CN1835928A

CN1835928A - 作为钙敏感受体拮抗剂的嘧啶酮化合物

Info

Publication number: CN1835928A
Application number: CN 200480009255
Authority: CN
Inventors: 伊里娜·V·谢尔巴科娃; 曼纽尔·F·巴兰德林; 黄光飞; 奥托·若弗鲁瓦; 约翰·福克斯; 罗伯特·马奎斯; 丹尼斯·信二·山下; 朱昂·卢恩戈; 王文勇
Original assignee: SmithKline Beecham Corp; NPS Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Shire NPS Pharmaceuticals Inc; SmithKline Beecham Corp
Priority date: 2003-04-07
Filing date: 2004-04-07
Publication date: 2006-09-20
Also published as: ES2359451T3

Abstract

本发明公开了嘧啶酮化合物。也公开了制备嘧啶酮化合物的方法。

Description

作为钙敏感受体拮抗剂的嘧啶酮化合物

技术领域

本发明涉及能够抑制钙受体活性的取代的3H-嘧啶-4-酮，制备这种化合物的方法及其用途。优选地，将所述的化合物给予至患者以实现治疗效果。

发明背景

本发明涉及新型的钙敏感受体拮抗剂(calcilytic)化合物，制备这些化合物的方法，含有这些化合物的药物组合物，含有这些化合物的药物组合物，及它们作为钙受体拮抗剂的用途。

在哺乳动物中，细胞外Ca²⁺可以严格控制体内平衡，调节各种过程，如血凝块、神经和肌肉兴奋性、及固有骨形成。细胞外Ca²⁺抑制从甲状旁腺细胞分泌的甲状旁腺激素(″PTH″)分泌物，抑制破骨细胞的骨吸附，刺激从C-细胞分泌的降血钙素分泌物。钙受体蛋白可以使某些专用细胞响应细胞外的Ca²⁺浓度变化。

PTH是调节血液和细胞外体液中Ca²⁺体内平衡的基本内分泌因子。通过作用于骨和肾细胞，PTH可以提高血液中Ca²⁺水平。这种提高的细胞外Ca²⁺用作副反馈信号，抑制PTH分泌物。细胞外Ca²⁺和PTH分泌物的相互关系形成保持身体Ca²⁺体内平衡的重要机理。

细胞外Ca²⁺直接作用于甲状旁腺细胞来调节PTH分泌物。已证实甲状旁腺细胞表面蛋白的存在可以检测细胞外Ca²⁺变化[参见Brown等人，Nature，366，574，(1993)]。在甲状旁腺细胞中，这种蛋白(钙受体)作为细胞外Ca²⁺的受体，检测细胞外Ca²⁺的离子浓度的变化，并引发功能性细胞反应，PTH分泌物。

细胞外Ca²⁺影响各种细胞功能，参见Nemeth等人，Cell Calcium，11，319(1990)。例如，细胞外Ca²⁺在滤泡旁细胞(C-细胞)和甲状旁腺细胞中起作用[参见Nemeth，Cell Calcium，11，323(1990)]。已经研究了细胞外Ca²⁺对破骨细胞的作用[参见Zaidi，Bioscience Reports，10，493(1990)]。

已知各种化合物可以模拟细胞外Ca²⁺对钙受体分子的作用。钙敏感受体拮抗剂是能够抑制钙受体活性从而使由细胞外Ca²⁺所引起的一种或多种钙受体活性降低的化合物。钙敏感受体拮抗剂可作为导向分子，用于发现、发展、设计和改变和/或构造有用的钙调节剂，它们对Ca²⁺受体是活性的。这种钙敏感受体拮抗剂可用于治疗特征为一种或多种成分(例如，多肽，如激素、酶或生长因子)异常水平的各种疾病态，而通过一种或多种Ca²⁺受体的活动可以调节或影响成分的表达和/或分泌。钙敏感受体拮抗剂化合物针对的目标疾病和紊乱包括涉及到异常骨和矿物体内平衡的疾病。

异常钙体内平衡以一种或多种下面的活动为特征：血清中钙的异常增加或降低；尿分泌物中钙的异常增加或降低；骨加钙的异常增加或降低(例如，根据骨矿物密度测量来分析)；饮食钙的异常吸收；会影响血清中的钙的信使(如PTH和降血钙素)的制备和/或释放的异常增加或降低；及对会影响血清中的钙的信使反应的异常变化。

因此，钙受体拮抗剂对与异常骨或矿物体内平衡相关的疾病提供一种独特的药物疗法，如甲状旁腺功能减退，骨肉瘤，牙周病，骨折愈合，骨关节炎，风湿性关节炎，Paget病，与恶性相关的体液血钙过多和骨折愈合，及骨质疏松症。

附图简要说明

图1是曲线图，表明bolus i.v.注射实施例9的化合物对正常大鼠PTH水平的作用。

优选实施方案详细说明

本发明的特征在于钙敏感受体拮抗剂化合物。″钙敏感受体拮抗剂化合物″指能够抑制钙受体活性的化合物。化合物具有″抑制钙受体活性″的能力指该化合物使由细胞外Ca²⁺所引起的一种或多种钙受体活性降低。

下面说明使用钙敏感受体拮抗剂化合物抑制钙受体活性和/或对患者起到有益作用。具体而言，本申请证实钙敏感受体拮抗剂化合物具有提高PTH分泌物的能力，因此确实甲状旁腺钙受体是这些化合物的靶点。下面也说明了可用于得到其他钙敏感受体拮抗剂化合物的方法。

特征钙敏感受体拮抗剂化合物的实例由2，3，5，6-取代的3H-嘧啶-4-酮代表，并由结构I中所示的化学式及下面的说明来提供。

结构I

其中：

R¹和R²独立地是下述基团之一：H，卤素，CN，CF₃，低级烷基，环alk，及芳基；或R¹和R²一起是-(CH₂)_n-，n是5，4，或3；

R³是芳基，在芳环上可以有1～4个取代基，每个取代基是下述基团之一：H，卤素，CN，CF₃，OCF₃，低级烷基，N(低级烷基)₂，低级烷氧基，OH，OC(O)-低级alk，OC(O)-低级烷氨基，及OC(O)-低级烷基-N(低级alk)₂；

R4是下述基团之一：H，低级烷基，及式-(CH₂)_n-R⁵，其中n是0，1，或2，及R5是芳基，在芳环上可以有1～3取代基，每个取代基是下述基团之一：H，卤素，CN，CF₃，OCF₃，低级烷基，低级烷氧基，NH-低级烷基，NH-烷芳基，N(低级烷基)₂，OH，OC(O)-低级烷基，OC(O)-低级烷氨基，及OC(O)-低级烷基-N(低级烷基)₂；

及其药物可接受的盐和配合物。

在R¹和R²独立被选择的实施方案中，R¹和R²可以是下述基团之一：低级烷基，环烷基和芳基，或低级烷基和环烷基之一。在R¹和R²一起是-(CH₂)_n-的实施方案中，n可以是4或3。

在R³是苯基的实施方案中，苯环可以具有是下述基团之一的1～3个取代基：H，卤素，低级烷基，低级烷氧基和OH。此外，在R³是苯基的其他实施方案其中，苯环可以具有是下述基团之一的1～3个取代基：H，卤素和OH。

在R⁴是式-(CH₂)_n-R⁵基团的实施方案中，n是1或2，R⁵是芳基，在芳环上的1～3个取代基是下述基团之一：H，卤素，低级烷基或低级烷氧基。此外，在R⁴是式-(CH₂)_n-R⁵基团的实施方案中，n是2，R⁵是芳基，在芳环上的1～3个取代基是下述基团之一：H，卤素，低级烷基和低级烷氧基。

″alk″指烷基或链烯基。″低级烷基″指低级烷基或低级链烯基，优选低级烷基。″链烯基″指一种任选取代的烃基，其在碳原子间含有至少一个碳-碳双键并含有连在一起的2-6个碳原子。链烯烃基可以是直链的。直链的链烯基优选具有2～4个碳原子。

″烷基″指任选取代的烃基，其通过碳-碳单键连接并含有连接在一起的1～6个碳原子。烷烃基可以是直链的，或含有一个或多个支链。在某些实施方案中，支链和直链的烷基具有1～4个碳原子，每个可以任选被取代。烷基取代基独立地是下述基团之一：低级烷基，未取代的芳基，OH，NH₂，NH-低级烷基，和N(低级烷基)₂。在某些实施方案中，存在不超过两个取代基。例如，烷基可以是低级烷基，如具有1～4个碳原子的未取代的支链或直链烷基。

″环alk″指任选取代的环烷基或任选取代的非芳香环链烯基，包括单环和多环结构，如双环和三环。环烷基具有3～15个碳原子。在一个实施方案中，环烷基具有3～5个碳原子。环alk的可选择的取代基独立地选自上面针对链烯基所述的基团。在一个实施方案中，存在不超过三个取代基。在另一个实施方案中，环alk是未取代的。例如，环alk可以是未取代的环烷基。适合的环烷基的例子包括环丙基和环丁基。

″芳基″指任选取代的芳香基团，其中至少一个环包括共轭或稠合的环系。芳基包括碳环芳基，杂环芳基和联芳基，所有这些都可以任选被取代。芳基可以是任选取代的苯基或任选取代的吡啶基。

″烷氧基″指与长度为1～4个碳原子的未取代的烷基连接的氧。在一个实施方案中，氧与长度为1～2个碳原子的未取代的烷基连接。例如，烷氧基可以是甲氧基。

特别有用的实施方案中的化合物包括：5-乙基-3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-吡啶-4-酮和3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-5-异丙基-3H-吡啶-4-酮。

特别有用的实施方案中的化合物外延包括：

2-(2-羟基-苯基)-5，6-二甲基-3-苯乙基-3H-嘧啶-4-酮；

3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-5，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮；

3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-5，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮；

3-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-5，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮；

5-乙基-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3-苯乙基-3H-嘧啶-4-酮；

5-乙基-3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-吡啶-4-酮；

5-乙基-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-吡啶-4-酮；

5-乙基-3-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-吡啶-4-酮；

3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-5-丙基-3H-吡啶-4-酮；

3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-5-异丙基-6-甲基-3H-吡啶-4-酮；

3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-5-异丙基-6-甲基-3H-吡啶-4-酮；

2-(2-羟基-苯基)-5-甲基-3-苯乙基-6-三氟甲基-3H-嘧啶-4-酮；

2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-5，6，7，8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮；

3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮；

5-环丙基-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-3，5，6，7-四氢-环戊烷并嘧啶-4-酮；

3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3，5，6，7-四氢-环戊烷并嘧啶-4-酮；

5-乙基-2-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

5-乙基-2-(5-氟-2-羟基-苯基)-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；及

5-乙基-2-(2-氟-6-羟基-苯基)-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮。

特别有用的实施方案中的化合物更外延包括：

2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3-苯乙基-3H-嘧啶-4-酮；

3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

2-(2-羟基-苯基)-5，6-二甲基-3-苯乙基-3H-嘧啶-4-酮；

5-乙基-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3-苯乙基-3H-嘧啶-4-酮；

2-(2-羟基-苯基)-5-甲基-3-苯乙基-6-三氟甲基-3H-嘧啶-4-酮；

2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-5，6，7，8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮；

5-乙基-2-(5-氟-2-羟基-苯基)-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

5-乙基-2-(2-氟-6-羟基-苯基)-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

2-(4-氯-2-羟基-苯基)-5-乙基-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮。

有用化合物的进一步外延包括：

2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3-苯乙基-3H-嘧啶-4-酮；

3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

2-(2-羟基-苯基)-5，6-二甲基-3-苯乙基-3H-嘧啶-4-酮；

5-乙基-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3-苯乙基-3H-嘧啶-4-酮；

2-(2-羟基-苯基)-5-甲基-3-苯乙基-6-三氟甲基-3H-嘧啶-4-酮；

2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-5，6，7，8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮；

5-乙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基-3-苯乙基-3H-嘧啶-4-酮；

2-(5-氯-2-羟基-吡啶基-3)-5-乙基-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

2-(5-溴-2-羟基-苯基)-5-乙基-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

5-乙基-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-3-异丙基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

2-(3，5-二溴-2-羟基-苯基)-5-乙基-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

有用化合物的更外延包括：

2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3-苯乙基-3H-嘧啶-4-酮；

3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

2-(2-羟基-苯基)-5，6-二甲基-3-苯乙基-3H-嘧啶-4-酮；

5-乙基-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3-苯乙基-3H-嘧啶-4-酮；

2-(2-羟基-苯基)-5-甲基-3-苯乙基-6-三氟甲基-3H-嘧啶-4-酮；

2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-5，6，7，8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮；

5-乙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基-3-苯乙基-3H-嘧啶-4-酮；

3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-5-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

2-(5-氯-2-羟基-苯基)-5-乙基-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

5-乙基-2-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

5-乙基-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-3-甲基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

2-(4-氯-2-羟基-苯基)-5-乙基-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；及

5-乙基-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮。

其中R¹是氢的结构I的钙敏感受体拮抗剂化合物可以使用标准方法来制备[例如，参见Eason等人，J.Chem Soc.2991-3000(1931)；Gardner等人，J.Org.Chem.59，6245-6250(1994)，Tice等人，Tetrahedron，57，2689-2700(2001)]。

方案I

其中R¹和R²是除氢以外的取代基的结构I的钙敏感受体拮抗剂化合物可通过方案II制备，其中包括环化适合的乙酸2-(1-烷基-2-R⁴-氨基甲酰基-链烯基-1-氨基甲酰基)-苯基酯。通过方案II和实施例13的方法B来化学合成这种化合物是合成2，3，5，6-取代的3H-吡啶-4-酮的新方法，这是对现有技术的改进。于2004年4月7日申请的共同未决的美国专利申请号中公开了这种改进并要求保护，其标题为Mehods for Preparing 2，3，5，6-Substituted 3H-pyrimidin-4-ones，在此作为参考。方案II如下。

方案II

这种化学合成包括通过标准方法制备结构II的乙酸2-(1-烷基-2-R⁴-氨基甲酰基-链烯基-1-氨基甲酰基)-苯基酯，包括酰化适合的结构III的3-氨基-2-烷基-链烯-2-酸R⁴-酰胺。

结构II 结构III

其中：

R¹和R²独立地是下述基团之一：低级烷基，环烷基；或R¹和R²一起是-(CH₂)_n-，n是5，4，或3；

R³是芳基，在芳环上可以有1～4个取代基，每个取代基是下述基团之一：H，卤素，NH(低级烷基)，低级烷氧基，OH，OC(O)-低级烷基，OC(O)-低级烷氨基，及OC(O)-低级烷基-N(低级烷基)₂；

R4是下述基团之一：H，低级烷基，或式-(CH₂)_n-R⁵，其中n是0，1，或2，及R5是芳基，在芳环上可以有1～3取代基，每个取代基是下述基团之一：H，卤素，CN，CF₃，OCF₃，低级烷基，低级烷氧基，NH-低级烷基，NH-烷芳基，N(低级烷基)₂，OH，OC(O)-低级alk，OC(O)-低级烷氨基，及OC(O)-低级烷基-N(低级alk)₂。

在R¹和R²独立被选择的实施方案中，R¹和R²可以是下述基团之一：低级烷基和环烷基。在R¹和R²一起是-(CH₂)_n-的实施方案中，n可以是4或3。

为使用式(I)化合物或其药物可接受的盐或配合物来治疗人和其他哺乳动物，通常根据标准药物实践制成药物组合物。

钙敏感受体拮抗剂化合物可通过各种途径给药到病除，包括静脉内，腹膜内，皮下，肌肉内，口服，局部(透皮)，或经粘膜。对全身性给药而言，口服给药是优选的。对于口服给药而言，例如，化合物可以配制成常规口服剂量形式，如胶囊，片剂，及液体制剂，如糖浆，酊剂，及浓缩液滴。

任选，可以使用注射(肠胃外给药)，例如，肌肉内，静脉内，腹膜内，及皮下。为进行注射，本发明的化合物配制成液体溶液，优选是生理可相容缓冲液或溶液，如盐溶液，Hank溶液，或Ringer溶液。此外，化合物可以配制成固体形式，并在使用前立即再溶解或悬浮。也可以制成冻干形式。

全身性给药也可以通过经粘膜或透皮方式。对于经粘膜或透皮给药而言，在制剂中使用适于穿透阻挡层的渗透剂。这种渗透剂通常在本领域中是公知的，对经粘膜给药而言，包括例如胆汁盐和梭链孢酸衍生物。此外，洗涤剂可用于加速渗透。经粘膜给药例如可以通过鼻喷雾，直肠栓剂，或阴道栓剂。

对于局部给药而言，本发明化合物可以配制成药膏、油膏、凝胶或霜剂，这在本领域中是公知的。

各种待给药的钙敏感受体拮抗剂化合物的量可通过结合各种因素来确定，如化合物IC50，EC50，化合物的生物半衰期，患者的年龄、大小和体重，与患者相关的疾病或紊乱。需考虑的这些和其他因素的重要性对于本领域所属技术人员是公知的。

给药量也取决于给药路线和口服生物药效率的程度。例如，对于低口服生物药效率的化合物而言，必须给予相对较高的剂量。

优选组合物是单位剂量形式。对于口服使用而言，例如可以给予片剂或胶囊，对于鼻子使用而言，可以使用定量气雾剂，对于透皮使用而言，可以给予局部制剂或皮贴，对于经粘膜输送而言，可以给予口腔皮贴。在每种情况下，剂量需使得患者以单次剂量给予。

口服给药的每个剂量单元适宜地按自由基质计算含有0.01～500mg/Kg、优选0.1～50mg/Kg的式(I)化合物或其药物可接受的盐或配合物。肠胃外，鼻子，口服吸入，经粘膜或透皮路线的日剂量适宜地含有0.01mg～100mg/Kg的式(I)化合物。局部制剂适宜地含有0.01～5.0％的式(I)化合物。活性成分可以给予例如1～6次/天，优选1次，以足够表现出所需的活性，这对本领域所属技术人员是容易理解的。

本文中，疾病的″治疗″包括但不限于防止、抑制和预防疾病。

基于影响细胞，可以被治疗或预防的疾病和紊乱包括骨和矿物相关的疾病或紊乱；甲状旁腺功能减退；涉及中枢神经系统的那些，如疾病发作，中风，外伤头痛，脊髓伤害，组织缺氧引起的神经细胞损害，如心搏动停止或新生儿窘迫中发生的，癫痫症，神经退行性疾病，如Alzheimer疾病，Huntington疾病和Parkinson疾病，痴呆，肌肉紧张，沮丧，焦虑，惊慌紊乱，强迫性紊乱，创伤后压力紊乱，精神分裂症，安定药恶性综合症，及Tourette综合症；涉及肾吸收过量水的疾病，如适合的ADH分泌物(SIADH)中的综合症，硬化，心充血失败，及肾病；高血压；用阳离子抗生素预防和/或降低肾毒性(例如，氨基醣苷类抗生素)；内脏运动紊乱，如痢疾和痉挛性结肠；GI溃疡疾病；与过量钙吸收相关的GI疾病，如肉状瘤病；自体免疫疾病和器官移植排斥；鳞状细胞癌；及胰腺炎。

在本发明优选的实施方案中，本发明化合物用于提高血清甲状旁腺激素(″PTH″)水平。提高血清PTH水平可有助于治疗疾病，如甲状旁腺功能减退，骨肉瘤，牙周疾病，骨折，骨关节炎，风湿性关节炎，Paget疾病，恶性体液血钙过多，及骨质疏松症。在本发明优选的实施方案中，本发明化合物与抗吸收剂一起给予。这种试剂包括但不限于雌激素，1，25-(OH)2-维生素D3，降血钙素，选择性雌激素受体调节剂，玻璃粘连蛋白受体拮抗剂，V-H+-ATPase抑制剂，src SH2拮抗剂，双膦酸脂和组织蛋白酶K抑制剂。

本发明另一方面公开了一种治疗患者的方法，包括给予该患者本发明化合物，其量足以提高血清PTH水平。优选地，通过给予有效引起血清PTH水平的持续时间和/或数量提高而足以具有治疗效果的该化合物来进行该方法。

在各种实施方案中，给予至患者的化合物使血清PTH的持续时间提高到1小时，到约1～24小时，约至12小时，约1～6小时，约1～5小时，约1～4小时，约2～5小时，约2～4小时，或约3～6小时。

在本发明可选择的实施方案中，如果与抗吸收剂一起给予，给予至患者的化合物使血清PTH的持续时间提高超过约24小时。

在其他不同的实施方案中，给予至患者的化合物使血清PTH提高2倍，2～5倍，5～10倍，至少10倍，大于患者中的最高血清PTH。相对于未受治疗的患者测量最高血清水平。

在口服给予时具有活性的式(I)组合物及其药物可接受的盐和/或配合物可以配制成糖浆，片剂，胶囊，及止咳糖。糖浆制剂通常由化合物的悬浮液或溶液组成或在液体载体中的盐组成，如含有调味剂和着色剂的乙醇，花生油，橄榄油，甘油或水。如果组合物是片剂形式，可以使用常规用于制备固体制剂的药物载体。这种载体的实例包括硬脂酸镁，石膏粉，滑石，凝胶，阿拉伯树胶，硬脂酸，淀粉，乳糖和蔗糖。如果组合物是胶囊形式，可以适用任何包装，例如使用硬凝胶胶囊外壳的上述载体。如果组合物是软凝胶外壳胶囊形式，可以考虑用于制备分散体或悬浮液的常规任何药物载体，例如水性树脂，纤维素，硅酸盐或油，并使用软凝胶胶囊外壳。

通常肠胃外组合物由消毒水性或非水性载体中的化合物或盐的溶液或悬浮液组成，任选含有肠胃外可接受的油，例如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，卵磷脂，落花生油或麻油。

通常吸入用组合物是可以以干粉末形式的溶液、悬浮液或乳液形式，或使用常规推进剂如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷以气雾剂形式给予。

常用栓剂制剂包括以这种方式与粘合剂和/或润滑剂一起给予时是活性的式(I)化合物或其药物可接受盐或配合物，例如聚合二醇，凝胶，可可油或其他低熔融植物蜡，或脂肪或其合成类似物。

通常真皮和透皮制剂包括常规水性或非水性载体，例如霜剂，药膏，洗剂或糊状物，或是药膏、皮贴或膜的形式。

优选地，组合物是单位剂量形式，例如片剂，胶囊或定量气雾剂形式，从而可给患者单次剂量。

当本发明的化合物根据本发明给予时，预期到不可接受的毒性作用。

实施例

下面的具体实施例仅用于说明目的，不用于限制本发明。下面实施例中所用的试剂和中间体或者从商业上购得，或可根据有机合成领域中技术人员公知的标准文献来制备。

使用Shimadzu RID-10A Series HPLC进行HPLC(高压液相色谱)分析确实98+％纯度，其安装有SPD-M10A VP二极管阵列检测器，两个LC-AT泵，及SIL-10A自动注射器，使用Altima C18(5μ，4.6×259mm)或Intersil ODS2(5μ，4.6×259mm)柱。

使用Varian Gemini 300光谱仪进行NMR(核磁共振)测试。分别在300MHz和75MHz在氘代氯仿(CDCl₃)，甲醇-d₄(CH₃OH-d₄)，或二甲基亚砜-d₆(DMSO-d₆)溶液中记录质子和碳谱。使用相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)以δ(ppm)记录NMR共振，观察到的各种形态使用下列标识符：s(单峰)，d(双重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，dd(二组双重峰)，及m(多重峰)。J_AB耦合常数记录为Hz。

应注意，实施例1-12和14-33与2003年6月18日申请的美国临时申请60/479,323中的实施例1-12和14-33相应，其标题为Pyrimidinone Compounds as Calcilytics。实施例13中公开的方法A相应于60/479,323的实施例13。该实施例也与2003年4月7日申请的美国专利申请60/460,859中的那些相应，其标题为PyrimidinoneCompounds as Calcilytics。具体而言，实施例1-12相应于60/460,859的实施例1-12，实施例15-17相应于60/460,859的实施例14-16，及实施例21-33相应于60/460,859的实施例17-29。实施例13中公开的方法A相应于60/460,859的实施例13。实施例4-20相应于国际专利申请＿＿___中的实施例1-17，其标题为Methods for Preparing 2，3，5，6-substituted 3H-pyrimidin-4-ones，其于2004年4月7日申请。这些申请在此引入作为参考。

实施例1

制备2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3-苯乙基-3H-嘧啶-4-酮

a.)2-羟基苯甲酰胺酸甲酯

将乙酰氯(6.0g，76.4mmol)于30min内滴加到甲醇(10mL)中。通过在水浴中冷却混合物使温度保持在20℃。加入乙酰氯后，溶液在室温下搅拌2h。加入o-羟基苯基氰(4.0g，33.61mmol)，然后加入甲苯(20mL)。混合物在室温下于氩气中搅拌4天。过滤沉淀物，用甲苯洗涤。高真空下干燥后，分离2-羟基-苯甲酰亚胺酸甲酯盐酸盐(2.2g，35％)，白色固体。

b.)2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3-苯乙基-3H-嘧啶-4-酮

将步骤1a的2-羟基-苯甲酰亚胺酸甲酯(250mg，1.33mmol)溶解在含有碳酸氢钠(110mg，1.33mmol)的甲醇(6mL)中。室温下搅拌30min分钟后，加入苯基乙基胺(165μl，1.33mmol)。混合物在室温下搅拌4h，然后加入乙酰乙酸甲酯(1.5mL)和二甲苯(10mL)。使用Dean-Stark分水器通过蒸馏除去甲醇，反应混合物回流3h。溶液冷却至室温，加到二氯甲烷中(100mL)。用水(100mL)萃取混合物，用含有脱色碳的硫酸钠干燥有机层。过滤并用旋转蒸发仪浓缩后，将甲苯(10mL)加到残渣中，混合物放到冷藏器中过夜。过滤沉淀物，用冷甲苯(5mL)洗涤。用乙酸乙酯-己烷(7∶3)作为洗脱液在硅胶(25g)上经快速色谱进一步纯化产物，得到2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3-苯乙基-3H-吡啶-4-酮(120mg，22％)，白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.27-7.15(m，4H)，7.10(dd，1H，J＝8.0，1.5)，6.89-6.84(m，4H)，6.30(s，1H)，4.16(t，2H，J＝7.5)，2.84(t，2H，J＝7.5)，2.24(s，3H)。

¹³C NMR(CDCl₃)：δ162.97，162.25，159.06，155.09，137.70，132.27，129.09，128.91，128.83，126.86，120.19，119.93，117.68，111.59，47.81，34.53，23.37。

实施例2

制备3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮

使用实施例1中所述的方法，从2-羟基-苯甲酰亚胺酸甲酯(750mg，4.0mmol)，2-(2-氟-苯基)-乙基胺(520μl，4.0mmol)和乙酰乙酸甲酯(4.0mL)制备标题化合物，得到140mg(10％)的3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮，在ODS硅胶上用甲醇-水(4∶7)快速洗脱，然后用大量甲苯(100mL)重结晶，得到白色固体。

¹H NMR(CH₃OH-d₄)：δ7.38-7.29(m，1H)，7.20-7.17(m，1H)，7.01(m，6H)，6.37(s，1H)，4.13(t，2H，J＝7.2)，2.92(t，2H，J＝7.2)，2.28(s，3H)。

¹³C NMR(CH₃OH-d₄)：δ164.93，164.48，160.98，155.53，136.93，133.05，132.48，130.77，130.05，129.94，126.15，125.93，125.57，123.07，120.93，118.18，116.67，116.33，112.08，47.16，28.49，23.21。

实施例3

制备3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮

使用实施例1中所述的方法，从2-羟基-苯甲酰亚胺酸甲酯(500mg，2.67mmol)，2-(3-氟-苯基)-乙基胺(330μl，2.6mmol)和乙酰乙酸甲酯(3.0mL)制备标题化合物，得到160mg(10％)3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮，在ODS硅胶上用甲醇-水(4.5∶6.5)快速洗脱，然后用大量甲苯(100mL)重结晶，得到白色固体。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ10.20(宽s，1H)，7.36(dd，1H，J＝7.5)，7.21(m，1H)，7.01-6.96(m，3H)，6.87(dd，1H，J＝7.5)，6.60(d，1H，J＝7.5)，6.52(d，1H，J＝9.0)，6.30(s，1H)，3.93(t，2H，J＝7.5)，2.75(t，2H，J＝7.5)，2.19(s，3H)。

¹³C NMR(DMSO-d₆)：δ163.80，162.65，161.17，158.17，153.71，140.84，140.73，131.21，130.45，130.34，129.50，124.53，122.26，119.07，115.61，115.26，114.98，113.48，113.21，110.45，45.78，33.29，23.09。

实施例4

制备2-(2-羟基-苯基)-5，6-二甲基-3-苯乙基-3H-嘧啶-4-酮

a.)2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙酸乙酯

将2-甲基-3-氧-丁酸乙酯(50g，0.347mol)，乙二醇(65g，1.05mol)和p-甲苯磺酸一水合物(0.2g)在无水甲苯(200mL)中的混合物使用Dean-Stark分水器进行回流，直到收集到理论量的水(6.3mL)。冷却后，用饱和碳酸氢盐溶液(100mL)，水(100mL×5)，及盐水(100mL×2)萃取混合物。用硫酸钠干燥后，过滤，用旋转蒸发仪浓缩，产物通过蒸馏纯化(馏份b.p.74-76℃/2mm Hg)，得到47.12g(72％)2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙酸乙酯。

¹H NMR(CDCl₃)：δ4.16(q，2H，J＝7.2)，3.97(m，4H)，2.76(q，1H，J＝7.2)，1.41(s，3H)，1.27(t，3H，J＝7.2)，1.23(d，3H，J＝7.2)。

¹³C NMR(CDCl₃)：δ173.24，109.76，64.81，60.38，47.88，21.29，14.14，12.83。

b.)2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙酸

将实施例1a的2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙酸乙酯(31g，0.1647mol)溶解在含有氢氧化钾(35.63g，0.63mol)的二噁烷-水(1∶1,350mL)混合物中。反应混合物在35℃下搅拌过夜，在高真空下浓缩，溶解在水(200mL)中并用二氯甲烷(100mL×2)萃取后得到白色固体。用2N盐酸水溶液将水性部分酸化至pH＝2，产物用氯仿萃取。有机层用盐水(300mL)洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩。分离2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙酸，透明油状物(20.34g，77％)，不需进一步纯化。

¹H NMR(CDCl₃)：δ11.29(s，1H)，4.01(m，4H)，2.80(q，1H，J＝7.2)，1.43(s，3H)，1.26(d，3H，J＝7.2)。

¹³C NMR(CDCl₃)：δ178.61，109.57，64.84，64.81，47.80，21.15，12.61。

c.)2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-N-苯乙基-丙酰胺

在干二氯甲烷(15mL)中的实施例1b的2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙酸(1.60g，10mmol)在氩气中冷却至0℃。滴加草酰氯(2.92g，2.0mL，23.0mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。在0℃下5min后，混合物升至室温。在室温下搅拌2h后，减压除去过量草酰氯，制得黄色油状物，并溶解在二氯甲烷(7mL)中。在冰浴中冷却溶液，滴加吡啶(5mL)中的苯乙基胺(1.12g，10.0mmol)。加入完成后，反应升至室温，搅拌过夜。溶液用二氯甲烷(100mL)稀释，倒入冰冷的盐酸(1N，150mL)中。分离有机层，用水(100mL)，碳酸氢钠溶液(5％，50mL)，水(100mL)，及盐水(100mL)洗涤。用硫酸钠干燥后，用旋转蒸发仪浓缩，产物用硅胶快速色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(3∶2)洗脱，得到2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-N-苯乙基-丙酰胺(1.81g，69％)，无色晶体。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.26(m，5H)，6.42(宽s，1H)，3.93(m，2H)，3.86(m，2H)，3.51(m，2H)，2.82(t，2H，J＝7.2)，2.55(q，1H，J＝7.2)，1.26(s，3H)，1.17(d，3H，J＝7.2)。

¹³NMR(CDCl₃)：δ172.61，138.99，128.74，128.43，126.32，109.77，64.67，64.50，49.36，40.45，35.58，21.20，12.42。

d.)2-甲基-3-氧-N-苯乙基-丁酰胺

在氮气中于室温下将实施例1c的2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-N-苯乙基-丙酰胺(0.40g，1.5mmol)加到水(20mmol)中的p-甲苯磺酸一水合物(0.48g，2.5mmol)中。加入丙酮(20mL)后，反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在95℃下加热3h。冷却至室温后，用碳酸钠(0.5g)使溶液成为碱性。在室温下真空除去丙酮，用二氯甲烷(50mL)萃取残余水溶性物质。有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥。浓缩后，通过用己烷-乙酸乙酯(1∶1)结晶来纯化产物，得到2-甲基-3-氧-N-苯乙基-丁酰胺(0.17g，52％)，白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.26(m，5H)，6.13(宽s，1H)，3.52(m，2H)，3.34(q，1H，J＝7.2)，2.81(t，2H，J＝7.2)，2.19(s，3H)，1.34(d，3H，J＝7.2)。

¹³C NMR(CDCl₃)：δ207.27，169.17，138.54，128.69，128.61，126.56，54.98，40.72，35.55，28.49，14.58。

e.)3-氨基-2-甲基-丁烯-2-酸苯乙基-酰胺

实施例1d的2-甲基-3-氧-N-苯乙基-丁酰胺(1.10g，5.00mmol)在乙醚(300mL)中的溶液用气态氨水饱和3h，同时在冰浴中冷却。然后分次加入无水氯化铵(99.99％纯度，0.667g，5.00mmol)，反应在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，减压浓缩，得到3-氨基-2-甲基-丁烯-2-酸苯乙基-酰胺(0.97g，NMR测得转化85％)，白色固体，未经纯化而用于接下来的合成步骤中。

f.)乙酸2-(1-甲基-2-苯乙基氨基甲酰基-丙烯基氨基甲酰基)-苯基酯

实施例1e的3-氨基-2-甲基-丁烯-2-酸苯乙基-酰胺(0.97g，5mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)和吡啶(1.0mL)中。加入乙酸2-氯羰基-苯基酯(0.993g，5.00mmol)，混合物回流4h。冷却至室温后，加入乙醚(50mL)，过滤除去盐。减压浓缩滤液。再加入醚(200mL)，残余吡啶用2N盐酸(3×30mL)萃取。醚用盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。浓缩后，产物在硅胶(118g)上用快速色谱纯化两次，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到乙酸2-(1-甲基-2-苯乙基氨基甲酰基-丙烯基氨基甲酰基)-苯基酯(0.58g，30％)，黄色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ12.95(宽s，1H)，7.82(dd，1H，J＝7.8，1.8)，7.48(dt，1H，J＝7.5，1.8)，7.31-7.12(m，7H)，5.71(t，1H，J＝6.6)，3.54(q，2H，J＝6.6)，2.82(t，2H，J＝6.6)，2.44(s，3H)，2.31(s，3H)，1.74(s，3H)。

¹³C NMR(CDCl₃)：δ169.83，169.47，164.15，154.31，148.80，146.12，138.71，132.00，129.50，128.69，126.58，126.22，123.50，105.73，40.56，35.49，21.06，17.57，13.25。

g.)2-(2-羟基-苯基)-5，6-二甲基-3-苯乙基-3H-嘧啶-4-酮

将实施例1f的乙酸2-(1-甲基-2-苯乙基氨基甲酰基-丙烯基氨基甲酰基)-苯基酯(220mg，0.59mmol)溶解在含有85％氢氧化钾(0.80g，1.2mmol)的乙醇(8mL)和水(8mL)的混合物中。混合物回流过夜。冷却后，反应混合物用盐酸酸化至pH＝1，用二氯甲烷(3×30mL)萃取。合并有机层，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。浓缩后，产物在硅胶(39g)上快速色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到2-(2-羟基-苯基)-5，6-二甲基-3-苯乙基-3H-嘧啶-4-酮(70mg，37％)，白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.15-7.10(m，4H)，7.01(d，1H，J＝7.8)，6.82-6.78(m，3H)，6.71(d，1H，J＝7.8)，4.07(t，1H，J＝7.8)，2.80(t，2H，J＝7.8)，2.22(s，3H)，2.08(s，3H)。

¹³C NMR(CDCl₃)：δ162.60，157.02，155.81，154.24，137.59，131.70，129.06，128.64，128.42，126.47，120.82，119.77，119.22，117.44，47.77，34.26，20.89，11.69。

实施例5

制备3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-5，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮

使用实施例4a-g的过程，除了在步骤4c中用2-氟-苯乙基胺代替苯乙基胺，制得标题化合物，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)结晶后，白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.88(宽s，1H)，7.11(m，2H)，6.91-6.71(m，6H)，4.09(t，2H，J＝7.5)，2.88(t，2H，J＝7.5)，2.23(s，3H)，2.08(s，3H)。

¹³C NMR(CDCl₃)：δ162.69，161.07(d，J＝243)，157.22，155.90，154.23，131.53，131.02(d，J＝4.2)，129.07，128.34(d，J＝8.0)，124.52(d，J＝16)，124.00(d，J＝3.2)，120.77，119.88，119.66，119.08，116.99，115.19(d，J＝22)，46.20，27.51，20.88，11.61。

实施例6

制备3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-5，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮

使用实施例4a-g的过程，除了在步骤4c中用3-氟-苯乙基胺代替苯乙基胺，制得标题化合物，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)结晶后，白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.76(宽s，1H)，7.23(m，1H)，6.85(m，3H)，6.65(d，1H，J＝7.8)，6.53(m，1H)，4.20(t，2H，J＝7.5)，2.86(t，2H，J＝7.5)，2.24(s，3H)，2.11(s，3H)。

¹³C NMR(CDCl₃)：δ162.73(d，J＝244)，162.63，156.65，155.68，154.64，139.98(d，J＝7.5)，132.04，129.94(d，J＝7.4)，128.90，124.25，120.15，119.88，119.29，118.17，115.51(d，J＝21)，113.52(d，J＝21)，47.57，33.99，20.95，11.70。

实施例7

制备3-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-5，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮

使用实施例4a-g的过程，除了在步骤4c中用4-氟-苯乙基胺代替苯乙基胺，制得标题化合物，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)结晶后，白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.85(宽s，1H)，7.20(m，1H)，7.09(dd，1H，H，J₁＝7.8，J₂＝1.5)，6.81(m，6H)，4.13(t，2H，J＝7.8)，2.80(t，2H，J＝7.8)，2.23(s，3H)，2.10(s，3H)。

¹³C NMR(CDCl₃)：δ162.66，161.66(d，J＝243)，156.69，155.76，154.65，133.24(d，J＝3.1)，132.02，130.09(d，J＝8.3)，128.98，120.38，119，92，119.32，118.24，115.33(d，J＝21)，47.86，33.50，20.96，11.71。

实施例8

制备5-乙基-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3-苯乙基-3H-吡啶-4-酮

使用实施例4a-g的过程，除了在步骤4a中用2-乙基-3-氧-丁酸乙酯代替2-甲基-3-氧-丁酸乙酯，制得标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.29-7.08(m，5H)，6.88-6.78(m，4H)，4.15(t，2H，J＝7)，2.86(t，2H，J＝7)，2.56(q，2H，J＝7.5)，2.25(s，3H)，1.12(t，3H，J＝7.5)。

¹³C NMR(CDCl₃)：δ162.60，156.52，156.04，155.20，137.89，132.08，129.18，128.82，126.78，125.10，119.93，118.05，48.12，34.58，20.66，19.87，12.60。

实施例9

制备5-乙基-3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮

使用实施例4a-g的过程，除了在步骤4a中用2-乙基-3-氧-丁酸乙酯代替2-甲基-3-氧-丁酸乙酯，在步骤4c中用2-氟-苯乙基胺代替苯乙基胺，制得标题化合物。用己烷-乙酸乙酯(3∶1)结晶后，产率51％。

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.79(宽s，1H)，7.26-7.06(m，3H)，6.94-677(m，5H)，4.21(t，2H，J＝7.2)，2.95(t，2H，J＝7.2)，2.56(q，2H，J＝7.6)，2.25(s，3H)，1.12(t，3H，J＝7.6)。

¹³C NMR(CDCl₃)：δ162.66，161.38(d，J＝243)，156.33，156.12，155.372，132.11，131.29(d，J＝4.6)，129.13，128.7(d，J＝7.8)，125.06，124.71(d，J＝16.1)，124.33(d，J＝3.4)，119.91，118.08，115.51(d，J＝21)，46.78，27.94，20.64，19.85，12.59。

实施例10

制备5-乙基-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮

使用实施例4a-g的过程，除了在步骤4a中用2-乙基-3-氧-丁酸乙酯代替2-甲基-3-氧-丁酸乙酯，在步骤4c中用3-氟-苯乙基胺代替苯乙基胺，制得标题化合物。用己烷-乙酸乙酯(3∶1)结晶后，产率51％。

¹H NMR(300CDCl₃)：δ9.66(宽s，1H)，7.26(dt，1H，J₁＝8.0，J₂＝1.5)，7.19-7.09(m，2H)，6.94-6.83(m，3H)，6.78(d，1H，J＝7.7)，6.56(dt，1H，J₁＝8.0，J₂＝1.5)，4.23(t，2H，J＝7.9)，2.89(t，2H，J＝7.9)，2.57(q，2H，J＝7.4)，2.27(s，3H)，1.14(t，3H，J＝7.4)。

¹³C NMR(CDCl₃)：δ162.83(d，J＝244)，162.36，157.44，156.06，154.35，140.33(d，J＝7.3)，131.73，130.01(d，J＝7.9)，124.95，124.53，121.24，119.73，116.64，115.67(d，J＝21)，113.53(d，J＝21)，47.42，34.07，20.47，19.71，12.44。

实施例11

制备5-乙基-3-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮

使用实施例4a-g的过程，除了在步骤4a中用2-乙基-3-氧-丁酸乙酯代替2-甲基-3-氧-丁酸乙酯，在步骤4c中用4-氟-苯乙基胺代替苯乙基胺，制得标题化合物。用己烷-乙酸乙酯(5∶1)结晶后，产率51％。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.15(dt，1H，J₁＝8.0，J₂＝1.5)，7.06(dd，1H，J₁＝7.8，J₂＝1.5)，6.80-6.70(m，6H)，4.04(t，2H，J＝7.5)，2.78(t，2H，J＝7.5)，2.55(q，2H，J＝7.5)，2.24(s，3H)，1.10(t，3H，J＝7.5)。

¹³C NMR(CDCl₃)：δ162.44，161.81(d，J＝243)，156.99，156.08，154.67，133.52(d，J＝3)，131.96，130.31(d，J＝8)，129.25，125.07，121.04，119.94，117.58，115.45(d，J＝21)，47.81，33.65，20.56，19.81，12.54。

实施例12

制备3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-5-丙基-3H-嘧啶-4-酮

使用实施例4a-g的过程，除了在步骤4a中用2-丙基-3-氧-丁酸乙酯代替2-甲基-3-氧-丁酸乙酯，在步骤4c中用3-氟-苯乙基胺代替苯乙基胺，制得标题化合物。用己烷-乙酸乙酯(10∶1)两次结晶后，产率12％。

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.72(宽s，1H)，7.19-7.04(m，3H)，6.87-6.81(m，2H)，6.76(d，1H，J＝8.2)，6.63(dd，1H，J＝7.8)，6.50(dt，1H，J₁＝8.2，J₂＝1.8)，4.09(t，2H，J＝7.2)，2.82(t，2H，J＝7.2)，2.50(t，2H，J＝8.2)，2.25(s，3H)，1.53(m，2H)，0.98(t，3H，J＝7.2)。

¹³C NMR(CDCl₃)：δ162.95(d，J＝243)，162.67，157.25，156.04，154.85，140.28(d，J＝7.2)，132.10，130.15(d，J＝8)，129.19，124.57(d，J＝2.4)，123.82，120.65，119.95，117.73，115.77(d，J＝21)，113.72(d，J＝21)，47.69，34.16，28.55，21.60，20.85，14.48。

实施例13

制备3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-5-异丙基-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮

使用两种单独方法来制备3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-5-异丙基-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮。这些两种方法下面称为方法A和方法B。

方法A：使用实施例4a-g的过程，除了在步骤4a中用2-异丙基-3-氧-丁酸乙酯代替2-甲基-3-氧-丁酸乙酯，在步骤4c中用3-氟-苯乙基胺代替苯乙基胺，制得标题化合物。用己烷-乙酸乙酯(10∶1)结晶后，产率52％。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.21-7.09(m，3H)，6.85(m，2H)，6.76(d，1H，J＝8.1)，6.65(d，1H，J＝7.4)，6.52(dd，1H，J₁＝8.1，J₂＝1.5)，4.09(t，2H，J＝7.4)，3.10(p，1H，J＝7.0)，2.85(t，2H，J＝7.4)，2.27(s，3H)，1.35(d，6H，J＝7.0)。

¹³C NMR(CDCl₃)：δ162.95(d，J＝244)，161.70，156.05，155.19，140.30(d，J＝7)，132.15，130.16(d，J＝8)，128.98，127.84，124.57(d，J＝2)，120.24，119.85，117.91，115.78(d，J＝21)，113.73(d，J＝21)，47.47，34.118，28.24，21.41，19.68。

方法B：

a).3-氨基-2-异丙基-丁烯-3-酸甲基酯

2-甲基-3-氧-丁酸甲基酯(10g，0.0633mol)溶解在无水乙醇(50mL)中。加入过量液体氨水(10倍)，混合物在室温下在密封反应容器中搅拌48小时。减压除去过量氨水和乙醇，粗产物产物(根据GC-MS数据产率73％)未经进一步纯化而用于接下来的合成步骤中。

b).2-异丙基-3-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-丁烯-3-酸甲基酯

本方法(实施例13的方法B)中上述步骤(a)的粗产物3-氨基-2-异丙基-丁烯-3-酸甲酯(5g，0.0318mol)溶解在无水THF(100mL)中，并加入无水吡啶(5.2mL，0.0637mol)。滴加对甲氧苯甲酰氯(4.28mL，0.0318mol)，混合物回流2小时。冷却后，加入水(100mL)，有机层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机层，萃取物用1N HCl(3×100mL)，水(100mL)，及盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩。产物用硅胶(200-400目)柱色谱纯化，用10％EtOAc/己烷洗脱，得到2-异丙基-3-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-丁烯-3-酸甲酯(3g，33％)，白色粉末。

¹H NMR(CDCl₃)：δ0.93(d，3H，J＝6.6)，0.97(d，3H，J＝6.6)，2.10-2.23(m，1H)，2.73(d，1H，J＝11.1)，3.73(s，3H)，4.07(s，3H)，4.76(d，1H，J＝1.2)，6.09(s，1H)，7.00(d，1H，J＝8.1)，7.058-7.113(m，1H)，7.44-7.49(m，1H)，8.22(dd，1H，J＝1.8，6)，9.96(brs，1H)。

¹³NMR(CDCl₃)：δ19.9，21.0，29.3，51.9，55.8，60.7，103.8，111.4，121.3，121.8，132.4，133.0，136.8，157.4，163.9，174.0。

c).3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-5-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮

将苯基溴化镁(THF中的1M溶液，0.0021mol)加到3-氟-苯乙基胺(0.27mL，0.0021mol)在无水甲苯(20mL)的溶液中。在20℃下搅拌混合物10min后，加入本方法(实施例13的方法B)中上述步骤(b)的2-异丙基-3-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-丁烯-3-酸甲酯(0.05g，0.0017mol)。混合物回流10小时，冷却，加入乙酸乙酯(50mL)，然后加入1N HCl(50mL)。分离有机层，水层用EtOAC(3×50mL)萃取。合并有机层，萃取物用洗涤1N HCl(3×100mL)，水(100mL)、盐水(100mL)洗涤。用硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩，产物用硅胶(200-400目)柱色谱纯化，用12％EtOAc/己烷洗脱，得到3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-5-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮(0.3g，46％)，白色固体。

¹H NMR：δ1.30(d，1H，J＝2.7)，1.31(d，1H，J＝2.7)，2.28(s，3H)，2.64-2.82(m，2H)，3.01-3.16(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.71(s，3H)，4.16-4.25(m，1H)，6.40(td，1H，J＝2.4，9.6)，6.54(d，1H，J＝7.8)，6.87-7.08(m，4H)，7.35-7.41(m，1H)。

d).3-2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-5-异丙基-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮

向干厚壁Pyrex试管中加入本方法(实施例13的方法B)中上述步骤(c)的3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-5-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮(50mg，0.000132mole)，DMSO(5mL)和氰化钠(65mg，10当量)。完全拧紧螺丝帽。反应混合物用微波在180℃下照射1小时。反应混合物降至室温，用50％HCl仔细酸化，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。小心地形成HCN。合并有机层，萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过装填有硅胶(200-400目)的短柱使用25％EtOAc/己烷过滤粗产物，几乎是纯的，得到35mg(72％)3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-5-异丙基-6-甲基-3H-吡啶-4-酮。这种化合物的¹H和¹³C NMR光谱数据与按实施例13方法A制备的产物相同。

实施例14

制备3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-5-异丙基-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮

使用实施例4a-g的过程，除了在步骤4a中用2-异丙基-3-氧-丁酸乙酯代替2-甲基-3-氧-丁酸乙酯，在步骤4c中用2-氟-苯乙基胺代替苯乙基胺，制得标题化合物。用己烷-乙酸乙酯(10∶1)结晶后，产率50％。

¹H NMR(CDCl₃)：δ10.10(宽s，1H)，7.20-7.10(m，2H)，7.04(dd，1H，J₁＝7.7，J₂＝1.6)，6.94-6.73(m，5H)，4.13(t，2H，J＝7.0)，3.10(m，1H)，2.94(t，2H，J＝7.0)，2.28(s，3H)，1.35(d，6H，J＝6.9)。

¹³C NMR(CDCl₃)：δ161.81，161.34(d，J＝244)，156.14，155.98，158.26，131.92，131.34(d，J＝4.5)，129.08，128.65(d，J＝7.8)，127.68，124.76(d，J＝16)，124.27(d，J＝3.3)，120.00，119.72，117.46，115.45(d，J＝21.6)，46.31，28.16，27.85，21.44，19.67。

实施例15

制备2-(2-羟基-苯基)-5-甲基-3-苯乙基-6-三氟甲基-3H-嘧啶-4-酮

使用实施例4a-g的过程，除了在步骤4a中用2-三氟甲基-3-氧-丁酸乙酯代替2-甲基-3-氧-丁酸乙酯，制得标题化合物。用己烷-乙酸乙酯(2∶1)三次结晶后，产率20％。

¹H NMR(CDCl₃)：δ10.31(s，1H)，7.42(m，1H)，7.19(m，3H)，7.13(dd，1H，J₁＝7.6，Jz＝1.6)，7.01(d，1H，J＝7.9)，6.93(m，1H)，6.78(m，2H)，3.98(t，2H，J＝7.8)，2.79(t，2H，J＝7.8)，2.22(q，3H，J＝2.2)。

¹³C NMR(CDCl₃)：δ162.05，156.90，153.88，144.91(q，J＝32)，137.61，131.74，129.66，128.57，128.33，126.60，122.40，121.76(q，J＝275)，121.40，119.22，115.76，47.50，33.17，10.78。

实施例16

制备2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-5，6，7，8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮

使用实施例4a-g的过程，除了在步骤4a中用2-氧-环己烷羧酸乙酯代替2-甲基-3-氧-丁酸乙酯，制得标题化合物。用己烷-乙酸乙酯(1∶1)结晶后，产率55％。

¹H NMR(CDCl₃)：δ10.00(宽s，1H)，7.14-7.00(m，5H)，6.80-6.69(m，4H)，4.02(t，2H，J＝7.4)，2.79(t，2H，J＝7.4)，2.5(m，4H)，1.68(m，4H)。

¹³C NMR(CDCl₃)：δ162.42，158.75，156.29，154.30，137.87，131.77，129.36，128.86，128.59，126.63，121.33，120.73，119.85，117.18，47.60，34.55，30.79，22.62，21.97，21.66。

实施例17

制备3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮

使用实施例4a-g的过程，除了在步骤4a中用2-氧-环己烷羧酸乙酯代替2-甲基-3-氧-丁酸乙酯，在步骤4c中用3-氟-苯乙基胺代替苯乙基胺，制得标题化合物。用己烷-乙酸乙酯(1∶1)结晶后，产率56％。

¹H NMR(CDCl₃)：δ10.10(宽s，1H)，7.15-7.02(m，3H)，6.78-6.81(m，2H)，6.70(d，1H，J＝8.1)，6.61(d，1H，J＝7.7)，6.46(d，1H，J＝8.1)，4.06(t，2H，J＝7.0)，2.79(t，2H，J＝7.0)，2.51(m，4H)，1.72(m，4H)。

¹³C NMR(CDCl₃)：δ162.92(d，J＝244)，162.42，158.63，156.27，154.38，140.30(d，J＝7.3)，132.10，130.14(d，J＝8.3)，129.34，124.57(d，J＝2.2)，121.18，120.85，120.15，118.02，115.76(d，J＝20.7)，113.70(d，J＝21)，47.34，34.25，30.83，22.68，22.02，21.71。

实施例18

制备5-环丙基-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮

使用实施例4a-g的过程，除了在步骤4a中用2-环丙基-3-氧-丁酸乙酯代替2-甲基-3-氧-丁酸乙酯，在步骤4c中用3-氟-苯乙基胺代替苯乙基胺，制得标题化合物。用己烷-乙酸乙酯(1∶1)结晶后，产率56％。

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.70(宽s，1H)，7.31(m，1H)，7.15(m，2H)，6.91(m，3H)，6.70(m，1H)，6.59(m，1H)，4.25(t，2H，J＝7.6)，2.90(t，2H，J＝7.6)，2.38(s，3H)，1.61(m，1H)，0.99(m，2H)，0.87(m，2H)。

¹³C NMR(CDCl₃)：δ162.77(d，J＝245)，162.35，159.27，156.16，154.91，140.05(d，J＝7.3)，132.10，129.97(d，J＝8.1)，128.83，124.34(d，J＝2.3)，122.95，120.02，119.82，118.17，115.55(d，J＝21)，113.56(d，J＝21)，47.40，34.03，21.22，8.81，6.64。

实施例19

制备2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-3，5，6，7-四氢-环戊烷并嘧啶-4-酮

使用实施例4a-g的过程，除了在步骤4a中用2-氧-环戊烷羧酸乙酯代替2-甲基-3-氧-丁酸乙酯，制得标题化合物。用己烷-乙酸乙酯(1∶1)结晶后，产率52％。

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.12(宽s，1H)，7.17(m，5H)，6.85(m，4H)，4.18(t，2H，J＝7.8)，2.84(m，6H)，2.08(m，2H)。

¹³C NMR(CDCl₃)：δ166.59，160.72，158.96，154.47，137.61，131.87，128.98，128.70，128.51，126.58，123.61，120.88，119.86，117.75，47.58，34.57，34.33，27.83，21.32。

实施例20

制备3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3，5，6，7-四氢-环戊烷并嘧啶-4-酮

使用实施例4a-g的过程，除了在步骤4a中用2-氧-环戊烷羧酸乙酯代替2-甲基-3-氧-丁酸乙酯，在步骤4c中用3-氟-苯乙基胺代替苯乙基胺，制得标题化合物。用己烷-乙酸乙酯(1∶1)结晶后，产率51％。

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.41(宽s，1H)，7.23(m，1H)，7.11(m，2H)，6.86(m，3H)，6.65(d，1H，J＝7.6)，6.51(d，1H，J＝9.6)，4.18(t，2H，J＝7.7)，2.84(m，6H)，2.09(m，2H)。

¹³C NMR(CDCl₃)：δ166.95，162.74(d，J＝245)，160.64，159.01，154.20，140.07(d，J＝7.4)，131.88，129.96(d，J＝8.1)，128.99，124.36，123.61，121.10，119.86，117.40，115.56(d，J＝21)，113.53(d，J＝21)，113.53(d，J＝21)，47.14，34.29，34.19，27.78，21.29。

实施例21

制备5-乙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基-3-苯乙基-3H-吡啶-4-酮

将5-乙基-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3-苯乙基-3H-嘧啶-4-酮(0.19g，0.50mmol)溶解在含有碳酸钾(0.80g)和碘甲烷(3mL)的THF(10mL)中。混合物在氩气中回流40h。冷却至室温后，加入己烷(100mL)，过滤掉盐。真空蒸发滤液，残渣在硅胶(40g)上快速色谱纯化，用乙酸乙酯-己烷(2∶3)洗脱，得到5-乙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基-3-苯乙基-3H-嘧啶-4-酮(110mg，56％)，最终用己烷结晶，白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.47(d，1H，J₁＝7.3，J₂＝1.8)，7.21-6.96(m，6H)，6.88-6.85(m，2H)，4.31(m，2H)，3.79(s，3H)，3.68-3.58(m，1H)，2.96-2.75(m，2H)，2.70-2.62(m，2H)，2.37(s，3H)，1.21(t，3H，J＝7.5)。

¹³C NMR(CDCl₃)：δ162.23，157.68，156.01，154.82，138.26，131.44，129.75，128.85，128.59，126.53，124.83，124.30，121.12，110.99，55.56，47.64，34.48，21.28，19.82，12.61。

实施例22

制备2-(5-氯-2-羟基-吡啶基-3)-5-乙基-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮

使用实施例4a-g的一般过程制备标题化合物，除了在步骤4c中用3-氟-苯乙基胺代替苯乙基胺，在步骤4f中用2-乙酰氧基-5-氯烟酰氯代替乙酸2-氯羰基苯基酯。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.45(d，J＝2.8Hz，1H)；7.20(m，1H)；6.96(m，1H)；6.82(d，J＝2.4Hz，1H)；6.68(d，J＝7.6Hz，1H)；6.62(ddd，J＝9.6，3.6，2.0Hz，1H)；4.12(br m，2H)；3.01(t，J＝6.4Hz，2H)；2.65(q，J＝7.6Hz，2H)；2.34(s，3H)；1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。MS(m/z)：388.2(M+H)⁺。

实施例23

制备5-乙基-2-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮

使用实施例4a-g的一般过程制备标题化合物，除了在步骤4c中用3-氟-苯乙基胺代替苯乙基胺，在步骤4f中用乙酸2-氯羰基-6-氟-苯基酯代替乙酸2-氯羰基苯基酯。产率65％，白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.09(m，1H)，6.95(m，1H)，6.84(m，1H)，6.78(ddd，J＝12.8，7.6，4.4，1H)，6.69(d，J＝7.7，1H)，6.57(d，J＝7.7，1H)，6.46(ddd，J＝9.6，3.6，2.0，1H)，4.03(t，J＝7.2，2H)，2.79(t，J＝7.6，2H)，2.52(q，J＝7.2，2H)，2.19(s，3H)，1.10(t，J＝7.2，3H)。MS(m/z)：371(M+H)⁺。

实施例24

制备5-乙基-2-(5-氟-2-羟基-苯基)-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮

使用实施例4a-g的一般过程制备标题化合物，除了在步骤4c中用3-氟-苯乙基胺代替苯乙基胺，在步骤4f中用乙酸2-氯羰基-4-氟-苯基酯代替乙酸2-氯羰基苯基酯。产率77％，白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.11(m，1H)，6.86(m，2H)，6.73(dd，J＝9.2，4.4，1H)，6.57(m，2H)，6.49(dd，J＝9.6，1.6，1H)，4.06(t，J＝7.6，2H)，2.83(t，J＝7.2，2H)，2.55(q，J＝7.2，2H)，2.24(s，3H)，1.11(t，J＝7.2，3H)。MS(m/z)：371(M+H)+。

实施例25

使用实施例4a-g的一般过程制备标题化合物，除了在步骤4c中用3-氟-苯乙基胺代替苯乙基胺，在步骤4f中用乙酸2-氯羰基-3-氟-苯基酯代替乙酸2-氯羰基苯基酯。产率53％，白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.12(m，2H)，6.87(m，1H)，6.68(d，J＝7.6，1H)，6.61(m，2H)，6.53(ddd，J＝9.6，3.6，2.0，1H)，4.05(br s，1H)，3.95(br s，1H)，2.90(br s，1H)，2.76(br s，1H)，2.57(q，J＝7.2，2H)，2.30(s，3H)，1.12(t，J＝7.6，3H)。MS(m/z)：371(M+H)⁺。

实施例26

制备2-(5-氯-2-羟基-苯基)-5-乙基-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮

使用实施例4a-g的一般过程制备标题化合物，除了在步骤4c中用3-氟-苯乙基胺代替苯乙基胺，在步骤4f中用乙酸4-氯-2-氯羰基-苯基酯代替乙酸2-氯羰基苯基酯。产率79％，白色固体。

H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.15(m，2H)，6.91(ddd，J＝10.8，8.0，1.6，1H)，6.79(d，J＝2.4，1H)，6.70(d，J＝8.8，1H)，6.62(d，J＝7.6，1H)，6.53(ddd，J＝9.6，3.6，2.0，1H)，4.07(t，J＝7.6，2H)，2.89(t，J＝7.2，2H)，2.57(q，J＝7.6，2H)，2.26(s，3H)，1.14(t，J＝7.6，3H)。MS(m/z)：387(M+H)⁺。

实施例27

制备2-(5-溴-2-羟基-苯基)-5-乙基-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮

使用实施例4a-g的一般过程制备标题化合物，除了在步骤4c中用3-氟-苯乙基胺代替苯乙基胺，在步骤4f中用乙酸4-溴-2-氯羰基-苯基酯代替乙酸2-氯羰基苯基酯。产率68％，白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.27(m，1H)，7.16(m，1H)，6.94(m，2H)，6.64(m，2H)；6.54(d，J＝9.6，1H)，4.05(t，J＝7.2，2H)，2.89(t，J＝7.2，2H)，2.57(q，J＝7.2，2H)，2.26(s，3H)，1.13(t，J＝7.6，3H)。MS(m/z)：431/433(M+H)⁺。

实施例28

制备5-乙基-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-3-异丙基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮

使用实施例4a-g的一般过程制备标题化合物，除了在步骤4c中用3-氟-苯乙基胺代替苯乙基胺，在步骤4f中用乙酸2-氯羰基-6-异丙基-苯基酯代替乙酸2-氯羰基苯基酯。产率56％，白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.26(dd，J＝7.6，1.6，1H)，7.14(ddd，J＝14，8.0，6.0，1H)，7.05(dd，J＝7.6，1.6，1H)，6.89(m，2H)，6.67(d，J＝7.6，1H)，6.54(ddd，J＝9.6，3.6，2.0，1H)，4.28(t，J＝7.6，2H)，3.23(m，1H)，2.88(t，J＝7.2，2H)，2.58(q，J＝7.6，2H)，2.26(s，3H)，1.21(d，J＝6.8，6H)，1.16(t，J＝7.2，3H)。MS(m/z)：395.4(M+H)⁺。

实施例29

制备2-(3，5-二溴-2-羟基-苯基)-5-乙基-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮

使用实施例4a-g的一般过程制备标题化合物，除了在步骤4c中用3-氟-苯乙基胺代替苯乙基胺，在步骤4f中用乙酸2，4-二溴-6-氯羰基-6-苯基酯代替乙酸2-氯羰基苯基酯。产率62.5％，白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.59(d，J＝2.4，1H)，7.14(ddd，J＝14，8.0，6.0，1H)，6.91(dd，J＝8.0，2.0，1H)，6.72(d，J＝2.4，1H)，6.54(d，J＝7.6，1H)，6.49(dd，J＝9.6，2.0，1H)，4.00(t，J＝7.2，2H)，2.86(t，J＝7.2，2H)，2.53(q，J＝7.6，2H)，2.15(s，3H)，1.12(t，J＝7.6，3H)。MS(m/z)：509/511/513(M+H)⁺。

实施例30

制备5-乙基-2-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮

使用实施例4a-g的一般过程制备标题化合物，除了在步骤4c中用3-氟-苯乙基胺代替苯乙基胺，在步骤4f中用乙酸2-氯-6-氯羰基-6-异丙基-苯基酯代替乙酸2-氯羰基苯基酯。产率69％，白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.28(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)；7.10(ddd，J＝14，8.0，6.4Hz，1H)；6.83(m，3H)；6.57(d，J＝7.6Hz，1H)；6.47(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)；4.05(t，J＝7.6Hz，2H)；2.82(t，J＝7.6Hz，2H)；2.54(q，J＝7.6Hz，2H)；2.18(s，3H)；1.12(t，J＝7.6Hz，3H)。MS(m/z)：387(M+H)⁺。

实施例31

制备5-乙基-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-3-甲基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮

使用实施例4a-g的一般过程制备标题化合物，除了在步骤4c中用3-氟-苯乙基胺代替苯乙基胺，在步骤4f中用乙酸2-氯羰基-6-甲基-苯基酯代替乙酸2-氯羰基苯基酯。产率75.6％，白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.13(m，2H)；6.94(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)；6.84(m，2H)；6.65(d，J＝7.6Hz，1H)；6.52(ddd，J＝9.6，3.6，1.6Hz，1H)；4.22(t，J＝7.2Hz，2H)；2.86(t，J＝7.6Hz，2H)；2.57(q，J＝7.6Hz，2H)；2.21(s，3H)；2.14(s，3H)；1.15(t，J＝7.6Hz，3H)。MS(m/z)：367(M+H)⁺。

实施例32

制备2-(4-氯-2-羟基-苯基)-5-乙基-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮

使用实施例4a-g的一般过程制备标题化合物，除了在步骤4c中用3-氟-苯乙基胺代替苯乙基胺，在步骤4f中用乙酸5-氯-2-氯羰基-苯基酯代替乙酸2-氯羰基苯基酯。产率61％，白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.17(m，IH)；6.97(d，J＝8.0Hz，1H)；6.90(m，2H)；6.81(d，J＝2.0Hz，1H)；6.67(d，J＝7.6Hz，1H)；6.59(d，J＝9.6Hz，1H)；4.19(t，J＝7.2Hz，2H)；2.90(t，J＝7.2Hz，2H)；2.58(q，J＝7.2Hz，2H)；2.26(s，3H)；1.15(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(m/z)：387(M+H)⁺。

实施例33

制备5-乙基-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮

使用实施例4a-g的一般过程制备标题化合物，除了在步骤4c中用3-氟-苯乙基胺代替苯乙基胺，在步骤4f中用乙酸2-氯羰基-甲氧基苯基酯代替乙酸2-氯羰基苯基酯。产率55％，白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.17(m，1H)；6.88(m，2H)；6.72(d，J＝7.64Hz，1H)；6.62(d，J＝8.4Hz，1H)；6.47(ddd，J＝7.6，2.4，1.2Hz，1H)；6.41(d，J＝1.6Hz，1H)；4.25(t，J＝6Hz，2H)；3.80(s，3H)；2.82(t，J＝7.2Hz，2H)；2.56(q，J＝7.2Hz，2H)；2.26(s，3H)；1.15(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(m/z)：383(M+H)⁺。

通过下列测试证实式(I)化合物的生物活性：

(I)钙受体抑制剂分析

通过检测稳定表达人钙受体的HEK 293 4.0-7细胞中的测试化合物的IC₅₀来测量钙敏感受体拮抗剂活性，其可阻止因细胞外Ca²⁺所引起的细胞内Ca²⁺的增加。HEK 293 4.0-7细胞由Rogers等人确立，J.BoneMiner.Res.10(Suppl.1)，S483，(1995)(在此引入作为参考)。通过细胞外Ca²⁺从1.0增大到1.3mM，使细胞内Ca²⁺增加。使用fluo-3(一种荧光钙指示剂(Biotium))测量细胞内Ca²⁺。

过程如下：

用10％FBS和200μg/ml潮霉素在5％CO₂和37℃下，将细胞保持在DMEM中。分析前24小时，细胞进行胰蛋白酶化，在带有黑边的透明底胶原质I涂覆的96孔板中，加入上述介质中的细胞，120,000细胞/孔。孔板以800rpm离心2分钟，并在5％CO₂和37℃下培养过夜。然后吸出介质，将分析缓冲液中的6μM fluo-3以80μL/孔加到板中。分析缓冲液含有20mA Na-Hepes，pH 7.4，126mM NaCl，5mMKCl，1mMmgCl₂，1mM CaCl₂，1mg/mL D-葡萄糖和1mg/mL牛血清蛋白(BSA；fraction V，ICN)。

含有fluo-3溶液的细胞板在黑暗中在室温下培养60分钟。接下来培养板洗涤一次，然后再加入分析缓冲液160μL/孔。使用FLIPR系统(Molecular Devices)进行荧光测量，激光设置为0.8W，0.4秒CCD照相机快门速度。使用两种加入方案，在加入细胞外Ca²⁺之前95秒，加入40-μL缓冲液或测试化合物。通过加入缓冲液中的50μL 2.5mMCaCl₂细胞外[Ca²⁺]从1.0提高到1.3mM。

通过化合物以浓度相关的方式阻止细胞内Ca²⁺浓度因细胞外Ca²⁺增加而增加，来测定钙敏感受体拮抗剂活性。在没有测试化合物存在下，根据反应峰高度测量荧光信号，并归一化因细胞外Ca²⁺所引起的反应。所有化合物测试8次，最高浓度是30μM。

通常，在钙受体抑制剂分析中具有低IC₅₀值的那些化合物是更优选的化合物。本发明中所用的化合物其IC₅₀值低于30μM。在钙受体分析中所测试化合物的溶解度变化可以提供低于这些类似物真正能力的IC₅₀值。优选的化合物是IC₅₀为10μM或更低的那些化合物，更优选的化合物IC₅₀为1μM或更低，最优选的化合物IC₅₀为0.1μM或更低。

(II)钙受体结合分析

用人甲状旁腺钙受体(″HuPCaR″)稳定转染的HEK 293 4.0-7细胞在T180组织培养烧瓶中按比例增加。在含有1μM Leupeptin、0.04μMPepstatin、1mM PMSF的蛋白酶抑制剂鸡尾酒存在下，通过在缓冲液中(50mM Tris-HCl，pH 7.4，1mM EDTA，3mMmgCl₂)进行匀浆得到血浆膜。一部分膜猝冷，并在-80℃下保存。用氚标记配体标记44Ci/mmole的活性，分出一部分保存在液氮中进行标记化学稳定。

常用反应混合物含有2nM ³H化合物(R，R)-N-4′-甲氧基-t-3-3′-甲基-1′-乙基苯基-1-(1-萘基)乙胺，或³H化合物(R)-N-[2-羟基-3-(3-氯-2-氰基苯氧基)丙基]-1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺，及4-10μg膜(在均匀化缓冲液中，含有0.1％凝胶和10％乙醇)，反应体积0.5mL。培养在12×75聚乙烯管中在冰水浴中进行。向每一管中加入25μL 100％乙醇中的测试样品，然后加入400μL冷培养缓冲液，和25μL 100％乙醇中的40nM ³H-化合物，最终浓度为2nM。通过加入在培养缓冲液稀释的50μL 80-200μg/mL HEK 2934.0-7膜来启动结合反应，在4℃下培养30min。Wash缓冲液是含有0.1％PEI的50mM Tris-HCl。通过加入100倍过量的未标记相应配体来测定非特定结合，通常是总结合的20％。使用Brandel Harvestor通过快速过滤到用1％PEI预处理的GF/C过滤器上，来终止结合反应。过滤器放到闪烁流体中，通过液体闪烁计数来分析标记活性。

通过将5-乙基-3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮(1或3，μmol/kg)或载体在约15秒内经静脉内注射给予至带有慢性留置动脉和静脉导管的正常有意识雄性Sprague-Dawley大鼠中。在30min时收集动脉血样品，在开始注射后的1、5、10、30min立即收集动脉血样品，测量血浆中的甲状旁腺激素(PTH)和离子化钙(Ca²⁺)的水平。使用特效大鼠PTH(1-84)ELISA(Immutopics，SanClemente，CA)测量PTH。注射实施例9的化合物引导血浆PTH水平快速但瞬时剂量相关的增加，注射后1min时达到最大。注射后10min血浆PTH水平返回到前剂量水平(图1)。在实验过程中，血浆Ca²⁺水平没有不一致的变化(图未示)。

在本说明书中所引述的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，在此引入作为参考，就好象每一种出版物都具体全部引入一样。

上述说明全面公开了本发明，包括其优选实施方案。本文具体公开的实施方案的修改和改时也在下面权利要求的范围内。尽管没有详细说明，但是可以认为，通过上述说明，本领域所属技术人员可以使本发明更充分。因此，实施例仅是说明性的，而不以任何方式对本发明范围作出限制。下面阐述本发明所要求保护的排外权或特权的实施方案。

很显然，本领域所属技术人员可以对上述实施方案作出细节变化，而不会脱离本发明的基本原理。因此，本发明的范围应仅有下面的权利要求来确定。

Claims

1.一种具有如下化学式的化合物：

其中：

R³是芳基，在芳环上可有1～4个取代基，每个取代基是下述基团之一：H，卤素，CN，CF₃，OCF₃，低级烷基，N(低级烷基)₂，低级烷氧基，OH，OC(O)-低级烷基，OC(O)-低级烷氨基，及OC(O)-低级烷基-N(低级烷基)₂；

R⁴是下述基团之一：H，低级烷基，及式-(CH₂)_n-R⁵，其中n是0，1，或2，及R⁵是芳基，在芳环上可有1～3取代基，每个取代基是下述基团之一：H，卤素，CN，CF₃，OCF₃，低级烷基，低级烷氧基，NH-低级烷基，NH-烷芳基，N(低级烷基)₂，OH，OC(O)-低级alk，OC(O)-低级烷氨基，及OC(O)-低级烷基-N(低级alk)₂；

及其药物可接受的盐或配合物。

2.如权利要求1所述的化合物，其中R¹和R²独立地是下述基团之一：氢和低级烷基。

3.如权利要求1所述的化合物，其中R¹和R²一起是-(CH₂)_n-，及其中n是4或3。

4.如权利要求2所述的化合物，其中所述低级烷基是下述基团之一：甲基、乙基和异丙基。

5.如权利要求1所述的化合物，其中R¹是乙基和异丙基之一。

6.如权利要求1所述的化合物，其中R²是甲基。

7.如权利要求3所述的化合物，其中R¹和R²一起是-(CH₂)₄-。

8.如权利要求1所述的化合物，其中R³是苯基，并任选用羟基或羟基和氟之一所取代。

9.如权利要求1所述的化合物，其中R⁴还包括基团-(CH₂)_n-R⁵；其中n是1或2；及R⁵是苯基，并任选用1或2个卤原子所取代。

10.如权利要求9所述的化合物，其中n是2，所述卤素是氟和氯之一。

11.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是如下中的至少一种：

2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3-苯乙基-3H-嘧啶-4-酮；

3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

2-(2-羟基-苯基)-5，6-二甲基-3-苯乙基-3H-嘧啶-4-酮；

5-乙基-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3-苯乙基-3H-嘧啶-4-酮；

5-乙基-3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

5-乙基-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

5-乙基-3-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-5-丙基-3H-嘧啶-4-酮；

3-[2-(3-氟-苯基)-2-(2-羟基-苯基)-5-异丙基-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-5-异丙基-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

2-(2-羟基-苯基)-5-甲基-3-苯乙基-6-三氟甲基-3H-嘧啶-4-酮；

2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-5，6，7，8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮；

5-乙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基-3-苯乙基-3H-吡啶-4-酮；

5-乙基-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-3-甲基-苯基]-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

2-(4-氯-2-羟基-苯基)-5-乙基-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

12.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是如下中的至少一种：

2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3-苯乙基-3H-嘧啶-4-酮；

3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

2-(2-羟基-苯基)-5，6-二甲基-3-苯乙基-3H-嘧啶-4-酮；

5-乙基-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3-苯乙基-3H-嘧啶-4-酮；

3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-5-异丙基-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

2-(2-羟基-苯基)-5-甲基-3-苯乙基-6-三氟甲基-3H-嘧啶-4-酮；

2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-5，6，7，8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮；

5-乙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基-3-苯乙基-3H-吡啶-4-酮；

2-(3，5-二溴-2-羟基-苯基)-5-乙基-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；及

13.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是如下中的至少一种：

2-(羟基-苯基)-6-甲基-3-苯乙基-3H-嘧啶-4-酮；

3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；

2-(2-羟基-苯基)-5，6-二甲基-3-苯乙基-3H-嘧啶-4-酮；

5-乙基-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3-苯乙基-3H-嘧啶-4-酮；

2-(2-羟基-苯基)-5-甲基-3-苯乙基-6-三氟甲基-3H-嘧啶-4-酮；

2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-5，6，7，8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮；

5-乙基-2-(2-氟-6-羟基-苯基)-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；及

14.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是如下中的至少一种：

2-(2-羟基-苯基)-5，6-二甲基-3-苯乙基-3H-嘧啶-4-酮；

5-乙基-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3-苯乙基-3H-嘧啶-4-酮；

2-(2-羟基-苯基)-5-甲基-3-苯乙基-6-三氟甲基-3H-嘧啶-4-酮；

2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-5，6，7，8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮；

15.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是如下中的至少一种：

5-乙基-3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；及

3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-5-异丙基-3H-嘧啶-4-酮。

16.一种药物组合物，其包括如权利要求1所述的化合物及药物可接受的稀释剂或赋形剂。

17.一种治疗以异常骨或矿物体内平衡为特征的疾病或紊乱的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的如权利要求1所述的化合物。

18.如权利要求17所述的方法，其中所述骨或矿物疾病或紊乱选自骨肉瘤、牙周疾病、骨折愈合、骨关节炎、风湿性关节炎、培吉特氏病、恶性体液血钙过多及骨质疏松症。

19.如权利要求17所述的方法，其中所述骨或矿物疾病或紊乱是骨质疏松症。

20.一种提高哺乳动物中血清甲状腺旁激素水平的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的如权利要求1所述的化合物。