乙酯(20μL，0.20mmol)、三乙胺(3.4μL，0.024mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(1.0mL)溶液，於0℃攪拌42小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯(1mL)、水(0.5mL)、20%氯化銨水溶液(0.5mL)，激烈攪拌，分離有機層。將水層以乙酸乙酯萃取2次(各1mL)，合併全部有機層後，以水洗淨3次(各2.5mL)。將所得到之有機層於減壓下濃縮，藉由矽膠層析[庚烷：乙酸乙酯：三乙胺=50：50：1(v/v)]純化，於40℃減壓乾燥，藉以得到呈油狀化合物之標題化合物與非鏡像異構物之混合物(68.9mg產率92%，非鏡像異構物比87(標題化合物)：13，標題化合物之光學純度98%ee)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ=1.08(s,3H),1.20(t,J=7.0Hz,3H),1.46(s,3H),3.40-3.65(m,1H),4.09-4.26(m,2H),4.54(d,J=9.5Hz,1H),4.89(d,J=9.0Hz,1H),6.79(d,J=1.5Hz,1H),7.07(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.36(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.49-7.55(m,1H), 7.86(s,1H),8.07(d,J=5.0Hz,1H).
(光學純度測定用HPLC條件)
管柱：CHIRALPAK AS-RH 4.6×150mm，5μm
移動相：10mM AcOH buffer：MeCN=60：40
流量：1.0min/min
管柱溫度：40℃
檢測波長：254nm
注入量：5μL
滯留時間：標題化合物=8.4min，鏡像異構物=7.1min
[實施例8]
(3’R,4’S,5’R)-6”-氯-4’-(3-氯-2-氟苯基)-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環戊烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-甲酸乙酯
於氮氣環境下，於(3E/Z)-6-氯-3-(3-氯-2-氟苯亞甲基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(WO2006/091646)(52.1mg，0.17mmol)、(R)-BINAP(6.1mg，0.01mmol)、CuOAc(1.0mg，0.008mmol)之混合物中，添加環戊酮(28.7μL，0.32mmol)、甘胺酸乙酯(26.4μL，0.26mmol)、三乙胺(3.4μL，0.024mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(1.0mL)溶液，於0℃攪拌42小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯(1mL) 、水(0.5mL)、20%氯化銨水溶液(0.5mL)，激烈攪拌，分離有機層。將水層以乙酸乙酯萃取2次(各1mL)，合併全部有機層後，以水洗淨3次(各2.5mL)。將所得到之有機層於減壓下濃縮，藉由矽膠層析[庚烷：乙酸乙酯：三乙胺=100：50：1.5(v/v)]純化，於40℃減壓乾燥，藉以得到呈油狀化合物之標題化合物與非鏡像異構物之混合物(69mg，產率86%，非鏡像異構物比84(標題化合物)：14：2，標題化合物之光學純度99%ee)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ=1.17(t,J=7.3Hz,3H),1.22-1.30(m,1H),1.32-1.42(m,1H),1.50-1.60(m,2H),1.66-1.83(m,2H),1.86-1.97(m,1H),2.07-2.15(m,1H),3.25-3.64(m,1H),4.07-4.23(m,2H),4.53(d,J=9.5Hz,1H),4.76(d,J=9.0Hz,1H),6.72-6.77(m,1H),6.80(d,J=2.0Hz,1H),7.06(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.08-7.13(m,1H),7.38(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.43-7.50(m,1H),8.68(s,1H).
(光學純度測定用HPLC條件)
管柱：CHIRALPAK IC 4.6×250mm，5μm
移動相：0.1% HCOOH aq.：MeCN=50：50
流量：1.0min/min
管柱溫度：27℃
檢測波長：220nm
注入量：5μL
滯留時間：標題化合物=6.0min，鏡像異構物=5.6min
[實施例9]
(3’R,4’S,5’R)-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環戊烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-甲酸乙酯
於氮氣環境下，於(3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氟吡啶-4-基)亞甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(WO2012/121361)(50.9mg，0.16mmol)、(R)-BINAP(6.1mg，0.01mmol)、CuOAc(1.0mg，0.008mmol)之混合物中，添加環戊酮(21.6μL，0.24mmol)、甘胺酸乙酯(20μL，0.20mmol)、三乙胺(3.4μL，0.024mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(1.0mL)溶液，於0℃攪拌42小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯(1mL)、水(0.5mL)、20%氯化銨水溶液(0.5mL)，激烈攪拌，分離有機層。將水層以乙酸乙酯萃取2次(各1mL)，合併全部有機層後，以水洗淨3次(各2.5mL)。將所得到之有機層於減壓下濃縮，藉由矽膠層析[庚烷：乙酸乙酯：三乙胺=50：50：1(v/v)]純化，於40℃減壓乾燥，藉以得到呈油狀化合物之標題化合物與非鏡像異構物之混合物(69.1mg，產率88%，非鏡像異構物比87(標題化合物)：13，標題化合物之光學純度98%ee)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ=1.19(t,J=7.3Hz,3H),1.22-1.30(m,1H),1.32-1.43(m,1H),1.48-1.60(m, 2H),1.66-1.82(m,2H),1.86-1.96(m,1H),2.02-2.09(m,1H),3.40-3.62(m,1H),4.08-4.24(m,2H),4.53(d,J=9.0Hz,1H),4.73(d,J=9.0Hz,1H),6.82(d,J=1.5Hz,1H),7.07(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.36(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.50-7.54(m,1H),8.04(d,J=5.5Hz,1H),8.60(s,1H).
(光學純度測定用HPLC條件)
管柱：CHIRALPAK IC 4.6×250mm，5μm
移動相：0.1% HCOOH aq.：MeCN=50：50
流量：1.0min/min
管柱溫度：27℃
檢測波長：220nm
注入量：5μL
滯留時間：標題化合物=6.7min，鏡像異構物=13.3min
[實施例10]
(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-吡喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-甲醯胺
[步驟1]
(4’S,5’R)-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-甲酸
於在實施例4所得到的化合物(5.00g，9.61mmol)之甲醇(25mL)、四氫呋喃(25mL)的溶液中，冰冷下，添加1當量氫氧化鈉水溶液(18.3mL、18.3mmol)，於0℃攪拌41.5小時。於反應混合物中，冰冷下，添加濃鹽酸中和至pH3為止，滴入水(75mL)後，於室溫攪拌4小時。於0℃過濾所析出之固體，於40℃減壓乾燥藉以得到呈固體之標題化合物(4.52g，產率96%)。
[步驟2]
(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-吡喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”- 側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-甲醯胺
於在上述步驟1所得到之化合物(2.00g，4.06mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(20mL)溶液中，添加1-羥基苯并三唑一水合物(310mg，2.02mmol)、(2S,5R)-5-胺基四氫-2H-吡喃-2-甲醯胺(WO2012/121361)(707mg，4.90mmol)、二異丙基乙基胺(850μL，4.88mmol)及1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(934mg，4.87mmol)，於0℃攪拌47.5小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯(20mL)、水(10mL)，並攪拌，分離有機層。將水層以乙酸乙酯萃取2次(各20mL)，合併全部有機層後，以水洗淨3次(各20mL)。將溶劑減壓餾去後，添加乙腈(30mL)，於60℃攪拌2小時。放冷後，將析出之固體過濾，於40℃減壓乾燥，藉以得到呈固體之標題化合物(2.13g，產率80%)。
[實施例11]
11-1)源自各種不對稱觸媒的影響
於氮氣環境下，於(3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氟吡啶-4-基)亞甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(WO2012/121361)、4,4-二甲基環己酮(1.5eq.)、甘胺酸乙酯(1.2eq.)、三乙胺(15mol%)之THF溶液(10倍量)中，添加另外將路易士酸(5mol%)、不對稱配位子(6mol%)、THF(10倍量)於氮氣環 境下攪拌1小時調製而成之觸媒溶液，於室溫攪拌12-16小時。其後，以HPLC，測定所得到之trans1化合物(((3’S,4’R,5’S)-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-甲酸乙酯)之光學純度及HPLC產率。
(光學純度測定用HPLC條件)
管柱：CHIRALPAK OD-3R 4.6×150mm，3μm
移動相：10mM磷酸buffer：MeCN=40：60
流量：1.0min/min
管柱溫度：40℃
檢測波長：254nm
注入量：5μL
滯留時間：標題化合物=13.8min，鏡像異構物=12.9min
主要結果顯示於表1。
11-2)源自各種溶劑的影響
於氮氣環境下，於(3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氟吡啶-4-基)亞甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(WO2012/121361)、4,4-二甲基環己酮(1.5eq.)、甘胺酸乙酯(1.2eq.)、三乙胺(15mol%)、溶劑(10倍量)中，添加另外將CuOAc(5mol%)、(S)-BINAP(6mol%)、溶劑(10倍量)於氮氣環境下攪拌1小時調製而成之觸媒溶液，於室溫攪拌21.5小時。其後 ，以HPLC，測定所得到之trans2化合物((3’S,4’R,5’S)-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-甲酸乙酯)的HPLC產率及光學純度。
主要結果顯示於表2。
11-3)Cu(I)路易士酸之研討
於氮氣環境下，於(3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氟吡啶-4-基)亞甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(WO2012/121361)、4,4-二甲基環己酮(1.5eq.)、甘胺酸乙酯(1.2eq.)、三乙胺(15mol%)、N,N-二甲基乙醯胺(10倍量)中，添加另外將Cu(I)路易士酸(5mol%)、(S)-BINAP(6mol%)、N,N-二甲基乙醯胺(10倍量)於氮氣環境下攪拌1小時調製而成之觸媒溶液，於室溫攪拌17-21.5小時。其後，以HPLC，測定所得到之trans2化合物((3’S,4’R,5’S)-6”-氯-4’-(2-氯 -3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-甲酸乙酯)之HPLC產率及光學純度。
主要結果顯示於表3。
11-4)Cu(II)路易士酸之研討
於氮氣環境下，將(3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氟吡啶-4-基)亞甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(WO2012/121361)、4,4-二甲基環己酮(1.5eq.)、甘胺酸乙酯(1.2eq.)、Cu(II)路易士酸(5mol%)、(R)-BINAP(6mol%)、N,N-二甲基乙醯胺(20倍量)於氮氣環境下，於室溫攪拌15小時。其後以UPLC，測定所得到之trans2化合物((3’R,4’S,5’R)-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-甲酸乙酯)的UPLC產率及以HPLC測定光學純度。
主要結果顯示於表X。
11-5)使用CuOAc及各種不對稱配位子之研討
於氮氣環境下，於(3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氟吡啶-4-基)亞甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(WO2012/121361)、4,4-二甲基環己酮(1.5eq.)、甘胺酸乙酯(1.2eq.)、三乙胺(15mol%)之THF溶液(10倍量)中，添加另外將CuOAc(5mol%)、不對稱配位子(6mol%)、THF(10倍量)於氮氣環境下攪拌1小時攪拌調製而成之觸媒溶液，於室溫攪拌12-16小時。其後，以HPLC測定所得到之trans1化合物((3’S,4’R,5’S)-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-甲酸乙酯)之產率及光學純度。
主要結果顯示於表4。
[實施例12]
(3’R,4’S,5’R)-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-甲酸第三丁酯
於氮氣環境下，於(3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氟吡啶-4-基)亞甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(WO2012/121361)(50.0mg，0.16mmol)、(R)-BINAP(6.0mg，0.009mmol)、CuOAc(1.0mg，0.008mmol)之混合物中，添加4,4-二甲基環己酮(31.0mg，0.25mmol)、甘胺酸第三丁酯(27.8mg，0.21mmol)、三乙胺(3.4μl，0.024mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(1.0ml)溶液，於0℃攪拌19.5小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯(2.0ml)、水(0.5ml)、20%氯化銨水溶液(0.5ml)，激烈攪拌，分離有機層。將水層以乙酸乙酯萃取2次(各2.0ml)，合併全部有機層後，以水洗淨3次(各2.0ml)。將所得到之有機層於減壓下濃縮，藉由矽膠層析[庚烷：乙酸乙酯：三乙胺=50：50：1(v/v)]純化，於40℃減壓乾燥，藉以得到呈油狀化合物之標題化合物與 非鏡像異構物之混合物(61.0mg，產率69%，非鏡像異構物比90(標題化合物)：10，標題化合物之光學純度97%ee)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ=0.67(s,3H),0.92(s,3H),1.10-1.25(m,3H),1.33(s,9H),1.45-1.75(m,3H),1.80-2.00(m,2H),3.15-3.20(m,1H),4.42(d,J=9.0Hz,1H),4.68(d,J=9.5Hz,1H),6.77(d,J=2.0Hz,1H),7.06(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.34(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.53-7.63(m,2H),8.06(d,J=5.0Hz,1H)
(光學純度測定用HPLC條件)
管柱：CHIRALPAK OD-3R 4.6×150mm，3μm
移動相：0.1%(v/v)HCOOHaq.：MeCN=50：50
流量：1.0ml/min
管柱溫度：40℃
檢測波長：254nm
注入量：5μl
滯留時間：標題化合物=9.4min，鏡像異構物=11.4min
[參考例1]
(2S,5R)-5-[(2-胺基乙醯)胺基]四氫-2H-吡喃-2-甲醯胺
[步驟1]
N-(2-{[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-吡喃-3-基]胺基}-2-側氧乙基)胺甲酸第三丁酯
於N-(第三丁氧基羰基)甘胺酸(1.01g，5.77mmol)，(2S,5R)-5-胺基四氫-2H-吡喃-2-甲醯胺(WO2012/121361)(0.85g，5.90mmol)、二異丙基乙基胺(994μl，5.71mmol)之四氫呋喃(40ml)的漿料液中，添加O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’,-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(2.21g，5.83mmol)，於室溫攪拌18小時。將反應混合物減壓下濃縮，藉由矽膠層析[乙酸乙酯：甲醇=98：2→80：20(v/v)]純化。於所得到的固體中添加乙酸乙酯(20ml)，於室溫攪拌4小時。過濾所得到的漿料液，於40℃減壓乾燥，藉以得到呈白色固體之標題化合物(1.47g，產率83%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ=1.40-1.50(m,1H),1.46(s,9H),1.57-1.66(m,1H),2.08-2.16(m,1H),2.22-2.28(m,1H),3.09(t,J=10.5Hz,1H),3.70-3.82(m,3H),3.90-4.02(m,1H),4.16(ddd,J=10.9,4.9,1.9Hz,1H),5.08-5.15(m,1H),5.38-5.46(m,1H),5.95-6.05(m,1H),6.43-6.53(m,1H)
[步驟2]
(2S,5R)-5-[(2-胺基乙醯)胺基]四氫-2H-吡喃-2-甲醯胺
於在上述步驟1所得到的化合物(500mg，1.66mmol)中，添加4當量氯化水素/環戊基甲基醚溶液(5ml，20mmol)，於室溫攪拌15小時。過濾反應混合物，以環戊基甲基醚(5ml)洗淨。於所得到的固體之甲醇(5ml)溶液中 ，添加28%甲醇鈉甲醇溶液(810μl，3.32mmol)，於室溫攪拌2小時。於所得到的反應混合物中，添加中性矽膠(500mg)，減壓下濃縮，添加乙酸乙酯(50ml)與甲醇(5ml)，並濾除矽膠。將濾液於減壓下濃縮，於殘渣中添加四氫呋喃(2.0ml)，於室溫攪拌17小時。過濾所得到的漿料液，於40℃減壓乾燥，藉以得到呈白色固體之標題化合物(111mg，產率33%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ=1.50-1.61(m,2H),2.00-2.18(m,2H),3.16(t,J=10.8Hz,1H),3.21(d,J=16.5Hz,1H),3.25(d,J=17.0Hz,1H),3.72-3.78(m,1H),3.80-3.90(m,1H),4.07(ddd,J=10.9,4.9,1.9Hz,1H)
[實施例13]
(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-吡喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-甲醯胺
於氮氣環境下，於在參考例1所得到的化合物(39.1mg，0.19mmol)，(3E/Z)-6-氯-3-(3-氯-2-氟苯亞甲基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(WO2006/091646)(48.6mg，0.16mmol)、(R)-BINAP(6.6mg，0.011mmol)、CuOAc (1.2mg，0.010mmol)之混合物中，添加4,4-二甲基環己酮(30.6mg，0.24mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(1.0ml)溶液，於室溫攪拌17小時攪拌。將反應混合物的全量稀釋於甲醇(100ml)，而得到甲醇溶液之標題化合物(超高效液相層析(UHPLC)產率65%，96%de)。
(UHPLC產率計算用之UHPLC測定條件)
管柱：CAPCELL CORE ADME 2.1×100mm，2.7μm
移動相：0.1%(v/v)HCOOHaq.：MeCN
梯度：MeCN 20%→92%
梯度條件：0-2.5min MeCN 20%、2.5-7.3min MeCN 20→92%、7.3-14min MeCN 92%、14.01-17min MeCN 20%
流量：0.6ml/min
管柱溫度：40℃
檢測波長：254nm
注入量：5μl
滯留時間：標題化合物=6.6min
(de測定用HPLC條件)
管柱：CHIRALPAK OD-3R 4.6×150mm，3μm
移動相：0.1%(v/v)HCOOHaq.：MeCN=60：40
流量：1.0ml/min
管柱溫度：40℃
檢測波長：254nm
注入量：10μl
滯留時間：標題化合物=17.7min，非鏡像異構物=8.5min
[實施例14]
(3’R,4’S,5’R)-6”-氯-4’-(3-氯-2-氟苯基)-N-(trans-4-羥基環己基)-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-甲醯胺
[步驟1]
(4’S,5’R)-6”-氯-4’-(3-氯-2-氟苯基)-N-(trans-4-羥基環己基)-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5”-甲酸
於在實施例1所得到的化合物(1.00g，2.04mmol)與甲醇(10ml)之漿料液中，冰冷下添加25%(w/v)氫氧化鈉水溶液(1.0ml、6.25mmol)，於0℃攪拌27.5小時。於反應混合物中冰冷下添加35%(w/w)濃鹽酸(651mg、6.25mmol) 中和，滴入水(15ml)後，於0℃攪拌18小時。於0℃過濾所析出之結晶，於40℃減壓乾燥得到呈淡黃色固體之標題化合物(0.90g，產率95%，>99.5%ee)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ=1.10-1.30(m,2H),1.50-1.68(m,1H),1.70-2.13(m,5H),2.18-2.28(m,1H),2.50-2.62(m,1H),4.81(d,J=10.0Hz,1H),5.01(d,J=10.0Hz,1H),6.76(d,J=2.0Hz,1H),7.07-7.15(m,2H),7.28-7.35(m,1H),7.54(dd,J=8.0,2.5Hz,1H),7.60-7.68(m,1H)
(光學純度測定用HPLC條件)
管柱：CHIRALPAK QN-AX 4.6×150mm，3μm
移動相：0.1%(v/v)HCOOHaq.：MeCN=60：40
流量：1.0ml/min
管柱溫度：40℃
檢測波長：254nm
注入量：5μl
滯留時間：標題化合物=7.5min，鏡像異構物=4.0min
[步驟2]
(3’R,4’S,5’R)-6”-氯-4’-(3-氯-2-氟苯基)-N-(trans-4-羥基環己基)-2”-側氧-1”,2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’,3”-吲哚]-5’-甲醯胺
於在上述步驟1所得到的化合物(501mg，1.08mmol，99%ee)與trans-4-胺基環己醇(157mg，1.36mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(5ml)溶液中，冰冷下添加4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鹽酸鹽(392mg，1.42mmol) ，於0℃攪拌1小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯(10ml)、水(5ml)，攪拌，分離有機層。將水層以乙酸乙酯萃取(10ml)，合併全部有機層後，以水洗淨3次(各10ml)。將溶劑減壓餾去後，添加乙腈(15ml)，於室溫攪拌18小時。過濾所析出之結晶，於40℃減壓乾燥得到呈白色固體之標題化合物(426g，產率70%，>99.5%ee)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ=0.93(td,J=13.5,4.2Hz,1H),1.0-1.15(m,1H),1.25-1.45(m,4H),1.5-2.05(m,12H),3.5-3.65(m,2H),4.49(d,J=9.5Hz,1H),4.65(d,J=9.0Hz,1H),6.71(d,J=2.0Hz,1H),7.02(td,J=8.5,2.0Hz,1H),7.20(td,J=15.0,1.5Hz,1H),7.39(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.61(td,J=14.8,1.3Hz,1H)
(光學純度測定用HPLC條件)
管柱：CHIRALPAK OD-3R 4.6×150mm，3μm
移動相：0.1%(v/v)HCOOHaq.：MeCN=60：40
流量：1.0ml/min
管柱溫度：40℃
檢測波長：254nm
注入量：5μl
滯留時間：標題化合物=4.9min，鏡像異構物=4.2min

Claims (20)

  1. 一種立體選擇地製造以式(IV)所示之化合物或其鹽之方法， 其係於溶劑中，使用不對稱觸媒，使以式(I)所示之化合物、以式(II)所示之化合物、及以式(III)所示之化合物反應， [式(I)、式(II)、式(III)及式(IV)中， R1係表示氫原子、可具有1至3個獨立地選自下述A群組之取代基的C1-C6烷基羰基、或可具有1至3個獨立地選自下述A群組之取代基的C1-C6烷氧基羰基；R2係表示於環內具有1至3個獨立地選自包含氮原子、氧原子、及硫原子之群組中的雜原子的5員或6員雜芳基、苯基、C3-C6環烷基、或C3-C6環烯基，其中該5員或6員雜芳基、該苯基、該C3-C6環烷基、及該C3-C6環烯基可具有1至3個獨立地選自：包含鹵素原子、乙烯基、乙炔基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺基羰基、可具有1至3個獨立地選自下述A群組之取代基的C1-C6烷基、可具有1至3個獨立地選自下述A群組之取代基的C3-C4環烷基、可具有1至3個獨立地選自下述A群組之取代基的C1-C6烷氧基、可具有1至3個獨立地選自下述A群組之取代基的C3-C4環烷氧基、可具有1至3個獨立地選自下述A群組之取代基的C1-C6烷基胺基、可具有1至3個獨立地選自下述A群組之取代基的二C1-C6烷基胺基、可具有1至3個獨立地選自下述B群組之取代基的於環內含有1個氮原子的4員至7員飽和雜環基、可具有1至3個獨立地選自下述A群組之取代基的C1-C6烷氧基羰基、可具有1至3個獨立地選自下述A群組之取代基的C3-C4環烷氧基羰基、可具有1至3個獨立地選自下述A群組之取代基的C1-C6烷基胺基羰基、及可具有1至3個獨立地選自下述A群組之取代基的C3-C4環烷基胺基羰基之群組中的取代基，R3及R4係分別獨立地表示可具有1至3個獨立地選 自下述C群組之取代基的C1-C6烷基、或R3與R4可一起形成C4-C6環烷基環、四氫呋喃環、四氫吡喃環、或哌啶環，該C4-C6環烷基環、該四氫呋喃環、該四氫吡喃環、及該哌啶環可具有1至8個獨立地選自下述D群組之取代基；R5係表示可具有1至3個獨立地選自下述E群組之取代基的C1-C6烷氧基、可具有1至3個獨立地選自下述E群組之取代基的C3-C8環烷氧基、C2-C6烯基氧基、或-NR51R52，R51及R52分別獨立地表示氫原子、可具有1至3個獨立地選自下述E群組之取代基的C1-C6烷基、可具有1至3個獨立地選自下述E群組之取代基的C3-C8環烷基、或可具有1至3個獨立地選自下述E群組之取代基的於環內具有1個獨立地選自包含氮原子、氧原子、及硫原子之群組中的雜原子的3員至6員飽和雜環基；環Z係表示可具有1至4個獨立地選自下述E群組之取代基的苯環、可具有1至3個獨立地選自下述E群組之取代基的吡啶環、或可具有1至2個獨立地選自下述E群組之取代基的嘧啶環]，A群組：鹵素原子、羥基、C1-C6烷基、胺基、苯基；B群組：C1-C6烷基、羥基；C群組：鹵素原子、羥基、苯基、吡啶基、胺基；D群組：鹵素原子、可具有1至3個鹵素原子的C1-C6 烷基；E群組：鹵素原子、羥基、乙烯基、乙炔基、氰基、C1-C6烷氧基、胺基羰基、可具有1至3個鹵素原子的C1-C6烷基。
  2. 一種立體選擇地製造以式(IV)所示之化合物或其鹽之方法， 其係於溶劑中，使用不對稱觸媒，使以式(I)所示之化合物及以式(V)所示之化合物反應， [式(I)、式(V)、及式(IV)中、R1、R2、R3、R4、R5、及Z係與如請求項1所記載者同義]。
  3. 如請求項1或2之製造方法，其中不對稱觸媒係由路易士酸及不對稱配位子所調製之觸媒，該路易士酸係選自包含Zn(II)路易士酸、Ag(I)路易士酸、Ni(II)路易士酸、Co(II)路易士酸、Ru(I)路易士酸、Cu(I)路易士酸、及Cu(II)路易士酸的群組中之1種的路易士酸；該不對稱配位子係選自包含下述化合物的群組中之1種的不對稱配位子：以下述式(VI)所示之化合物： 、以下述式(VII)所示之化合物： 、以下述式(VIII)所示之化合物： 、以下述式(IX)所示之化合物： 、以下述式(X)所示之化合物： 、以下述式(XI)所示之化合物： 及以下述式(XII)所示之化合物： [式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)中，R6係表示可具有1至3個獨立地選自下述F群組之取代基的苯基；環Y係表示苯環、環己烷環、或可具有1至4個鹵素原子的二氧戊環；R7係表示可具有1至3個獨立地選自下述G群組之取代基的苯基、或可具有1至3個獨立地選自下述G群組之取代基的呋喃基；R8係表示氫原子、或C1-C6烷氧基；R9係表示C1-C6烷氧基、或2個R9可一起形成於環內含有2個氧原子的7員至12員雜環；X係表示CH、CR10、或氮原子，R10表示C1-C6烷氧基；V係表示具有1個P(R11)2、PH(O)R12、或P(R11)2的苯基，R11表示C1-C6烷基、環己基、或可具有2個三氟甲基的苯基， R12表示C1-C6烷基、或苯基；W係表示C1-C6烷硫基、可具有1個C1-C6烷基之二氫唑基、CH(Me)P(R13)2、或CHR14R15，R13表示環己基、C1-C6烷基、或可具有1或2個獨立地選自下述H群組之取代基的苯基，R14表示可被1個P(R16)2取代的苯基，R15表示C1-C6烷基、或二C1-C6烷基胺基，R16表示苯基、或環己基；U係表示下述Ua至Ud之任一個， R17係表示可具有1至3個獨立地選自下述F群組之取代基的苯基；R18係表示C1-C6烷基、或苯基；R19係表示氫原子、或C1-C6烷基； R20及R21係分別獨立地表示C1-C6烷基]，F群組：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；G群組：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、二C1-C6烷基胺基；H群組：C1-C6烷基、可具有3個鹵素原子之C1-C6烷基。
  4. 如請求項1至3中任一項之製造方法，其中用於不對稱觸媒之調製的路易士酸係Cu(I)路易士酸、或Cu(II)路易士酸。
  5. 如請求項1至4中任一項之製造方法，其中用於不對稱觸媒之調製的路易士酸係選自包含CuOAc、CuCl、CuBr、CuI、CuOTf、CuPF6、CuBF4、Cu(OAc)2、Cu(OTf)2、及CuSO4之群組中的1種路易士酸。
  6. 如請求項1至5中任一項之製造方法，其中用於不對稱觸媒之調製的不對稱配位子係選自包含前述以式(V)所示之化合物、前述以式(VI)所示之化合物、前述以式(VII)所示之化合物、前述以式(VIII)所示之化合物、前述以式(IX)所示之化合物、前述以式(X)所示之化合物、及前述以式(XI)所示之化合物之群組中的1種不對稱配位子，[式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)中，R6係表示可具有1至3個獨立地選自包含甲基、t-丁基、及甲氧基之群組中之取代基的苯基；環Y係表示苯環、環己烷環、或二氧戊環； R7係表示苯基、或呋喃基，該苯基、及該呋喃基可具有1至3個獨立地選自包含甲基、t-丁基、及甲氧基之群組中的取代基；R8係表示氫原子、或甲氧基；R9係表示甲氧基、或2個R9可一起形成於環內含有2個氧原子的9員雜環；X係表示CH、CR10、或氮原子，R10表示甲氧基；V係表示P(R11)2；R11表示可具有2個三氟甲基之苯基；W係表示t-丁硫基、可被1個異丙基取代之二氫唑基、或CH(Me)P(R13)2；R13表示可具有1或2個甲基的苯基；U係表示前述Ua或Ud；R17係表示苯基；R18係表示異丙基、t-丁基、或苯基；R19係表示氫原子；R20及R21係分別獨立地表示甲基或t-丁基]。
  7. 如請求項1至6中任一項之製造方法，其中用於不對稱觸媒之調製的不對稱配位子係選自下述之1種的不對稱配位子，
  8. 如請求項1至7中任一項之製造方法，其中被使用於反應的溶劑係選自包含N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、2-丙醇、甲苯、及乙酸乙酯之群組中的1種或複數種之溶劑。
  9. 如請求項1至8中任一項之製造方法，其中所製造之化合物或其鹽係具有下述所示之立體配置， [式(XIII)中，R1、R2、R3、R4、R5、及Z係與如請求項1所記載者同義]。
  10. 如請求項1至9中任一項之製造方法，其中R1為氫原子。
  11. 如請求項1至10中任一項之製造方法，其中前述式(I)中，環Z係可具有1個至4個鹵素原子的苯環。
  12. 如請求項1至11中任一項之製造方法，其中前述式(II)或前述式(V)中，R2係可具有1至4個鹵素原子的吡啶基、可具有1至5個鹵素原子的苯基。
  13. 如請求項1至12中任一項之製造方法，其中前述式(II)或前述式(V)中，R3及R4係分別表示甲基、或R3與R4係一起形成環戊烷環、環己烷環、或四氫吡喃環，該環戊烷環、該環己烷環、及該四氫吡喃環於環上可具有1至4個C1-C6烷基。
  14. 如請求項1至13中任一項之製造方法，其中前述式(III)或前述式(V)中，R5係下述所示之取代基，
  15. 如請求項1至13中任一項之製造方法，其中前述式(III)或前述式(V)中，R5為C1-C6烷氧基。
  16. 一種製造以下述式(XV)所示之化合物或其鹽之方法， 其係藉由將使用如請求項15之製造方法所製造而成的化合物或其鹽進行水解，而製造以下述式(XIV)所示之化合物或其鹽，並與NHR22R23所示之化合物縮合， [式(XIV)、式(XV)中，R1、R2、R3、R4、及Z係與如請求項1至13中任一項中所記載的定義同義，R22及R23係分別獨立地表示氫原子、可具有1至3個獨立地選自下述I群組之取代基的C1-C6烷基、可具有1至3個獨立地選自下述I群組之取代基的C1-C6烷基磺醯基、可具有1至3個獨立地選自下述I群組之取代基的C3-C6環烷基、可具有1至3個獨立地選自下述I群組之取代基的於環內具有1個獨立地選自包含氮原子、氧原子、及硫原子之群組中的雜原子的3員至6員飽和雜環基、可具有1至3個獨立地選自下述I群組之取代基的苯基、或可具有1至3個獨立地選自下述I群組之取代基的於環內具有1至3個獨立地選自包含氮原子、氧原子、及硫原子之群組中的雜原子的5員或6員雜芳基、或R22與R23可一起形成可具有1至3個獨立地選自下述I群組之取代基的哌環]，I群組：鹵素原子、羥基、側氧基、羧基、甲醯基 、胺基、胺基羰基、氰基、C1-C6烷基胺基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基磺醯基醯胺基、可具有1至3個獨立地選自下述J群組之取代基的C1-C6烷基、可具有1至3個獨立地選自下述J群組之取代基的C1-C6烷氧基、可具有1至3個獨立地選自下述J群組之取代基的C1-C6烷基羰基、可具有1至3個獨立地選自下述J群組之取代基的C3-C6環烷基羰基、可具有1至3個獨立地選自下述J群組之取代基的C4-C6環烷基、可具有1至3個獨立地選自下述J群組之取代基的C1-C6烷氧基羰基、可具有1至3個獨立地選自下述J群組之取代基的哌啶基、可具有1至3個獨立地選自下述J群組之取代基的吡咯啶基、可具有1至3個獨立地選自下述J群組之取代基的哌基、可具有1至3個獨立地選自下述J群組之取代基的苯基、四唑基、可具有1至3個獨立地選自下述J群組之取代基的氮雜環丁基、可具有1至3個獨立地選自下述J群組之取代基的啉基、可具有1至3個獨立地選自下述J群組之取代基的二氫吡唑基、二唑基(oxadiazoyl)J群組：鹵素原子、羥基、胺基、羧基、胺基羰基、苯基、C1-C6烷基、C1-C6烷基胺基、二C1-C6烷基胺基、C1-C6烷基羰基、C3-C6環烷基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基磺醯基醯胺基。
  17. 如請求項16之製造方法，其中R22表示氫原子，R23為下述所示之取代基，
  18. 一種立體選擇地製造以式(XIX)所示之化合物或其鹽之方法， 其係在溶劑中，使用由選自包含Cu(I)路易士酸及Cu(II)路易士酸之群組中之1種的路易士酸與選自下述之1種的不對稱配位子調製之不對稱觸媒： 使以式(XVI)所示之化合物、以式(XVII)所示之化合物及以式(XVIII)所示之化合物反應， [式(XVI)、式(XVII)、式(XVIII)及式(XIX)中，M表示氮原子或CH；L表示單鍵、氧原子、CH2、或C(CH3)2；R53表示C1-C6烷基]。
  19. 一種立體選擇地製造以式(XIX)所示之化合物或其鹽之方法， 其係在溶劑中，使用由選自包含Cu(I)路易士酸及Cu(II)路易士酸之群組中之1種的路易士酸與選自下述之1種的不對稱配位子調製之不對稱觸媒： 使以式(XVI)所示之化合物及以式(XX)所示之化合物反應， [式(XVI)、式(XX)、及式(XIX)中，M、L、及R53係與如請求項18所記載者同義]。
  20. 一種製造以下述式(XXII)所示之化合物或其鹽之方法， 其係藉由將使用如請求項18或19之製造方法所製造之化合物或其鹽進行水解，而製造以式(XXI)所示之化合物或其鹽， [式(XXI)、式(XXII)中，M及L係與如請求項18或19所記載的定義同義]並與下述所示之化合物縮合，
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