CN104995194A

CN104995194A - 新型螺环吲哚衍生物及其制备方法

Info

Publication number: CN104995194A
Application number: CN201380051394.7A
Authority: CN
Inventors: 崔海磊; 田中富士枝
Original assignee: Okinawa Institute of Science and Technology School Corp
Current assignee: Okinawa Institute of Science and Technology School Corp
Priority date: 2012-10-12
Filing date: 2013-10-04
Publication date: 2015-10-21
Anticipated expiration: 2033-10-04
Also published as: EP2888268A1; US20150246927A1; EP2888268B1; EP2888268A4; JP6281879B2; JP2015533115A; CN104995194B; US9309261B2; WO2014058035A1

Abstract

本发明公开了一种式I的化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵，n和m如文中定义。式I的化合物由烯酮与靛红的简明的催化的对映异构选择性正向杂Diels-Alder(hDA)反应制备，且该化合物可用于制备用于治疗增殖性疾病的药物组合物。

Description

新型螺环吲哚衍生物及其制备方法

技术领域

本发明涉及新型螺环吲哚衍生物，它们的合成方法，含有它们的药物组合物以及它们作为治疗活性物质的用途。

背景技术

螺环吲哚骨架常见于生物活性天然产物和药物先导化合物中。螺环吲哚生物碱(例如帽柱叶碱、叶含翅果定碱、丽叶碱和恩卡林碱F)是一类含有独特双环结构的天然产物。开发能获得螺环吲哚结构的高效的合成策略已经成为一种挑战。非常需要能提供一组高对映异构体富集的螺环吲哚的简洁的不对称方法。虽然已经报道合成了许多类型的螺环吲哚，包括源自螺环吲哚的环己酮和乳醇，但是仍然有成群的感兴趣的螺环吲哚结构还没有高效的和/或对应选择性的合成。螺环吲哚四氢吡喃酮(参见非专利文献1)就是这样的一组。四氢吡喃酮是重要的核心结构并且它们可以被转化为取代的四氢吡喃和相关的衍生物，螺环四氢吡酮应该还可以用于进一步的变化。

包括能高对映异构选择性反应的正向杂Diels-Alder(hDA)反应是获得四氢吡喃酮的常规方法。然而，多数已报道的提供四氢吡喃酮的hAD反应无论催化剂是金属催化剂(参见非专利文献2)还是提供氢键的催化剂(参见非专利文献3)，都使用源于甲硅烷基烯醇醚的二烯或硅氧丁二烯衍生物作为二烯。

现有技术文献

非专利文件

[非专利文献1]J.Wang,E.A.Crane,K.A.Scheldt,Org.Lett.2011,13,3086-3089。

[非专利文献2]M.Anada,T.Washio,N.Shimada,S.Kitagaki,M.Nakajima,M.Shiro,S.Hashimoto,Angew.Chem.2004,116,2719-2722。

[非专利文献3]N.Momiyama,H.Tabuse,M.Terada,J.Am.Chem.Soc.2009,131,12882-12883。

发明内容

本发明人论证了烯酮的原位烯胺活化应该可以提供简明的，原子经济性的路线得到四氢吡喃酮，且发现了烯酮与靛红的简明的催化对映选择性的正向杂Diels-Alder(hDA)反应可以提供螺环吲哚四氢吡喃酮。这些发现导致了本发明。

一方面，本发明涉及式I的新型化合物：

其中R¹是氢、卤素；

低级烷基、低级环烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基，其中这些取代基任选地被卤素取代；

氰基、硝基；任选地被合适的保护基团保护的羟基；任选地被合适的保护基团保护的氨基，

芳基、杂芳基，其中这些取代基任选地被

卤素；

低级烷基、低级烷氧基，其中这些取代基任选地被卤素取代；

或氰基取代；

-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^b、-OC(＝O)R^a、-OC(＝O)OR^a、-OC(＝O)NR^aR^b、-NHC(＝O)NR^aR^b、-N{C(＝O)R^a}{C(＝O)R^b}；

R^a和R^b各自独立地是氢、羟基；低级烷基、低级环烷基、低级烯基、低级炔基，其中这些取代基任选地被卤素取代；

R^a和R^b一起形成-(CH₂)_l-，或

R^a和R^b与它们连接的氮原子一起形成杂芳基

R²各自独立地是氢、卤素；低级烷基、低级烷氧基，其中这些取代基任选地被卤素取代，

R³是氢；低级烷基、低级环烷基，其中这些取代基任选地被卤素取代或氧代；

低级烷基磺酰基、芳基磺酰基；N-保护基团；

芳基、杂芳基，其中这些基团任选地被烷基、烷氧基、卤素或羟基取代；

R⁴和R⁵各自独立地是氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、任选地被合适的保护基团保护的羟基、或任选地被合适的保护基团保护的氨基，-NR^aR^b，

R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成羰基(C＝O)、肟(C＝NOR^c)、腙(C＝N-NR^cR^d)、缩醛(C(OR^c)OR^d)，

R^c和R^d各自独立地是氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、N-保护基团，或O-保护基团；

n是0至12，

m是0至4，

l是2至8

或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物，或其药学上可接受的盐。

具体实施方式

另一方面，本发明涉及用于制备式I的化合物和其中间体或药物组合物的方法。本发明还涉及包含所述化合物或它们的药学上可接受的盐的药物，和涉及所述化合物或它们的药学上可接受的盐用于治疗或预防疾病、尤其是治疗或预防增殖性疾病的用途。

术语“卤素”和“卤代”在本文中可交换使用，并表示氟代、氯代、溴代、或碘代。特别的卤素是氯代和氟代。

术语“低级烷基”表示具有1至12碳原子，特别是具有1至7个碳原子，更特别是具有1至4个碳原子的直链或支化的一价饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基，和叔丁基。特别的烷基包括甲基，乙基，正丙基和异丙基。更特别的烷基是甲基。

术语“低级环烷基”，单独地或与其它基团结合，表示具有3至10个环碳原子的饱和的一价单环或双环烃基，特别是具有3至8个环碳原子的一价饱和单环烃基。特别的环烷基基团是单环。单环环烷基的例子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

术语“低级烷氧基”表示式-O-R'的基团，其中R'是烷基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。特别的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。

术语“卤代烷基”表示其中烷基基团的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子代替的烷基基团。卤代烷基的例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基和五氟乙基。特别的卤代烷基是三氟甲基。

术语“卤代烷氧基”表示其中烷氧基的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子代替的烷氧基。卤代烷氧基的例子包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基和五氟乙氧基。特别的卤代烷氧基基团是三氟甲氧基和三氟乙氧基。

术语“烯基”，单独地或结合地，表示具有2至12个碳原子，特别是具有2至7个碳原子，更特别是具有2至4个碳原子的如上定义的烷基，其中一个或多个碳碳单键被碳碳双键代替。烯基的例子是乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基或异丁烯基。优选的烯基是乙烯基和正丙烯基。

术语“炔基”，单独地或结合地，表示具有2至12个碳原子，特别是具有2至7个碳原子，更特别是具有2至4个碳原子的如上定义的烷基，其中一个或多个碳碳单键被碳碳三键代替。炔基的例子是乙炔基、正丙炔基、异丙炔基、正丁炔基或异丁炔基。优选的炔基是乙炔基和正丙炔基。

术语“羟基”，单独地或与其它基团结合，指-OH。

术语“氧代”表示二价氧原子＝O。

术语“氧代低级烷基”表示其中低级烷基的两个偕氢原子被氧代基团代替的低级烷基。特别的例子是3-氧代正丙基、3-氧代正丁基、3-氧代正戊基。

术语“氧代低级环烷基”表示其中环烷基的两个偕氢原子被氧代基团代替的环烷基。特别的例子是3-氧代环丁基、3-氧代环戊基、3-氧代环己基。

术语“氰基”，单独地或与其它基团结合，指-CN。

术语“硝基”，单独地或与其它基团结合，指-NO₂。

术语“磺酰基”，单独地或与其它基团结合，指-SO₂-。

术语“保护基团”(PG)表示能选择性阻碍多官能团化合物中的反应位点使得化学反应可以选择性地在另一个按照惯例在合成化学中与其相关的未保护的反应位点进行的基团。保护基团可以在适当的时候除去。示例性的保护基团是氨基-保护基团或羟基-保护基团。

具体的氨基-保护基团是叔丁氧羰基(Boc)，苄氧基羰基(Cbz)，芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)。

具体的羟基-保护基团是甲氧基甲基(MOM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、四氢吡喃基(THP)、三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS或TMDMS)、叔丁基二甲基苯基甲硅烷基(TBDPS)，和苄基(Bn)。

术语“芳基”，单独地或与其它基团结合，指包含6至14，优选6至10个碳原子并且具有至少一个芳环或多个稠合环(其中至少一个环是芳香性的)的芳香碳环基团。芳基的例子包括苄基、联苯基、二氢茚基、萘基、苯基(Ph)等。优选的芳基是苯基。

术语“杂芳基”，单独地或与其它基团结合，指具有4至8元单环或包含6至14，更优选6至10个环原子的多个稠合并含有1、2或3个单独地选自N，O和S，特别是N和O的杂原子的芳香碳环基团，该基团中至少一个杂环是芳香性的。杂芳基的例子包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基(pyrazyl)、吡唑并[1,5-a]吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基等。优选1H-吡唑基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物和嘧啶基。更优选的杂芳基是吡啶基、吡唑基、吡嗪基和嘧啶基。最优选吡啶-2-基、吡嗪-2-基、1H-吡唑-3-基和嘧啶-2-基。

术语“药学上可接受的盐”指那些保留了游离碱或游离酸的生物有效性和属性的盐，并且不是生物学上不期望的或其他方面不期望的。该盐是与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸)和有机酸(例如醋酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸等)形成的。此外，这些盐可以通过向游离酸中加入无机碱或有机碱制备。源自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。源自有机碱的盐包括但不限于伯胺盐、仲胺盐和叔胺盐，取代胺(包括天然存在的取代胺)的盐，环胺的盐和碱性离子交换树脂的盐，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等的盐。式I的化合物的特别的药学上可接受的盐是盐酸盐，甲磺酸盐和柠檬酸盐。

式I的化合物可以包含多个不对称中心且可以以光学上纯的对映异构体、对映异构体的混合物(例如外消旋体)、光学上纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋体或非对映异构体外消旋体的混合物的形式存在。

根据Cahn-Ingold-Prelog规则，不对称碳原子可以具有“R”或“S”构型。

本发明的一个实施方式是式I的化合物：

其中R¹是氢、卤素；

芳基、杂芳基，其中这些取代基任选地被

卤素；

或氰基取代；

R^a和R^b一起形成-(CH₂)_l-，或

R^a和R^b与它们连接的氮原子一起形成杂芳基

低级烷基磺酰基、芳基磺酰基；N-保护基团；

n是0至12，

m是0至4，

l是2至8

本发明的进一步的实施方式是本文所描述的式I的化合物，

其中R¹是氢、卤素；

低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基，其中这些取代基任选地被卤素取代；

芳基，其任选地被

卤素；

或氰基取代；

-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^b、-N{C(＝O)R^a}{C(-0)R^b}；

R^a和R^b各自独立地是氢；低级烷基、低级环烷基、低级烯基、低级炔基，其中这些取代基任选地被卤素取代；

R^a和R^b与它们连接的氮原子一起形成杂芳基；

R²各自独立地是氢、卤素、羟基；低级烷基、低级烷氧基，其中这些取代基任选地被卤素取代，

R³是氢；低级烷基、任选地被卤素取代或氧代的低级环烷基；低级烷基磺酰基、芳基磺酰基；或N-保护基团；

R⁴和R⁵各自独立地是氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、任选地被合适的保护基团保护的羟基、任选地被适当的保护基团保护的氨基，

R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成羰基(C＝O)、肟(C＝NOR^c)、腙(C＝N-NR^cR^d),

R^c和R^d各自独立地是氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、O-保护基团、N-保护基团；

n是0至8，

m是0至4，

l是2至4

或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一个实施方式是本文描述的式I的化合物，

其中

R¹是氢、卤素；

任选地被合适的保护基团保护的羟基、任选地被合适的保护基团保护的氨基

芳基，其任选地被

卤素；

低级烷基、低级烷氧基、其中这些基团任选地被卤素取代；

或氰基取代；

-C(＝O)OR^a,-C(＝O)NR^aR^b,-N{C(＝O)R^a}{C(＝O)R^b}；

R^a和R^b与它们连接的氮原子一起形成邻苯二甲酰亚胺

R³是氢；低级烷基、任选地被卤素取代或氧代的低级环烷基；低级烷基磺酰基或芳基磺酰基；

R⁴和R⁵各自独立地是氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、羟基，任选地被合适的保护基团保护的氨基，

R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成羰基(C＝O)、腙(C＝N-NR^cR^d),

R^c和R^d是氢和苄基；

n是0至6，

m是0至2，

或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体，混合物或其药学上可接受的盐。

本发明进一步的实施方式是本文描述的式I的化合物，其中R¹是氯代、氟代、溴代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、正丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、乙炔基、正丙炔基、异丙炔基、羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁基二甲基甲硅氧基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-氰基苯基或1,3-二氧代异吲哚啉-2-基。

本发明的一个特别的实施方式是本文描述的式I的化合物，其中R¹是氯代、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、正丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、乙炔基、羟基、叔丁基二甲基甲硅氧基、苯基或1,3-二氧代异吲哚啉-2-基。

本发明的进一步的实施方式是本文描述的式I的化合物，其中R²是氢、氯代、氟代、溴代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。

本发明的特别的实施方式是本文描述的式I的化合物，其中R²是氢、氯代、溴代或甲基。

本发明的进一步的实施方式是本文描述的式I的化合物，其中R³是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、3-氧代正丙基、3-氧代正丁基、3-氧代正戊基、3-氧代环丁基、3-氧代环戊基、3-氧代环己基、甲磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、苯基磺酰基、4-甲基苯基磺酰基。

本发明的特别的实施方式是本文描述的式I的化合物，其中R³是氢、甲基、苄基、3-氧代正丁基、3-氧代环己基、甲磺酰基、苯基磺酰基、4-甲基苯基磺酰基。

本发明的进一步的实施方式是本文描述的式I的化合物，其中R⁴和R⁵各自独立地是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、正丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、乙炔基、正丙炔基、异丙炔基、羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、氨基、二甲基氨基、苄基氨基。

本发明的具体实施方式是本文所描述的式I的化合物，其中R⁴和R⁵各自独立地是氢、甲基、正丙烯基(烯丙基)、羟基、甲氧基、氨基、苄基氨基。

本发明的进一步的实施方式是本文描述的式I的化合物，其中R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成C＝O、C＝NOH、C＝N-NHBn。

本发明的进一步的实施方式是本文描述式I的化合物，其中n是0、1或2。

本发明进一步的实施方式是本文所描述的式I的化合物，其中m是0或1。

本文所描述的式I的化合物的特别实施方式选自：

以及其药学上可接受的盐。

本文所描述的式I的化合物的具体实例选自：

(2'S,6'R)-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'S)-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'S)-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'R)-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'R)-4-氯-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'S)-4-氯-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'S)-4-氯-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'R)-4-氯-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'R)-4-溴-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮,

(2'S,6'S)-4-溴-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'S)-4-溴-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'R)-4-溴-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'R)-5-甲基-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'S)-5-甲基-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'S)-5-甲基-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'R)-5-甲基-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'R)-5-溴-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'S)-5-溴-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'S)-5-溴-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'R)-5-溴-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'R)-6-氯-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'S}-6-氯-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'S)-6-氯-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'R)-6-氯-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'R)-6'-己基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'S)-6'-己基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'S)-6'-己基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'R)-6'-己基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'S)-6'-异丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'R)-6'-异丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'R)-6'-异丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'S)-6'-异丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'R)-6'-苯乙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'S)-6'-苯乙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'S)-6'-苯乙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'R)-6'-苯乙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'R)-6'-(丁-3-炔-l-基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'S)-6'-(丁-3-炔-l-基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'S)-6'-(丁-3-炔-l-基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'R)-6'-(丁-3-炔-l-基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'R)-6'-(丁-3-烯-l-基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'S)-6'-(丁-3-烯-l-基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'S)-6'-(丁-3-烯-l-基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'R)-6'-(丁-3-烯-l-基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'R)-6'-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'S)-6'-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'S)-6'-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'R)-6'-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'R)-6'-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)丙基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'S)-6'-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)丙基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'S)-6'-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)丙基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'R)-6'-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)丙基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'R)-6'-(3-氯丙基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'S)-6'-(3-氯丙基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'S)-6'-(3-氯丙基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'R)-6'-(3-氯丙基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'R)-6'-苯基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'S)-6'-苯基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'S)-6'-苯基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'R)-6'-苯基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,4'R,6'R)-4'-羟基-6'-丙基-3',4',5',6'-四氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2-酮，

(2'S,4'R,6'S)-4'-羟基-6'-丙基-3',4',5',6'-四氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2-酮，

(2'S,4'S,6'R)-4'-羟基-6'-丙基-3',4',5',6'-四氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2-酮，

(2'R,4'R,6'R)-4'-羟基-6'-丙基-3',4',5',6'-四氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2-酮，

(2'R,4'S,6'S)-4'-羟基-6'-丙基-3',4',5',6'-四氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2-酮，

(2'R,4'S,6'R)-4'-羟基-6'-丙基-3',4',5',6'-四氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2-酮，

(2'R,4'R,6'S)-4'-羟基-6'-丙基-3',4',5',6'-四氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2-酮，

(2'S,4'S,6'S)-4'-羟基-6'-丙基-3',4',5',6'-四氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2-酮，

(2'S,4'R,6'R)-4'-(苄基氨基)-6'-丙基-3',4',5',6'-四氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2-酮，

(2'S,4'R,6'S)-4'-(苄基氨基)-6'-丙基-3',4',5',6'-四氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2-酮，

(2'S,4'S,6'R)-4'-(苄基氨基)-6'-丙基-3',4',5',6'-四氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2-酮，

(2'R,4'R,6'R)-4'-(苄基氨基)-6'-丙基-3',4',5',6'-四氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2-酮，

(2'R,4'S,6'S)-4'-(苄基氨基)-6'-丙基-3',4',5',6'-四氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2-酮，

(2'R,4'S,6'R)-4'-(苄基氨基)-6'-丙基-3',4',5',6'-四氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2-酮，

(2'R,4'R,6'S)-4'-(苄基氨基)-6'-丙基-3',4',5',6'-四氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2-酮，

(2'S,4'S,6'S)-4'-(苄基氨基)-6'-丙基-3',4',5',6'-四氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2-酮，

(2'S,4'R,6'R)-4'-烯丙基-4'-羟基-6'-丙基-3',4',5',6'-四氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2-酮，

(2'S,4'R,6'S)-4'-烯丙基-4'-羟基-6'-丙基-3',4',5',6'-四氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2-酮，

(2'S,4'S,6'R)-4'-烯丙基-4'-羟基-6'-丙基-3',4',5',6'-四氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2-酮，

(2'R,4'R,6'R)-4'-烯丙基-4'-羟基-6'-丙基-3',4',5',6'-四氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2-酮，

(2'R,4'S,6'S)-4'-烯丙基-4'-羟基-6'-丙基-3',4',5',6'-四氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2-酮，

(2'R,4'S,6'R)-4'-烯丙基-4'-羟基-6'-丙基-3',4',5',6'-四氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2-酮，

(2'R,4'R,6'S)-4'-烯丙基-4'-羟基-6'-丙基-3',4',5',6'-四氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2-酮，

(2'S,4'S,6'S)-4'-烯丙基-4'-羟基-6'-丙基-3',4',5',6'-四氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2-酮，

4-甲基-N'-((2'S,6'R)-2-氧-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-4'(3'H)-亚基)苯磺酰肼，

4-甲基-N'-((2'S,6'S)-2-氧-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-4'(3'H)-亚基)苯磺酰肼，

4-甲基-N'-((2'R,6'S)-2-氧-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-4'(3'H)-亚基)苯磺酰肼,和

4-甲基-N'-((2'R,6'R)-2-氧-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-4'(3'H)-亚基)苯磺酰肼，或其药学上可接受的盐。

用于制备本发明记载的式I的化合物的方法是本发明的目的。

本发明的合成显示于下面的一般路线中。需要用于进行反应和获得产物的纯化的技术对于本领域的技术人员来说是已知的。如果在反应过程中得到对映异构体或非对映异构体的混合物，这些对映异构体或非对映异构体可以采用本发明记载的方法或本领域技术人员已知的方法(例如手性色谱或结晶)分离。在下面的方法描述中使用的取代基和下标具有本发明给出的含义。

制备式I的化合物的一般方法

式I的化合物可以通过式III的化合物(烯酮)和式IV的化合物(靛红)的杂Diels-Alder反应生成式II的化合物，随后通过羰基基团的转换进行制备，其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵定义如上(路线1)。

制备式III的化合物(烯酮)的一般方法

式III的化合物可以根据本领域已知的方法通过醇的氧化，随后与1-(三苯基膦烯)-2-丙酮反应进行制备，其中R¹定义如上(路线2)。醇的氧化可以通过在溶剂(例如CH₂Cl₂和CHCl₃)中的氧化剂(例如PDC、PCC和PCC/硅藻土)来完成。如果R¹是N-保护基团或O-保护基团，保护基团可以根据本领域已知的方法去除。如果R¹是羟基基团，R¹可以根据本领域的已知方法修饰得到酯、碳酸酯或氨基甲酸酯衍生物。如果R¹是氨基基团，R¹可以根据本领域的已知方法修饰得到酰胺或脲衍生物。

制备式IV化合物(靛红)的一般方法

式IV的化合物可以商购或根据本领域已知的方法(例如Synlett,(13),2013-2027；2008中描述的在1,2-二氯乙烷中利用PCC，在室温至回流下)通过氧化式IV'的化合物(吲哚衍生物)进行制备，其中R²和R³定义如上(路线3-1)。

制备式IV”的化合物(靛红)的一般方法

式IV”的化合物可以商购或可以根据本领域已知的方法(例如Journalof Medicinal Chemistry,48(8),3045-3050；2005:Journal of MedicinalChemistry,50(1),40-64；2007等中描述的在H₂O中利用HC1,H₂NOH和Na₂SO₄在室温至80℃下)通过式IV”'的化合物(苯胺衍生物)与2,2,2-三氯乙烷-1,1-二醇的反应进行制备，其中R²和R³定义如上(路线3-2)。

制备式IV的化合物(靛红)的一般方法

式IV的化合物可以商购或可以根据本领域已知的方法在式IV”的化合物的吲哚氮上引入R³基团进行制备，其中R²和R³定义如上(路线4)。

在吲哚氮上引入R³基团可以通过利用R³-X(R³例如是烷基、卤代烷基、卤代环烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、N-保护基团(例如苄基、4-甲氧苄基、MOM(甲氧基甲基-)，苯乙酰基、N,N-二甲基氨基磺酰基、均三甲苯基磺酰基、对甲氧基苯基磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰胺等)；X是氯代、溴代或碘代)，任选地在碱(例如NaH、NaOH、Et₃N、DBU、咪唑等)存在下，在溶剂(例如CH₂Cl₂和DMSO)中进行亲核取代反应获得。在吲哚氮上引入R³基团可以通过利用α,β-不饱和酮(例如甲基乙烯酮和2-环己烯-1-酮)任选地在碱(例如DBU或三苯基膦(PPh₃)等)存在下，在溶剂(例如CH₂Cl₂和DMSO)中的1,4-加成反应获得。或者，在吲哚氮上引入R³基团可以通过利用(Boc)₂O、TrocCl和TeocCl等任选地在碱(例如NaH、NaOH、Et₃N和DBU等)存在下，在溶剂(例如CH₂Cl₂和DMSO)中的胺甲酰化反应(carbamation)获得。

通过杂Diels-Alder反应制备式II的化合物(螺环吲哚四氢吡喃酮) 的一般方法

式II的化合物可以通过烯酮III和靛红IV的杂Diels-Alder反应进行制备，其中R¹、R²和R³定义如上(路线5)。

通过杂Diels-Alder反应制备式II'的化合物(螺环吲哚四氢吡喃酮) 的一般方法

式II'的化合物可以通过烯酮III和靛红IV的杂Diels-Alder反应进行制备，其中R¹和R²定义如上(路线6)。

本发明的一个实施方式是用于制备式II的化合物的方法：

其中R¹、R²、R³、n、m如权利要求1中的定义，

或其立体异构体，

该方法包括将式III的化合物

其中R¹定义如上；

与式IV的化合物：

其中R²、R³、m如上定义；

在至少一种胺和至少一种酸存在下，且在有或无添加剂O或分子筛4A时反应，所述胺选自由式A、B、C、D、E、F、G、H和其立体异构体代表的化合物组成的组，所述酸选自由式I、J、K、L、M、N和其立体异构体代表的化合物组成的组。

·(S)-喹啉-4-基((lS,2S,4S,5R)-5-乙烯基奎宁环-2-基)甲胺(胺A)

·(S)-(6-甲氧喹啉-4-基)((1S,2S,4S,5R)-5-乙烯基奎宁环-2-基)甲胺(胺B)

·(R)-(6-甲氧喹啉-4-基)((1S,2S,4S,5R)-5-乙烯基奎宁环-2-基)甲胺(胺C)

·(S)-N-((S)-喹啉-4-基((1S,2S,4S,5R)-5-乙烯基奎宁环-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(胺D)

·(R)-2-氨基-4-甲基戊基-1-醇(胺E)

·(1S,2S)-环己烷-1,2-二胺(胺F)

·(1S,2S)-1,2-二苯基乙烷-1,2-二胺(胺G)

·1-((1S,2S)-2-氨基环己基)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲(胺H)

·(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸(酸I)

·(2S,3R)-3-(叔丁氧)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸(酸J)

·乙酸(酸K)

·2,2,2-三氟乙酸(酸L)

·(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(酸M)

·(R)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(酸N)

·1,3-双(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲(硫脲O)

在本发明的一个优选实施方式中，用于制备式II'的化合物的方法:

其中R¹、R²、R³、n、m如权利要求1中的定义，

或其立体异构体，

该方法包括将式III的化合物:

其中R¹定义如上；

与式IV”的化合物：

其中R²、m定义如上；

在本发明的一个优选的实施方式中，胺是A或F。

在本发明的一个优选的实施方式中，酸是I或J。

在本发明的一个优选的实施方式中，添加剂是O。

在本发明的进一步优选的实施方式中，R¹是低级烷基，胺是A，酸是J，且添加剂是O。

在本发明的进一步优化的实施方式中，R¹是芳基，n＝0，胺是F，且酸是I或J。

在本发明的进一步优选的实施方式中，式II的化合物是具有下式的化合物：

在本发明的进一步优选的实施方式中，式I的螺环吲哚衍生物是化合物II-1的螺环吲哚衍生物。

在本发明的进一步优选的实施方式中，不饱和酮与胺的摩尔比是1:0.02至0.2。

在本发明的进一步优选的实施方式中，不饱和酮与添加剂的摩尔比是1:0.02至0.2。

在本发明的进一步优选的实施方式中，反应在溶剂中进行。

在本发明的进一步优选的实施方式中，溶剂选自芳香烃，特别是甲苯，三甲基苯或三氟甲基苯。

制备式II的化合物(螺环吲哚四氢吡喃酮)的一般方法

式II的化合物可以根据本领域已知的方法(例如类似于路线4)通过在式II'的化合物的吲哚氮上引入R³基团进行制备，其中R¹、R²和R³定义如上(路线7)。

制备式I的化合物的一般方法

式I的化合物可以根据本领域已知的方法(例如类似于路线4)通过在式I'的化合物的吲哚氮上引入R³基团进行制备，其中R¹、R²和R³定义如上(路线8)。

式I-a化合物的羰基还原的一般方法

式I-a的化合物可以根据本领域已知的方法通过还原式II的化合物的羰基进行制备，其中R¹、R²和R³定义如上(路线9)。对于式II化合物的羰基的还原可以通过在溶剂(例如MeOH、CH₂Cl₂和THF等)中在0℃至室温下利用还原剂(例如NaBH₄、NaBH₃CN和NaBH(OAc)₃等)获得。

式I-b化合物的羰基还原胺化的一般方法

式I-b的化合物可以根据本领域已知的方法通过式II化合物的羰基的还原胺化进行制备，其中R¹、R²和R³定义如上，并且R和R'各自独立地是氢、低级烷基、低级环烷基、低级烯基、低级炔基、苯基、苄基或甲苯基，其任选地被卤素取代；或R和R'与它们连接的氮原子一起形成环胺(路线10)。式II化合物的羰基的还原胺化可以通过在溶剂(例如CH₂Cl₂和THF等)中，在0℃至室温下利用还原剂(例如NaBH₄、NaBH₃CN和NaBH(OAc)₃等)，胺(RR'NH)(例如甲胺、二甲胺、环丙胺、苯胺、苄基胺、哌啶和哌嗪等)获得。

式I-c化合物的羰基亲和加成的一般方法

式I-c化合物可以根据本领域已知的方法通过式II化合物的羰基的亲核加成反应进行制备，其中R¹、R²和R³定义如上，并且R是任选地被卤素取代的低级烷基、低级环烷基、低级烯基、低级炔基、苯基或苄基(路线11)。式II的化合物的羰基的亲核加成反应可以在溶剂(例如CH₂Cl₂、DMF和THF等)中在-78℃至室温下利用亲核试剂(例如RLi、RMgBr、R2CuLi)或金属(例如Li、Mg、Cu和In)和卤代烷基(RX)(例如溴甲烷、烯丙基溴、苄基溴等)获得。

式I-d化合物的羰基的肼化的一般方法

式I-d的化合物可以根据本领域已知的方法通过式II化合物的羰基的肟化反应进行制备，其中R¹、R²和R³定义如上，R和R'各自独立地是氢、低级烷基、低级环烷基、低级烯基、低级炔基、苯基、苄基，任选地被卤素取代，或低级烷基磺酰基、芳基磺酰基；或R和R'和它们连接的氮原子一起形成杂芳基(路线12)。式II化合物的羰基的肼化反应可以在溶剂(例如CH₂Cl₂和THF等)中在0℃至室温下利用肼衍生物(H₂N-NRR')(例如甲肼、二甲肼、苯基肼、苄基肼、哌啶肼、对甲苯磺酰肼和1-酞嗪基肼等)获得。

式I-e化合物的羰基肟化的一般方法

式I-e的化合物可以根据本领域已知的方法通过式II的化合物的羰基的肟化反应制备，其中R¹、R²和R³定义如上，且R是氢，低级烷基，低级环烷基，低级烯基，低级炔基，苯基，苄基或甲苯基，其任选地被卤素取代(路线13)。式II化合物的羰基肟化可以在溶剂(例如CH₂Cl₂和THF等)在0℃至室温下利用烷氧基胺衍生物(H₂N-OR')(例如甲氧基胺、苯胺和苄氧基胺等)获得。

式I-f的化合物的羰基缩醛化的一般方法

式I-f的化合物可以根据本领域已知的方法通过式II的化合物的羰基缩醛化制备，其中R¹，R²和R³定义如上，且R和R’是低级烷基，苄基或R和R'一起形成-(CH₂)_n-(n＝2或3)(路线14)。式II的化合物的羰基缩醛化可以在溶剂(例如CH₂Cl₂，THF和丙酮等)中在0℃至室温下利用醇(例如甲醇、乙醇和苄基醇等)在酸(例如HCl，TsOH和TFA等)存在下获得。

本发明的目标还是根据本文所描述的式I的化合物作用治疗活性物质。

在本发明的优选的实施方式中，根据本文所描述的式I的化合物用作用于治疗或预防增殖性疾病的治疗活性物质。

在本发明的优选的实施方式中，根据本文所描述的式I的化合物用作用于治疗或预防癌症的治疗活性物质。

同样地，本发明的一个目标是包含根据本文所描述的式I的化合物和药学上可接受的佐剂的药物组合物。

本发明的一个具体实施方式是如本文所描述的用于治疗或预防增殖性疾病的药物组合物。

本发明的一个具体实施方式是如本文所描述的用于治疗或预防癌症的药物组合物。

本发明的另一个目标是根据本文所描述的式I的化合物用于制备治疗或预防增殖性疾病的药物的用途。

本发明的目标还是根据本文所描述的式I的化合物用于制备治疗或预防癌症的药物的用途。

药理学试验

式I的化合物和它们的药学上可接受的盐具有有价值的药理学性质。已经发现本发明的化合物涉及抗癌活性，内分泌/心血管活性和骨形成功能。根据下文给出的试验对该化合物进行研究。

细胞毒性：

在含有10％(v/v)胎牛血清(FCS)(由Sigma制造)的培养基中培养K562细胞(American Type Culture Collection)至对数期。将细胞以5000个细胞/孔的密度接种在96孔微量滴定板中的100μL细胞培养基中并在潮湿的孵化器中在37℃和5％CO₂条件下孵育过夜。具有不同浓度的测试化合物以在1/10体积的培养基中的10倍浓度加入不含FCS的孔中。在CO₂孵化器中在37℃孵育6-48小时后，每个孔中加入10μL存活细胞计数试剂细胞计数Kit-8(5mmol/L WST-8,0.2mmol/L 1-Methoxy PMS,150mmol/L NaCl)(由Dojindo制造)，并在CO₂孵化器中反应1至4小时。孵育后，在450nm使用酶标仪确定由WST-8减少产生的甲瓒(formazan)吸收。

试验读数与存活细胞数目有关。小的数目对应着高抑制率而较大的数值对应着细胞生长的低抑制率。为了确定式I的化合物的IC₅₀值(即抑制50％细胞生长的浓度)，在根据经验选择的浓度范围内进行多个试验以给出低、高和中等的生长抑制率并使用曲线拟合软件加以确定。

根据式I的示例性化合物在本试验中的抑制活性(IC₅₀)特别是小于1000μΜ，更特别是小于100μΜ。IC₅₀值可以通过对数转化为pIC₅₀值(-logIC₅₀)，其数值越高预示指数也高。IC₅₀值不是一个绝对值，而是依赖实验条件，例如所采用的浓度。

己糖激酶2的抑制

众所周知，肿瘤细胞主要依赖糖酵解产生能量和进行中间代谢，该现象被称为Warburg效应。己糖激酶-II(HK-II)是一种关键的糖酵解酶，其催化葡萄糖向葡萄糖-6-磷酸酯转换的第一步。HK-II在许多种肿瘤中高度表达而且它的表达与葡萄糖摄取，肿瘤恶化和预后存活差相关。对HK-II活性的抑制可以减少肿瘤细胞的生长并诱导细胞凋亡。

将试验化合物加到HK-II的典型反应混合物中，并且使用ADP²FI试验检测生成的ADP的浓度(BellBrook Labs,Madison,WI,USA)。

结果显示于表1中。

表1

此外，上面的一些化合物，例如化合物No.3ac、3ab、3ae、3af和3aj显示出了针对WNT和KRas信号通路均被激活的肿瘤细胞的选择性致死活性。

药物组合物

式I的化合物以及它们的药学上可接受的盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬胶囊和软胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂的形式。然而施用还可以通过直肠给药(例如以栓剂的形式)或非肠道给药(例如以注射剂的形式)。

式I的化合物和它们的药学上可接受的盐可以用药学上惰性的，用于制备片剂、包衣片、糖衣丸(gragees)和硬胶囊的无机或有机赋形剂加工。乳糖，玉米淀粉或其衍生物、滑石硬脂酸或其盐等可以用作例如片剂，糖衣丸和硬胶囊的赋形剂。

适用于软胶囊的赋形剂例如植物油、蜡、油脂、半固体和液体多元醇等。

适用于制备溶液剂和糖浆剂的赋形剂例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。

适用于注射剂的赋形剂例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。

适用于栓剂的赋形剂例如天然的油或硬化的油、蜡、油脂、半液体或液体多元醇等。

此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、遮蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其它有治疗价值的物质。

剂量可以在宽范围内变化且在每种具体情况下当然要适合个体需求。通常，口服施用的情况下，通式I化合物的每人每天的合适的剂量应当是大约10至1000mg，但必要的时候可以超过上述上限。

通过实施例在下文中阐述本发明，该实施例不具有限定作用。

如果得到的制备样品是对映异构体和非对映异构体的混合物，纯的对映异构体或非对映异构体可以通过本文描述的方法或本领域技术人员已知的方法(例如手性色谱或结晶)分离。

1.烯酮的制备

·(E)-庚-3-烯-2-酮(烯酮1a)

烯酮1a购自Alfa Aesar且不经纯化使用。

·(E)-癸-3-烯-2-酮(烯酮1b)

烯酮1b和1c购自Wako Pure Chemical Industries且不经进一步纯化使用。

·(E)-5-甲基己-3-烯-2-酮(烯酮1c)

烯酮1c购自Tokyo Chemical Industry且不经进一步纯化使用。

·(E)-6-苯基己-3-烯-2-酮(烯酮1d)

3-苯基丙-1-醛(5.0mmol)溶解于CH₂Cl₂(15mL)中。向该溶液中加入1-(三苯基膦烯)-2-丙酮(5.0mmol)并且溶液回流24h。混合物浓缩并通过闪柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到烯酮1d。63％；无色油状物。

·(E)-辛-3-烯-7-炔-2-酮(烯酮1e)

戊-4-炔-1-醇(10mmol),PCC(4.3g,20mmol)和硅藻土(4.3g)的混合物在CH₂Cl₂(30mL)中室温下搅拌1h。混合物用CH₂Cl₂稀释，过滤并浓缩。生成的浅黄色油状物溶解在CH₂Cl₂(30mL)中。向该溶液中加入1-(三苯基膦烯)-2-丙酮(33mmol)并且溶液回流24h。混合物浓缩并通过闪柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到烯酮1e。30％；无色油状物。光谱数据与先前H.Wu,S.Radomkit,J.M.O'Brien,A.M.；Hoveyda,J.Am.Chem.Soc.2012,134,8277报道的光谱数据吻合。

·(E)-辛-3,7-二烯-2-酮(烯酮1f)

标题化合物类似于烯酮1e由戊-4-烯-1-醇制备。44％；无色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.80(m,1H),6.09(m,1H),5.81(m,1H),5.09-5.01(m,2H),2.35-2.30(m,2H),2.30-2.17(m,5H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ198.6,147.4,137.0,131.6,115.7,32.1,31.7,26.9。

·(E)-2-(5-氧代己-3-烯-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(烯酮1g)

标题化合物类似于烯酮1e由2-(3-羟基丙基)异吲哚啉-1,3-二酮制备。58％；无色固体；mp:93-95。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.77-7.74(m,2H),7.68-7.64(m,2H),6.71(dt,J＝16.0Hz,7.2Hz,1H),6.00(d,J＝16.0Hz,1H),3.79(t,J＝7.2Hz,2H),2.59-2.53(m,2H),2.16(s,3H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ198.2,168.1,143.6,134.1,133.3,131.8,123.3,36.3,31.6,26.7。

·(E)-7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)庚-3-烯-2-酮(烯酮1h)

标题化合物类似于烯酮1e由3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)丙-1-醇制备。41％；无色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.83(dt,J＝16.0Hz,7.2Hz,1H),6.09(dt,J＝16.0Hz,1.6Hz,1H),3.64(t,J＝6.4Hz,2H),2.32-2.27(m,2H),2.24(s,3H),1.72-1.65(m,2H),0.90(s,9H),0.05(s,6H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ198.6,148.2,131.4,62.2,31.2,29.0,26.8,25.9,18.3,-5.34。

·(E)-7-氯庚-3-烯-2-酮(烯酮1i)

标题化合物类似于烯酮1e由3-氯丙-1-醇制备。81％；无色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.78(dt,J 16.0Hz,6.8Hz,1H),6.13(dt,J＝16.0Hz,1.2Hz,1H),3.57(t,J＝6.4Hz,2H),2.44-2.38(m,2H),2.26(s,3H)2.00-1.92(m,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ198.3,146.0,132.0,44.0,30.8,29.5,27.1。

·(E)-4-苯基丁-3-烯-2-酮(烯酮1j)

烯酮1j购自Aldrich且不经进一步纯化使用。

2.靛红类物质的制备

·吲哚啉-2,3-二酮(靛红2a)

靛红2a购自Nacalai tesque且不经纯化使用。

·4-氯吲哚啉-2,3-二酮(靛红2b)

靛红2b购自Tokyo Chemical Industry且不经纯化使用。

·4-溴吲哚啉-2,3-二酮(靛红2c)

靛红2c购自Tokyo Chemical Industry且不经纯化使用。

·5-甲基吲哚啉-2,3-二酮(靛红2d)

靛红2d购自Tokyo Chemical Industry且不经纯化使用。

·5-溴吲哚啉-2,3-二酮(靛红2e)

靛红2e购自Tokyo Chemical Industry且不经纯化使用。

·6-氯吲哚啉-2,3-二酮(靛红2f)

靛红2f购自Tokyo Chemical Industry且不经纯化使用。

3.催化剂的制备

·胺A

胺A通过已报道的方法合成。

在0℃下向辛可尼定(2.9g,10mmol)和三乙胺(4.2mL,30mmol)的CH₂Cl₂溶液(200mL)中滴加甲磺酰氯(1.56mL,20mmol)并且混合物在相同温度下搅拌。1h后，混合物用饱和NaHCO₃(100mL×3)和盐水(100mL×2)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。剩余物溶解于DMF/H₂O(5:1,60mL)中。向该溶液中加入NaN₃(1.3g,20mmol)且生成的混合物在90℃下搅拌4h。冷却至室温后，将混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机层，用水(100mL×2)和盐水(100mL×2)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。剩余物通过闪柱色谱(CH₂Cl₂/MeOH＝40/1至20/1)纯化以提供相应的黄色油状物的叠氮化合物衍生物(2.0g,产率63％)。将叠氮化物衍生物溶解于THF/H₂O(7:1,70mL)中并加入三苯基膦(2.0g,6.3mmol)。混合物在50℃下搅拌22h。冷却至室温后，浓缩混合物并用HCl水溶液(1N,10mL×2)萃取。合并水层，用CH₂Cl₂(10mL×3)洗涤，用饱和K₂CO₃调至碱性并用CH₂Cl₂(100mL×3)萃取。合并有机层，用盐水洗涤(100mL×2)，用Na₂SO₄干燥，浓缩。剩余物通过闪柱色谱(CH₂Cl₂/MeOH＝20/1至CH₂Cl₂/MeOH/三乙胺＝10/1/1)纯化以提供浅黄色粘稠油状物胺A(1.23g,67％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.88(d,J＝4.4Hz,1H),8.34(brs,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(m,1H),7.57(m,1H),7.50(brd,J＝4.4Hz,1H),5.78(ddd,J＝17.2Hz,10.0Hz,7.6Hz,1H),5.00-4.93(m,2H),4.69(brd,J＝8.0Hz,1H),3.28-3.14(m,2H),3.05(br,1H),2.82-2.73(m,2H),2.27-2.24(m,1H),1.97(brs,2H),1.59-1.51(m,3H),1.42-1.37(m,1H),0.75-0.69(m,1H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ150.4,148.6,148.5,141.9,130.54,130.47,129.0,127.7,126.5,123.3,119.6,114.3,62.0,56.3,41.0,39.9,28.1,27.6,26.0。ESI-HRMS:计算值C₁₉H₂₄N₃(MH⁺)294.1970,测量值294.1967。

·胺B、C、D和H

胺B和C通过用于合成胺A的方法从相应的金鸡纳生物碱醇合成。胺D通过报道的方法从胺A合成。胺H通过报道的方法合成。

·胺E、F和G

胺E、F和G各自购自Tokyo Chemical Industry,Wako Pure ChemicalIndustries和Aldrich，且不经纯化使用。

·酸I至N

酸I至N购自Wako Pure Chemical Industries并且不经纯化使用。

·硫脲O

硫脲O购自Tokyo Chemical Industry并且不经纯化使用。

4.螺环四氢吡喃酮和它们的衍生物的制备

实施例1(产物3aa)

(2'S,6'R)-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4(3'H)-二酮(3aa主要非对映异构体)。

向胺A(0.04mmol,11.8mg)和酸J(0.08mmol,22.0mg)的甲苯溶液(超级脱水,0.4mL)中加入硫脲O(0.04mmol,20.0mg),烯酮la(1.0mmol)和靛红2a(0.2mmol,29.4mg)。混合物(起始为悬浮液)室温(24℃)搅拌至靛红消耗完(TLC监测)。混合物通过闪柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝2:1或己烷/丙酮＝3:1)得到产物3aa。将主要非对映异构体与次要非对映异构体分离。次要非对映异构体(如果存在)随主要非对映异构体一起获得。纯化前通过¹H NMR分析确定dr；反应混合物用CDCl₃稀释并对该混合物进行分析。表2和3中的收率是3的主要非对映异构体的收率(对于粗混合物中dr>14:1的情况)或主要和次要非对映异构体的联合收率。主要非对映异构体的ee值通过手性相HPLC确定。

无色晶体；mp 118-120℃(来自己烷/CH₂Cl₂,99％ee)。[a]²⁰ _D+126.1(c0.50,CH₂Cl₂,99％ee)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.65(s,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),4.33(m,1H),3.09(d,J＝14.2Hz,1H),2.66-2.61(m,2H),2.42(d,J＝14.2Hz,1H),1.75-1.70(m,1H),1.58-1.53(m,1H),1.41-1.26(m,2H),0.84(t,J＝7.6Hz,3H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ205.5,175.3,140.5,130.3,128.3,125.5,122.8,111.0,78.8,73.0,47.7,45.5,38.3,18.2,13.7。ESI-HRMS:计算值C₁₅H₁₇NO₃Na(MNa⁺)282.1106,测量值282.1107。HPLC(Daicel Chiralpak IB,己烷/异丙醇＝90/10,流速0.6mL/min,λ＝254nm):t_R(主要非对映异构体,主要对映异构体,(2'S,6'R)-3aa)＝18.9min,t_R(主要非对映异构体,次要对映异构体,(2'R,6'S)-3aa)＝21.1min,t_R(次要非对映异构体(2'S^*,6'S^*)-3aa)＝17.0min和18.0min。

产物3aa[(2'S,6'R)-3aa/(2'S^*,6'S^*)-3aa＝1:1.4]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,^*表示(2'S^*,6'5^*)-3aa):δ8.65(s,1H x1/2.4),8.31(s,1H^*x1.4/2.4),7.35-6.87(m,4H),4.90(m,1H^*x1.4/2.4),4.33(m,1Hx1/2.4),3.09(d,J＝14.2Hz,1H x1/2.4),2.77(d,J＝14.8Hz,1H^*x1.4/2.4),2.70-2.39(m,3H),1.80-1.26(m,4H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H^*x1.4/2.4),0.84(t,J＝7.6Hz,3Hx1/2.4)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,^*表示(2'S^*,6'S^*)-3aa):δ205.5,204.7^*,176.8^*,175.3,140.5,140.3^*,130.3,129.4^*,128.3,125.5,124.3^*,123.4^*,122.8,111.0,110.4^*,78.8,78.0^*,73.0,71.6^*,47.4,46.9^*,45.6^*,45.5,38.6^*,38.3,18.2,18.1^*,13.9^*,13.7。

产物(2'S^*,6'S^*)-3aa(次要非对映异构体)。(用于确定dr的信号):¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ4.90(m,1H,CH₂CHO)。

实施例2(产物3ab)

(2'S,6'R)-4-氯-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮(3ab主要非对映异构体)。

标题化合物类似于实施例1利用胺A，酸J和硫脲O由烯酮1a和靛红2b制备。

浅黄色胶状物。[α]²⁰ _D-68.2(c 1.05,CH₂Cl₂,81％ee)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.04(s,1H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),4.68(m,1H),3.53(d,J＝16.8Hz,1H),2.84(dd,J＝18.0Hz,12.0Hz,1H),2.58(dd,J＝18.0Hz,2.0Hz,1H),2.43(d,J＝16.8Hz,1H),1.72-1.63(m,1H),1.58-1.34(m,3H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)。¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ206.1,177.9,142.3,131.4,126.5,124.2,109.6,78.6,72.5,46.0,40.8,18.3,13.9。

ESI-HRMS:计算值C₁₅H₁₆ClNO₃Na(MNa⁺)316.0716,测量值316.0717。HPLC(Daicel Chiralpak IB,己烷/异丙醇＝90/10,0.6mL/min,λ＝254nm):t_R(主要非对映异构体,主要对映异构体,(2'S,6'R)-3ab)＝22.0min,t_R(主要非对映异构体,次要对映异构体,(2'R,6'S)-3ab)＝25.6min。

实施例3(产物3ac)

(2'S,6'R)-4-溴-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮(3ac主要非对映异构体)。

标题化合物类似于实施例1利用胺A，酸J和硫脲O由烯酮1a和靛红2c制备。

浅黄色无定型固体。[α]²⁰ _D-84.7(c 1.24,CH₂Cl₂,82％ee)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.26(s,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),4.78-4.73(m,1H),3.66(d,J＝16.8Hz,1H),2.97(dd,J＝18.4Hz,12.4Hz,1H),2.56(dd,J＝18.4Hz,2.0Hz,1H),2.36(d,J＝16.8Hz,1H),1.71-1.41(m,4H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ206.3,178.2,142.5,131.5,128.1,127.2,119.5,110.1,79.1,72.4,45.9,40.7,37.7,18.6,14.1。ESI-HRMS:计算值C₁₅H₁₆BrNO₃Na(MNa⁺)360.0211,测量值360.0212.HPLC(DaicelChiralpak IB,己烷/异丙醇＝90/10,0.6mL/min,λ＝254nm):t_R(主要非对映异构体,主要对映异构体,(2'S,6'R)-3ac)＝22.7min,t_R(主要非对映异构体,次要对映异构体,(2'R,6'S)-3ac)＝26.6min。

实施例4(产物3ad)

(2'S,6'R)-5-甲基-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮(3ad主要非对映异构体)。

标题化合物类似于实施例1利用胺A，酸J和硫脲O由烯酮1a和靛红2d制备。

浅黄色胶状物。[α]²⁰ _D+90.0(c 0.90,CH₂Cl₂,93％ee)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.37(s,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),4.33(m,1H),3.07(d,J＝14.4Hz,1H),2.69-2.60(m,2H),2.40(d,J＝14.4Hz,1H),2.31(s,3H),1.78-1.69(m,1H),1.60-1.52(m,1H),1.45-1.25(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ205.9,175.4,138.2,132.7,130.9,128.7,126.5,111.0,79.2,73.3,48.0,45.8,38.7,21.4,18.5,14.1。ESI-HRMS:计算值C₁₆H₁₉NO₃Na(MNa⁺)296.1263,测量值296.1264。HPLC(Daicel Chiralpak IB,己烷/异丙醇＝90/10,0.6mL/min,λ＝254nm):t_R(主要非对映异构体,主要对映异构体,(2'S,6'R)-3ad)＝16.1min,t_R(主要非对映异构体,次要对映异构体,(2'R,6'S)-3ad)＝18.5min。

实施例5(产物3ae)

(2'S,6'R)-5-溴-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮(3ae主要非对映异构体)。

标题化合物类似于实施例1利用胺A，酸J和硫脲O由烯酮1a和靛红2e制备。

浅黄色无定型固体[α]²⁰ _D+55.2(c 0.87,CH₂Cl₂,86％ee)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.03(s,1H),7.45(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),4.31-4.28(m,1H),3.04(d,J＝14.4Hz,1H),2.71-2.60(m,2H),2.45(d,J＝14.4Hz,1H),1.78-1.68(m,1H),1.60-1.53(m,1H),1.45-1.26(m,2H),0.86(t,J＝7.6Hz,3H)。^l3C NMR(100MHz,CDCl₃):δ204.8,175.3,139.5,133.3,130.4,128.3,115.5,112.6,78.8,73.4,47.4,45.5,38.3,19.1,18.1。ESI-HRMS:计算值C₁₅H₁₆BrNO₃Na(MNa⁺)360.0211,测量值360.0215。HPLC(Daicel Chiralpak IB,己烷/异丙醇＝90/10,1.0mL/min,λ＝254nm):t_R(主要非对映异构体,主要对映异构体,(2'S,6'R)-3ae)＝11.7min,t_R(主要非对映异构体,次要对映异构体,(2'R,6'S)-3ae)＝14.0min。

产物(2'S^*,6'S^*)-3ae(次要非对映异构体)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.89-4.82(m,1H,CH₂CHO)。

实施例6(产物3af)

(2'S,6'R)6-氯-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮(3af主要非对映异构体).

标题化合物类似于实施例1利用胺A，酸J和硫脲O由烯酮1a和靛红2f制备。

浅黄色胶状物。[α]²⁰ _D+78.2(c 0.61,CH₂Cl₂,90％ee)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.99(s,1H),7.10(d,J-8.4,Hz,1H),7.02-7.00(m,2H),4.30-4.24(m,1H),3.07(d,J＝14.0Hz,1H),2.71-2.59(m,2H),2.40(dd,J＝14.0Hz,1.2Hz,1H),1.78-1.69(m,1H),1.59-1.51(m,1H),1.42-1.25(m,2H),0.84(t,J＝7.6Hz,3H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ205.2,175.5,141.8,136.3,126.7,126.3,122.8,111.8,78.5,73.3,47.6,45.3,38.3,18.2,13.7。ESI-HRMS:计算值C₁₅H₁₆ClNO₃Na(MNa⁺)316.0716,测量值316.0718。HPLC(Daicel Chiralpak IB,hexane/z-PrOH＝90/10,1.0mL/min,λ＝254nm):t_R(主要非对映异构体,主要对映异构体,(2'S,6'R)-3af)＝11.8min,t_R(主要非对映异构体,次要对映异构体,(2'R,6'S)-3ae)＝13.2min。

产物(2'S^*,6'S^*)-3af(次要非对映异构体)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.88-4.80(m,1H,CH₂CHO)ppm。

实施例7(产物3ba)

(2'S,6'R)-6'-己基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮(3ba主要非对映异构体)。

标题化合物类似于实施例1利用胺A，酸J和硫脲O由烯酮1b和靛红2a制备。

浅黄色胶状物。[a]²⁰ _D+72.9(c 0.70,CH₂Cl₂,91％ee)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.82(s,1H),7.31(ddd,J＝8.0Hz,7.6Hz,0.8Hz,1H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.02(ddd,J＝7.6Hz,7.2Hz,0.8Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),4.34-4.30(m,1H),3.09(d,J＝14.0Hz,1H),2.66-2.64(m,2H),2.41(d,J＝14.0Hz,1H),1.75-1.72(m,1H),1.61-1.55(m,1H),1.36-1.18(m,8H),0.83(t,J＝6.8Hz,3H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ205.5,175.5,140.5,130.3,128.3,125.5,122.8,111.1,78.9,73.4,47.7,45.5,36.3,31.6,28.9,24.8,22.5,14.0。ESI-HRMS:计算值C₁₈H₂₃NO₃Na(MNa⁺)324.1576,测量值324.1573。HPLC(Daicel Chiralpak IB,己烷/异丙醇＝90/10,1.0mL/min,λ＝254nm):t_R(主要非对映异构体,主要对映异构体,(2'5,6'R)-3ba)＝9.9min,t_R(主要非对映异构体,次要对映异构体,(27J,6'S)-3ba)＝11.0min。

产物(2'S^*,6'S^*)-3ba(次要非对映异构体)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.90-4.82(m,1H,CH₂CHO)。

实施例8(产物3ca)

(2'S,6'S)-6'-异丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮(3ca主要非对映异构体)。

标题化合物类似于实施例1利用胺A，酸J和硫脲O由烯酮1c和靛红2a制备。

浅黄色胶状物。

[α]²⁰ _D+90.3(c 0.70,CH₂Cl₂,93％ee)。1H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.97(s,1H),7.27(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.00(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),4.01(m,1H),3.04(d,J＝14.4Hz,1H),2.65-2.57(m,2H),2.40(dd,J＝14.4,1.2Hz,1H),1.88-1.76(m,1H),0.89(d,J＝6.8Hz,3H),0.83(d,J＝6.8Hz,3H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ206.1,175.7,140.6,130.3,128.4,125.4,122.8,111.1,78.7,77.9,45.4,44.7,33.2,18.3,17.6。ESI-HRMS:计算值C₁₅H₁₇NO₃Na(MNa⁺)282.1106,测量值282.1100。HPLC(Daicel Chiralpak IB,己烷/异丙醇＝95/5,0.6mL/min,λ＝254nm):t_R(主要非对映异构体,主要对映异构体,(2'S,6'S)-3ca)＝32.8min,t_R(主要非对映异构体,次要对映异构体,(2'R,6'R)-3ca)＝36.9min,t_R(次要非对映异构体s)＝30.7min和35.2min。

产物3ca[(2'S,6'S)-3ca/(2'S^*,6'R^*)-3ca＝2.2:1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,^*表示(2'S^*,6'R^*)-3ca):δ8.97(s,1H x2.2/3.2),8.57(s,1H^*x1/3.2),7.36-6.89(4H),4.65(m,1H^*x1/3.2),4.01(m,1H x2.2/3.2),3.04(d,J＝14.4Hz,1H x2.2/3.2),2.77(d,J＝14.8Hz,1H^*x1/3.2),2.67-2.40(3H),1.98-1.76(m,1H),0.95-0.83(6H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,^*表示(2'S^*,6'R^*)-3ca):δ206.2,205.3^*,177.1^*,175.6,140.6,140.3^*,130.3,129.5^*,128.4,125.4,124.2^*,123.3^*,122.7,111.1,110.5^*,78.7,48.0,76.2^*,45.7^*,45.5,44.7,43.6^*,33.2,33.1^*,18.3,18.1^*,17.6,17.3^*。

产物(2'S^*,6'R^*)-3ca(次要非对映异构体)。(用作确定dr的信号):¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ4.65(m,1H,CH₂CHO)。

实施例9(产物3da)

(2'S,6'R)-6'-苯乙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮(3da主要非对映异构体)。

标题化合物类似于实施例1利用胺A，酸J和硫脲O由烯酮1d和靛红2a制备。

浅黄色胶状物。[α]²⁰ _D+101.3(c 0.98,CH₂Cl₂,91％ee)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.22(s,1H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),7.12-7.08(m,3H),7.03(t,J＝7.6Hz,2H),6.97(t,J＝7.6Hz,1H),6.93-6.90(m,2H),4.25(m,1H),3.11(d,J＝14.0Hz,1H),2.74-2.53(m,4H),2.42(dd,J＝14.0Hz,1.6Hz,1H),2.10(m,1H),1.80(m,1H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ205.2,175.7,140.9,140.6,130.4,128.5,128.3,128.2,125.9,125.6,122.8,111.2,79.0,71.6,47.7,45.3,37.8,31.0。ESI-HRMS:计算值C₂₀H₁₉NO₃Na(MNa⁺)344.1263,测量值344.1259.HPLC(Daicel Chiralpak IB,己烷/异丙醇＝90/10,0.6mL/min,λ＝254nm):t_R(主要非对映异构体,主要对映异构体,(2'S,6'R)-3da)＝25.3min,t_R(主要非对映异构体,次要对映异构体,(2'R,6'S)-3da)＝29.6min,t_R(次要非对映异构体)＝26.9min和33.4min。

产物(2'S^*,6'S^*)-3da(次要非对映异构体)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.94-4.86(m,1H,CH₂CHO)。

实施例10(产物3ea)

(2'S,6'R)-6'-(丁-3-炔-1-基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮(3ea主要非对映异构体)。

标题化合物类似于实施例1利用胺A，酸J和硫脲O由烯酮1e和靛红2a制备。

浅黄色胶状物。[α]²⁰ _D+110.6(c 0.86,CH₂Cl₂,92％ee)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.97(s,1H),7.31(dt,J＝7.6Hz,0.8Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(dt,J＝7.6,0.8Hz,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),4.54(m,1H),3.08(d,J＝14.4Hz,1H),2.75-2.63(m,2H),2.47(dd,J＝14.4Hz,1.2Hz,1H),2.27-2.20(m,2H),2.02-1.91(m,1H),1.82(t,J＝2.4Hz,1H),1.81-1.74(m,1H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ204.8,175.5,140.5,130.4,128.1,125.5,122.8,111.1,82.9,78.9,71.6,69.0,47.3,45.4,34.6,14.4。ESI-HRMS:计算值C₁₆H₁₅NO₃Na(MNa⁺)292.0950,测量值292.0947。HPLC(Daicel Chiralpak IB,己烷/异丙醇＝90/10,1.0mL/min,λ＝254nm):t_R(主要非对映异构体,主要对映异构体,(2'S,6'R)-3ea)＝16.6min,t_R(主要非对映异构体,次要对映异构体,(2'R,6'S)-3ea)＝18.6min。

产物(2'S^*,6'S^*)-3ea(次要非对映异构体)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.06-4.98(m,1H,CH₂CHO)。

实施例11(产物3fa)

(2'S,6'R)-6'-(丁-3-烯-1-基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮(3fa主要非对映异构体)。

标题化合物类似于实施例1利用胺A，酸J和硫脲O由烯酮1f和靛红2a制备。

浅黄色胶状物。[α]²⁰ _D+87.2(c 0.66,CH₂Cl₂,93％ee)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.12(s,1H),7.31(dt,J＝8.0Hz,1.2Hz,1H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),7.04-6.97(m,2H),5.67(ddt,J＝17.2Hz,10.4Hz,6.4Hz,1H),4.88-4.82(m,2H),4.39-4.32(m,1H),3.10(d,J＝14.0Hz,1H),2.72-2.60(m,2H),2.44(dd,J＝14.0Hz,1.2Hz,1H),2.19-2.00(m,2H),1.91-1.82(m,1H),1.69-1.60(m,1H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ205.2,175.6,140.6,137.2,130.4,128.2,125.5,122.8,115.4,111.1,78.9,72.4,47.6,45.4,35.2,29.1。ESI-HRMS:计算值C₁₆H₁₇NO₃Na(MNa⁺)294.1106,测量值294.1120。HPLC(Daicel Chiralpak IB,己烷/异丙醇＝90/10,1.0mL/min,λ＝254nm):t_R(主要非对映异构体,主要对映异构体,(2'S,6'R)-3fa)＝12.3min,t_R(主要非对映异构体,次要对映异构体,(2'R,6'S)-3fa)＝13.6min。

产物(2'S^*,6'S^*)-3fa(次要非对映异构体)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.80(s,1H,CONH)。

实施例12(产物3ga)

(2'S,6'R)-6'(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮(3ga主要非对映异构体)。

标题化合物类似于实施例1利用胺A，酸J和硫脲O由烯酮1g和靛红2a制备。

无色固体；mp:199-201(91％ee)。[α]²⁰ _D+67.7(c 0.74,CH₂Cl₂,91％ee)。1H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.21(brs,1H),7.73-7.64(m,4H),7.24(dt,J＝7.6Hz,1.2Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H),6.84(dt,J＝7.6Hz,0.8Hz,1H),4.38(m,1H),3.82(dt,J＝14.0,6.8Hz,1H),3.72(dt,J＝14.0Hz,6.8Hz,1H),3.05(d,J＝14.4Hz,1H),2.74(dd,J＝14.4Hz,11.2Hz,1H),2.61(ddd,J＝14.4Hz,2.4Hz,1.6Hz,1H),2.39(dd,J＝14.4Hz,1.6Hz,1H),2.22-2.13(m,1H),2.09-2.02(m,1H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ204.5,174.5,168.1,140.5,133.8,131.8,130.4,127.8,125.4,123.2,122.6,110.9,78.7,70.9,47.3,45.3。ESI-HRMS:计算值C₂₂H₁₈N₂O₅Na(MNa⁺)413.1113,测量值413.1105。HPLC(Daicel ChiralpakIB,己烷/异丙醇＝90/10,0.6mL/min,λ＝254nm):t_R(主要非对映异构体,主要对映异构体,(2'S,6'R)-3ga)＝23.9min,t_R(主要非对映异构体,次要对映异构体,(2'R,6'S)-3ga)＝32.8min。

实施例13(产物3ha)

(2'S,6'R)-6'-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)丙基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮(3ha主要非对映异构体)。

标题化合物类似于实施例1利用胺A，酸J和硫脲O由烯酮1h和靛红2a制备。

浅黄色胶状物。[α]²⁰ _D+70.2(c 1.32,CH₂Cl₂,92％ee)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.84(s,1H),7.28(dt,J＝7.6Hz,0.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.01(dt,J＝7.6Hz,0.8Hz,1H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),4.38-4.31(m,1H),3.51(t,J＝6.4Hz,2H),3.08(d,J＝14.0Hz,1H),2.67-2.64(m,2H),2.41(d,J＝14.0Hz,1H),1.80-1.45(m,4H),0.84(s,9H),-0.02(s,6H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ205.4,175.7,140.6,130.4,128.2,125.4,122.8,111.1,78.9,73.1,62.5,47.7,45.5,32.7,28.2,25.9,18.3,-5.39。ESI-HRMS:计算值C₂₁H₃₁NO₄SiNa(MNa⁺)412.1920,测量值412.1915。HPLC(Daicel Chiralpak IB,己烷/异丙醇＝90/10,1.0mL/min,λ＝254nm):t_R(主要非对映异构体,主要对映异构体,(2'S',6'R)-3ha)＝8.63min,t_R(主要非对映异构体,次要对映异构体,(2'R,6'S)-3ha)＝9.19min。

产物(2'S^*,6'S^*)-3ha(次要非对映异构体)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.96-4.88(m,1H,CH₂CHO)。

实施例14(产物3ia)

(2'S,6'R)-6'-(3-氯丙基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮(3ia主要非对映异构体)。

标题化合物类似于实施例1利用胺A，酸J和硫脲O由烯酮1i和靛红2a制备。

浅黄色胶状物。[α]²⁰ _D+81.1(c 1.0,CH₂Cl₂,93％ee)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.98(s,1H),7.32(dt,J＝7.6Hz,0.8Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),4.40-4.34(m,1H),3.46(t,J＝6.4Hz,2H),3.09(d,J＝14.4Hz,1H),2.71(dd,J＝14.4Hz,10.8Hz,1H),2.64(ddd,J＝14.4Hz,3.2Hz,1.6Hz,1H),2.44(dd,J＝14.4Hz,1.6Hz,1H),1.94-1.71(m,4H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ204.9,175.4,140.5,130.5,128.1,125.4,122.9,111.2,78.9,72.5,47.6,45.4,44.6,33.5,28.1。ESI-HRMS:计算值C₁₅H₁₆ClNO₃Na(MNa⁺)316.0716,测量值316.0717。HPLC(Daicel Chiralpak IB,己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝254nm):t_R(主要非对映异构体,主要对映异构体,(2'S,6'R)-3ia)＝9.6min,t_R(主要非对映异构体,次要对映异构体,(2'R,6'S)-3ia)＝10.5min,t_R(次要非对映异构体s)＝9.2min。

产物(2'S^*,6'S^*)-3ia(次要非对映异构体)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.94-4.88(m,1H,CH₂CHO)。

实施例15(产物3ja)

(2'R,6'R)-6'-苯基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮(3ea主要非对映异构体)。

标题化合物类似于实施例11利用胺F和酸J由烯酮1j和靛红2a制备。

用类比的方法指定相对和绝对立体化学。Rf 0.23(己烷/乙酸乙酯＝2:1)。浅黄色无定型固体。[α]²⁰ _D+18.1(c 0.6,CH₂Cl₂,77％ee)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.18(s,1H),7.43-7.41(m,2H),7.38-7.29(m,5H),7.08(t,J＝7.2Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),5.37(dd,J＝11.6Hz,2.4Hz,1H),3.22(d,J＝14.8Hz,1H),3.04(dd,J＝14.8Hz,11.6Hz,1H),2.87(ddd,J＝14.8Hz,2.4Hz,1.6Hz,1H),2.59(dd,J＝14.8Hz,1.6Hz,1H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ204.7,174.7,140.5,139.8,130.6,128.7,128.4,128.1,126.0,125.4,122.9,111.0,78.9,75.0,49.6,45.1。ESI-HRMS:计算值C₁₈H₁₅NO₃Na(MNa⁺)316.0905,测量值316.0944。HPLC(Daicel ChiralpakIA,己烷/异丙醇＝80/20,0.8mL/min,λ＝254nm):t_R(主要非对映异构体,主要对映异构体)＝21.2min,t_R(主要非对映异构体,次要对映异构体)＝31.5min,t_R(次要非对映异构体)＝15.2min和18.0min。

产物3ja(次要非对映异构体)。Rf 0.30(己烷/乙酸乙酯＝2:1)。浅黄色无定型固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66(s,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.43-7.41(m,2H),7.34-7.28(m,4H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),5.95(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),2.95(d,J＝14.8Hz,1H),2.89-2.84(m,1H),2.74(dd,J＝14.8Hz,11.2Hz,1H),2.61(dd,J＝14.8Hz,1.6Hz,1H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝203.4,175.9,140.6,140.2,130.6,129.0,128.7,128.3,126.0,124.5,123.5,110.3,78.2,73.6,48.8,45.6。

实施例16(产物5)

(2'S,4'R,6'R)-4'-羟基-6'-丙基-3',4',5',6'-四氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2-酮(5主要对映异构体)

在0℃下向3aa(93％ee,27.0mg,0.10mmol)的甲醇溶液(1.0mL)中加入NaBH₄(7.9mg,0.21mmol)并且混合物在相同温度下搅拌1h(用TLC分析3aa的消耗)。在相同温度下将乙酸(30μL)加入混合物并真空除去溶剂。剩余物通过闪柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝2:1)得到5(19.6mg,72％,单个非对映异构体,92％ee)。无色固体；mp:169-171。[α]²⁰ _D+56.0(c 0.94,CH₂Cl₂,92％ee)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.97(s,1H),7.23(dd,J＝7.6Hz,1.2Hz,1H),7.03(td,J＝7.6Hz,1.2Hz,1H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),4.53(m,1H),4.35(m,1H),2.36(dd,J＝14.4Hz,3.6Hz,1H),1.85-1.82(m,2H),1.74(dd,J＝14.4,2.0Hz,1H),1.70(d,J＝2.0Hz,1H),1.59-1.52(m,1H),1.44-1.20(m,3H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)。¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ＝177.6,140.5,131.0,129.2,127.9,122.5,110.1,77.2,66.8,64.3,38.0,37.4,36.0,18.4,13.9。ESI-HRMS:计算值C₁₅H₁₉NO₃Na(MNa⁺)284.1263,测量值284.1259。HPLC(Daicel ChiralpakIB,己烷/异丙醇＝90/10,0.6mL/min,λ＝254nm):t_R(主要对映异构体,(2'S,4'R,6'R)-5)＝25.2min,t_R(次要对映异构体)＝23.2min。基于由NOESY实验分析的相对立体化学确定5的4'-位的构型。

实施例17(产物6)

(2'S,4'R,6'R)-4'-(苄基氨基)-6'-丙基-3',4',5',6'-四氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2-酮(6主要对映异构体)。

向3aa(93％ee,20.0mg,0.077mmol)的CH₂Cl₂溶液(1.5mL)中加入苄基胺(25.1μL,0.23mmol)和NaBH(OAc)₃(49.1mg,0.23mmol)。混合物在室温下搅拌23h(用TLC分析3aa的消耗)。加入NaOH水溶液(1N,0.5mL)后，混合物用CH₂Cl₂萃取(×3)，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。剩余物通过闪柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝1:1)得到6(18.8mg,70％,单个非对映异构体,92％ee)。浅黄色胶状物[α]²⁰ _D-5.2(c 0.93,CH₂Cl₂,92％ee)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.35,(s,1H),8.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.37-7.27(m,5H),7.23(dt,J＝7.6Hz,0.8Hz,1H),7.03(dt,J＝7.6Hz,0.8Hz,1H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),4.38-4.31(m,1H),3.74(d,J＝12.4Hz,1H),3.70(d,J＝12.4Hz,1H),3.46(四重峰,J＝4.0Hz,1H),2.28(dd,J＝14.4Hz,4.0Hz,1H),1.88(ddd,J＝14.0Hz,10.8Hz,4.0Hz,1H),1.78(ddd,J＝14.4Hz,4.0Hz,1.2Hz,1H),1.69(d,J＝14.4Hz,1H),1.59-1.52(m,2H),1.41-1.27(m,3H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ178.4,140.4,140.3,131.6,129.0,128.5,128.2,128.1,127.1,122.4,110.0,77.7,67.9,52.1,49.7,38.1,36.2,33.4,18.6,13.9。ESI-HRMS:计算值C₂₂H₂₇N₂O₂(MH⁺)351.2073,测量值351.2068。HPLC(Daicel Chiralpak IA,己烷/异丙醇＝90/10,1.0mL/min,λ＝254nm):t_R(主要对映异构体,(2'S,4'R,6'R)-6)＝16.4min,t_R(次要对映异构体)＝13.9min。基于由NOESY实验分析的相对立体化学确定6的4'位的构型。

实施例18(产物7)

(2'S,4'R,6'R)-4'-烯丙基-4'-羟基-6'-丙基-3',4',5',6^,-四氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2-酮(7主要对映异构体).

3aa(99％ee,26.0mg,0.1mmol)，烯丙基溴(0.26mL,3.0mmol)和In(45.9mg,0.4mmol)的DMF(0.8mL)-H₂O(0.1mL)混合物室温下搅拌2h。将混合物加到饱和NH₄Cl中并用CH₂Cl₂萃取(x 3)。合并有机层并用盐水洗涤，用Na₂SO₄,干燥并浓缩。剩余物用闪柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝1:1)得到7(24.1mg,80％,单个非对映异构体,98％ee)。无色固体；mp:189-191。[α]²⁰ _D+76.3(c 0.80,CH₂Cl₂,98％ee)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.96(s,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(td,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.00(dt,J＝8.0Hz,1.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),5.88(m,1H),5.25-5.16(m,2H),4.38-4.32(m,1H),2.35(d,J＝14.0Hz,1H),2.30(d,J＝14.0Hz,1H),2.18(d,J＝14.0Hz,1H),1.80(s,1H),1.74(dt,J＝14.0Hz,2.0Hz,1H),1.66-1.23(m,6H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):6178.4,140.8,132.0,131.0,129.1,128.2,122.4,120.7,110.4,78.2,69.8,68.3,49.2,42.0,40.2,37.9,18.5,13.9。ESI-HRMS:计算值C_l8H₂₄NO₃(MH⁺)302.1756,测量值302.1768。HPLC(Daicel Chiralpak IA,己烷/异丙醇＝90/10,1.0mL/min,λ＝254nm):t_R(主要对映异构体,(2'S,4'R,6'R)-7)＝14.3min,t_R(次要对映异构体)＝13.5min。基于由NOESY实验分析的相对立体化学确定7的4'位的构型。

实施例19(产物8)

4-甲基-N'-((2'S,6'R)-2-氧代-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-4'(3'H)-亚基)苯磺酰肼(8主要对映异构体)。

3aa(93％ee,59.0mg,0.23mmol)和对甲苯磺酰肼(42.8mg,0.23mmol)的甲醇溶液(2.3mL)回流2h。冷却至室温后，收集产生的沉淀并用己烷/乙酸乙酯(10:1)洗涤得到8(82％)。浅黄色固体；mp 197-199。[α]²⁰ _D+204.3(c 0.10,CH₂Cl₂)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.52,(s,1H),10.48,(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),6.70(d,J＝7.6Hz,1H),6.58(t,J＝7.6Hz,1H),3.91-3.85(m,1H),3.04(d,J＝14.0Hz,1H),2.62(d,J＝14.0Hz,1H),2.38(s,3H),2.12(d,J＝14.0Hz,1H),2.00(dd,J＝14.0Hz,11.6Hz,1H),1.52-1.37(m,2H),1.33-1.13(m,2H),0.77(t,J＝7.2Hz,3H)。¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ174.2,154.4,143.1,141.6,136.1,129.4,128.3,127.4,125.3,121.0,110.2,99.6,77.8,70.6,38.6,37.6,33.6,21.0,17.8,13.7。ESI-HRMS:计算值C₂₂H₂₆N₃O₄S(MH⁺)428.1644,测量值428.1659。

5.溶剂体系

筛选烯酮1a和靛红2a之间的正向杂Diels-Alder反应的溶剂体系。

表

^a除非有说明，使用烯酮la(0.5mmol)和靛红2a(0.1mmol)在胺A(0.02mmol)和酸(0.04mmol)存在下在溶剂(0.2mL)中在24℃下进行反应。^b转化率作为基于3aa与2a的比值由¹H NMR确定的2a消耗量确定。^c由¹H NMR确定3aa的非对映异构体的比率。^d用HPLC确定3aa的主要非对映异构体的对映异构体的过量值。^e烯酮la(2.3mmol,即0.5mmol加0.2mL)用作溶剂。^f表1,条目1。

6.催化剂体系

催化剂体系如下筛选。在室温(24℃)下向胺(0.02mmol)和酸(0.2mL)的甲苯溶液(0.2mL)中加入硫脲(如果使用，0.02mmol)，烯酮1(0.5mmol)和靛红2a(0.1mmol)。混合物(起初是悬浮液)在相同温度下搅拌并用TLC监测反应进程。在表中指示的时间点，用CDCl₃稀释部分混合物(溶液)并分析¹H NMR以确定dr值。混合物(溶液)的剩余部分上样至短硅胶板上并用己烷/乙酸乙酯(2:1)洗脱(除去胺和酸)。浓缩洗脱下的混合物(用溶剂除去烯酮1a)。用¹H NMR分析生成的混合物以确定转化率并用HPLC(Daicel Chiralpak IB,己烷/异丙醇＝90:10,0.6mL/min,λ＝254nm)分析生成的混合物以确定3aa的主要非对映异构体的ee值。

[a]除非有说明，在胺(0.02mmol)和酸(0.04mmol)的甲苯(0.2mL)溶液的存在下，使用烯酮la(0.5mmol)和靛红2a(0.1mmol)在24℃下进行反应。[b]基于3aa与2a的比值由¹H NMR确定。[c]由¹H NMR确定。[d]3aa的主要非对映异构体；由HPLC确定。[e]加入分子筛[f]使用酸I(0.06mmol)。[g]使用硫脲O(0.02mmol)。[h]使用硫脲O(0.06mmol)。[i]使用胺A(0.01mmol)，酸J(0.02mmol)和硫脲O(0.01mmol)。

Claims

1.式I的化合物：

其中

R¹是氢、卤素；

芳基、杂芳基，其中这些取代基任选地被

卤素；

低级烷基、低级烷氧基，其中这些取代基任选地被卤素取代；或

氰基取代；

R^a和R^b一起形成-(CH₂)_l-，或

R^a和R^b与它们所连接的氮原子一起形成杂芳基，

低级烷基磺酰基、芳基磺酰基；

N-保护基团；

芳基、杂芳基，其中这些取代基任选地被烷基、烷氧基、卤素或羟基取代；

R⁴和R⁵各自独立地是氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、任选地被合适的保护基团保护的羟基，或任选地被合适的保护基团保护的氨基、-NR^aR^b，

R^c和R^d各自独立地是氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、N-保护基团，或氧-保护基团；

n是0至12，

m是0至4，

1是2至8

2.根据权利要求1的式I的化合物，

其中

R¹是氢、卤素；

氰基、硝基、任选地被合适的保护基团保护的羟基、任选地被合适的保护基团保护的氨基，

芳基，其任选地被

卤素；

低级烷基、低级烷氧基，其中这些取代基任选地被卤素取代，或

氰基取代；

-C(＝O)OR^a,-C(＝O)NR^aR^b,-N{C(＝O)R^a}{C(＝O)R^b}；

R^a和R^b各自独立地是氢；低级烷基、低级环烷基、低级烯基、低级炔基，其中这些基团任选地被卤素取代；

R^a和R^b与它们连接的氮原子一起形成杂芳基

R²各自独立地是氢、卤素、羟基；低级烷基、低级烷氧基，其中这些基团任选地被卤素取代，

R⁴和R⁵各自独立地是氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基，任选地被合适的保护基团保护的羟基、任选地被适当的保护基团保护的氨基，

R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成羰基(C＝O),肟(C＝NOR^c),腙(C＝N-NR^cR^d)

n是0至8,

m是0至4,

1是2至4

3.根据权利要求1的式I的化合物，

其中

R¹是氢、卤素；

低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基，其中这些基团任选地被卤素取代；

任选地被合适的保护基团保护的羟基，任选地被合适的保护基团保护的氨基

芳基，其任选地被

卤素；

低级烷基，低级烷氧基，其中这些基团任选地被卤素取代；或

氰基取代；

-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^b、-N{C(＝O)R^a}{C(＝O)R^b}；

R^a和R^b与它们连接的氮原子一起形成邻苯二甲酰亚胺

R²各自独立地是氢、卤素；低级烷基、低级烷氧基，其中这些基团任选地被卤素取代，

R³是氢；低级烷基、任选地被卤素取代或氧代的低级环烷基；低级烷基磺酰基、或芳基磺酰基；

R⁴和R⁵各自独立地是氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、羟基,任选地被合适的保护基团保护的氨基，

R^c和R^d是氢和苄基；

n是0至6,

m是0至2

4.根据权利要求1的式I的化合物，选自：

(2'S,6'R)-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃)-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'S)-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃)-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'S)-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃)-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'R)-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃)-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'S)-4-氯-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮,

(2'S,6'R)-4-溴-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'R)-4-溴-6,-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'R)-5-甲基-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2,-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'S)-6-氯-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'R)-6'-(丁-3-炔-1-基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'S)-6'-(丁-3-炔-1-基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'S)-6'-(丁-3-炔-1-基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'R)-6'-(丁-3-炔-1-基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'R)-6'-(丁-3-烯-1-基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'S,6'S)-6'-(丁-3-烯-1-基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'S)-6'-(丁-3-烯-1-基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6'R)-6'-(丁-3-烯-1-基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

(2'R,6,S)-6'-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-2,4'(3'H)-二酮，

4-甲基-N'-((2'S,6'R)-2-氧代-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-4'(3'H)-亚基)苯磺酰肼，

4-甲基-N'-((2'S,6'S)-2-氧代-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-4'(3'H)-亚基)苯磺酰肼，

4-甲基-N'-((2'R,6'S)-2-氧代-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-4'(3'H)-亚基)苯磺酰肼，和

4-甲基-N'-((2'R,6'R)-2-氧代-6'-丙基-5',6'-二氢螺环[吲哚啉-3,2'-吡喃]-4'(3'H)-亚基)苯磺酰肼，

或其药学上可接受的盐。

5.用于制备式II的化合物的方法：

其中R¹、R²、R³、n和m如权利要求1中的定义，

或其立体异构体，

该方法包括将式III的化合物：

其中R¹定义如上；

与式IV的化合物：

其中R²、R³和m定义如上；

在至少一个选自下面由式A、B、C、D、E、F、G和H代表的化合物和其立体异构体的胺的存在下和在至少一种选自下面由式I、J、K、L、M和N代表的化合物和其立体异构体的酸的存在下并加入或不加添加剂O或分子筛时反应

6.根据权利要求5的方法，其中胺是A或F。

7.根据权利要求5的方法，其中酸是I或J。

8.根据权利要求5的方法，其中添加剂是O。

9.根据权利要求5的方法，其中R¹是低级烷基，胺是A，酸是J，且添加剂是O。

10.根据权利要求5的方法，其中R¹是芳基，n＝0，胺是F，且酸是I或J。

11.一种用于制备式I的化合物的方法：

其中R¹至R⁵，m和n如权利要求1中的定义，

该方法包括：

a)式II的化合物的羰基的还原：

其中R¹、R²、R³、m和n如权利要求1中的定义，

b)上述定义的式II的化合物的羰基的还原胺化，

c)上述定义的式II的化合物的羰基的亲核加成，

d)上述定义的式II的化合物的羰基的肟化，

e)上述定义的式II的化合物的羰基的肼化；

或f)上述定义的式II的化合物的羰基的缩醛化。

12.制备式I的化合物的方法：

其中R¹至R⁵，m和n如权利要求1中的定义，

该方法包括

a)式I’的化合物的吲哚氮的烷基化；

其中R¹、R²、R⁴、R⁵、m和n如权利要求1中的定义，

b)如上述定义的式I’的化合物的吲哚氮的酰胺化；

c)如上述定义的式I’的化合物的吲哚氮的磺酰胺化。

13.一种药物组合物，包含根据权利要求1的式I的化合物和药学上可接受的佐剂。

14.根据权利要求13的药物组合物，用于治疗治疗增殖性疾病。