JP2017014199A

JP2017014199A - 新規なヒドロキサム酸誘導体の製造方法

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Publication number: JP2017014199A
Application number: JP2016125855A
Authority: JP
Inventors: 康隆馬場; Yasutaka Baba; 優古関; Yu KOSEKI; 裕介長遠; Yusuke Nagatoo
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 2015-06-30
Filing date: 2016-06-24
Publication date: 2017-01-19
Anticipated expiration: 2036-06-24
Also published as: JP6377676B2

Abstract

【課題】光学純度が高く、優れたウルジルジホス−３−Ｏ−アシル−Ｎアセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）阻害活性を有する化合物の工業的製造方法の提供。【解決手段】（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミドで例示されるＬｐｘＣ阻外活性を有する化合物又はその塩の、中間体が、式［３］又は［４］で表される化合物又はその塩である製造方法。（Ｒ１及びＲ２は各々独立に置換／非置換のＣ１−６のアルキル基；Ｒａはアミノ保護基；Ｒｂはカルボキシル保護基；Ｒｃはヒドロキシル保護基）【選択図】なし

Description

本発明は、ウリジルジホスホ−３−Ｏ−アシル−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）に対して優れた阻害活性を有するヒドロキサム酸誘導体の製造に用いられる中間体およびその製造方法に関する。

ＬｐｘＣは、リピドＡの合成を担う酵素である。リピドＡは、外膜形成に必須な成分であり、たとえば、グラム陰性菌の生存に必須である（非特許文献１）。従って、ＬｐｘＣの活性を阻害する薬剤は、緑膿菌を含むグラム陰性菌に対して有効な抗菌剤になり得ることが強く期待される。
たとえば、優れたＬｐｘＣ阻害活性を有する化合物として、一般式［Ａ］

（式中、Ｒ^Ａは、置換されてもよいフェニル基または置換されてもよいエチニル基を示す。）で表される化合物が知られている（特許文献１〜６）。

特許文献１には、以下の製造方法が記載されている。

特許文献５には、以下の製造方法が記載されている。

国際公開第２０１１／１３２７１２号パンフレット国際公開第２０１３／１７０１６５号パンフレット国際公開第２０１４／１４２２９８号パンフレット国際公開第２０１５／０５６７９８号パンフレット国際公開第２０１５／０５６７９９号パンフレット国際公開第２０１５／０５６８００号パンフレット

Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．（１９８７），１６９，ｐ．５４０８−５４１５

一般式［Ａ］で表される化合物は、分子内に不斉炭素を有する。そのため、一般式［Ａ］で表される化合物を医薬品の原薬として用いる場合、光学純度が高い化合物を提供することが強く求められる。
特許文献１には、キラルカラムを用いた光学活性体の製造方法が記載されている。しかし、ラセミ化合物から光学活性体を分取する方法は、収率が低いなどの問題点を有する。
特許文献５には、酵素反応を利用した光学活性体の製造方法が記載されている。しかし、式［Ｌ］で表される化合物から式［Ｏ］で表される化合物を製造する工程は、式［Ｌ］で表される化合物がシロップ状物質であるため取り扱い難い、人体に対して有害である塩化チオニルを使用する、人体に対して有害である塩化水素ガスおよび亜硫酸ガスが発生する、有害なガスおよび塩化チオニルの存在下減圧濃縮するなどの煩雑な操作が必要である、式［Ｍ］で表される化合物は酸塩化物であるため取り扱い難いなどの問題点を有する。

本発明者らは、式［Ｐ］で表される化合物にオキザリルクロリドを反応させた後、中間体を単離することなく、式［Ｑ］で表される化合物を反応させ、式［Ｎ］で表される化合物を得た後、式［Ｎ］で表される化合物にメチルアミンを反応させ、式［Ｏ］で表される化合物を製造した。

しかし、不斉炭素が第４級炭素であるにも関わらず、得られた式［Ｏ］で表される化合物は、式［Ｐ］で表される化合物より光学純度が低下するという問題点があった。ラセミ化は、工業的製造にとって大きな問題である。

本発明の課題は、光学純度が高く、優れたＬｐｘＣ阻害活性を有する一般式［Ａ］で表される化合物の工業的製造に用いられる中間体およびその製造方法を提供することである。

本発明者らは、光学純度が低下する原因を精査した結果、式［Ｐ］で表される化合物から式［Ｎ］で表される化合物を製造する工程において、ラセミ化が起こることを見出した。具体的には、塩基および二酸化炭素の存在下、ラセミ化が起きていると推測される。ここで、二酸化炭素は、式［Ｐ］で表される化合物の「ベンジルオキシカルボニル基」に由来し、塩基は、反応に使用される塩基に由来する。
ラセミ化の割合は、塩基の濃度、二酸化炭素の濃度、時間および温度などによって異なった。反応スケールが大きくなるにつれて反応および処理に要する時間が長くなり、その結果、ラセミ化の割合は増加した。
このような状況下、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、以下に示す製造方法によって、光学純度が高く、優れたＬｐｘＣ阻害活性を有する一般式［Ａ］で表される化合物の工業的製造方法を見出した。この製造方法は、簡便な操作であり、人体に対して安全である。さらに、本発明者らは、この製造に用いられる有用な中間体を見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、以下を提供する。
＜１＞
（１）
一般式［１］

（式中、Ｒ^１は、置換されてもよいＣ_１−６アルキル基を示し；Ｒ^２は、置換されてもよいＣ_１−６アルキル基を示し；Ｒ^ａは、アミノ保護基を示し；Ｒ^ｂは、カルボキシル保護基を示す。）で表される化合物またはその塩を、（a）縮合剤の存在下、または（ｂ）酸ハロゲン化物、酸無水物もしくは２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンと混合した後、一般式［２］

（式中、Ｒ^ｃは、ヒドロキシル保護基を示す。）で表される化合物またはその塩に反応させ、一般式［３］

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物またはその塩を得る工程、および、
（２）
一般式［３］で表される化合物またはその塩を脱保護する工程、
を含む、一般式［４］

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物またはその塩の製造方法。

＜２＞
（１）
一般式［１］

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物またはその塩を、縮合剤の存在下、一般式［２］

（式中、Ｒ^ｃは、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物またはその塩に反応させ、一般式［３］

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物またはその塩を得る工程、
（２）
一般式［３］で表される化合物またはその塩を脱保護する工程、を含む、一般式［４］

＜３＞
Ｒ^１が、メチル基であり；Ｒ^２が、メチル基である、＜２＞に記載の製造方法。
＜４＞
Ｒ^ａが、アルＣ_１−６アルコキシカルボニル基であり；Ｒ^ｂが、Ｃ_１−６アルキル基であり；Ｒ^ｃが、テトラヒドロピラニル基である、＜２＞または＜３＞に記載の製造方法。
＜５＞
縮合剤が、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドおよびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドのカルボジイミド類から選ばれる一種である、＜２＞〜＜４＞のいずれか一に記載の製造方法。

＜６＞
（１）
一般式［１］

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物またはその塩を、酸ハロゲン化物、酸無水物または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンと混合した後、一般式［２］

＜７＞
Ｒ^１が、メチル基であり；Ｒ^２が、メチル基である、＜６＞に記載の製造方法。
＜８＞
Ｒ^ａが、アルＣ_１−６アルコキシカルボニル基であり；
Ｒ^ｂが、Ｃ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^ｃが、テトラヒドロピラニル基である、＜６＞または＜７＞に記載の製造方法。
＜９＞
酸ハロゲン化物、酸無水物または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンが、酸ハロゲン化物である＜６＞〜＜８＞のいずれか一に記載の製造方法。
＜１０＞
酸ハロゲン化物が、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルまたはｐ−トルエンスルホン酸クロリドから選ばれる一種である、＜９＞に記載の製造方法。

＜１１＞
一般式［３］

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物またはその塩。
＜１２＞
Ｒ^１が、メチル基であり；Ｒ^２が、メチル基である、＜１１＞に記載の化合物またはその塩。
＜１３＞
Ｒ^ａが、アルＣ_１−６アルコキシカルボニル基であり；Ｒ^ｂが、Ｃ_１−６アルキル基であり；Ｒ^ｃが、テトラヒドロピラニル基である、＜１１＞または＜１２＞に記載の化合物またはその塩。

本発明の製造方法は、中間体が取扱いやすく、操作が簡便であり、人体に対して安全であり、得られる化合物の光学純度が高いなどの特徴を有する。そのため、本発明の製造方法は、光学純度が高く、優れたＬｐｘＣ阻害活性を有する一般式［Ａ］で表される化合物の工業的製造方法として有用である。
本発明の化合物は、光学純度が高く、優れたＬｐｘＣ阻害活性を有する一般式［Ａ］で表される化合物の工業的製造に用いられる中間体として有用である。

本発明について以下に詳述する。
本発明において、特に断らない限り、％は質量％である。
本発明において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
Ｃ_１−６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、２−ペンチル、３−ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ_１−６アルキル基を意味する。
Ｃ_１−３アルキル基とは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を意味する。
アリール基とは、フェニルまたはナフチル基を意味する。
アルＣ_１−６アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピルおよびナフチルメチル基などのアルＣ_１−６アルキル基を意味する。

Ｃ_１−６アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状、分枝鎖状または環状のＣ_１−６アルキルオキシ基を意味する。
Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル基とは、メトキシメチルおよび１−エトキシエチル基などのＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル基を意味する。

Ｃ_２−６アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ_２−６アルカノイル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイルまたはナフトイル基を意味する。
複素環式カルボニル基とは、フロイル、テノイル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルまたはピリジニルカルボニル基を意味する。
アシル基とは、ホルミル基、Ｃ_２−６アルカノイル基、アロイル基または複素環式カルボニル基を意味する。
Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよび１，１−ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ_１−６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アルＣ_１−６アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルＣ_１−６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基を意味する。

Ｃ_１−６アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノおよびヘキシルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ_１−６アルキルアミノ基を意味する。
ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、（エチル）（メチル）アミノおよび（メチル）（プロピル）アミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基を意味する。

Ｃ_１−６アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのＣ_１−６アルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。
シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリル基を意味する。

アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis）第5版、第895〜1193頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アルＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル基、アシル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、アルＣ_１−６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。

ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis）第5版、第17〜471頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、
Ｃ_１−６アルキル基、アルＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル基、アシル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、アルＣ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。

カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis）第5版、第686〜836頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、Ｃ_１−６アルキル基、アルＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル基またはシリル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。

置換基群Ａ：ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、アリール基、アルＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、オキソ基。

脂肪族炭化水素類とは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンまたはエチルシクロヘキサンを意味する。
ハロゲン化炭化水素類とは、ジクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロエタンを意味する。
エーテル類とは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルを意味する。
アルコール類とは、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはジエチレングリコールを意味する。
ケトン類とは、アセトン、２−ブタノンまたは４−メチル−２−ペンタノンを意味する。
エステル類とは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、または酢酸ブチルを意味する。

アミド類とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンを意味する。
ニトリル類とは、アセトニトリルまたはプロピオニトリルを意味する。
スルホキシド類とは、ジメチルスルホキシドまたはスルホランを意味する。
芳香族炭化水素類とは、ベンゼン、トルエンまたはキシレンを意味する。

一般式［１］、［２］、［３］および［４］で表される化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基ならびにヒドロキシル基およびカルボキシル基などの酸性基における塩が挙げられる。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。

一般式［１］、［２］、［３］および［４］の化合物またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、無水物、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。

次に本発明の化合物について説明する。
本発明化合物は、一般式［３］

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物またはその塩である。

Ｒ^１は、置換されてもよいＣ_１−６アルキル基である。
Ｒ^１のＣ_１−６アルキル基は、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル基であることが好ましく、Ｃ_１−３アルキル基であることがより好ましく、メチル基であることがさらに好ましい。

Ｒ^２は、置換されてもよいＣ_１−６アルキル基である。
Ｒ^２のＣ_１−６アルキル基は、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル基であることが好ましく、Ｃ_１−３アルキル基であることがより好ましく、メチル基であることがさらに好ましい。

Ｒ^ａは、アミノ保護基である。
Ｒ^ａが、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、アルＣ_１−６アルコキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基であることが好ましく、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基またはアルＣ_１−６アルコキシカルボニル基であることがより好ましく、アルＣ_１−６アルコキシカルボニル基であることがさらに好ましく、ベンジルオキシカルボニル基であることが特に好ましい。
Ｒ^ａのアミノ保護基は、Ｒ^ｂのカルボキシル保護基およびＲ^ｃのヒドロキシル保護基が除去されない条件で脱保護されることが好ましい。
Ｒ^ａのベンジルオキシカルボニル基は、たとえば、水素添加反応で脱保護される。一方、Ｒ^ｂのＣ_１−３アルキル基およびＲ^ｃのテトラヒドロピラニル基は、水素添加反応によって脱保護されない。
Ｒ^ａが、ベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ^ｂがＣ_１−３アルキル基であり、Ｒ^ｃがテトラヒドロピラニル基であることが特に好ましい。

Ｒ^ｂは、カルボキシル保護基である。
Ｒ^ｂが、Ｃ_１−６アルキル基、アルＣ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル基であることが好ましく、Ｃ_１−６アルキル基またはアルＣ_１−６アルキル基であることがより好ましく、Ｃ_１−６アルキル基であることがさらに好ましく、Ｃ_１−３アルキル基であることが特に好ましい。
Ｒ^ｂのカルボキシル保護基は、Ｒ^ａのアミノ保護基が除去される条件で脱保護されないことが好ましい。また、Ｒ^ｂで保護されたカルボキシル基は、メチルアミンまたはその塩によってアミノリシスされることが好ましい。
Ｒ^ｂが、Ｃ_１−３アルキル基であることが特に好ましい。

Ｒ^ｃは、ヒドロキシル保護基である。
Ｒ^ｃが、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基であることが好ましく、テトラヒドロピラニル基であることがより好ましい。
Ｒ^ｃのヒドロキシル保護基は、Ｒ^ａのアミノ保護基が除去される条件およびＲ^ｂがアミノリシスされる条件で脱保護されないことが好ましい。
Ｒ^ｃのテトラヒドロピラニル基は、Ｒ^ａのベンジルオキシカルボニル基が除去される条件（たとえば、水素添加反応）で脱保護されない。また、Ｒ^ｃのテトラヒドロピラニル基は、Ｒ^ｂがアミノリシスされる条件で脱保護されない。
Ｒ^ｃが、テトラヒドロピラニル基であることが特に好ましい。

次に本発明の製造方法について説明する。
本発明の製造方法に用いられる化合物の好ましい置換基は、上記と同様である。

［製造方法１］

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、前記と同様な意味を有する。）

一般式［１］で表される化合物としては、たとえば、（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−エトキシ−２−メチル−３−オキソプロピオン酸などが知られている。また、一般式［１］で表される化合物は、後述の参考例に記載される方法によっても製造することができる。
一般式［２］で表される化合物としては、たとえば、Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）ヒドロキシルアミンなどが知られている。
一般式［３］で表される化合物またはその塩は、縮合剤の存在下、一般式［１］で表される化合物またはその塩に一般式［２］で表される化合物またはその塩を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類およびアミド類が挙げられ、アミド類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［１］で表される化合物またはその塩に対して、1〜500倍量（v/w）であればよい。
一般式［２］で表される化合物またはその塩の使用量は、一般式［１］で表される化合物またはその塩に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。

この反応に使用される縮合剤としては、たとえば、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＢＥＣ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド（ＣＭＣ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）などのカルボジイミド類；１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）および１，１’−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）などのイミダゾリウム類；Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｙＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（ペンタメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｉｐＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＣＴＵ）、Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＤＢＴＵ）、Ｏ−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＯＴＵ）、Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＯＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＳＴＵ）、ジピロリジノ（Ｎ−スクシンイミジルオキシ）カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＰｙＵ）、Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルチオウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＯＴＴ）および（（（（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−４−モルホリノメチレン）ジメチルアンモニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）などのウロニウム類；１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＡＯＰ）、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＣｌｏＰ）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（Ｂｒｏｐ）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）および（エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセタト−Ｏ_２）−トリ−（１−ピロリジニル）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＯｘｉｍ）などのホスホニウム類が挙げられる。
好ましい縮合剤としては、カルボジイミド類およびウロニウム類が挙げられ、カルボジイミド類がより好ましく、ＷＳＣがさらに好ましい。
縮合剤の使用量は、一般式［１］で表される化合物またはその塩に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。

この反応には、塩基を加えて行ってもよい。
塩基としては、たとえば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンが挙げられ、Ｎ−メチルモルホリンが好ましい。
塩基の使用量は、一般式［１］で表される化合物またはその塩に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。

縮合剤としてカルボジイミド類を用いる場合、添加剤を加えることが好ましい。
添加剤を加えることにより、ラセミ化を抑制することが可能になる。
添加剤としては、たとえば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６−Ｃｌ−ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−６−ニトロベンゾトリアゾール（６−ＮＯ_２−ＨＯＢｔ）、６−トリフルオロメチル−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６−ＣＦ_３−ＨＯＢｔ）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈｂｔ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−５−アザベンゾ−１，２，３−トリアゼン（ＨＯＤｈａｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）およびエチル（ヒドロキシイミノ）シアノアセタート（Ｏｘｙｍａ）が挙げられ、Ｏｘｙｍａが好ましい。
添加剤の使用量は、一般式［１］で表される化合物またはその塩に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応は、-50〜100℃、好ましくは、0〜50℃で、30分間〜12時間実施すればよい。

［製造方法２］

一般式［３］で表される化合物またはその塩は、一般式［１］で表される化合物またはその塩を、酸ハロゲン化物、酸無水物または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）と混合した後、一般式［２］で表される化合物またはその塩を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類およびアミド類が挙げられ、アミド類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［１］で表される化合物またはその塩に対して、1〜500倍量（v/w）であればよい。
一般式［２］で表される化合物またはその塩の使用量は、一般式［１］で表される化合物またはその塩に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。

この反応に使用される酸ハロゲン化物としては、たとえば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸ブチルおよびクロロギ酸イソブチルなどのクロロギ酸エステル類；ならびにメタンスルホン酸クロリド、エタンスルホン酸クロリド、ベンゼンスルホン酸クロリドおよびｐ−トルエンスルホン酸クロリドなどのスルホン酸クロリド類が挙げられる。
この反応に使用される酸無水物としては、たとえば、無水酢酸などのカルボン酸無水物；およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（（Ｂｏｃ）_２Ｏ）などの炭酸エステル類が挙げられる。
反応に使用される酸ハロゲン化物または酸無水物としては、酸ハロゲン化物が好ましく、クロロギ酸エステル類およびスルホン酸クロリド類がより好ましく、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルおよびｐ−トルエンスルホン酸クロリドがさらに好ましく、ｐ−トルエンスルホン酸クロリドが特に好ましい。
酸ハロゲン化物または酸無水物の使用量は、一般式［１］で表される化合物またはその塩に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。

この反応は、塩基を加えることが好ましい。
塩基としては、たとえば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１−メチルイミダゾールおよびＮ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンが挙げられ、Ｎ−メチルモルホリンおよび１−メチルイミダゾールが好ましい。
塩基の使用量は、一般式［１］で表される化合物またはその塩に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応は、-50〜100℃、好ましくは、0〜50℃で、30分間〜12時間実施すればよい。

［製造方法３］

一般式［４］で表される化合物またはその塩は、一般式［３］で表される化合物またはその塩を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis）第5版、第895〜1193頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法により行うことができる。

この反応は、Ｒ^ｂのカルボキシル保護基およびＲ^ｃのヒドロキシル保護基が除去されない条件で行うことが好ましい。
Ｒ^ａのベンジルオキシカルボニル基は、たとえば、水素添加反応で脱保護される。一方、Ｒ^ｂのＣ_１−３アルキル基およびＲ^ｃのテトラヒドロピラニル基は、水素添加反応によって脱保護されない。
Ｒ^ａが、ベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ^ｂがＣ_１−３アルキル基であり、Ｒ^ｃがテトラヒドロピラニル基であることが特に好ましい。
Ｒ^ａのベンジルオキシカルボニル基を水素添加反応によって脱保護することが特に好ましい。

上記した製造方法で使用される化合物において、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
上記した製造方法で使用される化合物において、たとえば、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基などを有している化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
上記した製造方法で得られる化合物は、たとえば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことにより、または、それらの反応を適宜組み合わせることにより、他の化合物に誘導することができる。

以下、本発明を試験例、参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーはフラッシュカラムクロマトグラフィーであり、その担体は、富士シリシア化学株式会社、Ｂ．Ｗ．シリカゲル、ＢＷ−３００である。
溶離液における混合比は、容量比である。
ＮＭＲスペクトルにおいて、たとえば、[1.81],1.82(3H,s)の記載は、ジアステレオマー混合物の各ジアステレオマー由来のピークが、1.81ppmおよび1.82ppmにそれぞれシングレットとして観測され、総プロトン数が3Hであることを示す。

各略号は、以下の意味を有する。
Ｂｎ：ベンジル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＭＳＯ−ｄ_６：重ジメチルスルホキシド
ＥＣＦ：クロロギ酸エチル
Ｅｔ：エチル
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＢＣＦ：クロロギ酸イソブチル
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
Ｏｘｙｍａ：エチル（ヒドロキシイミノ）シアノアセタート
ＴＨＰ：テトラヒドロピラン−２−イル
ＷＳＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド

試験例１
試験物質として、エチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルアミノ）−３−オキソ−３−（（（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ）アミノ）プロパノアート（以下、「化合物Ａ」と称する。）を用いた。

化合物Ａ30mgのエタノール1mL溶液に試薬を加えた後、室温で24時間静置した。ＨＰＬＣで化合物Ａの光学純度を測定した。結果を以下に示す。
ＨＰＬＣ測定条件
カラム：4.6×250mm CHIRALPAK IF 5μm（ダイセル社製）
測定波長：220nm
カラム温度：40℃
移動相：ヘキサン：エタノール：メチルエチルアミン＝800：200：1
流速：1.0mL/分

化合物Ａの不斉中心は第４級炭素原子である。
しかし、塩基および二酸化炭素の存在下、化合物Ａの光学純度が低下した。化合物Ａは、系内に塩基および二酸化炭素が存在する場合、ラセミ化した。

試験例２
（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−エトキシ−２−メチル−３−オキソプロピオン酸（以下、「化合物Ｂ」と称する。）を用いて化合物Ａを製造し、化合物Ａの収率および光学純度を測定した。
結果を以下に示す。

試薬としてオキザリルクロリド−トリエチルアミンを用いた場合、光学純度は低下した（参考例２）。一方、試薬として縮合剤を用いる実施例１では光学純度は維持された。
本発明の製造方法によって、光学純度が高い中間体を製造することが可能になった。

実施例１

（１）
（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−エトキシ−２−メチル−３−オキソプロピオン酸10.00gにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド40mLを加え、5〜10℃でＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）7.44g、Ｏｘｙｍａ5.51g、Ｎ−メチルモルホリン9.81gおよびＯ−（テトラヒドロピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン4.54gを順次加えた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド10mLを加えた。5〜10℃で5時間撹拌した。反応混合物にトルエン100mLおよび15％塩化ナトリウム水溶液100mLを加え、9〜12℃で濃塩酸10mLを加えた。反応混合物にさらに濃塩酸0.65mLを加え、0〜10℃で撹拌した。有機層を分取し、15％塩化ナトリウム水溶液、5％炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状物のエチル（２Ｒ）−（２−（ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ））−２−メチル−３−オキソ−３−（（（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ）アミノ）プロパノアートを得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ値：1.24(3H,t,J=7.2Hz),1.55-1.68(3H,m),[1.70],1.71(3H,s),1.73-1.91(3H,m),3.11(3H,s),3.63-3.66(1H,m),3.69-3.76(1H,m),3.91-4.03(1H,m),4.10-4.25(1H,m),4.95-5.25(3H,m),7.30-7.40(5H,m),[10.54],10.62(1H,s).

（２）
得られた淡黄色油状物に、エタノール100mLおよび10％パラジウム‐炭素（50%wet）0.50gを加え、水素雰囲気下、25〜30℃で4時間20分間撹拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状物のエチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルアミノ）−３−オキソ−３−（（（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ）アミノ）プロパノアート9.50g（≧99％ee）を得た。
ＨＰＬＣ測定条件は、試験例１と同様である。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ値：1.27-1.32(3H,m),1.55(3H,s)1.51-1.91(6H,m),2.31(3H,s),3.60-3.68(1H,m),3.91-4.01(1H,m),4.17-4.31(2H,m),4.91-4.99(1H,m),9.70(1H,br,s).

実施例２、３
添加剤を変えて、実施例１と同様な方法で反応を行った。
結果を以下に示す。

実施例４
（１）
（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−エトキシ−２−メチル−３−オキソプロピオン酸1.00gにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド4mLを加えた後、0〜10℃で１−メチルイミダゾール0.77mLおよびｐ−トルエンスルホン酸クロリド0.68gを順次加え、0〜10℃で1時間撹拌した。反応混合物にＯ−（テトラヒドロピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン0.45gを加えた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド1mLを加え、0〜10℃で2時間撹拌した。反応混合物を20〜30℃まで昇温し、同温度で4時間撹拌した。反応混合物を0〜10℃まで冷却し、トルエン10mLならびに15％塩化ナトリウム水溶液10mLおよび濃塩酸1.2mLの混合液を加え、0〜10℃で撹拌した。有機層を分取し、15％塩化ナトリウム水溶液、5％炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、無色油状物のエチル（２Ｒ）−（２−（ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ））−２−メチル−３−オキソ−３−（（（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ）アミノ）プロパノアート1.27gを得た。

（２）
実施例１（２）と同様な方法で、エチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルアミノ）−３−オキソ−３−（（（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ）アミノ）プロパノアート0.73g（≧99％ee）を得た。

実施例５、６
酸ハロゲン化物および塩基を変えて、実施例４と同様な方法で反応を行った。
結果を以下に示す。

参考例１

Ｎ−メチルピロリドン1.0Lに、Ｎ−メチルベンジルアミン421gおよび２−ブロモ−２−メチルマロン酸ジエチル400gを加え、100℃で1時間撹拌した後、反応混合物を冷却した。反応混合物にトルエン1.5Lおよび水1.5Lを順次加えた後、濃塩酸70mLを加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物499gを得た。
得られた無色油状物400gに、酢酸エチル2.0L、10%パラジウム‐炭素（50%wet）32gおよび酢酸81.9gを順次加え、水素雰囲気下（0.5MPa）、45℃で18時間30分間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライト濾過した後、残渣を酢酸エチル400mLで洗浄した。濾液および洗浄液を併せ、水1.2Lを加え、濃塩酸でpH2以下に調整し、水層を分取した。得られた水層に酢酸エチル1.2Lを加え、20%水酸化ナトリウム水溶液でpH9に調整した。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物204gを得た。
得られた無色油状物200gに、アセトニトリル1.0Lおよび炭酸水素ナトリウム198gを加えた。得られた混合物に、次いで、氷冷下でクロロギ酸ベンジル168gを25分間かけて加えた。反応混合物を室温まで昇温し、7時間45分間撹拌した後、終夜静置した。反応混合物を40〜45℃で1時間30分間撹拌し、冷却した後、不溶物を濾去した。残渣をアセトニトリル200mLで洗浄した。濾液と洗浄液を併せ、減圧下で溶媒を留去して無色油状物324gを得た。
水1.97Lにリン酸二水素ナトリウム二水和物15.36gを加え、0.05mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.13Lを加えた。得られた水溶液に、24℃で、得られた無色油状物120gおよびアセトニトリル360mLの混合物を加え、同温度で2時間45分間撹拌した後、終夜静置した。反応混合物を同温度で6時間撹拌した後、22時間静置した。反応混合物に、25℃で、ブタ肝臓エステラーゼ2.9g（20ユニット/mg）に0.05mol/Lリン酸緩衝液30mL（pH7.4）を加え、30分間超音波照射した懸濁液を加えた。反応混合物に、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH6.7〜7.1の範囲に調整した後、26℃で5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル1.2Lを加え、氷冷下で濃塩酸37mL、塩化ナトリウム300gおよび珪藻土48gを順次加えた。同温度で1時間撹拌した後、不溶物を濾去した。残渣を酢酸エチル240mLで洗浄し、濾液と洗浄液を併せた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル180mLで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウム48gおよび活性炭1.2gを加え、30分間撹拌した後にセライト濾過した。残渣を酢酸エチル180mLで洗浄し、濾液と洗浄液を併せ、溶媒を減圧下で1540mL留去した。得られた残留物にヘプタン240mLを加え、2時間かけて18℃に冷却した。固形物を濾取し、ヘプタン120mLで2回洗浄し、無色結晶の（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−エトキシ−２−メチル−３−オキソプロピオン酸88.18g（＞99.9％ee）を得た。
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ値：1.15-1.20(3H,m),1.61(3H,s),2.86(3H,s),3.95-4.15(2H,m),5.07(2H,s),7.28-7.43(5H,m)
HPLC測定条件
カラム：4.6×150mm CHIRALPAK IA 5μm
測定波長：210nm
カラム温度：40℃
移動相：ヘキサン：エタノール＝95：5（0.1%トリフルオロ酢酸）
流速：0.7mL/分

参考例２

（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−エトキシ−２−メチル−３−オキソプロピオン酸249gに、酢酸エチル1.4LおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1.0mLを加え、オキザリルクロリド133gを8〜16℃で50分間かけて加えた。得られた混合物に、酢酸エチル100mLを加え、20℃で3時間撹拌した。減圧下で溶媒1.2Lを留去した。得られた残留物にテトラヒドロフラン1.15Lを加え、5〜8℃でトリエチルアミン93.7gおよびＯ−（テトラヒドロピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン109gを順次加え、室温で終夜静置した。反応混合物にアセトン225mLを加え、60分間撹拌した。反応混合物にトルエン750mLおよび水1.0Lを加え、10℃で濃塩酸70mLを加えた後、6mol/L塩酸および20％水酸化ナトリウム水溶液を加えpH2.4に調整した。水層を分取し、酢酸エチル1.0L、20％水酸化ナトリウム水溶液200mLを加えた後、塩化ナトリウム450gを加え、14℃まで昇温した。有機層を分取し、水層を酢酸エチル500mLで抽出した。有機層および抽出液を併せ、減圧下で溶媒を留去し、橙色油状物のエチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルアミノ）−３−オキソ−３−（（（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ）アミノ）プロパノアート187g（73％ee）を得た。

製造例１

（１）
エチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルアミノ）−３−オキソ−３−（（（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ）アミノ）プロパノアート44gに、アセトニトリル40mL、メチルアミン（40%メタノール溶液）188gおよびアセトニトリル10mLを加え、容器を密閉し、20〜28℃で30時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状物を得た。
（２）
得られた淡黄色油状物に、アセトニトリル225mLおよび炭酸水素ナトリウム28.5gを加えた後、10℃で４−ヨード安息香酸クロリド43.1gおよびテトラヒドロフラン100mLの混合物ならびにテトラヒドロフラン50mLを加え、25〜29℃で3時間撹拌した。反応混合物にモルホリン5.63gを加え、45分間撹拌した後、酢酸エチル500mLおよび5％塩化ナトリウム水溶液500mLを加えた。有機層を分取し、15％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよびトルエンを加え、固形物を濾取し、白色固体の（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ）マロンアミド61.9gを得た。
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ値：1.44-1.74(6H,m),[1.60]1.61(3H,s),[2.61]2.62(3H,d,J=3.6Hz),2.99(3H,d,J=2.8Hz),3.45-3.55(1H,m),[3.84-3.90]3.92-3.99(1H,m),[4.75-4.77]4.83-4.84(1H,m),[7.31]7.33(2H,d,J=8.4Hz),7.85(2H,d,J=8.4Hz),[8.27-8.33]8.38-8.43(1H,m),11.53(1H,s).

製造例２

（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ）マロンアミド587mg、（１Ｓ）−１−（４−エチニルフェニル）エタン−１，２−ジオール253mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド84mg、ヨウ化銅（I）46mgおよびテトラヒドロフラン6.0mLの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にて、トリエチルアミン0.59mLを加え、同温度で2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、1mol/L塩酸でpH6.4に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝40：60］で精製し、淡黄色泡状固体の（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ）マロンアミド767mgを得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ値：1.50-1.68(3H,m),1.71-1.92(3H,m),[1.82],1.83(3H,s),2.08-2.14(1H,m),2.63-2.68(1H,m),[2.86],2.87(3H,d,J=4.1Hz),[3.17],3.20(3H,s),3.53-3.83(3H,m),3.83-4.07(1H,m),4.83-4.89(1H,m),4.93-5.03(1H,m),7.37(2H,d,J=8.0Hz),7.48-7.61(6H,m),[6.97-7.04],7.61-7.67(1H,m),[10.10],10.51(1H,s).

製造例３

（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ）マロンアミド767mgおよびメタノール6.0mLの混合物に、氷冷下、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物46mgを加え、同温度で40分間攪拌した後、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に酢酸エチルおよび塩化ナトリウムを加え、固形物を濾取した。濾液の有機層を分取し、水層に酢酸エチルおよび塩化ナトリウムを加え、固形物を濾取した。濾液の有機層を分取し、これまでに得られた有機層および固形物を併せ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝10：90→15：85］で精製し、黄色泡状固体585mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、黄色固体の（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド463mgを得た。
¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.55-3.68(2H,m),4.67-4.74(1H,m),7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.51(2H,d,J=8.3Hz),7.55(2H,d,J=8.5Hz),7.68(2H,d,J=8.5Hz).

本発明の製造方法は、分子内に２−（アルキル）−２−（アルキルアミノ）マロンアミド骨格を有し、光学純度が高く、優れたＬｐｘＣ阻害活性を有する化合物の工業的製造方法として有用であり、本発明の化合物は、工業的製造に用いられる中間体として有用である。

Claims

（１）
一般式［１］

（式中、Ｒ^１は、置換されてもよいＣ_１−６アルキル基を示し；Ｒ^２は、置換されてもよいＣ_１−６アルキル基を示し；Ｒ^ａは、アミノ保護基を示し；Ｒ^ｂは、カルボキシル保護基を示す。）で表される化合物またはその塩を、（a）縮合剤の存在下、または（ｂ）酸ハロゲン化物、酸無水物もしくは２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンと混合した後、一般式［２］

（式中、Ｒ^ｃは、ヒドロキシル保護基を示す。）で表される化合物またはその塩に反応させ、一般式［３］

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物またはその塩を得る工程、および、
（２）
一般式［３］で表される化合物またはその塩を脱保護する工程、
を含む、一般式［４］

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
（１）
一般式［１］

（式中、Ｒ^１は、置換されてもよいＣ_１−６アルキル基を示し；Ｒ^２は、置換されてもよいＣ_１−６アルキル基を示し；Ｒ^ａは、アミノ保護基を示し；Ｒ^ｂは、カルボキシル保護基を示す。）で表される化合物またはその塩を、縮合剤の存在下、一般式［２］

（式中、Ｒ^ｃは、ヒドロキシル保護基を示す。）で表される化合物またはその塩に反応させ、一般式［３］

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物またはその塩を得る工程、および、
（２）
一般式［３］で表される化合物またはその塩を脱保護する工程、
を含む、一般式［４］

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
Ｒ^１が、メチル基であり；
Ｒ^２が、メチル基である、請求項２に記載の製造方法。
Ｒ^ａが、アルＣ_１−６アルコキシカルボニル基であり；
Ｒ^ｂが、Ｃ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^ｃが、テトラヒドロピラニル基である、請求項２または３に記載の製造方法。
縮合剤が、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドおよびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドのカルボジイミド類から選ばれる一種である、請求項２〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
（１）
一般式［１］

（式中、Ｒ^１は、置換されてもよいＣ_１−６アルキル基を示し；Ｒ^２は、置換されてもよいＣ_１−６アルキル基を示し；Ｒ^ａは、アミノ保護基を示し；Ｒ^ｂは、カルボキシル保護基を示す。）で表される化合物またはその塩を、酸ハロゲン化物、酸無水物または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンと混合した後、一般式［２］

（式中、Ｒ^ｃは、ヒドロキシル保護基を示す。）で表される化合物またはその塩に反応させ、一般式［３］

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物またはその塩を得る工程、および、
（２）
一般式［３］で表される化合物またはその塩を脱保護する工程、
を含む、一般式［４］

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
Ｒ^１が、メチル基であり；
Ｒ^２が、メチル基である、請求項６に記載の製造方法。
Ｒ^ａが、アルＣ_１−６アルコキシカルボニル基であり；
Ｒ^ｂが、Ｃ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^ｃが、テトラヒドロピラニル基である、請求項６または７に記載の製造方法。
酸ハロゲン化物、酸無水物または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンが、酸ハロゲン化物である請求項６〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
酸ハロゲン化物が、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルまたはｐ−トルエンスルホン酸クロリドから選ばれる一種である、請求項９に記載の製造方法。
一般式［３］

（式中、Ｒ^１は、置換されてもよいＣ_１−６アルキル基を示し；Ｒ^２は、置換されてもよいＣ_１−６アルキル基を示し；Ｒ^ａは、アミノ保護基を示し；Ｒ^ｂは、カルボキシル保護基を示し；Ｒ^ｃは、ヒドロキシル保護基を示す。）で表される化合物またはその塩。
Ｒ^１が、メチル基であり；
Ｒ^２が、メチル基である、請求項１１に記載の化合物またはその塩。
Ｒ^ａが、アルＣ_１−６アルコキシカルボニル基であり；
Ｒ^ｂが、Ｃ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^ｃが、テトラヒドロピラニル基である、請求項１１または１２に記載の化合物またはその塩。