TW200822929A - Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3H)-one derivatives as calcium receptor antagonists - Google Patents
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Description
200822929 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎吡啶并[4,3-闳嘧啶-4(3//)-酮衍生物, 含有該等化合物之醫藥組合物,其使用方法及其製備方 法。該等新穎吡啶并[4,3-〇嘧啶-4(3/7)-酮衍生物能夠抑制 鈣受體活性且因此充當鈣受體拮抗劑。 【先前技術】 在哺乳動物體内,在健康哺乳動物體内血清鈣濃度嚴格 維持在約1.1 mM至1.3 mM濃度之情況下,細胞外Ca2+處於 嚴格恆定控制下。細胞外Ca2 +恆定係視Ca2+流量關於腸、 腎及骨骼之綜合調控而定。細胞外Ca2+調控多種過程,諸 如血液凝固、神經及肌肉興奮及正常骨骼恆定。當Ca2+血 清濃度降低50°/。時,出現強直,且當Ca2+血清濃度增加 5 0%時,意識模糊,在該兩種情況下,均處於潛在生命危 險境況中。細胞外Ca2+亦抑制副甲狀腺細胞分泌副甲狀腺 激素(PTH),抑制破骨細胞骨吸收,刺激C-細胞分泌降鈣 素且涉及於腎臟之再吸收及分泌中。 細胞外鈣感應受體(CaSR)為類激素受體,更尤其為屬於 G蛋白偶合受體(GPCR)超家族之第3家族的質膜結合 GPCR。GPCR超家族之第3家族包括代謝型麩胺酸受體 (metabotropic glutamate receptor,mGluR)、γ-胺基丁酸 B 型受體(γ-aminobutyric acid B-type receptor,GABAbR)以 及假定信息素(putative pheromone)及味覺受體(taste receptor)。CaSR具有展示π捕繩草(Venus flytrap)’’拓撲之大 124883.doc 200822929 細胞外域,即七個跨膜域及相對大之細胞質域。人類
CaSR係由1078個胺基酸組成且與牛CaSR具有93%之胺基 酸同源性。CaSR感應細胞外Ca2+含量變化且由其活化。 CaSR存在於某些特殊細胞上使得彼等Ca2+感應細胞能夠對 細胞外Ca2+濃度變化起反應。Ca2+感應細胞之實例包括副 曱狀腺之副甲狀腺分泌細胞、甲狀腺之降鈣素分泌C細胞 及腎臟中之某些細胞。另外,已在包括腸、骨骼、骨髓、 細、皮膚、胰腺、肺及心臟之多種其他組織中發現 CaSR。 副甲狀腺主細胞表面上之CaSR為調控副曱狀腺細胞分 泌PTH之主要實體。細胞外Ca2+活化副甲狀腺主細胞上之 CaSR抑止PTH產生及分泌’抑制副甲狀腺細胞增殖且可能 抑制PTH基因表現。甲狀腺之降鈣素分泌c細胞表面上之 CaSR調節高細胞外Ca2+濃度對降鈣素分泌之刺激作用,從 而增加Ca2+降低激素降鈣素之循環含量。caSR亦存在於腎 臟中’沿大部分腎單位及存在於皮層厚升支中之底外侧表 面。在皮層厚升支中之底外側表面中,認為CaSR調節高 Ca2+誘發之對Ca2+及鎂之管式再吸收的抑制作用。 1,25(ΟΗ)2維生素D之腎皮層合成減少及伴隨稀尿之多尿症 部分地為腎早位中C a S R南約血活化作用之結果。 PTH為调控血液及細胞外液中Ca2+悝定之主要内分泌激 素。PTH藉由作用於骨骼及腎臟細胞而增加血漿中之Ca2+ 含量。血漿Ca2+濃度之此增加隨後充當負反饋信號,從而 抑制PTH分泌。細胞外Ca2+與PTH分泌之間的互反關係形 124883.doc 200822929 成維持身體Ca2+M之重要機制。已發現雖·th增加骨 骼轉換,但對骨骼之總體效應係視ΡΤΗ循環含量之^時變 化而定。如副甲狀腺機Μ進症巾所出現,已發現循環^ 漿ΡΤΗ含量之持續升高對骨絡產生純分解代謝效應。相 反,已發現藉由每曰或幾乎每日注射外源激素所達成之血 漿ΡΤΗ含量之暫時性增加對骨骼展示純合成代謝效應。 ΡΤΗ對骨骼之效應可能歸因於ρΤΗ能夠誘導鈣自骨骼之快 速釋放且藉由直接作用於骨母細胞且間接作用於破骨細胞 來調節其他變化。ΡΤΗ影響骨母細胞中之細胞代謝活性、 離子轉運、細胞形狀、基因轉錄活性及蛋白酶之分泌。 ΡΤΗ亦刺激在破骨細胞分化及活性中發揮關鍵作用之蛋白 質RANKL之產生。 已知多種化合物調節·細胞外Caa對CaSR之效應。擬鈣劑 為充當CaSR異位調節劑之藥劑,其增加CaSR對細胞外 Ca活化之敏感性。躬阻滯劑(caiciiytic)或約受體拮抗劑 為充當CaSR調節劑之藥劑,其抑制CaSR活性。對CaSR活 性之此抑制作用導致一或多種由細胞外Ca2+引發之CaSR活 性降低。 諸如PCT國際公開案WO 02/05 9102中所揭示之某些脲衍 生物係經描述為具有擬鈣活性。另外,某些苯基烷基胺衍 生物已鑑別為擬鈣劑。苯基烷基胺擬鈣劑化合物包括(Λ)_ N_(l-(3-甲氧基苯基)乙基)_3_苯基丙胺鹽酸鹽(Nps_ 467)、(7^)-3-(2-氯苯基)-Ν-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)丙·卜胺 鹽酸鹽(NPS R-568,特卡塞鹽酸鹽(tecalcet hydr〇chl〇rideD及 124883.doc 200822929 (R)-(-)-N-(l-(奈-1-基)乙基)-3-(3-(三氣甲基)苯基)丙-1-胺 鹽酸鹽(NPS-1493 , 西那卡塞鹽酸鹽(cinacalcet hydrochloride))。西那卡塞鹽酸鹽及其用途揭示於美國專 利第 6,011,068 號、第 6,031,003 號、第 6,211,244 號及第 6,313,146號中。西那卡塞鹽酸鹽係分別以861^0&1©及 Minpara®在美國及歐洲銷售且指示用於經透析治療罹患慢 性腎病之患者的繼發性副甲狀腺機能宄進症及用於治療罹 患副甲狀腺癌之患者的高鈣血症。 鈣阻滯劑或鈣受體拮抗劑已描述於多個公開案中,諸如 PCT國際公開案第WO 93/04373號;第W0 94/18959號;第 W0 95/11211號;第 W0 97/37967號;第 W0 98/44925號; 第 W0 98/45255號;第 WO 99/51241 號;第 WO 99/51569 號;第 WO 00/45816號;第 WO 02/14259號;第 WO 02/38106 號;第 WO 2004/041755號及第 WO 2005/030746號;Nemeth, E.F.; Journal of Molecular Endocrinology (2002) 29,15-21 ; Kessler,Α·等人;(2004) 5,1131 ; Steddon,S.J·等人;1⑽(2005) 365,2237-2239 及 Shcherbakova, 專尺·,Bioorganic & Medicinal Chemistry k似m(2005) 15, 1557_1560。 姜弓受體抬抗劑適用於治療多種疾病狀態’ a亥專疾病狀悲 之特徵在於(例如)諸如激素、酶或生長因子之多肽之一或 多種組份的異常含量,該(等)組份之表現及/或分泌受一或 多種CaSR之活性調控或影響。鈣受體拮抗劑之靶疾病或 病症包括涉及異常骨骼及礦物質恆定之疾病。異常鈣恆定 124883.doc -10- 200822929 之特被在於一或多種以下活性:血清約之異常增加或降 低;尿舞排量之異常增加或降低;骨路舞含量之異常增加 或降低(例如,如骨㈣物質密度量測所評定);飲食辦之 異常吸收;諸如PTH及降㈣之影響㈣#含量之信息產 士及/或釋放的異常增加或降低;及由影響血清鈣含量之 信息引發之反應的異常變化。 本發明之新_受體拮抗_用於治療與異常骨絡或礦 物質怪定相關之疾病。因此,該等舞受體拮抗劑適用於治 療副甲狀腺機能減退症、骨質疏鬆症、骨質減少症、牙周 病、骨折、骨關節炎、類風濕性關節炎、佩吉特氏病 (aget s disease)、與惡性腫瘤相關之體液高詞血症。 【發明内容】 本發明係關㈣受體拮抗劑化合物、含有該等妈受體括 抗劑化合物之醫藥組合物及使用該等鈣受體拮抗劑化合物 之治療方法。 更洋έ之,本發明係關於為結構式I之吼啶并[4,3-c/]嘧 啶-4(3H)-酮衍生物之鈣受體拮抗劑:
其中 R 為-Q 或(Ci-C^)燒基 _Q ·, 124883.doc 11 I, 200822929 R2為(Ci-C6)烷基、((VC7)環烷基、芳基或雜芳基;其中 該芳基或雜芳基係經羥基取代且另外R2定義範圍内之該 (c^c:6)烷基、(c^C7)環烷基、芳基或雜芳基係視情況經工 至3個獨立地選自以下各基之取代基取代:鹵基、氰基、 一氟甲基、二氟甲氧基、(Cl-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或羥 基; R3為氯、(CVC6)烷基、(C3-C7)環烷基、(Ci_C6)燒 基-Q、芳基、雜芳基、其中該(Ci_c6)烷 基、(C3-C7)環烷基、芳基或雜芳基係視情況經1至3個獨立 地選自以下各基之取代基取代:鹵基、氰基、三氟甲基、 三氟甲氧基、(CVC6)烷基、(Cl-C6)烷氧基、NR7R8或羥 基; ’ R4及R5係各自獨立地為氫、_基、氰基、視情況經1至3 個氟基取代之(Cl-C6)烷基、芳基、雜芳基或〇R6 ; R6在每次出現時獨立地為(cvc:6)烷基、(C3_C7)環烷基、 (c3-c7)環烷基_(Cl_c6)烷基、芳基、雜芳基、(C1_C6)烷基 芳基或(CVC6)烷基雜芳基;該(c「c6)烷基、(c3-c7)環烷 基、(c3-c7)環烧基-(CrCd烧基、芳基、雜芳基、(Ci_C6) 烧基务基或(CrC6)烧基雜芳基各自視情況經1至3個獨立地 選自鹵基、羥基或(CrCs)烷基之取代基取代; R7及R8在每次出現時獨立地為氫、(Ci_C6)烷基或(C3_C7) 環烧基;或R7及R8連同其所連接之氮一起形成視情況含有 1至2個獨立地選自N(R9)n、〇或8(〇)?之其他雜原子之3至7 員完全飽和、部分飽和或完全不飽和環; 124883.doc -12- 200822929 n為0或1 ; Ρ為〇、1或2 ; R為氫或(Ci-C6)燒基; 雜時獨立地為芳基或雜芳基;其巾該芳基或 雜方基係視情況經13個獨立地選自以下各基之取代 代·鹵基、氰基、三氟甲基、二惫 贶甲丞一鼠甲虱基、((VC6)烷基、 (Ci-C6)燒乳基或經基; 或其醫藥學上可接受之鹽。 鹵基•'係指氟基、氯基、溴基或碘基。 (C1-C6)烷基"係指具有1至6個經碳碳單鍵連接在—起之 厌原子之烴基團。(Ci_C6)烷基可為直鏈或含有一或多個支 鏈且可未經取代或如所說明經取代。(CVC6)烷基之實例包 括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第 三丁基、正戊基、d-甲基)丁基、(2_甲基)丁基、(3·甲基) 丁基、(1,2_二甲基)丙基、正己基、(1-甲基)戊基、(2-甲 基)戊基、(3_甲基)戊基、(4_甲基)戊基、(1_乙基)丁基、 (2-乙基)丁基、〇,2二甲基)丁基、(1,3_二甲基)丁基、 (2,3-二甲基)丁基及其類似基團。 ”(Cl-C6)烷氧基,,係指與(c「C6)烷基連接之氧。(Ci_c6)烷 氧基部分中之(Cl_C6)烷基可為直鏈或含有一或多個支鏈且 可未經取代或如所說明經取代。(Ci-C0)烷氧基之實例包括 甲氧基乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基'第二 丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基及其類似基團。同樣,諸 如’’(CVC3)烷基,,或”(Ci-C3)烷氧基,,之具有不同長度之烷基 124883.doc -13- 200822929 或烷乳基#' α相心& ^但不 "(c3-c7)環烷基"係 出現之奴數目限制。 環丙基、麥丁其/ 個破之飽和碳環基且涵蓋 内基%丁基、環戊基、環己基及兩盖 基可未經取代或如所說明經取代。 ▲。(心環烷 方基係扣具有至少一個帶有共軛 16員碳環芳族基團 $子系叙¥的6至 , 土了八有共軛或稠合環且可未經取 其朴甘 代方基之實例包括苯基、萘基、窗 基、非基、奠基及聯苯基❶ 〜、 Π雜芳基”係指具有至少一 1 人七λ ^ 個页有共軛Κ電子系統之環且 含有1至4個諸如Ν、〇 . ^ 雜芳Α可且右… 的至16員芳族基團。 ,、有共扼或稠合環且可未經取代或如所說明經取 代。雜芳基之實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基…比唑 基、㈣基、口惡嗤基、異口惡嗤基、嘆嗤基、異垄唾基、三 坐基、嗯—i基、嗟二嗤基、四唾基…比咬基、吼咬嘻 基 '㈣基L基' 三嘻基"引n朵基、異〇引〇朵基"引嗪 基、苯并吱味基、苯并嘆吩基"引峻基、苯并咪嗤基、苯 并嗟唾基、>呤基、啥嗪基、啥琳基、異啥琳基、碎琳 基"太嗓基、㈣琳基、料琳基、核基、嗓咬基、咔 唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基或啡噁嗪基。 【實施方式】 本發明提供結構式I之新穎σ比啶并[4,3_刃嘧啶_4(311)_酮 衍生物及其醫藥學上可接受之鹽: 124883.doc -14- 200822929
其中變數R1、R2、R3、R4及R5係如上文所述。式I化合物 之醫藥學上可接受之鹽包括其酸加成鹽及鹼鹽(包括二 鹽)。 合適之酸加成鹽係由形成無毒鹽之酸形成。實例包括乙 酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳 酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸 鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡 庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、苯紮 鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化 物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙 二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、 菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥 萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、蔗糖酸鹽、硬脂 酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、曱苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。 合適之鹼鹽係由形成無毒鹽之鹼形成。實例包括鋁、精 胺酸、苄星(benzathine)、約、膽驗、二乙胺、二醇胺、甘 胺酸、離胺酸、鎂、葡甲胺、醇胺、鉀、鈉、緩血酸胺及 鋅之鹽。合適鹽之綜述參見Stahl及Wermuth之1’Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection,and Use’’ (Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。 124883.doc -15- 200822929 式i化合物之醫藥學上可接受之鹽可易於藉由將式i化合 物之溶液適當地與所要酸或鹼混合在一起來製備。鹽可自 溶液沈澱且藉由過濾收集或可藉由蒸發溶劑回收。鹽之電 離度可自完全電離至幾乎未電離變化。 本發明之化合物包括如上文所定義之式I化合物、如下 文所定義之其多晶型物及異構體(包括光學異構體、幾何 異構體及互變異構體)及經同位素標記之式I化合物。 本發明之化合物可以前藥形式投與。因此,自身可能具 有極小或不具有藥理學活性之式I化合物的某些衍生物在 投與體内或體表時可(例如)藉由水解裂解而轉化為具有所 要活性之式I化合物。該等衍生物稱為’前藥’。使用前藥之 其他資訊可見於’Pro-drugs as Novel Delivery Systems,第 14 卷,ACS Symposium Series(T Higuchi 及 W Stella)及 ’Bioreversible Carriers in Drug Design’,Pergamon Press,1987 (E B Roche編,American Pharmaceutical Association) o 例如,前藥可藉由用如(例如)H Bundgaard之"Design of Pro drugs "(Elsevier,1985)中所述之1前部分’之熟習此項技 術者已知之某些部分置換式I化合物中所存在之適當官能 基來製備。 該等前藥之一些實例包括: (i) 其中式I化合物含有羧酸官能基(-COOH)、其酯,例 如用(C^-Cs)烷基置換氫; (ii) 其中式I化合物含有醇官能基(-OH)、其醚,例如用 (CVC6)烷醯氧基甲基置換氫;及 124883.doc -16- 200822929 (iii)其中式I化合物含有一級或二級胺基官能基(-NH2 或-NHR,其中R不為Η)、其醯胺,例如用(CVCn)烷醯基 置換一或兩個氳。根據上述實例及其他前藥類型之實例的 置換基團之其他實例可見於上述參考文獻中。最後,某些 式I化合物自身可充當其他式I化合物之前藥。 含有一或多個不對稱碳原子之式I化合物可以兩種或兩 種以上立體異構體形式存在。當式I化合物含有烯基或伸 烯基時,可能為幾何順/反(或Z/E)異構體。當化合物含有 (例如)_或將基團或芳族部分時,可出現互變異構現象 (tautomeric isomerism,’tautomerism’)。由此可見單一化 合物可展示一種以上類型之異構現象。 在所主張式I化合物之範疇内包括式Z化合物之所有立體 異構體、幾何異構體及互變異構形式,包括展示一種以上 類型之異構現象之化合物及其一或多者之混合物。亦包括 酸加成鹽或鹼鹽’其中抗衡離子具有光學活性,例如〇_乳 酉文鹽或L-離胺酸,或具有外消旋性,例如酒石酸鹽或 DL-精胺酸。順/反異構體可藉由例如層析法及分步結晶法 之熟習此項技術者熟知之習知技術而分離。製備/分離個 別對映異構體之習知技術包括由合適光學純前驅體之對掌 性合成或使用(例如)對掌性高壓液相層析(HpLC)拆分外消 旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)。 或者,可使外消旋體(或外消旋前驅體)與合適光學活性 化合物反應’ s學活性化合物(例如)為醇或在式⑴化合物 含有酸性或驗性部分之情況下為諸如酒石酸或i-苯基乙胺 124883.doc 200822929 之酸或鹼。所得非對映異構體混合物可由層析及/或分步 結晶法分離且可由熟習此項技術者熟知之方式將一或兩種 非對映異構體轉化為相應之純對映異構體。本發明之對掌 性化合物(及錢掌性前驅體)可使用層析法(通常為肌c) 在不對稱樹脂上用由含有〇至50%、通常2%至2〇%里丙醇 及〇至5%烧基胺、通常狀1%二乙胺之烴(通常為庚院或己 烧)組成之移動相以對映異構富集形式獲得。濃縮溶離液 提供富集混合物。立體異構體之混合物可由熟習此項技術 者已知之習知技術分離。[參見’例如E L扪⑹之 -Stereochemistry of 〇rganic C〇mp〇Unds-(Wiley3 New York 1994)] 〇 ’ 本發明包括所有醫藥學上可接受之經同位素標記之式z 化合物n或多個原子經具有相同原子序數,但具有 與自然界中通常可見之原子質量或質量數不同之原子質量 或質量數的原子置換。 i於包括在本發明化合物中之同位素的㈣包括㈣ 素,諸如2h及I·碳同位素,諸如llc、13(:及14^氯同> 素:5諸如36ci;氟同位素,諸如18[·碘同位素,諸如12 丨,5ι;氮同位素,諸如、及、;氧同位素,諸如15〇 0及18〇;磷同位素,諸如32p;及硫同位素,諸如 2併有放射性同位素之某些經同位素標記之式!化合彩 適用於藥物及/或受質組織分布研究。赛於放射性同㈣ = :H)及卿即"c)之合併容易性及她簡便方 工-尤其適用於此目的。經諸如氖(亦即2h)之更重同位 124883.doc -18- 200822929 素取代可提供某些由更高代謝穩定性而產生之治療優勢, 例^,增加活體内半衰期或降低劑量需求,且因此其在某 些情況下可為較佳的。經諸如uc、18f、15〇及之正子 ^射同位素取代可適用於檢查受質受體佔有率之正子發射 畊曰掃插(Positron Emission Top〇graphy)(PET)研究。經同 位素標記之式⑴化合物通常可由熟習此項技術者已知之習 知技術或由類似於隨附實例及製備中所述方法之方法使用 適田之經同位素標記之試劑代替先前所使用之未經標記試 劑來製備。 2本發明之較佳實施例為如上文所述之式j化合物,其中 R2為芳基或雜芳基,其中該芳基或雜芳基係經㈣取代且 視情況經!至3個獨立地選自(Ci_C0)烷氧基或鹵基之取代基 取代;或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之另一較佳實施 例為式I化合物,其中以為2_羥基-苯基或3_羥基_σ比啶 基,其中該2-羥基-苯基或3_羥基^比啶_2_基係視情況經{至 2個獨立地選自(Q-C:6)烧氧基或氟基之取代基取代;或其 醫藥學上可接受之鹽。本發明之又一較佳實施例為如上文 所述之式I化合物,其中Ri為(Ci_C0)烷基_Q,•且Q為視情況 經1或2個氟基取代之苯基;或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一較佳實施例為式j化合物,其中Rl為苯乙 基或1-甲基-2-(苯基)乙基,其中該苯乙基或^甲基_2_(苯 基)乙基係視情況在苯基上經1或2個鹵基取代;且汉2為2_羥 基-苯基或3-羥基-吼啶-2-基,其中該2_羥基-苯基或%羥 基-吡啶-2-基係視情況經1或2個獨立地選自(Ci_C3)烷基或 124883.doc -19- 200822929 鹵基之取代基取代;或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一較佳實施例為式I化合物,其中R 1為苯乙 基或1-曱基-2-(苯基)乙基,其中該苯乙基或卜甲基_2_(苯 基)乙基係視情況在苯基上經1或2個鹵基取代;且r2為2_經 基-苯基或3-羥基_吼啶-2-基,其中該2-羥基-苯基或3-羥 基-吡啶-2-基係視情況經1或2個獨立地選自(c^Cs)烷基或 鹵基之取代基取代;R3為(CVC6)烷基、(q-C6)烷基-Q、芳 基、雜芳基、OR6或NR7R8,其中該(Cl_c6)烷基、芳基或 雜芳基係視情況經1至3個獨立地選自以下各基之取代基取 代:鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(Cl_c6)烷基、 (CVC6)烷氧基、NR7R8或羥基;且r^r5各自為氫;或其 醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一較佳實施例為式I化合物,其中Ri為苯乙 基或1-甲基-2-(苯基)乙基,其中該苯乙基或曱基_2_(苯 基)乙基係視情況在苯基上經1或2個鹵基取代;R2為2-經 基-苯基或3-羥基-吼啶-2-基,其中該2-羥基-苯基或3_羥 基-吡啶-2_基係視情況經1或2個獨立地選自烷基或 鹵基之取代基取代;R3為三氟甲基;且R4及R5各自為氫; 或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一較佳實施例為式I化合物,其中R1為苯乙 基或1-甲基-2-(苯基)乙基,其中該苯乙基或丨_甲基(苯 基)乙基係視情況在苯基上經1或2個鹵基取代;且R2為2-經 基-苯基或3-羥基-啦啶-2_基,其中該2-羥基-苯基或3-羥 基-吡啶-2-基係視情況經1或2個獨立地選自(Ci-Cs)烷基或 124883.doc -20- 200822929 鹵基之取代基取代;R3為(Ci-C6)烷基;且R4及R5各自為 氫;或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一較佳實施例為式I化合物,其中R1為苯乙 基或1-甲基-2-(苯基)乙基’其中該苯乙基或1-甲基·2·(笨 基)乙基係視情況在苯基上經1或2個鹵基取代;且R2為2_爹里 基-苯基或3-羥基-吼啶-2-基,其中該2-羥基-苯基或3_經 基-吡啶-2-基係視情況經1或2個獨立地選自(C^C:3)垸基或 鹵基之取代基取代;R3為(C^C:6)烷基-Q ;且R4及R5各自為 氫;或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一較佳實施例為式I化合物,其中R1為苯乙 基或1-甲基-2-(苯基)乙基,其中該苯乙基或1-甲基_2-(笨 基)乙基係視情況在苯基上經1或2個鹵基取代;且R2為2-經 基-苯基或3-羥基-吼啶-2-基,其中該2-羥基-苯基或3_經 基-吼啶-2-基係視情況經1或2個獨立地選自(C^C:3)烷基或 南基之取代基取代;R3為芳基,其中該芳基係視情況經i 至3個獨立地選自以下各基之取代基取代:鹵基、氰基、 三I甲基、三氟甲氧基、(CVC6)烷基、(cvco烷氧基、 NR7R8或羥基;且汉4及R5各自為氫;或其醫藥學上可接受 之鹽。 本發明之另一較佳實施例為式Ϊ化合物,其中Ri為苯乙 基或1-甲基_2·(苯基)乙基,其中該苯乙基或1_曱基_2_(苯 基)乙基係視情況在苯基上經1或2個鹵基取代;且R2為2-經 基-苯基或3-羥基-吼啶_2_基,其中該2-羥基-苯基或3-羥 基比啶-2-基係視情況經1或2個獨立地選自(CrCd烷基或 124883.doc •21 - 200822929 函基之取代基取代;R3為雜芳基;其中該雜芳基係視情況 經1至3個獨立地選自以下各基之取代基取代:齒基、氰 基 '二氟甲基' 三氟甲氧基、(Ci_C6m基、(GO烧氧 基、或經基;且r5各自為氫;或其醫藥學上可 接受之鹽。 本發明之另-較佳實施例為式工化合物,其中r1為苯乙 基或1-甲基-2-(苯基)乙基,其中該苯乙基或丨_甲基-2气苯 基)乙基係視情況在苯基上經丨或2個鹵基取代;且…為2_羥 基-苯基或3-羥基-吼啶_2_基,其中該2_羥基_苯基或、羥 基-吡啶-2-基係視情況經個獨立地選自(Ci_Cj烷基或 齒基之取代基取代;R3為OR6 ;且反4及“各自為氫;或其 醫藥學上可接受之鹽。 本lx明之另一較佳實施例為式I化合物,其中R〗為苯乙 基或1-甲基-2-(苯基)乙基,其中該苯乙基或甲基_2_(苯 基)乙基係視情況在苯基上經1或2個鹵基取代;且反2為2_羥 基-苯基或3-羥基-吼啶-2-基,其中該2-羥基_苯基或3_羥 基-吡啶-2-基係視情況經1或2個獨立地選自(Ci_C3)烷基或 鹵基之取代基取代;R3為Nr7r8 ;且R4&R5各自為氮;或 其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之一較佳實施例為式I化合物,其中R3為三氟曱 基;或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之另一較佳實施例 為式I化合物,其中R3為三氟曱基;且…及汉5係各自獨立 地為氳或甲基;或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之又一 較佳實施例為式I化合物,其中R2為芳基或雜芳基,其中 124883.doc -22- 200822929 該芳基或雜芳基係經羥基取代且視情況經1至3個獨立地選 自(C1-C3)烧基、(CrC:3)烷氧基或氟基之取代基取代;R3為 二氟甲基;且R4及R5係各自獨立地為氫或甲基,·或其醫藥 學上可接受之鹽。本發明之又一較佳實施例為式〗化合 物,其中R為基-苯基或經基比咬基,其中該經基_苯基 或經基-吡啶基係視情況經1至3個獨立地選自曱基、甲氧 基或氟基之取代基取代;R3為三氟甲基;且&4及汉5係各自 獨立地為氫或甲基;或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一較佳實施例為式J化合物,其中R1為(Ci_ C6)烧基-Q ; Q為視情況經1或2個獨立地選自氟基、甲基或 甲氧基之取代基取代之苯基;R2為羥基_苯基或羥基比啶 基’其中該Μ基-苯基或羥基-ri比唆基係視情況經1至3個獨 立地選自曱基、甲氧基或氟基之取代基取代;R3為三氟甲 基;且R4及R5係各自獨立地為氫或甲基;或其醫藥學上可 接受之鹽。本發明之又一較佳實施例為式Ϊ化合物,其中 R1為苯乙基或1·甲基-2-(苯基)乙基,其中該苯乙基或丨·甲 基-2-(苯基)乙基係視情況在苯基上經1或2個氟基取代;rS 為二鼠甲基,且R4及R5係各自獨立地為氫或甲基;或其醫 藥學上可接受之鹽。 本發明之另一較佳實施例為式I化合物,其中Ri為苯乙 基或1_甲基-2-(苯基)乙基,其中該苯乙基或丨·甲基(苯 基)乙基係視情況在苯基上經1或2個鹵基取代;R2為經基_ 苯基或羥基·吼啶基,其中該羥基-苯基或羥基比啶基係視 情況經1或2個獨立地選自(Cl-C3)烷基或鹵基之取代基取 124883.doc -23 - 200822929 代;R3為三氟甲基;且“及尺5係各自獨立地為氫或甲基; 或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一較佳實施例為化合物,其中Rl為苯乙 基或1-甲基-2-(苯基)乙基,其中該苯乙基或甲基_2_(苯 基)乙基係視情況在苯基上經1或2個獨立地選自鹵基、(C1_ CO烷基或(Cl-C3)烷氧基之取代基取代;“為2_羥基-苯基 或3-羥基-吼啶_2_基,其中該2•羥基_苯基或3_羥基_吼啶·2_ 基係視情況經1或2個獨立地選自(Cl_C3)烷基或鹵基之取代 基取代;R3為((VC6)烧基、(c3-C7)環烧基、((VC6)烷基-Q、芳基 '雜芳基或〇r6 ;其中該(Ci_c6)烷基、(c3_c〇環 烧基、芳基或雜芳基係視情況經1至3個獨立地選自以下各 基之取代基取代··氟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、 (Ci-Cs)烧基、(Ci-Cs)燒氧基、NR7R8或經基;且反4及汉5係 各自獨立地為氳或甲基;或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一較佳實施例為選自由以下各物組成之群之 化合物: 2-(2·羥基-苯基)-3_苯乙基_5_三氟甲基-3^^比啶并[4,3_d] ,咬-4-酮; 2-(3-氟-2-羥基-苯基)_3-苯乙基·5-三氟甲基吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-酮; 2-(3-羥基-吡啶-2-基)_3_苯乙基_5•三氟甲基·3Η_吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-酮; (及)-2-(2-羥基-苯基)·3_(1-曱基-2·苯基-乙基)-5-三氟甲 基-3H-吡啶并[4,3-d]嘧嚏_4_酮; 124883.doc -24- 200822929 (幻_2-(2-羥基-苯基)-3-(1-甲基_2_笨基_乙基)_5_三氟甲 基-3H-°比啶并[4,3-d]嘧啶-4-_ ; (i〇-2-(3-羥基-口比啶-2-基)-3、(1_甲基_2_苯基-乙基)-5-三 氟甲基-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4__ ; (足幻_2-(3-羥基比啶-2-基甲基_2-(2·氟苯基)乙 基)_5·三氟甲基- 3Η-ΰ比唆并[4,3-d],咬_4__ ; (^-2-(3-羥基-口比啶-2-基)-3-(1_甲基_2_(2_氟苯基)乙基)_ 5-三氟甲基-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶嗣; (5>2-(3-羥基比啶-2-基)-3-(1-甲基-2_(2-氟苯基)乙基)_ 5-三氟甲基-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶_4_酮; 2-(2_羥苯基)-3-(2-氟苯基)乙基)_5_三氟甲基·3Η_ η比啶并 [4,3-d]嘧啶-4-酮; 2-(2-羥苯基)-3-(3_氟苯基)乙基)-5-三氟甲基-3Η-^σ定并 [4,3-d]嘧啶-4-酮; 2·(3_氟·2·羥基-苯基)-3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]_5_三氟甲 基-3Η-吼唆并[4,3-d]嘴咬-4-酮; 2-(2-羥基-苯基)-7-甲基-3彳苯基-乙基)_5·三氟甲基_3H_ 吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮; 2- (3-氟-2-羥基-苯基)_3·[2彳3-氟_苯基乙基]_5_三氟甲 基-3Η-σ比唆并[4,3-dp密咬_4_酮; 3- [2-(2 -氟-本基)-乙基]_2_(3 -輕基-口比淀-2 -基)-5-三敦甲 基-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶·4_酮; 3-[2·(3,4-二氟-苯基l·乙基]_2-(3-羥基_吡啶_2-基>5-三 氟甲基-3H-吼啶并[4,3-d]嘧啶_4-酮; 124883.doc '25- 200822929 3-[2-(2,4_二氟-苯基)_乙基]_2-(3_羥基比啶-2_基)-5-三 氟曱基-3Η-η比唆并[4,3-d]哺唆_4-酮; 3-[2-(3,4-二氟-苯基)_乙基]-2_(3_羥基-11比啶_2-基)-5-三 氣甲基比咬并[4,3-(1],唆_4-銅; 2-(2-羥基·苯基)-5-甲基胺基-3_苯乙基_3Η_σ比啶并[4,3-d] 嘧啶-4-酮; 2-(2-經基-苯基)_5_異丙基胺基_3-苯乙基_3H_ u比啶并 [4,3-d]嘴咬 _4_酮; 2-(2-羥基-苯基)_3_苯乙基·5_咣咯啶-;μ基吡啶并 [4,3-d]嘴唆-4-酮; 2-(2-.基-苯基)_5_(4_甲基-略唤-1-基)-3-苯乙基- 3Η-σ比 啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮; 2-(2-羥基_苯基)_3_苯乙基_5_哌嗪_1_基·3Η_α比啶并[4,3-d]喷淀-4-酮; 5- —甲基胺基-2 - (2 -經基-苯基)-3 -苯乙基-3 Η -吼σ定并 [4,3-d]哺咬 _4-酮; 2-(2-羥基-苯基)_5_嗎啉-4-基_3-苯乙基-3H-吡啶并[4,3-d]^ 唆-4-_ ; 5·吖丁啶-1-基-2-(2-羥基-苯基)-3-苯乙基-3H-吡啶并 [4,3-d-。密咬-4-ig ; 2-(2-羥基-苯基卜3-苯乙基-5-苯基-3H-u比啶并[4,3-d]嘧 咬-4-酮; 5-苄基-2-(2-羥基-苯基)-3-苯乙基-3H-咐啶并[4,3-d]嘧 啶-4-酮; 124883.doc -26 - 200822929 2-(2-羥基-苯基)_5_甲基-3-苯乙基-3H_吡啶并[4,3_d]哺 σ定-4 -酬, 5-(6-二曱基胺基-吡啶-3-基)-2-(2-羥基-苯基)-3-苯乙基_ 3H-0比σ定弁[4,3-d]嘧咬-4-酉同; 5 - (6 -二甲基胺基-5 -甲基比咬-3-基)-2-(2-經基-苯基)_3_ 苯乙基-3H·吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮; 5-(6_0比洛σ定- 5-σ比σ定-3 -基)·2-(2-|^基-苯基)-3-苯乙基_ 3 Η - °比σ定并[4,3 - d ]。密〇定-4 -晒; 2-(2-¾基-苯基)-5 -甲氧基-3-苯乙基_3H-U比σ定并[4,3-d]哺 啶-4-酮; 2-(2-羥基-苯基)-5-(1-甲基-環丙基曱氧基)-3-苯乙基-3H_ 口比咬并[4,3-d]哺淀-4-酉同; 2-(2-羥基-苯基)-3-苯乙基-5-丙氧基-3H-n比啶并[4,3-d]嘧 啶-4-酮; 5-環丁氧基-2-(2-羥基-苯基)-3-苯乙基·3Η-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-4-酮; 2-(2-經基-苯基)-5-異丁氧基-3-苯乙基_3H〆比啶并[4,3_d] 嘧啶-4-酮; 2- (2-經基-苯基)-5-異丙氧基-3-苯乙基-3H-吼啶并[4,3-d] 嘧啶_4-酮; 2·(2·羥基-苯基)-3_苯乙基_5-(2,2,2_三氟乙氧基>3^^ σ定并[4,3-d]喷唆-4-ig ; 3- (1-(3,4-二氟苯基)丙_2•基)-2-(3-羥基吼啶-2-基)5-(三 氟甲基)。比啶并[4,3-d]嘧啶_4(3H)-_ ; 124883.doc -27- 200822929 (i〇-3-(l_(3,4-二氟苯基)丙 _2_ 基)_2-(3-羥基 σ 比啶-2-基)5-(二氟甲基)σ比咬并[4,3-d]嘧唆-4(3H)-酮; 〇S>3-(l_(3,4-二氟苯基)丙·2·基)_2-(3_ 羥基 σ 比啶-2-基)5-(二氟甲基比咬并[4,3-d]嘧啶-4(3Η)-酮; 3_(1_(2,4-二氟苯基)丙基)_2_(3_羥基σ比啶_2-基)_5_(三 氟甲基比咬并[4,3_d]嘧n定_4(3Η)-酮; 3·(1-(2,4-二氟苯基)丙_2-基)_2_(3_羥基,比啶-2_基)_5•(三 氟甲基)σ比咬并[4,3-d]嘧n定-4(3Η)-_ ; 3-(2-甲氧基苯乙基羥基吼啶_2_基)_5-(三氟甲基) σ比啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)_酮; 3-(2,3-一氟苯乙基)-2-(3-經基ϋ比tr定-2-基)-5-(三氟甲基) σ比啶并[4,3_d]嘧啶-4(3Η)-_ ; 3-(5-氟-2-曱氧基苯乙基)_2-(3·羥基σ比啶_2_基(三氟 甲基)σ比咬并[4,3-d],咬-4(3Η)-酮; 3-(2-氟-6-曱氧基苯乙基)_2 — (3_羥基σ比啶_2-基)-5_(三氟 甲基)σ比咬并[4,3-d]嘧咬_4(311)-酮; 2-(3·羥基吼啶-2-基)_3·(ι_(2·甲氧基苯基)丙-2-基)·5-(三 氟甲基)σ比咬并[4,3-d]喷咬-4(3Η)-酮; 2-(3-羥基u比啶-2-基)_3·(1-(2-曱氧基苯基)丙_2-基)-5-(三 氟甲基)σ比唆并[4,3_d]n密咬_4(3H)-_ ; 2- (3_羥基吨啶-2-基)_3_(1_(2_甲氧基苯基)丙_2-基)_5_(三 氟甲基)σ比咬并[4,3-d]哺咬_4(3H)_酮; 3- (1-(2-氟苯基)丁 _2_基)-2-(3-羥基吼啶-2-基)-5-(三氟甲 基)吡啶并[4,3-d]嘧啶_4(3H)-酮; 124883.doc -28 - 200822929 3-(3-氟-2-曱氧基笨乙基)·2-(3-經基u比咬-2-基)-5-(三氟 甲基)定并[4,3-d]嘧咬-4(3H)-酮; 3-(2-環戊基乙基)-2-(3 -經基。比唆-2-基)-5-(三敗曱基)°比 啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮; 3-(2-環己基乙基)_2-(3_羥基吨啶-2-基)-5-(三氟曱基)吡 啶并[4,3-d]嘧啶_4(3H)-酮; (i?)-3-(l-環己基丙-2_基)_2-(3-經基η比咬-2-基)_5_(三氟甲 基)吡啶并[4,3-d]嘧啶_4(3Η)-酮; (5>3-(1-%己基丙基)-2-(3-羥基吡啶-2-基)-5-(三氟曱 基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮; (足5>2-(3-羥基吡啶-2_基)_3_(2_(四氫_2H_哌喃_2_基)乙 基)-5-(三氟甲基)吡啶并[Hd]嘧啶_4(3h)_酮; WK3-氣-2_羥苯基)·3_(1•笨基丙·2_基)·5·(三氟甲基) 吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3Η)_酮; W 2 (1Η-味u坐基)_3-(1•笨基丙_2_基)_5_(三氣甲基)订比 啶并[4,3-d]嘧啶-4(3Η)-酮; Ν-(2-(3-(2-氣苯乙基)_4-側氧基_5•(三氣曱基) 吡啶并[4,3-d]嘧啶·2_基)吡啶_3·基)乙醯胺; -4 -基)_5-(三氣曱基)η比咬 氟甲基)吡啶并[4,3-d]嘧 (及苯基丙-2-基)-2-(嚷嗅 并[4,3-d]嘧啶 _4(3H)_ 酮; 3_苯乙基_2·(噻唑-4-基)-5-(三 啶-4(3H>酉同; 三氟甲基”比啶并 3_(孓甲氧基苯乙基)-2-(2_羥笨基)_5 [4,3-d]嘧啶 _4(3H)_ 酮; 124883.doc -29- 200822929 3-(2-氟苯乙基)-2-(噻唑-4-基)-5-(三氟甲基)吼啶并[4,3_ d]嘧啶-4(3H)·酮; (及)_2_環戊基-3-(1-苯基丙-2-基)-5-(三氟甲基)啦啶并 [4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮; 2*"異丙基-3-苯乙基-5-(三氟甲基)°比°定弁[4,3-d]哺咬_ 4(3H),; 2_環戊基-3-苯乙基_5-(三氟甲基)吼啶并[4,3-d]嘧啶_ 4(3H),; 3-(2-甲氧基苯乙基)-2-(噻唑-4-基)-5-(三氟甲基)吼啶并 [4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮; 3-(2-環己基乙基)-2-(噻唑-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮; 2-(3-(2-環己基乙基)-4·側氧基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吼 唆并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯甲腈; 2-(3-胺基吡啶-2-基)-3-苯乙基-5-(三氟甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮; Ν-(2-(4·側氧基-3-苯乙基_5_(三氟甲基)-3,4-二氫吼啶并 [4,3-d]嘧啶-2·基)吡啶_3-基)甲烷磺醯胺; 3_( 1-(2-氟苯基)丙-2-基)-2-(噻唑-4_基)-5-(三氟曱基)口比 啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮; 2-(3-經基π比咬_2_基)·3_異戊基_5•(三氟甲基)π比啶并[4,3_ d]嘧啶·4(3Η)-酮; 2_(3-羥基吡啶·2·基)_3_((四氫_211-哌喃_4•基)甲基)_5-(三 氟甲基比啶并[4,3-d]嘧啶_4(3Η)_酮; 124883.doc •30- 200822929 2- (3-羥基吡啶-2-基)-3-(2·(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-5-(三氟甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮; 3- (2-氟-5-曱氧基苯乙基)-2-(3-羥基吡啶-2·基)-5-(三氟 曱基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮; 3-(2-氟-3-曱氧基苯乙基)-2-(3-羥基吼啶-2-基)-5-(三氟 甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮; 2- (3-(2-氟本乙基)-4-側氧基- 5-(三氟甲基)-3,4-二氫喧ο坐 啉-2-基)苯曱腈; Ν-(2-(3_(2-1苯乙基)-4-側氧基_5(三氟甲基)-3,4-二氫 吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)-2,2,2_三氟乙醯胺; (及)-2,2,2-三氟-N-(2-(4-側氧基_3-(1_苯基丙-2-基)_5-(三 氟甲基)_3,4_二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)乙醯 胺; 3- 環己基-2-(3-羥基吼啶·2-基)-5-(三氟甲基)吡啶并[4,3_ d]嘧啶-4(3H)-酮; 3-(環己基甲基)_2-(3•羥基吡啶-2-基)-5-(三氟曱基)ϋ比啶 并[4,3-d]嘧啶-4(3Η)·酮; 3-笨乙基-5_三氟曱基-2_(3-三氟甲基_π比咬_2_基)_31^比 σ定并[4,3-d]鳴tr定-4-酮; 2·(5-胺基噻唑·‘基)_3_苯乙基-5_(三氟曱基^比啶并[4,3_ d]嘧啶·4(3Η)-酮; 2·(2·(二氟甲基)苯基)-3-苯乙基_5-(三氟甲基比啶并 [4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮; 2-(3_(二氟甲基)吼啶-2_基)-3·苯乙基·5_(三氟曱基)σ比啶 124883.doc -31- 200822929 并[4,3-d]嘧啶-4(3H)·酮; 3-(2-¾己基乙基二顧甲装、?厂 〜、, 1一鼠甲基)-2·(2_(三氟甲基)苯基)吡 口疋开[4,3-d]嘧啶-4(3Η)-8ϋΐ ;及 3-(2·環己基乙基(二 (一鼠甲基)-2-(3-(三氟甲基)吡啶-2_ 基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3Η)-酮; 或其醫藥學上可接受之鹽。 ’其包含如上文 及醫藥學上可接 本t月之另-實施例為一種醫藥組合物 前述實施例中任一者中所述之式〗化合物 受之載劑、佐劑或稀釋劑。 本發明之另-實施例為新穎中間化合物4-胺基·2_(三氟 甲基)於驗酸或4_胺基-2·氯终驗酸;或其醫藥學上可接受 之鹽。 一本發:之另一實施例為一種治療以異常骨骼或礦物質恆 疋為特徵之疾病或病症的方法,纟包含向需要該治療之患 者投與^療有效量之如上文前述實施例中任—者中所述: 、口物本發明之一較佳實施例為根據前述實施例之 方法’其中以異常骨絡或礦物質恒^為特徵之疾病或病症 係k自由以下各病組成之群:骨質疏鬆症、骨質減少症、 牙:病、佩吉特氏病、骨折、骨關節炎、類風濕性關節炎 及Μ性腫瘤之體液高鈣血症。又一較佳實施例為根據前述
J之方法’其中以異常骨絡或礦物質恆定為特徵之疾 病或病症為骨質疏鬆症。 S 以下反應流程即反應流程MV描繪式I化合物之合成方 法。在以下製備式Ϊ化合物之一般方法中,除非另有說 124883.doc -32· 200822929 明,否則變數…、“、…、…及…係如之前關於式^匕合 物所定義。本文所述之反應流程意欲提供用於製備給定諸 多實例之方法學的一般描述。然而,由實驗部分中所終之 詳細描述將顯而易見,所使用之製備模式與本文所述之— 般程序相比進一步擴展。尤其,應注意根據該等流程所製 備之化合物可經進一步改質以提供本發明範疇内之新穎實 例。以下實例中所用之試劑及中間物係自市面上購得或可 根據標準文獻程序由熟習有機合成之技術者製備。 下文之反應流程I描繪適用於製備式j化合物之式v中間 物的合成。在約-65°CS_78°C下,在諸如THF之適當溶劑 中用諸如二異丙基乙基醯胺鋰之適當鹼處理適當經取代之 式IX吼唆,接著添加C〇2且經處理後酸化,提供相應之式 viii菸鹼酸。用諸如正丁基鋰及2,2,6,6_四甲基哌啶鋰 (LiTMP)之適當鹼處理適當經取代之式νιπ菸鹼酸,接著 用諸如六氣乙烷之適當鹵素源捕集,且接著用(例如)重氮 曱烧i曰化’提供相應之式VII氯化^比σ定醋。隨後,通常在 40 C至50°C下,在諸如DMF之適當溶劑中用諸如疊氮化合 物陰離子(亦即疊氮化鈉)之適當氮源處理氯化吡啶酯νπ歷 時1至24小時以提供式¥1之疊氮基吡啶酯[參看:Kiyama, Chem· &//· 1995, 43, 45〇]。可使用數種此項技術 已知之程序進行使式VI化合物中之疊氮基還原為相應胺, 該等程序諸如催化氫化,在周圍溫度下用氫碘酸水溶液處 理或用三苯膦處理。隨後可在⑽它至1〇〇它、較佳約85。〇之 服度下以多種方式,諸如以於諸如二噁烧:MeOH:水 124883.doc -33- 200822929 (3 :2:1)之適當溶劑中之氫氧化鋰水溶液 & 毛仃酯之皂化歷時 1至24小時以提供相應之式ν菸鹼酸。 應瞭解,式IX、 VIII、VII、VI及V化合物中之基團 J具有如關於式I化 合物中之基心所定義之相同含義,或者可為可轉化為如 關於式I化合物所定義之基團R3的官能義。 _ 土。舉例而言,式 後可(例如)如下文之反應流程VI所示進—步轉化為如關於 式I化合物所定義之基團R3。
反應流程I
鹼,c〇2
COOH 氯化 醋化 R3
COOR CI R5 VII
COOH NH2 R5 V 下文之反應流程II描繪式I化合物之製備。藉由使相應式 V之酸與多種通SR^NH2之一級胺在標準醯胺偶合條件下 反應4至24小時之間之時期來製備式Iv化合物。在介於 55°C至100。(:之間、通常80。(:之溫度下,在催化量之諸如對 甲苯磺酸之酸存在下,在諸如乙腈或甲苯之合適反應惰性 溶劑中藉由使式IV化合物與適當醛R2,CH〇反應丨至24小時 之間之時期來製備式III化合物。式RrCH〇醛中之R2,部分 124883.doc •34- 200822929 為其中通常存在受保護羥基之部分,諸如甲氧基或苄氧 基’其接著可經去保護為式J化合物之基團R2中所存在之 游離羥基。隨後,在介於2〇°C至5〇°C之間、通常周圍溫度 之溫度下’用諸如高猛酸鉀之氧化劑在諸如丙酮之極性溶 劑中處理式III化合物以在1至24小時之時期後提供式II化 合物。可藉由標準去保護條件使含有諸如合適甲基醚部分 或节氧基部分之受保護羥基的式Π化合物轉化為游離羥基 (諸如酚性羥基)。
反應流程II
h2n-r1 HBTU, DIEA
Ο Η 人 R2· TSOH, CH3CN
在本文所述之反應流程中,應瞭解適用於製備化合 物^中間物中之羥基可由熟習此項技術者已知之其他習知 保-蒦基保護。舉例而言’含有羥基之中間物可經保護為相 應之节氧基醚,且接著藉由氫化去保護以提供游離經基衍 124883.doc -35- 200822929
生物。合適之保護基團及其移除方法係說明於pr〇tectiM
Groups in Organic Synthesis,第 3 版,Theodora W·
Greene及 Peter G.M· Wuts(John Wiley & Sons, 1999)中。舉 例而言,在式II化合物含有合適甲基醚部分之情況下,在 介於-78 C至10°C之間之溫度下,將式π化合物溶解於諸如 一氯甲烧之合適溶劑中,接著添加三氯化硼或三溴化硼。 將反應混合物在1 〇°C至50°C下攪拌1至24小時以提供所要 之去保護式I化合物。類似地,可藉由氫化,諸如在周圍 溫度下使用甲醇作為溶劑進行之H-Cube氫化(pd/c濾筒)使 含有合適苄氧基部分之式II化合物去保護以提供式Z化合
反應流程III
反應流程III描繪藉由使相應式Va之酸與多種通式 之一級胺在標準醯胺偶合條件下反應4至24小時之間之時 期來製備式IVa化合物。可在介於55°c至i〇〇°c之間、通常 8〇°C之溫度下,在催化量之諸如對甲苯磺酸之酸存在下, 在諸如乙腈或曱苯之合適反應惰性溶劑中藉由使式IVa化 124883.doc -36- 200822929 合物與適當醛R2’CHO反應1至24小時之間之時期來製備式 Ilia化合物。式r2CH0醛中之R2,部分為其中通常受保護羥 基之部分,諸如甲氧基或苄氧基,其接著可經去保護為式 I化合物之基團R2中所存在之游離羥基。隨後,在介於 20°C至50°C之間、通常為周圍溫度之溫度下,用諸如高猛 酸鉀之氧化劑在諸如丙酮之極性溶劑中處理式IIIa化合物 以在1至24小時之時期後提供式合物。
反應流程IV
反應机私IV描繪適用於製備式I化合物之各種中間物之 R3位置處之官能基的轉化。在VC至12(rc之間、通常 i〇〇°C之溫度下,在黑暗中在諸如乙腈或丙腈之惰性溶劑 中使其中R3為氣之式Ila化合物藉由與諸如硤化鈉及三甲基 矽烷基氣之試劑反應i至24小時之間之時期而轉化為其中 R3為蛾基之式lib化合物。在55°C至120°C之間、通常8(rc 之溫度下,在諸如HMPA及DMF之溶劑混合物中藉由使式 lib化合物與曱基_2,2_二氟_2•(氟_磺醯基)乙酸醋及碘化鋼 反應1至24小時之間之時期來製備式IIc化合物。式π&、工工匕 及lie化合物中之R2,基團為其中存在受保護羥基之基團, 諸如甲氧基或苄氧基,其接著可經去保護為相應式χ化合 物之基團R2中所存在之游離羥基。 124883.doc -37- 200822929
反應流程V
VI
vr
反應描繪某些其中R2為2_甲氧基苯基之式丨或…, 中間物中之f㈣部分轉化為式la或la,化合物中之游離盼 基邰刀。可藉由在_78。〇至1〇。〇之間之溫度下將含有甲 基醚。P刀之式VI(或其中汉3為CF3之VI,)化合物溶解於諸如 二氯甲烧之合適溶劑中,接著添加三氣化硼或三漠化删而 將式VI或VI’化合物轉化為游離酚。將反應混合物在1〇艺至 50 C下擾拌1至24小時以提供所要化合物,諸如式㈣以 化合物。 下文之反應流程VI描繪三個分別展示氯基衍生物IIa或 IIaf轉化為烷氧基連接衍生物(Ib,其中R3為〇R6)、胺基連 接衍生物(Ic,其中R3為NR7R8)及碳連接衍生物(Id,其中 R3由諸如芳基_酸、雜芳基蝴酸或(Ci_C6)烷基I朋酸之適當 酉朋酸衍生物產生)之反應。可在20。(:至8(TC下,在諸如氫化 鈉之合適鹼存在下,在諸如DMF或THF之惰性溶劑中藉由 用相應醇R6〇H處理6至24小時,接著必要時去保護以提供 124883.doc -38- 200822929 式lb化合物而將式Ila化合物轉化為式lb化合物。 在20°C至80°C下,可使其中R2中之羥基部分為去保護形 式之式Ila’化合物在諸如甲醇或乙醇之溶劑中與式r7r8nh 之適當胺反應1至24小時以提供式ic化合物。亦可在微波 中,在50C至150C下在諸如肆(三苯膊)把之催化劑存在 下,在碳酸鈉水溶液與諸如二噁烷之極性溶劑之混合物中 用適當的相應式R3B(OH)2之賴酸衍生物將式Ila化合物處理 1至25分鐘,接著必要時去保護以提供式1(1化合物。
反應流程VI CI 〇 OR6 Ο
ί1 Ϊ 1 R3 Ο N^r^N"Rl 1) R3B(〇H)2 人久…R1 2)去保護 R4>y^N^R2 R5 r5
Ila 術語”需要該治療之患者”意謂患有以異常骨骼或礦物質 怔定為特徵之疾病或病症或存在罹患該疾病或病症風險之 人類及其他動物。”需要該治療之患者”可患有以異常骨骼 或礦物質恆定為特徵之疾病或病症或存在罹患該疾病或病 症之風險’該疾病或病症係選自由以下各病組成之群:骨 質疏鬆症、骨質減少症、牙周病、佩吉特氏病、骨折、骨 124883.doc -39- 200822929 關節炎、類風濕性關節炎及惡性腫瘤之體液高鈣血症。因 為所治療之某些病狀在女性中具有更高之發病率,所以較 佳患者為女性且尤其為絕經後女性人類。 如本文所用之術語”治療”包括預防性(例如,預防劑)、 緩解性、輔佐性及治療性治療。舉例而言,如本文所用之 治療骨質疏鬆症意謂可根據本文所述之方法治療患有骨質 疏鬆症或存在罹患骨質疏鬆症風險之患者 就經受預防性 治療之患者而言,所得正經預防性治療之疾病狀態發病率 的降低係預防性治療之可測結果。 本發明提供藉由向需要該治療之患者投與有治療有效量 之式I化合物來治療骨質減少症及骨質疏鬆症之方法。骨 質減少症為骨路稀化,但比骨質疏鬆症中所見之程度小且 為真正骨質疏鬆症之前之階段。世界衛生組織(w〇dd Health 0rganization)已開發基於骨骼質量密度⑺之診 斷目錄以指示個人係具有正常骨絡、患有減少症或患 有骨質疏鬆症。正常骨骼密度係在年輕成人平均骨骼密度 之一個標準偏差(+1或-丨)範圍内。晋 固Μ月質減少症(低骨骼質 量)係定義為骨路密度在年輕成人平均值1JL25個標準偏差 以下且骨質疏鬆症係定義為㈣密度在年輕 成人平均值2.5個標準偏差或更大以下(>_25)。 本發明提供藉由向有需要之*去
< Μ者技與治療有效量之式I 化合物來治療骨折之方法。骨折 • 月J為體内任何骨絡之斷 裂,且髖骨骨折尤其受到關注。^ ^ ^ ^ ^ ^ 可見月月折對醫樂資源及患 者發病率及死亡率具有顧签旦彡_ 有.4者衫響。幾乎無確認罹患髖骨骨 124883.doc 200822929 折之患者考慮旨在降低進一步骨折風險之預防措施。當 前,10%-13%之患者隨後將遭受第二次髖骨骨折。遭受第 二次髖骨骨折之患者中,第二次骨折後與第一次骨折後相 比,更少之患者保持其獨立行走之能力(分別為53%及 91%,Ρ<0·0005)。Pearse E.O·等人,/Wwo;,2003,W(%), 518-521。第二次髖香骨折後,患者移動能力程度決定其 未來之社會獨立性。年長患者及具有多次跌倒病史之患者 在各次骨折之間的時間間隔更短。第二次髖骨骨折對患者 之移動能力及社會獨立性具有顯著之進一步影響。因此’ 希望具有用於治療包括髖骨骨折之骨折的新穎方法。 式I化合物可連同其他適用於治療以異常骨骼或礦物質 恆定為特徵之疾病或病症的藥劑一起投與。尤其預期之其 他藥劑包括除式I化合物以外之鈣受體拮抗劑、選擇性雌 激素受體調節劑(SERM)、雙膦酸鹽、副甲狀腺激素(PTH) 及其片段及類似物、雌激素、降鈣素、合成類固醇、合成 異黃酮、維生素D類似物、維生素K類似物、鳃鹽、組織 蛋白酶K抑制劑、ανβ3整合素(玻璃連結蛋白)拮抗劑、前列 腺素(PGE2)受體促效劑及核因子κΒ受體活化劑配體 (RANKL)^p 制劑。 可在本發明之方法及組合物中連同式I化合物一起使用 之其他鈣受體拮抗劑包括以下文獻中所述之彼等受體拮抗 劑:PCT國際公開案第WO 93/04373號;第WO 94八8959號; 第 WO 95/11211號;第 WO 97/37967號;第 WO 98/44925號;第 WO 98/45255號;第 WO 99/51241號;第 WO 99/51569號’ 124883.doc -41 - 200822929 第 WO 00/45816號;第 WO 02/14259號;第 WO 02/38106 號;第 WO 2004/041755 號及第 WO 2005/030746 號; Nemeth, E.F.; Journal of Molecular Endocrinology (2002) 29, 15-21 ; Kessler,A.等人;C/zemBz.oC/zem (2004) 5, 1131 ; Steddon, S.J.# A ; Lancet (2005) 365, 2237-2239 ; 及 Shcherbakova,I.等人; (2005) 15, 155 7-1560。可在本發明之方法及組合物 中連同式I化合物一起使用之特定鈣阻滯劑化合物包括 NPS-2143及423562 ° 可在本發明之方法及組合物中連同式I化合物一起使用 之SERM包括(但不限於)拉索昔芬(lasofoxifene)(Oporia®)、 雷諾昔紛(raloxifene)(Evista®)、阿佐昔芬(arzoxifene)、苯 卓昔芬(bazedoxifene)、奥培昔芬(ospemifene)、Chiesi 之 CHF-4227及Prostrakan之PSK-3471。可在本發明之方法及 組合物中連同式I化合物一起使用之雙膦酸鹽包括(但不限 於)替魯膦酸鹽(tiludronate)(Skelid®)、克絡膦酸鹽 (clondronate)(Bonefos®)、依替膦酸鹽(etidronate)(Didronel®)、 ,阿命膦酸鹽(alendronate)(Fosamax®)、利塞膦酸鹽 (risedronate)(Actonel®)、伊班膦酸鹽(ibandronate)(Boniva®)、 唆來膦酸鹽(zoledronate)(Zometa®)、密諾膦酸鹽 (minodronate)(Onobis®)、奈立膦酸鹽(neridronate)及帕米 膦酸鹽(pamidronate)。 在人類中,PTH為由副甲狀腺產生之84胺基酸多肽,其 經由對各種細胞起作用來控制血清鈣含量。認為PTH之數 124883.doc -42- 200822929 種N末端胺基酸片段,包括1·31、1-34及1-38片段(PTH相 關蛋白;”PTHrP”)在生物學上與全長激素等效。可在本發 明之方法及組合物中連同式I化合物一起使用之副曱狀腺 激素(PTH)及其片段及類似物包括(但不限於)全長PTH(諸 如 PTH 1-84、Preos®/Preotact®、Unigene之 768974、Bone Medical 之 BN-003)、1-31(諸如 Zelos Therapeutics 之 Ostabolin-C)、1-34(諸如特立帕肽(teriparatide)、Forteo⑧ 或 Ipsen之 BIM-44058)或 1-38 片段。 可在本發明之方法及組合物中連同式I化合物一起使用 之雌激素包括(但不限於)雌二醇、共軛馬雌激素(Wyeth之 Premarin®)或其他雌激素。 降鈣素為由曱狀腺產生之32胺基酸肽激素,其藉由與彼 等細胞表面上之降鈣素受體結合而抑制破骨細胞活性。可 本發明之方法及組合物中連同式I化合物一起使用之降鈣 素包括(但不限於)人類降鈣素或鮭魚或鰻魚降鈣素。降鈣 素可用作可注射或鼻内調配物,諸如Miacalcin®、 Miacalcic®、Calcitonia®、Fortical® 或 Elcitonin® ;或用 作口服調配物,諸如Novartis 之 SMC-021、Bone Medical 之 8>^-〇〇2(€&0811:〇1^11@)或1^(^6乂之1<[(^1^〇25(〇^1:〇11111®)。 可在本發明之方法及組合物中連同式I化合物一起使用 之合成類固醇包括(但不限於)混合雌激素及孕酮促效劑, 諸如以Livial®銷售之替勃龍(tibolone)。合成異黃酮為化 學合成之植物異黃酮衍生物,諸如自大豆產品萃取之植物 雖激素。可在本發明之方法及組合物中連同式I化合物一 124883.doc 43 - 200822929 起使用之合成異黃酮包括(但不限於)由Takeda以Iprosten® 及Osten®銷售之伊帕黃_ (ipraflavone)。 維生素D類似物為在骨母細胞中藉由與核維生素D受體 結合而起作用之化合物。可在本發明之方法及組合物中連 同式I化合物一起使用之維生素D類似物包括(但不限 於)Chugai之 ED-71 及 Deltanoid之 2MD。 可在本發明之方法及組合物中連同式I化合物一起使用 之錯鹽包括(但不限於)雷尼酸錄(strontium ranelate)(Servier之 Protelos®)。可在本發明之方法及組合物中連同式I化合物一 起使用之組織蛋白酶K抑制劑包括(但不限於)Novartis之 AAE-581、拜利卡伯(balicatib),GlaxoSmithKline 之 SB-462795 及 Merck 之 c-3 578 。 可 在本發 明之方 法及組 合物中 連同式I化合物一起使用之ανβ3整合素(玻璃連結蛋白)拮抗 劑包括(但不限於)Merck之MRL-123。 可在本發明之方法及組合物中連同式I化合物一起使用 之前列腺素E2(PGE2)受體促效劑包括(但不限於)PGE2亞型 2(EP2)受體促效劑,諸如(3-{[4-第三丁基-节基)-(吡啶-3-石黃醯基)-胺基]-曱基}-苯氧基)-乙酸或其醫藥學上可接受之 鹽或PGE2亞型4(EP4)受體促效劑,諸如ONO-4819。可在 本發明之方法及組合物中連同式I化合物一起使用之核因 子κΒ受體活化劑配體(RANKL)抑制劑包括(但不限 於)Amgen之 RANKL抗體 AMG-162。 尤其關注之特定組合包括式I化合物與拉索昔芬或式I化 合物與(3-{[4-第三丁基-苄基)-(吨啶-3-磺醯基)-胺基]-甲 124883.doc -44- 200822929 基}二氧基)'乙酸或其醫藥學上可接受之鹽。 忍奴用於醫藥用途之本發明化合 物形式投與。例如,兮笼各人 了 曰或非晶形產 冷滚乾燥、噴霧乾/ Μ諸如㈣、結晶、 或薄膜之形!二或出1 發乾燥之方法以固體拾塞 燥。 又此目的’可使用微波或射頻乾 :上述治療使用而言,所投與之劑量 化合物、投雖媪々〜π 思w便用之 , 要之治療及所指示之病症而變化。 =。/風/☆劑合物(活性成份)之總每日劑量通常將在1 宅克至1公克、較佳1毫克至250毫克、更佳10毫克至100 mg之辄圍内。總每日劑量可以單次給藥或分次給藥形式投 與。本發明亦涵蓋持續釋放型組合物。 舉例而言’醫藥組合物可呈適合於經口投藥之形式,如 錠劑、膠囊、丸劑、散劑、持續釋放型調配物、溶液、懸 浮液;非經腸注射之形式,如無菌溶液、懸浮液或乳液^ 局部投藥之形式,如軟膏或乳膏;或經直腸投藥之形式, 如栓劑。醫藥組合物可為具有精確劑量之適合於單次投藥 之單位劑型。醫藥組合物將包括習知醫藥載劑或賦形劑及 作為活性成伤之本發明化合物。另外,其可包括其他醫學 或醫藥劑、載劑、佐劑等。水溶性差之化合物的溶解速率 可藉由使用喷霧乾燥分散液而增強,諸如由Takeuchi,H. 荨人於"Enhancement of the dissolution rate of a poorly water-soluble drug (tolbutamide) by a spray-drying solvent depostion method and disintegrants’,J· Pharm. Pharmacol·,39, 124883.doc -45- 200822929 769-773 (1987)中所述。 例示性非經腸投藥形式包括活性化合物於無菌水溶液中 之溶液或懸浮液,例如丙二醇或右旋糖水溶液。若須要, 該等劑型則可經適當緩衝。 合適醫藥載劑包括惰性稀釋劑或填充劑、水及各種有機 溶劑。若須要,醫藥組合物可含有其他成份,諸如調味 劑、黏合劑、賦形劑及其類似物。因此,就經口投藥而 言,含有各種賦形劑(諸如檸檬酸)之錠劑可連同各種崩解 劑(諸如澱粉、褐藻酸及某些錯合物矽酸鹽) 菜糖、明膠及阿拉伯膠)_起使用。料,諸=(= 鎂、月桂基硫酸鈉及滑石之潤滑劑通常適用於製錠目的。 類似類型之固體組合物亦可以軟質及硬質填充明膠膠囊形 式使用。因此,較佳物質包括乳糖(laetGsesiimiik su糾及 冋刀子里聚乙—醇。當希望水性懸浮液或酿劑經口投與 時’可使其中之活性化合物與各種甜味劑或調味劑、著色 物質或染料及(若須要)乳化劑或懸浮劑連同諸如水、乙 醇、丙二醇、甘油或其組合之稀釋劑一起組合。製備各種 具有特定量活性化合物之醫藥組合物的方法為熟習此項技 術者所已知或對其而言將顯而易見。例如,參見Remi吵n,s Pharmaceuncal Sciences, Mack Publishing C〇mpany5 Easter pa , 第 15版(1975) 。 ’ · 可調整給藥療程以提供最佳之所要反應。舉例而古,可 =一可Γ間投與數次分次劑量或如_ 要削曰不按比例減少或增加劑量。就投藥容易 124883.doc -46- 200822929 I*生及y里均性而S,尤其有利為調配單位劑型之非經腸 組合物。如本文所用之單位劑型係指就所治療之哺乳動物 受檢者而言適合作為單位劑量之物理離散單元;每一單元 a有經什算產生所要治療效應之預定量的活性化合物以及 所而之w藥載劑。本發明之單位劑型的規格係由以下各情 形才曰不且直接取決於以下情形··⑷化療劑之獨特特徵及待 達成之特定治療或預防效應,及⑻就個體之治療敏感性而 言混配該活性化合物之技術中之固有限制。因此,基於本 文所提供之揭示内容,熟習此項技術者應瞭解劑量及給藥 療㈣根據治療技術中所熟知之方法來調整。亦即,可易 2確疋最大可#許劑量,且亦可判定向患者提供可摘測治 上、 如同可確定投與各藥劑以向患者提供可 福測治療益處之時p弓 — 、B要求。因此,雖然本文例示某些劑量 及投藥療程,但該算眚々 4實例無*如何不限制在實踐本發明中 了&供給患者之劑量及投藥療程。 應注意劑量值可醏 Η σ 、和之病狀的類型及嚴重性而變化 且可包括單次劑量或多 M ^ ^^^ ^ ^ W里。進一步應瞭解,對於任何 将疋文檢者而言,雍扭祕 華之人+沾奎4 “據個人需要及投與或監督組合物投 桌之人士的專業判斷 所陳述之劑量範圍僅為γ間调整特定給藥療程,且本文 ΑΛ, ^ r ^ . 不生的且不意欲限制所主張組合 物之乾彆或實踐。舉你 ^ 參數調整劑量,該等結5 ’可基於藥物動力學或藥效學 及/或實驗室值。目/ j包括臨床效應,諸如毒性效應 確定之患者内的劑量擴大。2涵蓋如熟習此項技術者所 ^ 確疋投與化療劑之適當劑量及 124883.doc -47· 200822929 療程在相關技術中為熟知的 且 一&供為本文所揭示之教 示,則熟習此項技術者應理解其涵蓋於本文中。 本發明之醫樂組合物可以蒂 时/ ♦丨曰 J以早一早位劑量或複數個單一單 位劑量形式整批製備、封裝或出售。如本文所用,"單位 劑量,,為包含預定量之活性成份之醫藥組合物的離散量。 活性成份之量通常等於將投與受檢者之活性成份的劑量或 該劑量之方便分數,諸如該劑量之二分之一或三分之_。 本發明醫藥組合物中之活性成份、醫藥學上可接受之載 劑及任何其他成份的相對量應視所治療受檢者之特性、體 型及病狀且進一步視投與組合物之途徑而變化。舉例而 言,組合物可包含介於0.1%與100% (w/w)之間的活性成 份。 除活性成份以外,本發明之醫藥組合物可進一步包含一 或多種其他醫藥活性劑。尤其預期之其他藥劑包括選擇性 雌激素受體調節劑(SERM)、雙膦酸鹽、副甲狀腺激素 (PTH)及其片段及類似物、雌激素、降鈣素、合成類固 醇、合成異黃酮、維生素D類似物、維生素κ類似物、錯 鹽、組織蛋白酶K抑制劑、ανβ3整合素(玻璃連結蛋白)栌抗 劑、前列腺素(PGE2)受體促效劑及核因子kb受體活化劑配 體(RANKL)抑制劑,諸如上文所述之彼等藥劑。 可使用習知技術製備本發明醫藥組合物之受控釋放調配 物或持續釋放調配物。 如本文所用,醫藥組合物之,,非經腸投藥”包括以受檢者 組織之物理性破裂且經由組織中之裂口投與醫藥組合物為 124883.doc -48- 200822929 2徵之任何投藥途徑。因此,非經腸投藥包括(但不限於) 藉由射、、且口物技與醫藥組合物、經由手術切開應用組合 $、經由組織穿透非手術傷口應用組合物及其類似者。特 疋曰之,預期非經腸投藥包括(但不限於)皮下、腹膜内、 肌肉内、胸骨内注射及腎透析輸注技術。 適合於非經腸投藥之醫藥組合物之調配物包含活性成份 以及醫藥學上可接受之載劑,諸如無菌水或無菌等張生理 食鹽水。該等調配物可以適合於快速投藥或連續投藥之形 式製備、封裝或出售。可注射調配物可以單位劑型製備、 封虞或出售’諸如安瓿或含有防腐劑之多劑量容器。如下 文所論述,用於非經腸投藥之調配物包括(但不限於)於油 性或水性媒劑中之懸浮液、溶液、乳液;糊劑及可植入之 持縯釋放調配物或生物可降解調配物。該等調配物可進一 步包含-或多種其他成份’包括(但不限於)懸浮劑、穩定 劑或分散劑。在用於非經腸投藥之調配物之一實施例中, 活性成份以乾燥(亦即粉末或顆粒)形式提供以用於經合適 媒劑(例如,無菌無熱原質水)復水,之後非經腸投與經復 水之組合物。 可藉由此項技術中已知之多種方法投與本發明之組合 物。投藥途徑及/或模式視所要結果而變化。活性化合物 可與保護化合物以免快速釋放之載劑一起製備,諸如受控 釋放調配物,包括植入劑、經皮貼片及微囊密封傳遞系 統。可使用生物可降解之生物相容聚合物,諸如乙稀乙酸 乙烯醋、聚酸肝、聚乙醇酸、膠原、聚原酸醋及聚乳酸。 124883.doc -49- 200822929 許多製備該等調配物之方法係由(例如)Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson 編,Marcel Dekker,Inc·,New York,(1978)描述。較佳在 GMP條件下製造醫藥組合物。 醫藥組合物可以無菌可注射水性或油性懸浮液或溶液形 式製備、封裝或出售。該懸浮液或溶液可根據已知技術調 配且除活性成份以外’亦可包含本文所述之其他成份,諸 如分散劑、潤濕劑或懸浮劑。該等無菌可注射調配物可 (例如)使用諸如水或1,3-丁二醇之無毒非經腸可接受之稀 釋劑或溶劑來製備。其他可接受之稀釋劑及溶劑包括(但 不限於)林格氏溶液(Ringer,s s〇luti〇n)、等張氯化鈉溶液及 諸如合成單甘油酯或二甘油酯之不揮發性油。其他適用之 了非t %技與之調配物包括包含微晶形式、脂質體製劑或 作為可生物降解的聚合物系統之組份之活性成份的調配 物。用於持續釋放或植入之組合物可包含醫藥學上可接受 之聚合物質或疏水性物質,諸如乳液、離子交換樹脂、微 溶聚合物或微溶鹽。 同時,所投與各活性成份之精確劑量將視諸多因素而變 化’該等因素包括(但不限於)動物之類型及待治療疾病狀 態之類型、動物年齡及投藥途徑。待投與之各種式waR 拮抗劑化合物之量可在考慮以下因素之情況下由標準程序 來確定:諸如化合物IC5❶、EC5。、化合物之生物半衰期、 :者之年齡、體型及重量及與患者相關之病狀或症狀之類 p該等及其他待考慮因素之重要性為—般熟習此項技術 124883.doc -50- 200822929 者所知。 可使用此項技術中已知之技術量測PTH分泌(參見,例如 U.S. 6,031,003,其以引用的方式併入本文中)。舉例而 言,可藉由首先將細胞懸浮於含有0.5 mM CaCl2及0.1%牛 血清白蛋白之副甲狀腺細胞緩衝液中來量測PTH分泌。可 在含有0.3 mL細胞懸浮液之塑膠管(Falcon 2058)中在具有 或不具有小體積之CaCl2及/或有機聚陽離子之情況下進行 培育。在37°C下培育通常30分鐘之後,隨後可將該等管置 放於冰上且在21下使細胞形成小球。隨後,應以乙酸使 上清液樣品到達pH 4.5,且若需要,儲存於-70°C下。牛細 胞上清液中PTH之量可由同源放射免疫檢定法使用GW-1抗 體或其等效物在1/45,000之最終稀釋倍數下測定。1251-PTH(65-84; INCSTAR,Stillwater,Minn·)可用作示蹤物且 溶離份由葡聚糖-活性炭分離。可在Packard Cobra 5005 γ 計數器上進行樣品計數及資料縮減。為測試人類細胞上清 液中之ΡΤΗ含量,識別完整及Ν末端人類ΡΤΗ之市售放射 免疫檢定套組(INS-PTH; Nichols Institute,Los Angeles, Calif.)為較佳,此係因為GW-1抗體識別人類PTH欠佳。 另外,適用於評估式I化合物之特定檢定包括如下所述 之評估測試化合物之效能及選擇性之FLIPR檢定;評估測 試化合物對内源性PTH分泌之效應的檢定;測試化合物對 活體内PTH分泌之效應的評估;鈣受體拮抗劑式I化合物對 高齡完整及經切除卵巢之雌性大鼠體重、身體組成及骨骼 密度之效應;及骨折癒合檢定。 124883.doc -51 - 200822929 評估測試化合物之效能及選擇性之FLIPR檢定 使用表現鈣受體(CasR)之人類腎細胞(HEK 293)使用螢 光影像板讀數器(FLIPR ’ Molecular Devices,Sunnyvale CA)來偵測受體之拮抗劑。由細胞外鈣活化受體導致鈣自 細胞内儲存物釋放至細胞溶質中。由來自生長培養基之細 胞使螢光指示劑(Fluo-4)内在化且其與釋放至細胞溶質中 之鈣相互作用以提供定量細胞内Ca2+含量及受體促效作用/ 拮抗作用之方法。由FLIPR CCD攝像機偵測螢光強度且作 為時間之函數繪圖。潛在拮抗劑由其降低該螢光反應之能 力來鑑別。 為確定1C5〇值’在37 C下歷時1小時使細胞負荷有 Fluo4(2.05 mM Fluo-4、0.04% 泊洛尼克酸(pluronic acid)、 於90% DMEM高葡萄糖中之2.6 mM丙石黃舒(probenecid)、 10%透析胎牛血清、lxPen Strep、lxL-麵胺醯胺、3 pg/ml 嗓呤黴素(Puromycin)、27.5 nM 甲胺嗓呤(Methotrexate))。 在添加測試化合物之前,用1 〇 mM HEPES緩衝溶液洗滌細 胞。以各種劑量(1 μΜ至3 nM)添加測試化合物(例如實例1 之化合物)且將其與細胞一起預培育30分鐘,接著藉由添 加1.7 mM Ca2+刺激CasR。IC5G值係基於細胞抑制Ca2+誘導 之細胞内Ca2+增加之能力。在藉由添加1.7 mM Ca2+刺激 CasR後42秒鐘時讀取螢光信號。 評估測試化合物對内源性PTH分泌之效應的檢定 該檢定中使用具有頸靜脈導管之成年雄性或雌性 Sprague-Dawley 大鼠(Charles River Laboratories,Wilmington, 124883.doc -52- 200822929
ΜΑ)。經由各種投藥途徑(包括皮下注射或靜脈内注射)以 各種劑量將測試化合物給與動物。在使用市售大鼠完整 PTH ELISA套組(Immutopics,Inc. San Clemente, CA.目錄 號60-25 00)於各時間給藥之前或之後檢查血清或血漿PTH 濃度。 評估測試化合物對活體内PTH分泌之效應 該研究中使用具有頸靜脈導管之隔夜禁食雄性Sprague-Dawley大鼠(250 g)。在化合物治療之前自各動物收集全血 樣品以用於量測基線PTH濃度。隨後,由靜脈内投藥經由 頸靜脈給與測試動物於甘油縮曱醛:2% DMSO中1 mg/kg 之單一劑量測試化合物。在給藥後2、5、15、30及45分鐘 以及1、2、3、4、6及8小時時收集全血樣品。藉由離心作 用獲得血漿樣品且使用市售大鼠完整PTH ELISA套組 (Immutopics,Inc. San Clemente,CA·目錄號 60-2500)測定 PTH濃度。在用測試化合物處理後可見PTH之顯著增加。 由測試化合物誘導之PTH分泌升高在給藥後2分鐘出現峰 值且在給藥後30分鐘返回至基線含量(圖1)。 鈣受體拮抗劑式I化合物對高齡完整及經切除卵巢之雌性 大鼠體重、身艎組成及骨骼密度之效應 該研究之目的在於測試包含式I化合物之測試組合物在 高齡完整或經切除卵巢(OVX)之雌性大鼠模型中之效應。 在以下方法中,式I化合物可以其醫藥學上可接受之鹽或 前藥形式投與。 研究方法 124883.doc -53- 200822929 在Sprague-Dawley雌性大鼠1 8月大時對其進行假手術或 Ο VX,同時在第0天對一組大鼠驗屍以用作基線對照。手 術後第1天,將大鼠用媒劑或式I測試化合物或式I測試化合 物與其他活性劑測試化合物之組合處理5 9天。經口、經口 管飼或經皮下注射(s.c.)投與媒劑或式I測試化合物,其中 測試化合物以治療有效劑量投與。 在驗屍前2天及12天,經皮下注射給與所有大鼠10 mg/kg約黃綠素(Sigma,St.Louis,MO)用於螢光骨赂標記。 驗屍當日,在開他敏(ketamine)/甲苯嗟嗪(xylazine)麻醉下 稱重所有大鼠,且使其經受配備有Rat Whole Body Scan軟 體之雙能X射線吸光測定(DXA,QDR-4500/W,Hologic Inc·,Waltham,ΜΑ)以進行瘦及肥體質量測定。對大鼠驗 屍,隨後屍體剖檢且藉由心臟穿刺獲得血液。由周邊定量 電腦化斷層攝影術(pQCT)分析各大鼠之遠端股骨幹骺端及 股骨幹,且測定體積總骨礦物質含量及密度、小梁骨礦物 質含量及密度以及皮層骨礦物質含量及密度。 周邊定量電腦化斷層攝影術(pQCT)分析:由具有5.40版 軟體之 pQCT X射線機(Stratec XCT Research M,Norland Medical Systems,Fort Atkinson,WI.)掃描所切除之股骨。 在鄰近體素尺寸為〇·1〇 mm之遠端5·0 mm(近端股骨幹無 端,主要疏鬆骨部位)及13 mm(股骨幹,皮層骨部位)處取 股骨幹骺端之1毫米(mm)厚橫截面。使用輪廓模式(contour mode)2及皮層模式(cortical mode)4定義及分析皮層骨。使 用340 mg/cm3之外部臨限值設定來區分皮層外殼與軟組 124883.doc -54- 200822929 織,且使用529 mg/cm3之内部臨界值來區分沿皮層内表面 之皮層骨。使用剝離模式4測定小梁骨,其中臨界值為655 mg/cm3以區分(下)皮層與疏鬆骨。使用所界定疏鬆骨之1% 的另一同心剝離以確保自分析去除(下)皮層骨。測定小梁 骨與皮層骨兩者之體積含量、密度及面積(Jamsa τ•等人,
Bone 23:155_161,1998 ; Ke,Η·Ζ·等人,Journal of B〇ne and Mineral Research,16:765-773,2001) 〇 該方法之實驗組如下: 第I組:基線對照 第II組:假手術+媒劑 第III組·· OVX+媒劑 弟IV組· OVX+式I之測试化合物(於媒劑中) 第V組.OVX+式I之測試化合物及其他活性劑 注意··當希望測試式I化合物與其他活性劑之組合 時,僅使用第V組。 骨折瘡合檢定 全身性投藥後對骨折療合之效應的檢定 骨折技術:用開他敏使3個月A之Sprague_Dawiey大鼠 麻醉。在右脛骨或股骨之近端部分的前内態樣處切開i cm。 以下描述脛骨外科技術。進行切開至骨絡,且在鄰近腔骨 結節遠端態樣4 mm距前脊向内侧2 mm處鑽丨之孔。用 0.8 mm之不鏽鋼管(最大負荷36·3 N,最大硬度618 N/mm,在與骨骼相同之條件下測續、 卞卜州忒)進仃骨髓内骨折釘固 術。不進行髓管擴孔。使用具有純紐 ,純鉗頭之經特別設計的可 124883.doc •55- 200822929 調整鉗在脛腓骨接合點以上 上2 mm處猎由三點彎曲產生標 閉合骨折。為使軟組織損僖异 、 貝%最小化,小心以不使骨折移 位。用單絲耐綸缝合線縫人 %雙口皮膚。在無菌條件下進行手 術。在釘固之後’立即採集所有骨折之放射線照片,且排 除在所規定之骨幹區域外部骨折或具有移位釘之大鼠。將 剩餘動物隨機分為以下各相,甘士 — 分、、且,其中母一子組1〇_12個動物 在每個時間點均測試骨折癒合。第一 管飼1 ml媒劑(水:100%乙醇=95:5), 組接受每隻大鼠每曰 而其他組接受每曰管 飼每日0.0 1至i 00 mg/kg待測試式J化合物(每隻大鼠丨mi)歷 時10、20、40及 80天。 在第1〇、20、40及80天時,用開他敏使各組之1〇_12隻 大鼠麻醉且放血處死。藉由解剖移除脛腓骨且剝離所有軟 組織。將來自各組5-6隻大鼠之骨骼儲存於7〇%乙醇中以用 於組織學分析,且將來自各組另外5_6隻大鼠之骨骼儲存 於經緩衝之格林氏溶液(+4。(:,pH 7.4)中以用於放射線照 相及所進行之生物力學測試。 組織學分析:骨折骨骼之組織學分析方法之前已由
Mosekilde及 Bak 公開(The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14:19-27,1993)。簡言之,將骨折部位鋸開8 mm至骨摺線 之每一侧,在未脫鈣之情況下包埋於甲基丙烯酸曱酯中, 且在Reichert-Jung Polycut切片機上以8 μηι之厚度切割前 切片。使用經Masson-Trichrome染色之中前切片(包括脛骨 與腓骨)以觀測細胞及組織在經處理及未經處理之情況下 124883.doc -56- 200822929 對骨折癒合之反應。使用經天狼星紅(Sirius red)染色之切 片來證明骨痂結構之特徵且區分骨折部位處之織網骨與板 狀骨。進行以下量測:(1)骨折間隙,量測為骨折中皮層骨 末端之間的最短距離;(2)骨痂長度及骨痂直徑;(3)骨痂 之總骨骼體積面積;(4)骨痂區域内部每個組織面積之骨組 織;(5)骨痂中之纖維組織;及(6)骨痂中之軟骨面積。 生物力學分析:生物力學分析方法之前已由Bak及 Andreassen公開(The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif Tissue Int 45:292-297,1989)。簡言之,在 生物力學測試之前採集所有骨折之放射線照片。由破壞性 二點或四點彎曲程序分析癒合骨折之力學特性。測定最大 負荷、硬度、最大負荷下之能量、最大負荷下之偏轉及最 大應力。 鈣文體拮抗劑可與另一藥理學活性化合物或兩種或兩種 以上其他藥理學活性化合物有效組合,尤其在治療骨質疏 鬆症中。舉例而言,鈣受體拮抗劑、尤其如上文所定義之 式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可同時、 相繼或分開與一或多種選自以下如上文所述各物之藥劑組 合投與:選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、雙膦酸鹽、 副甲狀腺激素(PTH)及其片段及類似物、雌激素、降妈 素、合成類固醇、合成異黃酮 '維生素D類似物、維生素 K類似物、勰鹽、組織蛋白酶尺抑制劑、ανβ3整合素(玻璃 連結蛋白)结抗劑、前列腺素(PGE2)受體促效劑及核因子 κΒ受體活化劑配體(Rankl)抑制劑。 124883.doc -57· 200822929 以下非限制性製備及實例說明本發明化合物之製備。 iH核磁共振(NMR)波譜在所有情況下均與所提出之結構 相符。特徵化學位移(δ)係使用主峰名稱之習知縮寫以來自 四甲基矽烷低磁場之每百萬份數給出:例如s,單重峰; d,雙重峰;t,三重峰;q,四重峰;m,多重峰;br,寬 峰。使用電喷霧電離(ESI)或大氣壓化學電離(APCI)記錄質 譜(m/z)。以下縮寫已用於常用溶劑及各種試劑:CDC13, 氘化氯仿;DIEA,二異丙基乙胺;DMF,二甲基甲醯 胺;CD3OD,氘化甲醇;D6-DMSO,氘化二甲亞砜; HBTU,0_(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四曱基錁六氟磷酸 酯;HC1,鹽酸;HI,氫碘酸;HMPA,六甲基磷醯胺; ΚΜη04,高錳酸鉀;MgS04,硫酸鎂;NaHC03,碳酸氫 納;NaHS〇3,亞硫酸氫納;NaOH,氫氧化納;Na2S〇4, 硫酸鈉;ΝΗ4α,氯化銨;TEA,三乙胺;THF,四氫呋 喃。’氨’係指具有0.88之比重的濃氨水溶液。當已使用薄 層層析(TLC)時,其係指使用矽膠60 F254板之矽膠TLC,Rf 為TLC板上化合物移動之距離除以溶劑前沿移動之距離。 HPLC係指高效液相層析。 出於說明性目的包括以下特定實例且不應理解為其為本 揭示案之限制。 中間物之製備 製備2,4-二氣菸鹼酸:
124883.doc -58- 200822929 在低於-65°C下,向二異丙基乙胺(11丨如,81 〇8 _〇1) 於THF(50 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加BuU(i 46 M,43 3 ml,73.65 mmol)於己烷中之溶液且將混合物攪拌如分 鐘。在-78°C下向該溶液中逐滴添加於THF(15 mL)中之2,心 二氯吡啶(10 g,67.57 mmol)且攪拌30分鐘。使由新鮮壓 碎之乾冰產生之二氧化碳穿過CaCU防護管且隨後饋入反 應混合物中歷時1 〇分鐘且使反應混合物緩慢升至室溫。將 溶劑於減壓下蒸發且溶解於最小體積之水中。將水層用水 洗滌且用》辰HC1酸化至pH 4。隨後,將其用乙酸乙g旨萃 取’將有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除 有機溶劑以提供呈奶白色固體狀之2,4-二氣菸鹼酸(10.6 g,82%)。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 14.88-14.54 (br s5 1H)5
8.46 (d,J=5.3 Hz,1H),7.74 (d,J=5.5 Hz,1H)。FIA MS
[M+H] : 191.8 製備2,4_ 一氣於驗酸甲酿:
將溶解於乙醚(3〇 ml)中之亞硝基曱基脲(8 g,78.16 mmo1)冷卻至〇°C且在冷卻下缓慢添加25%之KOH水溶液。 收集乙醚層,經KOH乾燥且在0°C下逐滴添加至2,4-二氣终 鹼酸(3 g,15.62 mmol)於曱醇(5 mL)中之攪拌溶液中。使 反應混合物在1小時内升至室溫。在減壓下移除有機溶劑 124883.doc -59- 200822929 且將粗殘餘物經管柱層析(5-10%於己烷中之EtOAc)純化以 獲得呈無色油狀物之純2,4-二氣菸鹼酸甲酯(3.00 g, 99%)。士 NMR (400 MHz,CDC13) : δ 8·34 (d,J=5.3 Hz, 1H),7.33 (d,J=5.4 Hz,1H),3·99 (s,3H)。 製備4-叠氮基氣於驗酸甲g旨:
根據文獻程序 J· Prdi.CTzem,2000; 3W,33-39(在 50°C 下 使2,4-二氣菸鹼酸甲酯與NaN3在DMF中反應,接著用水處 理),2,4-二氣菸鹼酸甲酯(2〇 g,96.67 mmol)產生呈乳色 固體狀之4-疊氮基-2-氯菸鹼酸甲酯(15 g,73%)。4 NMR (400 MHz,DMSO-d6) : δ 8.37 (d,J=5.52 Hz,1H),7·06 (d, J=5.6Hz,lH),3.96(s,3H)°FIAMS[M+H]:213.1〇J、 峰)。IR (KBr) : 2126, 1741 cm·1 製備4-胺基-2-氣菸鹼酸甲酯:
Cl ο CCNH2 根據文獻程序 reira/zWron /eiiers,2002; 43,6629_ 6631(在室溫下,藉由在HI水溶液中攪拌4_疊氮基_2_氯菸 驗酸甲醋使4-疊氮基-2-氣菸鹼酸甲酯中之疊氮基還原為相 應胺)’ 4 -疊氣基-2-氯於驗酸甲酯(15 g,70.75 mmol)產生 呈淡黃色固體狀之4-胺基-2-氯於驗酸甲酯(11.2 g,85 124883.doc -60- 200822929 %)。H NMR (400 MHz,DMSO-de) ·· δ 7.81 (d,J=5.79 Hz, 1H),6.76 (br s,2H),6.62 (d,J=5.81 Hz,1H),3.82 (s, 3H) 〇 FIA MS [M+H] : 186.9 製備4-胺基-2-氣菸鹼酸:
Cl ο 义2 將4-胺基_2-氯於驗酸甲酯(21·〇 g,η2·9 mm〇1)及 LiOH(10.3 g,247.5 mmol)溶解於二嚼烧:Me〇H:水 (3:2:1,ml)之混合物中且將反應混合物加熱至85(t歷時2 小時。在減壓下蒸發溶劑,將殘餘物溶解於最小體積之水 中且用飽和擰檬酸酸化(至多pH 4)。濃縮水溶液直至剛開 始沈澱。在HTC下使混合物靜置隔夜以完全沈澱。藉由過 濾收集所得白色固體且將其自異丙醇-己烷再結晶以產生4_ 胺基-2-氯菸鹼酸(13 g,產率 66%)。iH NMR (4〇〇 MHz, DMSO-d6) : δ 7.59 (d5 1Η)5 6.47 (d5 1Η), 6.37 (brs5 2H) 〇 製備4-氣-2-(三氟甲基)菸鹼酸
OH 在_78 C浴中’向2,2,6,6_四甲基哌啶(2ΐ·〇 mL,124 mmol)於無水THF(2〇〇 mL)中之攪拌溶液中添加正丁基鋰 (66.2 mL於己院中之2·5 Μ溶液,166 mmol)。在_78°C下, 將溶液攪拌30分鐘,接著經由套管添加2_(三氟甲基)菸鹼 124883.doc -61 - 200822929 酸(7·90 g,41·4 mmol)於THF(3 5 mL)中之溶液。將溶液 在-78°C下攪拌20分鐘,接著溫至-50°C歷時1小時(以提供 相應鐘化吡啶)。在一獨立燒瓶中,將六氯乙烷(29.4 g, 124 mmol)溶解於THF(200 mL)中且冷卻至-15°C且快速攪 拌。經由套管將含有鐘化吡啶之溶液添加至六氣乙烷溶液 中。添加完成後,使混合物溫至室溫。添加水(約2〇〇 mL) ’接著在真空下移除四氫呋喃。將剩餘殘餘物水溶液 用乙醚-戊烷(1:1,100 mL)萃取。丟棄有機層。用鹽酸(約 5 0 mL 1·〇 Μ溶液)酸化水層。用乙酸乙酯萃取水層。將有 機層經無水硫酸鎂乾燥,過濾且真空濃縮以產生8.75 g(94%)呈棕褐色固體狀之標題化合物:hNMRGOOMHz, CD3OD),8.63 (d,1H),7.79(d,1H)。LC/MS(M+1)=226.1 ; [參見,Schlosser等人,五wr. «/· C/zem· 2003,1559]。 製備4-氣_2-(三氟曱基)菸鹼酸甲酯
在冰浴中,向4-氯·2_(三氟甲基)菸鹼酸(8.75 g,38.8 mmol)於乙酸乙酯(1〇〇 mL)中之挽拌溶液中添加重氮甲烧 [由12 g(116 mmol)N·亞硝基甲基脲產生]於乙醚(2〇〇 mL)中之溶液。將溶液攪拌15分鐘,接著添加乙酸(直至停 止冒泡)。真空濃縮溶液以產生9.75 g(99%)呈棕色油狀物 之標題化合物:4 NMR (400 MHz,CD3OD),8.686 (d, 1H),7.828 (d,1H),3.937(s,3H)。LC/MSCM+l),。」 124883.doc -62- 200822929 製備4-疊氮基-2_(三氟甲基)菸鹼酸曱酯
向4-氣_2-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(9.75 g,40.7 mmol)於 DMF(300 mL)中之攪拌溶液中添加疊氮化鈉(21.2 g , 326 mmol)。將溶液溫至45°C歷時3小時且隨後溫至5〇°c歷時1 小時。將反應用水(300 mL)稀釋且用乙醚戊烧(1:1,約1 L)萃取。將有機層用水反萃取(3次)。將有機層經無水硫酸 鳝乾燥,過慮且真空濃縮以產生9·50 g(95%)呈棕色油狀物 之標題化合物:4 NMR (400 MHz,CD3OD),8.651(d,1H), 7.603(d,1H),3.878(s,3H)。 製備4-胺基-2·(三氟甲基)菸鹼酸甲酯及4_胺基-2-(三氟甲 基)菸鹼酸
將冷(〇°C冰浴)濃氫碘酸(182 mL之57%水溶液)添加至燒 瓶中之4-疊氮基-2-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(7·5〇 g,3〇5 mmol)中。在〇°C下攪拌混合物直至TLC(乙酸乙酯-己烷, 75:25)展示起始物質完全消耗。將混合物傾入冰冷氫氧化 鉀溶液中(95 g固體KOH溶解於3〇〇 mL水中)。用乙醚萃取 混合物。將醚層用水洗滌,經無水硫酸鎂乾燥,過濾且真 空濃縮以產生黃色固體。將固體溶解於最小量之二氣甲烷 124883.doc -63 - 200822929 中且穿過用乙酸乙酯-己烷(10:90)溶離之矽膠栓塞。濃縮 溶離劑以產生3.42 g(51%)呈奶白色固體狀之4-胺基-2-(三 氟甲基)菸鹼酸甲酯。hNMR (400 MHz,CD3OD),8.11(d, 1H),6.93 (d,1H),3.878(s,3H)。LC/MS(M+1)=221.2 將上述剩餘之水層用濃鹽酸酸化至pH 2。用乙酸乙酯萃 取水層(16次)。將有機層用水洗滌,經無水硫酸鎂乾燥, 過濾且真空濃縮以提供橙色固體。將橙色固體於乙醚中濕 磨以產生2.5 g(40%)呈黃色固體狀之4·胺基·2-(三氟曱基) 菸鹼酸。1H NMR (400 MHz,CD3OD),8.09 (d,1Η),6.93 (d,1H),LC/MS(M+1)=207.1。 製備4-胺基-2-(三氟甲基)菸鹼酸 9F3 〇 νη2 向4_胺基-2-(三氟甲基)辂驗酸甲酯(1.97 g,8.97 mmol) 於二噁烷/甲醇/水(3 :2:1體積比)中之攪拌溶液中添加氫氧 化鋰(0.365 g,15.2 mmol)。將混合物在85。〇下加熱8小 時。將反應混合物冷卻至室溫且逐滴添加濃HC1以將pH值 調整至2-3。添加飽和NaCl溶液。用乙酸乙酯萃取水層(12 次)。將有機層用水洗滌,經無水硫酸鎂乾燥,過遽且真 空濃縮以產生1_75 g(95%)呈黃色固體狀之4-胺基_2-(三氟 甲基)於驗酸。1H NMR (400 MHz,CD3〇D),8.09 (d,1H), 6.93 (d,1H),LC/MS(M+1)=207.1 〇 製備2-胺基·2-|1基乙酸乙酯 124883.doc -64- 200822929
向(羥基亞胺基)氰基乙酸乙酯(10 g,70.4 mmol)於水及 碳酸氫鈉飽和溶液(8〇 mL)中之攪拌溶液中添加連二亞硫 酸納(34.3 g,197 mmol)。將反應加熱至35°C歷時3 h。隨 後將溶液用氯化鈉飽和且用乙酸乙酯(3UOOmL)萃取。將 經合併之有機相經硫酸鈉乾燥且濃縮,產生油狀物2_胺基_ 2-氰基乙酸乙酯(1.6 g)。4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 4.42 (s,1Η),4.32 (q,2Η),1.33 (t,3Η)。 製備2 -氣基-2-甲酿胺基乙酸乙醋
在〇°C下,向於二氣曱烷(5 mL)中之2-胺基-2-氰基乙酸 乙酯(800 mg,6.24 mmol)中逐滴添加於二氯甲烷mL)中 之氰基甲酸甲酯(53 1 mg,6.24 mmol)。將反應溫至室溫歷 時12小時。將反應濃縮且經石夕膠層析純化以產生油狀物 氰基-2-甲醯胺基乙酸乙酯(500 mg)。NMR波譜展示起始物 質與所要產物之1:1比率混合物。將產物溶解於二氣甲燒 (10 mL)中。向該溶液中添加氰基甲酸甲酯(797 mg,9 37 mmol)且將反應再攪拌12小時。將反應濃縮且經矽膠層析 純化以產生油狀物2-氰基-2-甲醯胺基乙酸乙酯(46〇 mg)。 咕 NMR (400 MHz,CDC13) δ 8.30 (s,1H),6.61 (s,1H) 5.55 (d,2H),4.36 (q,2H),1.35 (t,3H)。 124883.doc -65 - 200822929 製備5-胺基嗟嗤_4·甲酸乙醋
將2-氰基-2-曱醯胺基乙酸乙酯(48〇 mg,3.07 mmol)及拉 爾森試劑(Lawesson’s reagent)(746 mg,1.84 mmol)於甲苯 (5 mL)中之溶液加熱至8〇°C隔夜。隨後將反應用碳酸鈉水 溶液(20 mL)及二氯甲烷(50 mL)稀釋。將有機相用鹽水(20 mL)洗滌,經硫酸鈉乾燥且濃縮。經矽膠層析純化以產生 固體物質5-胺基噻唑-4-甲酸乙酯(120 mg)。4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 7.86 (s,1H),5·98 (s,br,2H),4·38 (q,2H), 1·41 (t,3Η)。MS m/z 173·2 (Μ+Η)+。 製備5_(2,5·二甲基-lH_nb哈-1_基)嘆峻-4_甲酸乙酯 〇
將5-胺基噻唑_4-甲酸乙酯(91.3 mg,0·53 mmol)、三氟 曱磺酸銃(111)(2.61 mg,0.005 mmol)及2,5-己二酮(1.5 mL) 之混合物由微波加熱至180°C歷時1 h。隨後將反應濃縮且 經矽膠層析純化以產生棕褐色固體5-(2,5-二曱基-1H-吡咯-1-基)噻唑-4-甲酸乙酯(104 mg)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.82 (s,1H),5·92 (s,2H),4.25 (q,2H),2·01 (s, 6Η), 1.20 (t,3Η)。MS m/z 251.3 (Μ+Η)+ ο 製備5-(2,5_二甲基_1Η_吡咯-1-基)噻唑-4-甲酸乙酯 124883.doc -66- 200822929
在-78°C下,向於THF中之5-(2,5-二曱基·1Η·吡咯-1_基) ϋ塞唾_4_甲酸乙酯(104 mg,0.415 mmol)中緩慢逐滴添加1 M DIBAL/THF(1.24 mL,1.24 mmol)且攪拌 1 h。將反應混 合物缓慢溫至室溫且搅拌12小時。隨後將反應用冰水 (5 mL)中止且用乙酸乙酯(100 mL)及2 N NaOH(20 mL)稀 釋。隨後將有機相用鹽水(1 〇 niL)洗務,經硫酸鈉乾燥且 濃縮,產生半固體 酸乙酯(86 mg)。4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 8.81 (s,1Η), 5.90 (s,2Η),4.43 (s,2Η),2.00 (s,6Η)。MS m/z 209.3 (M+H)+。 製備5· (2,5-二甲基-1H-11比洛·1-基)嗟嗤-4·甲搭
向(5-(2,5·二甲基-1Η- 0比洛_ 1 -基)嗟ϋ坐-4_基)甲醇(86 mg,0.41 mmol)於二氯甲烷中之溶液中添加二氧化錳(3 59 mg,4· 13 mmol)。將反應溫至回流歷時3 h。將粗混合物 經石夕膠層析純化以產生油狀物5-(2,5_二甲基- 比洛-1-基)嗟唾-4 -甲酿(17 mg)。NMR (400 MHz,CDC1J δ 9.72 (s, 1Η),8·87 (s,1Η),5·98 (s,2Η),2_05 (s,6Η)。MS m/z 207.2 (M+H)+。 2-(5_(2,5-二甲基-111_咐*洛-1-基)嘆嗤-4-基)-3-苯乙基-5_(三 氟甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮 124883.doc -67- 200822929
將4-胺基苯乙基-2-(三氟甲基)菸鹼醯胺(25.5 mg, 0.082 mmol)、5_(2,5_二甲基-1H-吡咯-1-基)嘆唑 _4_ 甲醛(17 mg,0.082 mmol)及 TsOH(1.4 mg,0.008 mmol)於甲苯中之 溶液在回流下加熱隔夜。隨後將反應過濾且向粗混合物中 添加氧化猛。將反應在11 0°C下加熱4 h。將反應混合物過 濾,濃縮且經矽膠層析純化,提供固體2_(5_(2,5-二甲基_ 1H·-比咯-1-基)噻唑-4-基)-3-苯乙基-5-(三氟甲基)吨啶并 [4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(7 mg)。4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 9.02 (s,1Η),8·76 (d,1Η),7·69 (m,1Η),7·51 (m,1Η),7·48 (d,1H),7·32 (m,5H),4.20 (m,2H),3.32 (m,2H),2.07 (s, 6H)。MS m/z 496.5 (M+H)+。 製備2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯 、^〇
F 將2-甲酿基苯甲酸甲醋(1·〇 g,6〇9 mm〇1)及雙(2_曱氧 基乙基)胺基-二氟化硫(4.04 g,18.3 mm〇i)於二氣甲烷(1〇 mL)中之溶液在回流下加熱12小時。將反應濃縮,用乙酸 乙酉曰(200 mL)及水(1〇〇 mL)稀釋。使用碳酸氫鈉固體將混 〇物緩悛中和至pH 8。隨後將有機相分離且用鹽水(5〇 mL)洗滌,經硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物經矽膠層析純 124883.doc -68- 200822929 化以產生呈油狀物之2-(二氟曱基)苯甲酸甲酉旨(700 mg)。 !H NMR (400 MHz5 CDC13) δ 8.02 (d3 1Η)5 7.82 (d5 1H), 7.64 (t,1H),7.52 (m,1H). 7.39 (t,1H),3.93 (s,3H)。 製備(2-(二氟甲基)苯基)曱醇
在室溫下,向2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯(7〇〇 mg,3.76 mmol)於THF中之溶液中逐滴添加於THF(5.64 mL,11.3 mmol)中之1 Μ氫化鋁鐘歷時1 h。隨後將反應傾入冰水 (100 mL)中且用乙酸乙酯(200 mL)及2 N氫氧化鈉水溶液 (100 mL)稀釋。隨後將有機相分離且用鹽水(5〇 mL)洗滌, 經硫酸鈉乾燥且濃縮以產生呈油狀物之(2-(二氟甲基)苯 基)甲醇(480 mg)。4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 7.56 (d, 1H),7.41 (m,3H),6.93 (t,1H),4.82 (s,2H)。 製備2-(二氟甲基)苯甲醛
將(2-(二氟甲基)苯基)甲醇(1〇〇 mg,0.632 mmol)及氧化 錳(275 mg,3· 16 mmol)於二氣甲烷中之混合物在室溫下攪 拌12小時且隨後在45°C下攪拌1 h。將反應經矽藻土過據且 濃縮以產生呈油狀物之2-(二氟甲基)苯甲醛(99 mg)。ijj NMR (400 MHz,CDC13) δ 1〇·2 (s,1H),7·94 (d,1H),7·8ΐ 124883.doc -69- 200822929 (d,1H),7.70 (m,2H),6·93 (t,1H)。 製備2-甲基菸鹼甲醛
將於二氯甲烷(10 mL)中之(2-甲基吡啶-3-基)曱醇(1.0 g, 8.12 mmol)及氧化錳(7·06 g,81·2 mm〇i)之混合物在室溫 下攪拌60小時且隨後在45°C下加熱4 h。將反應經矽藻土及 使用乙酸乙酯作為溶離劑之矽膠栓塞(5x7 cm)過濾。隨後 濃縮濾液以產生呈油狀物之2_甲基菸鹼甲醛(68〇 mg)。ιΗ NMR (400 MHz,CDC13) δ 10.32 (s,1H),8·67 (dd,1H), 8.09 (dd,1H),7.31 (dd,1H),2.88 (s,3H)。 製備3-(—象甲基)_2_甲基n比咬
將2-甲基菸鹼甲醛(680 mg,5·61 mm〇1)及雙(2_甲氧基乙 基)胺基-二氟化硫(3.72 g,16.8 mmol)於二氯乙烷(10 mL) 中之溶液在回流下加溫隔夜。將反應濃縮,用乙酸乙酯 (200 mL)及水(1〇〇 mL)稀釋。使用碳酸氫鈉固體將混合物 緩t哭中和至pH 8。隨後將有機相分離且用鹽水(5〇㈤乙)洗 滌’經硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物經急驟層析(25 + s Biotage,庚烷/乙酸乙酯=1〇〇:〇至8〇:2〇)純化以產生呈油狀 物之3-(二氟甲基)-2-甲基吡啶(11〇 mg)。iH NMR (400 MHz,CDC13) δ 7·58 (d,1H),7.81 (d,1H),7.22 (m,1H), 124883.doc -70 - 200822929 6.77 (t,1H),2.64 (s,3H) 〇 製備3-(二氟曱基)吡啶甲醛
將 3-(^一 氣甲基)-2·甲基 ^^(110 mg,0.768 mmol)及氧 化硒(102 mg,0.922 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)中之混合物 在回流下加溫12小時。隨後將反應混合物濃縮且經急驟層 析(12 + S Biotage,庚烷/乙酸乙酯=1:0至1:1)純化以產生呈 油狀物之3-(二氟甲基)¾匕唆甲盤(11 mg)。士 NMR (400 MHz,CDC13) δ 10.1 (s,1H),8.90 (d,1H),8.22 (d,1H), 7·64 (m,1H),7·59 (t,1H) 〇 製備1,2-二氟-4-(2-硝基丙-1-烯基)苯
將 3,4-一 氟苯甲酸(54 g’ 380 mmol)、乙酸錢(19 g,247 mmol)及4A分子篩(54 g)合併於硝基乙烷(810 mL)中且在回 流下加熱24小時。將反應過濾且真空濃縮。將所得混合物 在乙酸乙酯(500 mL)與水(300 mL)之間分溶。將有機相分 離,用鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥,過濾且真空濃縮。將殘 餘物冷卻至4°C歷時2小時,隨後添加乙醇(1〇〇 mL)以產生 黃色晶體,其經過濾而收集。(57·2 g,產率75 6%)。咕 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.0 (s, 1Η)5 7.15-7.25 (m? 2Η)5 124883.doc -71- 200822929 3.7 (t,1H),2.4 (s,3H)。 製備l-(3,4-二氟苯基)丙-2-胺鹽酸鹽
將(E,Z)_1,2_二氟冰(2-硝基丙小烯基)苯(2.52 g,1265 mmol)溶解於無水THF(3〇 mL)中且在冰浴中冷卻。向其中 添加氫化鋁鋰之1·〇 M THF溶液(38 mL,38 mmol)。將反 應在室溫下攪拌15分鐘,隨後在回流下加熱2小時。將反 應混合物冷卻至室溫,且藉由連續添加水(15 mL)、15% NaOH(1.5 mL)及水(4.5 mL)處理。攪拌反應混合物以將經 過;慮之白色沈澱粒化。將濾液用水(5〇 mL)稀釋,用乙酸 乙_(2><1〇〇 mL)萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥,過濾且真 空濃縮。將殘餘物再溶解於乙酸乙酯(25 mL)中,向其中 添加4 N HC1/二噁烷溶液(7 mL),且將所得混合物在室溫 下攪拌1 〇分鐘。將該混合物真空濃縮且用己烷濕磨以產生 呈無色固體狀之產物(2.32 g,產率88%)。4 NMR (400 MHz,CD3OD) δ 7.2 (m,2H),7.05 (m,1H),3.5 (m,1H), 2.8-3.0 (dd,2H),1.25 (d, 3H)。MS m/z 172.2 (M+H)+。 製備4·胺基-N-(l-(3,4-二氟苯基)丙-2·基)-2-(三氟甲基)菸 鹼醯胺
124883.doc -72- 200822929 將4-胺基_2-(二氟甲基)於驗酸(4·4 g,18.14 mmol)懸浮 於無水DMF(l〇〇 mL)與無水二氯甲烷(200 mL)之混合物 中。向其中添加三乙胺(6 g,60 mmol),接著添加丨_(3,4_ 二氟苯基)丙-2-胺(3.75 g,21.90 mmol)。添加 HBTU(9.63 g, 25.4 mmol)且使混合物在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮反應 混合物以移除二氣甲烷。將所得DMF溶液傾入水中且用乙 酸乙酯萃取兩次。將有機層依次用1 N NaOH及水洗務, 隨後經硫酸鎂乾燥,過濾且真空濃縮以產生油狀物。將該 油狀物經使用20-40%丙酮/己烷作為溶離劑之矽膠管柱層 析純化以提供呈無色固體狀之產物(6.57 g,產率55%)。 NMR (400 MHz,CDC13) δ 8.2 (d,1H),7.1 (m,2H),6.95 (m,1H),6.7 (d,1H),4·07 (m,1H),4.9 (bd,2H),4.4 (m, 1H),2.7-2.9 (dd,2H),1.2 (d,2H)。MS m/z 360.2 (M+H)+。 製備(3-(苄氧基)”比啶-2-基)甲酵
將2-經基甲基-3-羥基口比口定(100.3 g,620.7 mmol)溶解於 丙酮(1 L)中。添加碳酸卸(180 g,1.3 mol),接著添加苄 基溴(127 g,745 mmol)。將混合物在回流下加熱48小時。 將所得混合物冷卻至室溫且經石夕藻土過濾。用丙酮(1 L)洗 滌濾餅。將經合併之濾液真空濃縮以提供橙色油狀物。將 該油狀物經使用10-40%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑之矽膠 124883.doc -73- 200822929 官柱層析純化。將所得棕褐色固體由己烷再結晶以提供產 物(88.2 g,產率 66〇/。)。iH NMR (400 MHz,CDC13) δ 8.2 (t, 1Η),7.4 (m,5Η),7.15 (d,2Η),5.1 (s,2Η),4.8 (d,2Η),4.3 (t,1H) 〇 製備3_(苄氧基)n比咬甲搭
將(3-(苄氧基)°比唆-2_基)甲醇(87 g,4〇〇 mmol)溶解於無 水二σ惡烧(80 mL)中。添加二氧化锰(351 g)且將混合物在 80°C下加熱2小時。 經矽藻土過濾反應混合物且用乙酸乙酯(3〇〇 mL)洗務淚 餅。真空濃縮濾液以產生棕色油狀物,其在靜置後固化。 (84.12 g,產率 98%)。4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 8.4 (d 1H),7.25-7.45 (m,8H),5.25 (s,2H)。 製備2_(3·(苄氧基”比啶_2_基)·3_(1-(3,4-二氟苯基)丙_2_ 基)-5·(三氣曱基)-2,3-二氫β比咬并[4,3_d]喊咬_4(iu)·酮
將4-胺基_>1-(1-(3,4 -二I苯基)丙-2 -基)-2-(三氟曱基)終 鹼醯胺(3.61 g,10.05 mmol)及3_(苄氧基)处啶甲醛(2 57 , g, 124883.doc -74- 200822929 12· 1 mmol)連同催化量之4 -甲苯石黃酸(0.03 g,0.20 mmol) 一起合併於無水甲苯(150 mL)中。將其在配備有迪恩-斯達 克捕集器(Dean-Stark trap)之圓底燒瓶中在回流下加熱隔 夜。將所得暗色溶液冷卻至室溫,真空濃縮為暗棕色油狀 物。將該油狀物經使用30%丙酮/己烷作為溶離劑之矽膠管 柱層析純化以提供呈油狀物之產物非對映異構體(4·61 g, 產率 82%)。NMR (400 MHz, CDC13) δ 8·2 (m,1H),8.0 (m,1H),7.3-7.6 (m,7H),5.15 (d,2H),3.0 (dd,1H),2.8 (m,1H),1.25 (d,3H)。MS m/z 555.2 (M+H)+。 製備3-(1-(3,4·二氟苯基)丙-2 -基)-2-(3 -經基ϋ比咬-2-基)-5_ (三氟甲基)_2,3_二氫吡啶并[4,3_d】嘧啶-4(1H)-酮
將2-(3-(苄氧基)吼啶-2-基)-3-( 1-(3,4-二氟苯基)丙-2-基)-5-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[4,3-d]嘧。定-4(1H)-酮 (4.61 g,8·31 mmol)溶解於無水乙醇(150 mL)中。向其中 添加10%鈀/碳(0.50 g)且將混合物在parr震盪器上在45 psi 下氫化2·5小時。經矽藻土過濾反應且用乙醇洗滌濾餅。 將經合併之濾液真空濃縮為油狀物。將該油狀物經使用 20%-40%丙酮/己烷作為溶離劑之矽膠管柱層析純化以產生 呈淺黃色發泡體狀之產物非對映異構體(3.86 g,產率 77%) 〇 124883.doc -75- 200822929 巾 NMR (400 MHz,CD3〇D) δ 8.0 (t,1H),7.8 (t,1H),7-7.2 (m,5H),4.8 (m,1H),4.5 (m,1H),2.8-3.1 (dd,2H),1.3 (d, 3H),1.0 (d,3H)。MS m/z 465.3 (M+H)+。 製備3-(1-(3,4·二氟苯基)丙-2-基)-2-(3-經基《比唆-2-基)-5-(三氟甲基)p比咬并[4,3-d],唆_4(3H)-嗣
將3-(1-(3,4·二氟苯基)丙-2·基)-2-(3-羥基η比啶-2-基)-5_ (二氟曱基)-2,3-二氫 口比咬并[4,3-d]嘴咬- 4(1 H)-酮(27.3 g, 5 8·8 mmol)溶解於4 -甲基-2-戊_(5〇〇 niL)中。向其中添加 二氧化錳(76.7 g,882 mmol)且將混合物加熱至9〇〇c歷時i 小時。將反應混合物冷卻且經矽藻土過濾。用乙酸乙酯洗 滌濾餅。將經合併之濾液真空濃縮為淺黃色固體(8.35 g)。將固體於己烷中形成漿液且收集所得無色固體。將濾 液濃縮且經使用20_30%丙酮/己燒作為溶離劑之石夕膠管柱 層析純化以產生其他產物(3.47 g,總產率43 5%)。 製備(R)-4·胺基-N_(l-苯基丙_2_基)-2·(三氟甲基)菸鹼醯胺
將4-胺基-2-(三氟曱基)菸鹼酸(15 g,61.83 mm〇1)懸浮 於無水DMF(300 mL)及無水二氯甲烷(5〇〇 mL)之混合物 124883.doc -76- 200822929 中。向其中添加三乙胺(3〇·4 mL,21 6 mmol),接著添加L-苯丙胺鹽酸鹽(12·7 g,74.2 mmol)。添加 HBTU(30.5 g, 80.4 mmol)且使混合物在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮反應 混合物以移除二氯曱烷。將所得DMF溶液傾入水中,用乙 酸乙醋(1 L)萃取。將有機層依次用1 n NaOH、飽和碳酸 氫納、水洗滌,經硫酸鈉乾燥,過濾且真空濃縮以產生油 狀物。將該油狀物經使用40_70%乙酸乙酯/庚烷作為溶離 劑之石夕膠管柱層析純化以提供呈無色發泡體狀之產物(丨8.3 g,產率 92%)。4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 8·2 (d,1H), 7.2-7.4 (m,5Η),6·6 (d,1Η),5·8 (d,1Η),4·7 (bs5 2Η),4.5 (m,1H),2.9 (m,2H),1.25 (d,3H)。MS m/z 324_3 (M+H)+。 製備2-(2-甲氧基苯基)_3-((R)-l -苯基丙-2 -基)-5-(三氟曱 基)-2,3-二氫吼啶并[4,3-d】嘧啶_4(1H)_酮
將(R)-4·胺基·Ν-(1-苯基丙-2-基)-2-(三氟甲基)菸鹼醯胺 (16.23 g,50.2 mmol)及鄰大茴香醛(8.2 g,60.2 mmol)連 同催化K之4_甲苯績酸(〇·ΐ74 g,1.0 mmol) —起合併於無 水甲苯(550 mL)中。將該混合物在配備有迪恩-斯達克捕集 器之圓底燒瓶中在回流下加熱隔夜。將所得暗色溶液冷卻 至室溫’隨後真空濃縮為暗棕色糊劑。將該糊劑懸浮於乙 124883.doc -77- 200822929 酸乙酯中,且藉由過濾收集所得固體以提供產物(6·94 g)。 將濾液真空》辰縮,隨後經使用40%_60%乙酸乙酯/己烷作為 溶離劑之矽膠管柱層析純化以產生12·丨§其他產物非對映 異構體(總產率 84%)。士 NMR 〇00 MHz,CDC13) δ L19 (d,1Η),7·1_7·3 (mm,7Η),6·9 (d,1Η),6·8 (t,1H),6 5 (d, 1H),5.95 (d,1H),5.7 (d,1H),4.8 (m,1H),3.95 (s,3H), 3.0 (dd,1H),2.4 (dd,1H),1.3 (d,3H)。MS m/z 442.4 (M+H)+。 製備(R)-2-(2-甲氧基苯基苯基丙基三氟甲 基)比咬并[4,3_d]峨咬-4(3H)-酮
將2·(2-甲氧基苯基)-3-((R)-l-苯基丙-2·基)_5_(三氟甲 基)-2,3-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(1H)-酮(19.04 g,43.13 mmol)溶解於丙酮(800 mL)中。向其中添加5%高錳酸鉀水 溶液(34.1 g KMn〇4於700 mL水中)。將所得混合物在室溫 下攪拌隔夜。藉由將反應傾入1 〇%亞硫酸氫鈉水溶液(3 L) 中而使其中止。用乙酸乙酯(3x700 mL)萃取所得水溶液。 將有機相用鹽水洗滌,經硫酸鎂乾燥,過濾且真空濃縮以 提供油狀物。將該油狀物經使用25%-50%乙酸乙g旨/庚燒作 為溶離劑之急驟層析純化以提供呈固體狀之產物。將該固 體由乙酸乙酯/己烷再結晶以產生無色固體(12.5 ^。 124883.doc -78- 200822929 NMR (400 MHz,CDC13) δ 8·8 (d,1H),7.65 (d5 1Η),7·4 (t, 1H),7.15 (m,7H),6.95 (t,1H),6.8 (d,1H),6.35 (d,1H), 4.2 (m,1H),3.8 (s,3H),3.6 (dd,1H),2·9 (dd,1H),1.75 (d, 3H)。MS m/z 440.3 (M+H)+。 實例1 製備2-(2-羥基-苯基)-3-苯乙基-5-三氟甲基-3H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-酮 製備la· 4_胺基-2-氣苯乙基·於驗酿胺
將4_胺基-2_氯-菸鹼酸(1 g,5.795 mmol)溶解於DMF(30 mL)及二氣甲烷(50 mL)中。添加苯乙胺(0.87 mL,6.954 mmol,1·2當量),接著添加ΤΕΑ(1·21 mL,8.693 mmol, I·5 當 ϊ)及 HBTU(2.64 g’ 6.954 mmol,1.2 當量)且將反應 在20°C下攪拌12小時。隨後用二氣甲烷稀釋反應混合物且 用20%異丙醇/二氣甲烷萃取水層。將經合併之有機部分用 0.5 N NaOH溶液、NHWl溶液、水、鹽水洗滌,經無水 MgS〇4乾燥,過濾且濃縮。將粗物質經使用2:1乙酸乙酯: 己烧之管柱層析純化以提供丨23 g(77%)產物。 製備lb : 5_氣_2·(2-甲氧基_苯基卜弘苯乙基j,%二氩_ih_ 吡啶并[4,3-d]嘧啶·4_酮
124883.doc -79 200822929 在20°C下向4-胺基-2-氯-N-苯乙基-菸鹼醯胺(808 mg, 2.93 mmol)於8 mL乙腈中之溶液中添加鄰大茴香醛(399 mg,2·93 mmol)及催化量之對甲苯磺酸(1〇 mg,〇,〇59 mmol)。隨後,在迪恩·斯達克捕集器下將所得溶液加熱至 回流歷時12小時。將反應混合物冷卻至2〇。〇且用乙酸乙酉旨 稀釋。隨後將混合物在乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液之間分 溶。將有機相用NaHCCh洗滌3次、用水洗滌1次、用鹽水 洗務1次,且隨後經無水NaJO4乾燥,過渡且蒸發至乾 燥。獲得1.08 g淺黃色黏性固體。所得粗物質不經進一步 純化即使用。 製備lc · 5·氣_2_(2_甲氧基-苯基)_3_苯乙基比唆并[4,3_ d】嘧啶_4-酮
將5_氣-2-(2-甲氧基-苯基)-3-苯乙基_2,3-二氫-111-。比咬 并[4,3-d]哺咬-4-酮(1 .〇 g,2.54 mmol)置放於一燒瓶中, 添加丙_ (10 mL)且將混合物在2〇°C下劇烈搜拌。添加5% 高錳酸鉀(ΚΜη04)水溶液(50.8 mmol,2當量)。由HPLC監 控反應進程。將反應攪拌12小時。再添加2當量KMn04且 將反應在周圍溫度下擾拌4小時直至根據HPLC反應完成。 隨後,將反應用10% NaHSCh水溶液中止,藉由重力過濾 來過遽且在乙酸乙酯與水之間分溶。將水層用乙酸乙酯萃 取3次’將經合併之有機層用水洗滌1次、用鹽水洗滌1 124883.doc -80· 200822929 次,且隨後經無水NaJO4乾燥。過濾且蒸發溶劑產生398 mg棕褐色固體。將最初之濾餅懸浮於二氣甲烷中且經超音 波處理5分鐘,隨後再重複兩次。將懸浮液經尼龍過濾器 過濾’合併且蒸發至乾燥,再產生282 mg棕褐色固體狀產 物,其合併總粗產量為680 mg(68%)。產物不經純化即進 一步使用。 製備Id : 5-蛾-2-(2-甲氧基苯基)-3-苯乙基-3H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-酮:
在氮下在黑暗中,將5-氣-2-(2-甲氧基-苯基)-3-苯乙基-311-口比啶并[4,3-〇1]嘧啶-4-酮(30〇11^,0-766 111111〇1)、三甲 基碎烧基氣(0.097 mL,0_766 mmol)及埃化納(344 mg, 2.297 mmol ’ 3當量)於丙腈(7.66 mL)中之混合物加熱至回 流歷時4小時。TLC展示無起始物質剩餘。將反應混合物 冷卻至周圍溫度且用傾入1 N NaOH(30 mL)中。將所得懸 浮液用乙酸乙酯(3x20 mL)萃取,將經合併之萃取物用 水、鹽水洗滌且乾燥,過濾且真空濃縮以產生棕色油狀 物。將粗產物經使用於二氯甲烷中之1 〇〇/〇乙酸乙酯之管柱 層析純化以提供235 mg(64%)產物。 製備le : 2-(2-曱氧基-苯基苯乙基_5_三氟甲基-3H-吡啶 并[4,3-d]喊咬-4-酮 124883.doc -81 - 200822929
在火焰乾燥之2打蘭(2-dram)小瓶中,在氮下,將5_礙_ 2-(2-甲氧基-苯基)_3_苯乙基-3H-吼啶并[4,3_d]嘧啶·‘酮 (67 mg,0.138 mmol)、2,2-二氟-2-(氟·磺醯基)乙酸甲酯 (0.03 5 mL,0.277 mmol,2當量)、碘化銅(32 mg,0.167 mmol,1.2當量)、HMPA(0.048 mL,〇·277 mmol,2當量) 於DMF(2 mL)中之混合物在80°C下攪拌12小時。隨後將反 應混合物冷卻至周圍溫度,用二氯曱烷稀釋且用水洗滌3 次。隨後將有機相經無水MgS〇4乾燥,過濾且濃縮。將粗 物質在製備型TLC上於50:50乙酸乙酯:己烷中純化以提供 16.8 mg產物(29%)。 2_(2_羥基-笨基)-3-苯乙基-5-三氟甲基-3H-吡啶并[4,3-d】嘧 咬·4-_
將2-(2-甲氧基-苯基)-3-苯乙基-5-三氟曱基-3 Η-ϋ比σ定并 [4,3-d]嘧啶-4·酮(8.4 mg,0.0197 mmol)溶解於二氣曱烷 (0.5 mL)中,將混合物冷卻至0°C且添加三氯化棚溶液(1 Μ 於己烷中,〇·16 mL,8當量)。隨後將反應混合物在40°C下 加熱隔夜。隨後將反應混合物冷卻至周圍溫度,用甲醇(2 mL)稀釋且隨後加熱至7〇°C歷時1小時。蒸發溶劑且將殘餘 124883.doc -82- 200822929 物在二氣甲烷與飽和NaHC〇3溶液之間分溶。用二氯甲烷 萃取水層3次。將所彙集之有機萃取物用水、鹽水洗滌, 乾燥’過濾且遭縮。將粗產物使用製備型Tlc於50:50乙酸 乙酯:己烧中純化以提供5 mg(62%)最終產物。 4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 8.82 (d,1H),7.67 (d,1H), 7.41 (t,1H),7.27 (m,1H),7.15 (m,3H),7.05 (m,2H),6.86 (m, 2H),4·38 (t,2H),2.94 (t,2H)。MS m/z 412.3 (M+H)+ 〇 或者’可使用4-胺基-2-(三氟甲基)菸鹼酸作為起始物質 來製備2-(2-羥基-苯基)-3-苯乙基-5-三氟甲基_3Η-ϋ比啶并 [4,3-d]u密唆-4-酮。 製備If : 4_胺基苯乙基-2-(三氟甲基)菸鹼醯胺
將4-胺基-2-(三氟甲基)菸鹼酸(15〇 mg,〇·78 mmol)溶解 於DMF(4 mL)及二氣曱燒(6 mL)中。添加苯乙胺(106 mg, 〇·87 mmol,1.2 當量),接著添加 ΤΕΑ(0·15 mL,1·1 mmo卜 1·5 當量)及 HBTU(331 mg,0·87 mmo卜 1·2 當量)且 將反應在20°C下攪拌12小時。隨後用二氯甲烷稀釋反應混 合物且用二氣甲烷萃取水層。將經合併之有機部分用〇·5 N NaOH溶液、NH4C1溶液、水、鹽水洗條,經無水MgS〇4 乾燥,過濾且濃縮。將粗物質經使用2:1乙酸乙酯:己烷 之管柱層析純化以提供79 mg (36%)產物。可藉由使用上 124883.doc -83- 200822929 文製備1 f之標題化合物且根據如上文所述之製備lb中所述 之程序(用適當醛R1 2 3CHO濃縮),製備lc中所述之程序(用 KMn〇4氧化)及使用BCU之去保護步驟(當將Rr中之甲氧基 部分轉化為R2中之羥基時)將產物轉化為2_(2-羥基-苯基)_ 3- 苯乙基_5_三氟甲基- 3Η·σΛ»咬并[4,3-d]嘴唆-4-酮。 可以類似於實例1之方式,使用製備4之4_胺基_2_氯卞_ 本乙基-於驗醯胺或4-胺基-2-氣-6-甲基於驗酸或製備if之 4- 胺基-N -本乙基- 2-(二氟甲基)於驗酿胺或其他適當於驗酿 胺衍生物及相應式R2 CHO之醛(應理解以2,部分中之甲氧基 或苄氧基可經去保護為相應羥基以提供式j化合物中之R2 部分)來製備以下標題化合物。 實例2 2_(3_氟-2-羥基·苯基)-3-苯乙基-5_三氟甲基_3H_吡啶并 [4,3-d】嘧啶-4-酮
F 124883.doc -84- 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.90 (d5 1H)? 7.75 (d 1H) 2 7.25 (t,3H),7.05 (m,3H),6.90 (m,2H),4.39 (m, 2H), 2.94 3 (m,2H)。MS m/z 430.3 (M+H)、 實例3 4 2-(3-羥基-°比咬_2_基)-3-苯乙基·5_三氟甲基·3Η·吡啶并 [4,3-d】嘧啶-4-酮 200822929
^ NMR (400 MHz,CDC13) δ 8.95 (d,1H),8.30 (d,1H), 7.75 (d,1H),7.45 (m,3H),7.25 (m,5H),4.99 (m,2H) 3.33 (m,2H)。MS m/z 413.2 (M+H)+。 實例4a (及)-2-(2-經基-苯基)-3-(1-甲基-2 -苯基·乙基)·5 -三氣甲基_ 3Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮
將(R)-2-(2-甲氧基苯基)-3-(1-苯基丙-2-基)-5-(三氟甲基) 吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)·酮(6.6 g,15.02 mm〇l)溶解於無 水二氣甲烧(75 mL)中且在冰浴中冷卻至〇艺。向其中緩慢 添加三氯化硼(31.5 mL,31.5 mmol)之1 Μ二氣甲烷溶液以 維持溫度。添加之後,將反應混合物攪拌2-5分鐘。在擾 拌下將反應混合物經由套管轉移至〇。〇之二乙醇胺水溶液 (1〇·3 g,97.6 mmol於150 mL·水中)中。使反應混合物升至 室溫且攪拌1小時。用二氣甲烷稀釋反應混合物,且分離 各層。將有機層用鹽水洗滌,經硫酸鎂乾燥,過濾且真空 濃縮以提供發泡體。將該發泡體經使用20%-40%乙酸乙酯/ 己燒作為溶離劑之矽膠管柱層析純化以產生無色發泡體, 124883.doc -85- 200822929 隨後將該無色發泡體由乙酸乙酯/己烷結晶以提供產物(4.2 g)。4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 8.79 (d,1H),7.6 (d,1H), 7.45 (m,1H),7.00 (m,6H),6.90 (m,2H),3.60 (m,2H), 3.10 (m,2H),1.99 (t,3H) 〇 MS m/z 426.3 (M+H)、 實例4b (S)-2_ (2 -經基-苯基)-3-(1-甲基-2 -苯基-乙基)-5-三氣甲基-3H-吡啶并[4,3-d】嘧啶-4-酮
類似於實例4a,由(S)-2-(2-甲氧基苯基苯基丙-2-基)-5-(三氟甲基)吼咬并[4,3_d]嘧咬_4(3H)_酮起始製備。 4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 8.79 (d,1H),7.6 (d,1H),7.45 (m5 1H),7.00 (m,6H),6.90 (m,2H),3.60 (m,2H),3.10 (m, 2H),1.99 (t,3H)。MS m/z 426.3 (M+H)+。
實例S (R)-2-(3-羥基比啶-2-基)_3·(1-甲基苯基-乙基)-5-三氟 甲基-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-鲷
4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 8.78 (d,1H),8.31 (dd,1H), 7.49 (d,1H),7.41 (m,2H),7.02 (m,2H),6·88 (m,3H), 124883.doc -86 - 200822929 5.31 (m,1Η),3·62 (dd,1Η),3·18 (dd,1H),1.89 (d,3H) 〇 MS m/z 427.4 (M+l) 0 實例6 (R,S)-2_(3-羥基^比啶-2-基)-3-(1-曱基-2_(2·氟苯基)乙基)-5_三氟甲基-3H-吡啶并[4,3-d】嘧啶-4_酮
!H NMR (400MHz,CD30D),8.784 (d,1H),8·10 (dd,1H), 7.701(d,1H),7.40 (m,2H),7.14 (m,1H),6.97(t,1H), 6.890 (m 2H),4.23 (m,1H),3·42 (dd,2H),3.29 (dd,2H), 1.59 (d, 3H) MS m/z (M+l) 445.4 藉由製備型層析法在Chiralpak™ AS(10 cmx50 em)管柱
(Daicel (U.S.A.) Chemical Industries,Ltd,Fort Lee,NJ 07024,U.S.A·)上使用庚烷/Et〇H(90/10)作為移動相,以 475 mL/min之流動速率,可將實例6之外消旋化合物分離 為其單一對映異構體組份(實例6a及6b)。 實例6a 對映異構體1 : 2·(3-羥基-吡啶-2-基)-3-(1-甲基_2_(2_氟笨 基)乙基)_S-三氟甲基-311_吡啶并[4,3-d]嘧啶_4-鲖
124883.doc -87- 200822929 4 NMR (400MHz,CD3OD),8.78 (d,1H),8.10 (dd, 1H), 7.70 (d,1H),7.40 (m,2H),7.12 (m,1H),6·96 (dt,1H), 6.87 (m,2H),4.28 (m,1H),3.34 (m,1H),3.30 (m,1H), 1.59 (d? 2H) LC/MS (M+l)=445.3 實例6b 對映異構體2 · 2-(3-經基-ϋ比咬-2-基)-3-(l·甲基-2-(2 -氣苯 基)乙基)-5-三氟甲基-3H-吡啶并[4,3_d]嘧啶-4-酮
4 NMR (400MHz,CD3OD),8.78 (d,1H),8.10 (dd,1H), 7.70 (d,1H),7.40 (m,2H),7·12 (m,1H),6.96 (dt,1H), 6.87 (m,2H),4.28 (m,1H),3_34 (m,1H),3.30 (m,1H), 1.59 (d5 2H) LC/MS (M+l)=445.3。 實例7 2-(2 -經苯基)-3-(2 -氟苯基)乙基)_5-三氟甲基-3H -11比咬并 [4,3-d]嘧啶-4-酮
lU NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.8 (d5 1Η), 7.75 (d? 1H)5 7.4 124883.doc -88 - 200822929 (m,1H),7.2 (m,1H),6.8-7 (m,6H),4.2 (t,2H),2.95 (t, 2H)。MS m/z 430.1 (M+H)、 實例8 2-(2-羥苯基)-3-(3-氟苯基)乙基)_5-三氟甲基比啶并 [4,3-d】嘧啶-4-酮 ?f3 0
咕 NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.8 (d,1Η),7.75 (d,1Η), 7.45 (t,1H),7.15 (m,2H),7 (m,2H),6.9 (m,1H),6.65 (d, 1H),6.55 (d,1H),4.15 (t5 2H),2.9 (t,2H)。MS m/z 430.1 (M+H)+。 實例9 2-(3-氟-2-羥基-苯基)-342-(2-氟-苯基)_乙基】-5_三氟甲基-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮
屯 NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.85 (d,1H),7.8 (d,1H), 7·35 (m,1H),7·2 (m,1H),7 (m,2H),6.9 (m,1H),6.65 (d, 1H),6.6 (d,1H),4.15 (t,2H),2.9 (t,2H)。MS m/z 448.2 (M+H)+。 實例10 124883.doc -89- 200822929 2_(2_羥基-苯基)·7-甲基-3-(苯基-6基)-5-三氟甲基 啶并[4,3-d】嘧啶-4-酮
4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 7.6 (s, 1H),7.45 (m,1H), 7·30 (m,1H),7.12 (m,5H),6·90 (m,2H),4·44 (m,2H), 2_99 (m,2H),2.80 (s,3H)。MS m/z 426.3 (M+H)+。 實例11 2_(3-氟-2-經基-苯基)-3-[2-(3 -氟-苯基)_乙基]-5_三氣甲基-3H_吡啶并[4,3-d]嘧啶·4_酮
F
lU NMR (400 MHz3 CD3OD) δ 8.8 (d5 1Η)5 7.75 (d, 1Η)5 7·25 (m,1Η),7·2 (m,1Η),6.8-7 (m5 4Η),6·75 (d,1Η),4·2 (t,2H),2.95 (t,2H) 〇 MS m/z 448.2 (M+H)+。 實例12 3-0-(2-氟-苯基)_乙基]-2-(3-羥基比啶_2-基)_5-三氟甲基-3H-吡啶并[4,3_d】嘧咬酮
124883.doc -90· 200822929 4 NMR (400 MHz,(CD3)2SO) δ 9.89 (s,1H),8.95 (d,1H), 8.25 (d,1H),7.95 (d,1H),7.50 (m,2H),7.25 (m,1H),7.00 (m,3H),4.11 (m,2H),2.99 (m,2H)。MS m/z 431.1 (M+H)+。 實例13 3_[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基】-2_(3-羥基比啶-2-基)-5-三氟 曱基-3H-吡啶并[1,3-d】嘧啶-4-酮
F
lU NMR (400 MHz? CDC13) δ 12.66 (brs, 1Η)5 8.86 (d5 1Η)5 8.30 (d,1Η),7.66 (d,1Η),7·44 (m,2Η),7·10-6·95 (m,3Η), 4.84 (t,2H),3.24 (t,2H)。MS (LC-MS) 449.2 (M+H)+。 實例14 3_[2-(2,4-二氟-苯基)-乙基]-2-(3-羥基-吡啶_2·基)-5-三氟 甲基-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶_1·酮
124883.doc -91- 1 NMR (400 MHz,CDC13)旋轉異構混合物 δ 12.40 (brs), 8·85 ⑷,8.82 ⑷,8·25 (m),7.68 ⑷,7.65 ⑷,7.37 (m), 7·15 (q),7.06 (m),6.71 (m),4.98 ⑴,4.20 ⑴,3.23 ⑴, 200822929 3.13 (t) 0 MS (LC-MS) 449.2 (M+H)+。 實例15 3-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-2-(3-羥基-吡啶-2-基)-5-三氣 甲基-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶_4_酮
F
4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 8.83 (d,1H),7.84 (brs,1H), 7.67 (d,1H),7.44 (dt,1H),7.28 (dd5 1H),7·〇4 (t,1H), 7·〇2 (d,1H),6.91 (q,1H),6.59 (m,2H),4.34 (t,2H),2.88 (t,2H) 〇 MS (LC_MS) 448.2 (M+H)+ 〇 實例16 2-(2-羥基-苯基)_5_甲基胺基苯乙基_3H_吡啶并[4,3-d】嘧 咬_4-_
將%氣-2-(2·羥基-苯基)-3-苯乙基-3H·啦啶并[4,3-d]嘧 义_4__ (獲自實例1,製備lc及去保護lf)(0.0048 mmol,1 田里)〉容解於曱醇(〇·5 mL)中,隨後添加500 pL曱基胺(2 Μ 溶液:^ν沿一 、甲醇中)。隨後將反應混合物加熱至50°c歷時48小 124883.doc -92- 200822929 時。移除溶劑且將粗產物經製備型hplc或製備型 TLC(80%乙酸乙g旨於己烧中)純化。 lU NMR (400 MHz5 CD3OD) δ 8.17 (d5 1Η)? 7.40 (t, 1Η), 7·15 (m,3H),7.05 (d,1H),6·94 (m,2H),6.80 (m,2H), 6.59 (d,1H),4.10 (t,2H),3.08 (s,3H),2·85 (t,2H)。MS m/z 373.2 (M+H)+。 可以類似於實例16之方式,使用用相應胺之實例16之程 序,接著使用實例1之最後步驟中可見之利用BC13之去保 護條件來製備以下標題化合物(實例17-23)。 實例17 2-(2-羥基-苯基)-5-異丙基胺基-3-苯乙基-3H-吡啶并[4,3-d] 嘴咬-4-嗣
lH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.00 (m? 1H), 8.17 (d? 1H)5 7.40 (t,1H),7.15 (m,3H),7.05 (d,1H),6.94 (m,2H),6.80 (m,2H),6.59 (d,1H),4.30 (m,1H),4.09 (t,2H),2.85 (t, 2H),1.32 (d,6H)。MS m/z 401.3 (M+H)+。 實例18 2-(2·羥基-苯基)-3_苯乙基-5_吡咯啶-i_基-3H-吡啶并[4,3_ d]嘧咬_4_酮 124883.doc -93- 200822929
4 NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.12 (d, 1H),7.41 (t,1H), 7.14 (m,4H),6.95 (m,2H),6·85 (m,2H),6.70 (d,1H), 4.12 (t,2H),3·51 (t,4H),2.81 (t,2H),1.97 (m,4H)。MS m/z 413.2 (M+H)+。 實例19 2-(2 -經基·苯基)-5-(4-甲基-旅嗓-1 -基)-3·苯乙基-3H- ϋ比咬 并[4,3-d]嘧啶-4-酮
lU NMR (400 MHz? CD3〇D) δ 8.27 (d5 1Η)3 7.4 (m? 1Η)5 7.11-7.15 (m,4Η),6·94 (m,2Η),6.88 (d,1Η),6.82 (m, 2H),4·15 (t,2H),3.46 (bs,4H),2.80 (t,2H),2.65 (t,4H), 2.36 (S,3H)。MS m/z 440.1 (M+H)+。 實例20 2_(2-羥基-苯基)-3-苯乙基-5-哌嗪-1-基-3H-吡啶并[4,3-d】 嘧啶-4-酮
124883.doc -94- 200822929 4 NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.26 (d,1H),7.41 (t,1H), 7.14-7.10(m,4H),6.92-6.96 (m,2H),6.89(d,lH),6.83- 6.81(m,2H),4_16(t,2H),3.42(t,4H),3.04(t,4H),2.79- 2.83 (m, 2H)。MS m/z 428.2 (M+H)+。 實例21 5-二甲基胺基-2-(2-羥基_苯基)-3-苯乙基-3H-。比啶并[4,3-d】 喊咬-4-酮
!H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, 1Η), 7.39-7.43 (m5 1H),7.15-7.09 (m,4H),6.98-6.94 (m,2H),6.83-6.80 (m, 2H),6.75 (d,1H),4.11 (t,2H),3.07 (s,6H),2.82 (t,2H) ° MS m/z 387.1 (M+H)+。 實例22 2-(2-羥基-苯基)-5-嗎啉_4_基_3-苯乙基-3H-吡啶并[4,3_d】 嘧啶-4-酮
!H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (d5 1H)3 7.44-7.39 (m? 1H),7.15-7.11 (m,4H),6.99-6.95 (m,2H),6·89 (d,1H), 6.83-6.81 (m,2H),4.14 (t,2H),3.86 (t,4H),3·41 (t,4H), 2.81 (t,2H)。MS m/z 429.2 (M+H)+。 124883.doc -95- 200822929 實例23 5 -ϋ丫丁咬_1_基-2 - (2 經基·苯基)-3 _苯乙基-3 Η -u比症并[4 ’ 3 -d]-喊咬-4-酮
巾 NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.19 (d,1H),7.4 (t,1H), 7·15-7·13 (m,3H),7·07_7·04 (m,1H),6.95-6.93 (m,2H), 6.82-6.8 (m,2H),6.71 (d,1H),4.26 (t,4H),4.09 (t,2H), 2.82 (t,2H),2.37 (q,2H)。MS m/z 399.1 (M+H)+。 實例24 製備2-(2-羥基-苯基)-3-苯乙基-5·苯基-3H-。比啶并[4,3-d]嘧 啶-4-酮
將5-氯-2-(2-曱氧基-苯基)-3-苯乙基比啶并[4,3-d]嘧 啶-4-酮、苯基_酸(1.1當量)、肆(三苯膦)鈀(7 mol%)及2 N Na2C03水溶液(4當量)合併於二噁烷(0·5 mL)中且在微波中 加熱至14(TC歷時1 5分鐘。將反應混合物冷卻至室溫,用 水稀釋且用乙酸乙酯萃取(3次)。將經合併之有機萃取物用 鹽水洗滌,經無水MgS04乾燥且過濾。將粗產物在製備型 TLC上使用1:1乙酸乙酯:己烷純化。藉由使用實例1之最 124883.doc -96- 200822929 後步驟中可見之制犯3之甲基料保護條件及分離條件 可獲得所要產物。1H NMR (400 MHz,cD(:l3:) δ 8 9Q (s> 1H),8.78 (d,1H),7.53(m,2H),7.46 (m,3H),7.37 (t, 1H), 7.29 (d,1H),7.13 (m,3H),6.97 (m,2H),6.77 (m,2H), 4·3〇 (t,2H),2.79 (t,2H)。MS m/z 420.4 (M+H)+。 可以類似於實例24之方式,使用用相應_酸之實例24之 程序’接著使用實例1之最後步驟中可見之利用BC13之去 保護條件及分離條件來製備以下標題化合物(實例25_29)。 實例25 5-苄基_2-(2-羥基-苯基)-3-苯乙基-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮
4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 9.40 (s,1H),7.58 (d,1H), 7.40-7·26 (m,4H),7.24 (m,2H),7.12 (m,5H),6·96 (m, 2H), 6·74 (m,2H),4·87 (s,2H),4.29 (t,2H),2.81 (t,2H) 〇 MS m/z 434.3 (M+H)+。 實例26 2_(2_羥基苯基)-5·甲基_3-苯已基_3Η·吡啶并嘧啶· 4-_
124883.doc -97- 200822929 NMR (400 MHz,CDC13) δ 8.44 (d,1Η),7·42 (m,2H), 7.30-7.10 (m,5H),7.00 (m, 1H); 6.82 (m,2H),4·30 (t,2H), 3.16 (s,3H),2.89 (t,2H)。MS m/z 358.3 (M+H)+。 實例27 5 - ( 6 -二甲基胺基-n比咬-3 -基)-2 _ ( 2 -經基-苯基)-3 _苯乙基 3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮 H3C、n,CH3
!H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 8.72 (d, 1H)5 8.30 (s5 1H), 7.72 (d,1H),7·46 (m,2H),7.15 (m,4H),7.00 (m,2H), 6·80 (m,2H),6.73 (d,1H),4.08 (t5 2H),3.19 (s,6H),2.80 (t,2H)。MS m/z 464.4 (M+H)+。 實例28 5-(6-二甲基胺基-5-甲基-啦啶-3-基)-2-(2-羥基-苯基)-3-苯 乙基_3H-吡啶并[4,3_d]嘧啶-4_酮
H3n lU NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 8.77 (d5 1Η)5 8.20 (s5 1Η), 7.66 (s,1H),7.54 (d,1H),7·45 (m,1H),7.19 (d,1H),7·12 124883.doc -98- 200822929 (m,3H),6.99 (m,2H),6·78 (m,2H),4·09 (t,2H),2.87 (s, 6H),2.80 (t,2H),2.40 (s5 3H)。MS m/z 478.4 (M+H)+。 實例29 5_(6_吼洛咬_5_吡啶-3_基)-2-(2-羥基-苯基)-3-苯乙基-3H-吡啶并[4,3_d]嘧啶-4-酮
lU NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 (d5 1Η), 8.28 (s5 1H)5 7.72 (d,1H),7.45 (m,2H),7·19 (d,1H),7.15 (m,3H),6·99 (m,2H),6.79 (m,2H),6.58 (d,1H),4.09 (t,2H),3.55 (t, 4H),2·80 (t,2H),2.07 (m,4H)。MS m/z 490.4 (M+H)+。 實例30 製備2-(2-羥基·苯基)-5-甲氧基-3-苯乙基-3H-吡啶并[4,3-dJ 嘯咬-4-酮 製備2-(2_苄氧基·苯基)-5-氯-3-苯乙基比啶并[4,3-dl嚷 咬-4-嗣
使5 -氣- 2_(2-甲氧基-苯基)-3-本乙基_3H-吼咬并[4,3 _ 啶-4-酮經受實例1之最後步驟中可見之相同去保護條件以 124883.doc -99- 200822929 提供所要之5-氯-2-(2-羥基-苯基)-3·苯乙基-3H-吼啶并[4,3-d]嘧啶。將5_氣-2-(2-羥基-苯基)-3-苯乙基-3H-吡啶 并[4,3-d]嘧啶 _4_酮(88 mg,0.233 mmol)、碳酸鉀(64 mg, 0.466 mmol,2 當量)及苄基溴(0.029 mL,0·245 mmol, 1.05當量)於2 mL丙酮中之混合物加熱至回流隔夜。將反 應混合物冷卻至室溫(RT),經矽藻土過濾,濃縮且將殘餘 物在製備型TLC板上使用1:1乙酸乙酯:庚烷純化以產生95 mg(87%)之所要產物。 製備2-(2-苄氧基-苯基)·5·甲氧基-3-苯乙基-3H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶 _4_酮
將2-(2->氧基-苯基)-5-氣-3-苯乙基-311-°比唆并[4,3-(1]哺 啶-4-酮、氫化鈉(60%於礦物油中之懸浮液)(ι ·5當量)及相 應醇(1.5當量)於THF中之混合物在70°C下加熱隔夜。將反 應冷卻至室溫,移除溶劑,添加水及乙酸乙g旨且分離各 相。將水相用乙酸乙酯洗滌(2次),將有機部分合併,用 水、鹽水洗滌,經無水MgSCU乾燥,過濾且濃縮。將殘餘 物在製備型TLC板上使用1:1乙酸乙酯:庚烷純化。 2-(2-羥基·苯基)-5-甲氧基-3-苯乙基-3H-吡啶并[4,3-d】嘧 咬-4·闕 124883.doc -100- 200822929 OMe Ο
使溶解於甲醇(〇·〇5 M)中之2-(2-苄氧基·苯基)_5·曱氧基_ 3-苯乙基-3Η-吼啶并[4,3-d]嘧啶經受H-cube氫化(室 溫,Pd/C濾筒)。隨後移除溶劑且將產物在製備型tlc板上 純化以產生所要之2-(2·羥基-苯基)_5_甲氧基-3_苯乙基_3Η· °比σ定并[4,3 -d]嘴咬-4-酮。 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (d, 1Η), 7.42 (t, 1Η), 7.16 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 4.10 (m,5H),2.86 (t,2H)。MS m/z 374.2 (M+H)+。 可以類似於實例30之方式,使用用相應醇之實例3〇之程 序,使用接著H-cube氫化來製備以下標題化合物(實例31_ 36)。 實例31 2-(2·經基苯基)-5-(1-甲基·環丙基甲氧基苯乙基_3h吼 啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮
7.45 (t,1H), (m,2H),6.83 屯 NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.33 (d,ιΗ) 7.19 (m,3H),7.12 (d,1H),7.05 (d,1H),7·00 (m,2H),4.39 (s,2H),4.12 (t,2H),2 91 (t,2H),i 32 (s, 124883.doc -101- 200822929 3H),0.70 (t,2H),0·47 (t,2H) 〇 MS m/z 428·2 (M+H)+。 實例32 2-(2-羥基苯基)·3-苯乙基·5_丙氧基-3Η-β比啶并[4,3_d]嘧 唆-4_酮
lR NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (d5 1Η)? 7.45 (t5 1Η)5 7.19 (m,3Η), 7·12 (d,1Η),7.05 (d,1Η),7.00 (m,2Η),6·83 (m,2H),4.52 (t,2H),4.12 (t,2H),2.91 (t,2H),1·93 (m, 2H),1.12 (t,3H)。MS m/z 402.2 (M+H)+。 實例33
咕 NMR (400 MHz,CD3〇D) δ 8.33 (d,1H),7·45 (t,1H), 7.19 (m,3H),7.12 (d,1H),7.05 (d,1H),7.00 (m,2H),6.83 (m,2H),5.41 (m,1H),4_12 (t,2H),2.91 (t,2H),2.55 (m, 2H),2.36 (m,2H),1.93 (m,1H),1.76 (m,1H)。MS m/z 414.2 (M+H)+。 實例34 124883.doc -102- 200822929 2-(2-羥基-苯基)-5-異丁氧基-3-苯乙基_3H_°比咬并【1,3_d】°^ 咬-4-酮
4 NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.33 (d,1H),7·45 (t,1H), 7·19 (m,3H),7.12 (d,1H),7.05 (d,1H),7.00 (m,2H),6·83 (m,2H),4.33 (d,2H),4.12 (t,2H),2.91 (t,2H),2·28 (m, 1H),1·12 (d,6H)。MS m/z 416.3 (M+H)+。 實例35 2-(2-羥基-苯基)-5-異丙氧基-3-苯乙基-3H-吡啶并[4,3-d]嘧 咬-4_酮
124883.doc -103- 1 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (d,1H),7.46 (t,1H), 7.19 (m,3H),7·10 (d,1H),7.04 (d,1H),7·00 (m,2H),6.82 (m,2H),5.61 (m,1H),4.12 (t,2H),2.90 (t,2H),1.50 (d, 6H)。MS m/z 402.3 (M+H)+。 實例36 2-(2-羥基-苯基)-3-苯乙基·5-(2,2,2-三氟乙氧基)-3H_吡啶 并[4,3-d]嘧啶-4-酮 200822929
^ NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8·36 (d,1H),7.45 (t,1H), 7.15 (m,5H),7.00 (m,2H), 6.83 (m,2H),5.10 (q,2H), 4.15 (m,2H),2.90 (t,2H)。MS m/z 442.2 (M+H)+ 0 實例37 製備3_(l-(3,4_二氟苯基)丙-2-基)_2-(3-羥基啦啶-2-基)5_ (三氟甲基)吡啶并[4,3-d】嘧啶-4(3H)-酮
將由上述相同反應條件所製備之2_(3-(节氧基)吡啶-2-基)-3-(1-(3,4-二氟苯基)丙-2-基)-5_(三氟甲基)-2,3-二氫吨 啶并[4,3-d]嘧啶-4(1H)-酮(12.1公克,21.8 mmol)溶解於 3 00 mL乙醇中且添加至含有1〇% pd(C)之parr瓶中。使混 合物經受氫化條件(45 psi)歷時兩小時。此時,將反應混 合物經矽藻土過濾且用乙醇洗滌。將濾液真空濃縮且經矽 膠層析純化以產生淺黃色發泡體3-(1-(3,4-二氟苯基)丙_2_ 基)-2-(3 -經基吼σ定-2 -基)_5·(三氟曱基)-2,3 -二氫〇比〇定并 [4,3-d]嘧啶-4(1Η)-酮。
124883.doc -104- 200822929 將3-(1-(3,4-一氟苯基)丙-2-基)_2_(3·經基。比唆-2-基)-5-(一氟甲基)-2,3-二氫吼啶并[4,3-d]嘧啶_4(m)_酮(5.90 g, 12.7 mmol)溶解於5〇〇 mL之4-甲基_2_戊酮中。向該溶液中 添加二氧化錳(16.6 g,191 mmol)且將混合物加熱至9〇〇c 歷時1小時。將反應冷卻,經矽藻土過濾且用ch2ci2洗 務。收集濾液且將其真空濃縮為黃色固體,將黃色固體經 矽膠層析純化以產生外消旋混合物3_(1-(3,4-二氟苯基)丙_ 2-基)-2-(3-羥基。比啶-2-基)-5-(三氟甲基)吨啶并[4,3-d]嘧 啶-4(3H)-酮。 可藉由製備型層析法在Chiralcel OD_H(2.1 cmx25 cm)管 柱(Daicel (U.S.A.) Chemical Industries,Ltd,Fort Lee,NJ 07024,U.S.A·)上使用 MeOH/CHCl3(3/l)作為移動相,以 65 g/min之流動速率,將實例37之外消旋化合物分離為其單 一對映異構體組份(實例37a及37b)。 實例37a (R)-3_(l_(3,4-二氟苯基)丙-2-基)-2-(3-羥基吼啶-2-基)5_(三 氟曱基)吡啶并[4,3-d】嘧啶-4(3H)-酮
4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 11.4 (s,1H),8.85 (d,1H), 8.39 (d,1H),7.60 (d,1H),7.42 (m,2H),6.99 (m,2H),6·67 (brs,1H),5.24 (m,1H),3_63 (m,1H),3.24 (m,1H),1.90 (d,3H) 〇 124883.doc -105 - 200822929 MS m/z 463.3 (M+H)+。 實例37b (S)-3-(l-(3,4-二氟苯基)丙_2-基)-2-(3-羥基啦啶_2-基)5-(三 氟甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 11.4 (s,1H),8.85 (d,1H), 8.39 (d,1H),7·60 (d,1H),7.42 (m,2H),6.99 (m,2H),6.67 (brs,1H),5.24 (m, 1H),3·63 (m,1H),3.24 (m,1H),1.90 (d,3H)。 MS m/z 463.3 (M+H)+。 實例38a 3-(1-(2,4_二氣苯基)丙-2-基)_2_(3-經基11比咬-2_基)-5-(二氣 甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.90 (d,1H),8.30 (d,1H), 7.60 (d,1H),7.42 (m,2H),6.99 (m,1H),6.66 (m,2H), 5.65 (m,1H),3.63 (m,1H),3.20 (m,1H),1.90 (d,3H)。 MS m/z 463.2 (M+H)+。 實例38b 124883.doc -106- 200822929 3-(1-(2,4-二氟苯基)丙-2-基)_1 2_(3_羥基啦啶_2_基)-5_(三氟 甲基)吡啶并[4,3-d】嘧啶-4(3H)·酮
!H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.90 (d? 1Η), 8.30 (d5 1H), 7.60 (d,1H),7.42 (m,2H),6.99 (m,1H),6.66 (m,2H), 5.65 (m,1H),3.63 (m,1H),3.20 (m,1H),1.90 (d,3H)。 MS m/z 463.2 (M+H)+。 實例39 3 - ( 2 -甲氧基苯乙基)-2 - ( 3 -經基0比咬-2 -基)-5 -(二氣甲基)σ比 啶并[4,3-d]嘧啶-4(3Η)-酮
124883.doc -107- 1 R NMR (400 MHz5 CDC13) δ 10.64 (s5 1H)5 8.87 (d5 1H)5 8.17 (dd,1H), 7.87 (d, 1H),7.46 (dq,2H),7.10 (dt,1H), 6.81 (t,1H),6.79 (t,1H),6.721 (t,1H),3.97 (t,2H),3.45 (s,3H),2.75 (t,2H)。MS m/z 443.1 (M+H)+。 實例40 2 3_(2,3-二氣苯乙基)-2-(3 -經基0比咬-2_基)-5-(二氣甲基)ϋ比 啶并[4,3-d]嘧啶-4(3Η)-酮 200822929
4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 8.85 (d,1H),8.28 (m,1H), 7.65 (d,1H),7.37 (m,2H),6.95 (m,4H),5.01 (t,2H),3.31 (t,2H)。MS m/z 449.1 (M+H)+。 實例41 3-(5 -氣-2_甲氧基苯乙基)_2_(3_經基比咬·2_基)-5-(二象甲 基)吡啶并[4,3-d】嘧啶-4(3H)-酮
4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 8.90 (d,1H),8.20 (d,1H), 7.70 (d,1H),7.38 (m,2H),6·80 (m,1H),6.56 (m,2H), 3.40 (s,3H),3.01 (m,2H)。MS m/z 461.2 (M+H)+。 實例42 3-(2 -氟-6-甲氧基苯乙基)-2-(3 -經基0比咬-2_基)-5-(二氟曱 基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
HO MS m/z 461 (M+H)+ 〇 實例43 124883.doc 108- 200822929 2-(3-羥基。比啶-2·基)-3-(1-(2-甲氧基苯基)丙-2-基)-5-(三氟 甲基)吡啶并[4,3_d】嘧啶-4(3H)_酮
4 NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.90 (d,1H),8.10 (m,1H), 7.70 (d,1H),7.40 (m,2H),7·10 (t,1H),6.90 (d,1H),6.70 (d,1H),6.61 (t,1H),4.45 (m,1H),3.40 (s,3H),3.39 (m, 1H),3.01 (m,2H),1.75 (d,3H)。MS m/z 457.3 (M+H)+。 實例43a 2-(3-經基11比咬-2·基)-3-(l-(2_甲氧基苯基)丙-2-基)_5-(三氣 甲基)吡啶并[4,3-d】嘧啶-4(3H)·酮
lU NMR (400 MHz5 CD3〇D) δ 8.90 (d5 1Η)? 8.10 (m5 1Η)5 7.70 (d,1Η),7.40 (m,2Η),7·10 (t,1Η),6·90 (d,1Η),6.70 (d,1H),6.61 (t,1H),4.45 (m,1H),3·40 (s5 3H),3.39 (m, 1H) 3.01 (m,2H),1.75 (d,3H)。MS m/z 457.3 (M+H)+。 實例43b 2-(3_經基。比咬_2·基)-3·(1·(2-甲氧基苯基)丙基)-5-(三氣 甲基)吡啶并[4,3-d】嘧啶-4(3H)-酮
124883.doc -109- 200822929 4 NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8·90 (d,1Η),8·10 (m,1H), 7.70 (d,1H),7·40 (m,2H),7.10 (t,1H),6.90 (d,1H),6.70 (d,1H),6.61 (t,1H),4.45 (m,1H),3.40 (s,3H),3.39 (m, 1H),3.01 (m,2H),1.75 (d,3H)。MS m/z 457.3 (M+H)+。 實例44 3-(1-(2 -氣苯基)丁-2 -基)-2-(3 -幾基比咬-2_基)·5_(三氣甲 基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3Η)_酮
lU NMR (400 MHz? CDC13) δ 8.75 (d? 1Η)5 8.07 (brs? 1Η)? 7.51 (d,1Η),7.36 (t,2Η),7·07 (m,2Η),6·95 (m,2Η),6·84 (m,2H),6.76 (t,1H),4.48 (m,1H),3·48 (dd,1H),3.24 (dd, 1H),2.41 (m,1H),2.29 (m,1H),0.91 (t,3H)〇 MS m/z 458.3 (M+H)+。 實例45 3-(3-氟-2-甲氧基苯乙基)-2-(3-羥基吨啶-2-基)-5-(三氟甲 基)吡啶并[4,3-d]嘧啶·4(3Η)_酮
巾 NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.90 (d,1Η),8.18 (d,1Η),7.80 (d, 1H),7.45 (m,2H),6.99 (m,1H),6.85 (m,1H),6·79 (d,1H),4.25 (m,2H),3.60 (s,3H),2.99 (m,2H)。MS m/z 461.2 (M+H)+。 124883.doc -110- 200822929 實例46 3-(2-環戊基乙基)-2-(3-經基比咬-2-基)-5-(三氟甲基)11比唆 并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
4 NMR (400 MHz,dmso-d6) δ 10.64 (s,1H), 8.87 (d,1H), 8.15 (dd,1H),7.86 (d,1H),7·43 (m,2H),3·77 (brm, 2H), 1.48 (brm,5H), 1.34 (brm,4H),0.69 (brm,2H)° MS m/z 405.2 (M+H)+。 實例47 3-(2-環己基乙基)-2-(3-羥基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶 并[4,3-d】嘧啶-4(3H)-酮
124883.doc • 111 - 200822929
4 NMR (400 MHz,dmso-d6) δ 10.61 (s,1H),8.85 (d,1H), 8.12 (dd,1H),7.83 (d,1H),7_39 (m, 2H),3.97 (brs,1H), 1.82 (m,1H),1.72 (m,1H),1.46 (m,2H),1.42 (d5 3H), 1.35 (m,2H),1.17-0.93 (m,5H),0·66 (m,1H),0.56 (m, 1H)。MS m/z 433.3 (M+H)+。 實例48b (S)-3-(l -環己基丙-2-基)-2-(3-經基e比咬-2_基)-5-(二氣甲 基)吡啶并[4,3-d】嘧啶_4(3H)_酮
4 NMR (400 MHz,dmso_d6) δ 10.61 (s,1H),8.85 (d,1H), 8.12 (dd,1H),7·83 (d,1H),7_39 (m,2H),3·97 (brs,1H), 1.82 (m,1H),1.72 (m,1H),1.46 (m,2H),1.42 (d,3H), 1.35 (m,2H),1.17-0.93 (m,5H),0.66 (m,1H),0.56 (m, 1H)。MS m/z 433.3 (M+H)+。 實例49 (R,S)_2-(3 -經基0比咬-2-基)-3-(2-(四氮-2H_旅►喊-2-基)乙 基)_5·(三氟曱基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
124883.doc -112- 200822929 4 NMR (400 MHz,dmso-d6) δ 10.61 (s,1Η),8·86 (d,1H), 8.15 (dd,1H),7.85 (d,1H),7.41 (m,2H),3.94 (m,1H), 3.79 (m,1H),3.56 (d,1H),3.10 (t,1H),3.02 (m,1H),1.57 (m,3H),1.27 (m,3H),1.07 (m,4H),0.93 (m,1H)。MS m/z 421.3 (M+H)+ 〇 實例50 (R)_2-(3-氟-2-羥苯基)-3-(1-苯基丙-2·基)-5-(三氟甲基)啦 啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.80 (d, 1Η)5 7.60 (d5 1Η), 7.2 (m,5H),6_90 (m,1H),6·80 (m,1H),6·67 (brs,1H),4.44 (m,1H),3.63 (m,1H),3.10 (m,1H),1.90 (d,3H)。MS m/z 444.3 (M+H)+。 實例51 (R)_2-(1H -哺嗤-2-基)·3- (1 _苯基丙-2-基)·5-(二氣甲基)0比唆 并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 8.79 (d,1H),7.58 (d,1H),7.4 (s,1H),7.30 (d,1H),7·10 (m,4H),6·98 (m,1H),3.70 (m, 1H),3.30 (m,1H),1.90 (d,3H) 〇 MS m/z 400.2 (M+H)+。 124883.doc -113- 200822929 實例52 N-(2_(3_(2-氟苯乙基)-4-側氧基·5·(三氟甲基)-3,4 -二氣u比 啶并[4,3_d]嘧啶-2-基)吡啶-3_基)乙醯胺
4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 9.40 (brs,1H),8.98 (d,1H), 8·80 (d,1H),8.45 (m,1H),7.67 (d,1H),7.44 (m,1H),7.10 (m,1H),7.00 (m,1H),6.99 (m,1H),6.85 (m,1H),4.60 (m, 2H),3.05 (m,2H),2.10 (s,3H)。MS m/z 472.1 (M+H)+ 〇 實例53 (R)-3-(1-苯基丙-2·基)-2-(垄嗤-4_基)-5-(三氣甲基)u比唆并 [4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.99 (s,1H),8.89 (d,1H), 7·60 (d,1Η),7·59 (s,1Η),7·10 (m,3Η),6.98 (m,2Η),4.61 (m,1H),3.61 (m,2H),3.10 (m,2H),1.90 (d,3H)。MS m/z 417.2 (M+H)+。 實例54 3_苯乙基-2-(噻唑-4_基)-5_(三氟甲基)吡啶并[4,3_d]嘧啶· 4(3H)-酮 124883.doc -114- 200822929
4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 8·99 (s,1H),8.89 (d5 1H), 8·01 (s,1H),7.70 (d,1H),7.22 (m,5H),4.60 (m,2H),3·15 (m,2H),3_24 (m,1H)。 實例55 3-(2-甲氧基苯乙基)-2-(2-羥基苯基)-5-(三氟甲基)。比啶并 [4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
lU NMR (400 MHz5 CDC13) δ 8.82 (d5 1Η), 7.65 (d5 1H)? 7.40 (m,1H),7.20 (m,2H),6.90 (m,2H),6.79 (d,1H), 6.65 (m,2H),4.60 (t,2H),3.40 (s,3H),3.01 (t,2H)。MS m/z 442.3 (M+H)+。 實例56 3_(2-氣苯乙基)-2-(嘆峻-4 -基)-5-(三氣甲基)咐》唆并[4,3_d] 嘧啶-4(3H)-酮
4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 8.99 (s,1H),8.89 (d,1H), 124883.doc -115- 200822929 7·90 (s,1Η),7·79 (d,1H),7.22 (m,5H),4.68 (m,2H),3·15 (m,2H) 〇 MS m/z 421.3 (M+H)+。 實例57 (R)-2-環戊基-3-(1-苯基丙-2-基)-5•(三氟甲基”比啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
巾 NMR (400 MHz,CDC13) δ 8.79 (d,1H),7·59 (d,1H),7.2 (m, 5H),4.67 (brd,1H),3·69 (m,1H),3.30 (m,1H),3.0 (brm,1H), 1.90 (m,8H),1.89 (d,3H)。MS m/z 402.3 (M+H)+。 實例58 2-異丙基-3·苯乙基-5_(三氟甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 8.80 (d,1H),8.65 (d,1H), 7·35 (m,5H),4.42 (m,2H),3.13 (m,2H),2_99 (m,1H), 1.90 (d,6H)。MS m/z 362.3 (M+H)、 實例59 2-環戊基-3-苯乙基_5-(三氟甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
124883.doc •116- 200822929 4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 8.79 (d,1H),8.65 (d,1H), 7.35 (m,5H),4.40 (m,2H),3_10 (m,2H),2·00_1·6 (m, 8H)。MS m/z 388.3 (M+H)+。 實例60 3-(2-甲氧基苯乙基)-2-(嗔嗤-4-基)-5-(三敗甲基比咬并 [4,3-d]嘧啶-4(3H)·酮
lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.89 (t, 2Η)? 8.70 (d? 1Η)? 7·45 (s,1Η),7.10 (m,1Η),6·79 (m,1Η),6·70 (m,1Η),6·60 (d,1H),4.80 (m,2H),3.40 (s,3H),3.0 (t,2H), MS m/z 433.4 (M+H)+。 實例61 3-(2-環己基乙基)-2-(噻唑-4_基)-5-(三氟甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
4 NMR (500 MHz,CDC13) δ ppm 0.78-0.95 (m,2 Η),1·〇7_ 1.25 (m,3 H),1.24-1.34 (m,1 H),1.56-1.74 (m,7 H),4.35-4.52 (m,2 H),7·75 (d,1 H),8.22 (d,1 H),8.86 (d,1H), 8.98 (d,1H) o MS m/z 409.5 (M+H)+。 實例62 124883.doc -117- 200822929 2-(3-(2-環己基乙基)-4-側氧基-5-(三氟甲基)-3,4_二氫β比咬 并[4,3-d]嘧啶_2_基)苯甲腈
(H NMR (500 MHz,CDC13) δ (ppm) 0.67-0.80 〇,2 H), 1.03-1.20 (m,4H),1.44(d,2H),1.5(M.57(m,2H),1.57-1.65 (m,3H),3.87-4.02 (m,2 H),7.64 (d,1H),7.70-7.81 (m,2 H),7.85 (t,1H),7_93 (d,1H),8.91 (d,1H) 0 MS m/z 427.5 (M+H)+。 實例63 2-(3-胺基吡啶-2-基)-3-苯乙基-5-(三氟甲基)吡啶并[4,3-d] 嘧啶-4(3H)-酮
H NMR (4〇〇 MHz,CDC13) δ 8.84 (d,1H),8.17 (q,1H), 7·69 (d,1H),7.27 (m,1H),7.18 (m,4H),7.06 (m,2H), 4.68 (s,br,2H),4.38 (m,2H),3.11 (m,2H)。MS m/z 412.4 (M+H)+ 〇 實例64 Ν·(2_(4-側氧基苯乙基_5_(三氟甲基)-3,4-二氫吡啶并 [4,3-d]嘧啶_2-基)吡啶_3_基)甲烷磺醯胺 124883.doc 200822929
〇+〇 4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 8.94 (s,1H),8·90 (d,1H), 8.55 (dd,1H),8.12 (dd,1H),7.70 (d,1H),7·52 (dd,1H), 7.22 (m,3H),7·07 (m,2H),4_44 (m,2H),3.19 (m,2H), 3.11 (s,3H)。MS m/z 490.5 (M+H)+。 實例65 3_(l-(2_氣苯基)丙_2_基)_2_(嗔嗤_4_基)_5_(二氣甲基)11比咬 并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
lU NMR (400 MHz5 CDC13) δ 8.99 (s, 1Η), 8.89 (d, 1H)5 7.65 (d,1H),7.59 (s,1H),7.18 (m,1H),6.99 (m,1H),6.86 (m5 2H),4.88 (m,1H),3.60 (m,1H), 3.05 (m,1H),1.90 (d,3H)。 MS m/z 435.2 (M+H)+。 實例66 2-(3 -經基n比咬-2-基)-3 -異戍基-5·(三氣甲基比咬并[4,3-d] 嘧啶-4(3H)-酮
lU NMR (400 MHz? dmso-d6) δ 10.63 (s5 1H)5 8.87 (d5 1H)5 124883.doc -119- 200822929 8.16(m,lH),7.86(d,lH),7.42(m,2H),3.79(t,2H),1.40-1.28 (m,3H),0.58 (d,6H)。MS m/z 379.2 (M+H)+。 實例67 2-(3-羥基吼啶-2-基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)_5_(三氟 曱基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
4 NMR (400 MHz,dmso-d6) δ 10.66 (s,1H),8.87 (d,1H), 8.16 (dd,1H),7.86 (d,1H),7·42 (m,2H),3·79 (d,2H), 3.64 (dd,2H),3.03 (dt,2H),1.76 (m,1H),1.24 (d,2H), 0.94 (dq,2H)。MS m/z 407.3 (M+H)+。 實例68 2-(3經基°比咬-2_基)-3-(2-(四氮·2H -旅味-4·基)乙基)-5(二 氟甲基)吡啶并[4,3_d]嘧啶-4(3H)_酮
NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 10.68 (s5 1Η), 8.91 (d5 1H)5 8.19 (dd,1H),7.80 (d,1H),7.47 (m,2H),3.86 (t,2H),3.66 (dd,2H),3.12 (t,2H),1.46 (q,2H),1.26 (m,3H),0.86 (dq, 2H)。MS m/z 421.2 (M+H)+。 實例69 124883.doc -120- 200822929 3-(2 -敗-5_甲氧基苯乙基)-2-(3 ·經基11比咬·2·基)-5-(三氟甲 基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
MS m/z 461 (M+H)+。 實例70 3_(2 -氣_3_甲氧基苯乙基)-2-(3 -經基π比咬-2 -基)-5-(三氣曱 基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
lH NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 8.90 (d5 1Η), 8.20 (d5 1H)? 7.89 (d,1H),7.56 (m,2H),6.90 (t,1H),6.76 (m,1H),6.56 (d,1H),4.30 (m,2H),3.64 (s,3H),2.99 (m,2H)。MS m/z 461.2 (M+H)+。 實例71 2-(3-(2-氣苯乙基)-4-側氧基-5-(三氟甲基)-3,4·二氮啥嗤 琳-2-基)苯曱猜
124883.doc -121 - 200822929 lU NMR (400 MHz? CDC13) δ 7.68 (t5 1H)? 7.64 (t? 1H), 7.25 (m,6H),7.14 (m,1H),7.01 (t,1H),6.96 (t5 1H),4·32 (t,2H),3·06 (t,2H)。MS m/z 438.0 (M+H)+。 實例72 N_(2_(3_(2-氣苯乙基)-4-側氣基_5-(二氣甲基)_3,4 -二氮σ比 啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺
lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 11.45 (s5 1Η)5 9.99 (d5 1Η)5 8.79 (d,1Η),8·55 (d,1Η),7·76 (d,1Η),7·50 (m,1Η),7.15 (m,1H),6.90 (m,1H),6.70 (m,1H),4.99 (m, 2H),3.05 (m, 2H)。MS m/z 526.3 (M+H)+。 實例73 (R)_2,2,2-三氣·Ν·(2_(4·侧氧基-3-(l_ 苯基丙-2-基)-5_(二氣 甲基)-3,4_二氫吡啶并[1,3-d]嘧啶基)吡啶-3·基)乙醯胺
F〆\〇 124883.doc -122- 1 NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.65 (s,1H),9.99 (d,1H), 8.79 (d,1Η),8.60 (d,1Η),7.66 (m,1Η),7.44 (d,1Η),7.00 (m,2H),6.79 (m,2H),4.69 (m,1H),3.70 (m,1H),2.95 (m, 200822929 1Η),2·01 (d,3H)。MS m/z 520.3 (M+H)+。 實例74 3-環己基-2-(3-羥基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶并[4,3-d】 嘧啶-4(3H)-酮
4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 8.99 (d,1H),8.25 (d,1H), 7.77 (d,1H),7·43 (m,2H),4.80 (m,1H),2.65 (m,2H), 1.50-1.25 (m,8H)。MS m/z 391.3 (M+H)+。 實例75 3-(環己基甲基)-2-(3-羥基n比啶-2-基)-5-(三氟甲基广比啶并 [4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
124883.doc -123- 200822929
!H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 9.02 (d, 1H); 8.91-8.92 (d5 1H); 8.25-8.27 (d5 1H); 7.78-7.79 (m5 2H); 7.22-7.23 (m3
3H); 7.0-7.02 (d,2H); 3.95 (br,2H),3.10-3.14 (t,2H)。MS m/z 465_5 (M+H)+。 實例77
4 NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.88 (d,1H); 8.87 (s,1H); 8.22-8.24 (d,1H); 7.73,7.72,7.69 (t,2H); 7·20,7·19 (d, 3H); 6.98, 6·96 (d,2H); 3·88 (m,1H); 3.64 (br,1H),3.36 (br,1H); 1.59 (s,3H); 1.55 (br,1H)。LC/MS 479.5 ( (M+H)+。 實例78 2-(5_胺基嘆峻-4-基)-3_苯乙基-5_(三敗甲基比咬并[4,3_d] 嘧啶-4(3H)-酮
向2-(5_(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑-4-基)_3_苯乙基-5-(三氟甲基)咕啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-_ (7 mg ’ 〇·014 124883.doc -124- 200822929
)於乙醇中之/谷液中添加羥基胺鹽酸鹽(9.82 mg,〇·14 mmol)且將混合物加熱至8代歷時6()小時。隨後將反應濃 縮且經急驟層析純化以提供奶白色固體(1.5 mg)。4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 8·72 (d,1H),8.02 (s,1H),7·52 (d, 1Η),7·30 (m,5Η),6·93 (s,br,2Η),4·89 (t,2Η),3.17 (t, 2H)。MS m/z 418.3 (M+H)+。 實例79 2_(2_(二氟甲基)苯基)-3-苯乙基_5_(三氟甲基比啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)·酮
類似於實例1,由2-(二氟甲基)苯甲酸及4-胺基-N-苯乙 基-2-(三氟甲基)菸鹼醯胺起始製備。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.88 (d,1H),7.77 (d,1H),7·72 (d,1H),7.69 (t, 1H),7·61 (t,1H),7.19 (m,4H),6.89 (m,2H),6.77 (t,1H), 4.28 (m,1H),3.78 (m,1H),2.95 (m,2H)。MS m/z 446.4 (M+H)+。 實例80 2_(3-(二氟甲基)吡啶·2·基)-3-苯乙基-5-(三氟甲基)吡啶并 [4,3-d】嘧啶·4(3Η)_ 酮
124883.doc -125- 200822929 類似於實例i,由2-(二氟曱基)吡啶甲醛及4-胺基-N-苯 乙基-2-(三氟曱基)於驗醯胺起始製備。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8·88 (d,1H),8.19 (d,1H),7.72 (d,1H),7·67 (m5 1H),7·19 (m,4H),7·02 (m,2H),4.13 (m,2H),3·12 (m, 2H)。MS m/z 447.5 (M+H)+。 實例81 3-(2-環己基乙基)-5-(三氣甲基)-2-(2-(三氣甲基)苯基)11比咬 并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
lU NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 0.55-0.71 (m? 1 H) 0.73- 0.86 (m5 1 H) 1.03-1.19 (m5 3 H) 1.24-1.41 (m? 2 H) 1.46- 1.67 (m, 5 H) 1.68-1.83 (m5 1 H) 3.38-3.52 (m, 1 H) 4.07- 4.25 (m,1 H) 7.54 (d,1H) 7·69-7·84 (m,3 H) 7.90 (d,1H) 8.89 (d,1H)。MS m/z 470.5 (M+H)+。 實例82 3-(2-環己基乙基)-5-(三氟甲基)-2-(3-(三氟甲基)0比啶_2-基) 吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)_酮
lU NMR (500 MHz5 CDCI3) δ ppm 0.66-0.82 (m? 2 Η), 1.02-1·20 (m,4 H),1.46 (d, 2 H),1.54-1.71 (m,5 H),3.86 (br· 124883.doc .126- 200822929 s_,2 H),7.72 (dd,1Η),7·76 (d,1H),8.25 (d,1H),8.89 (d, 1H),8.96 (d,1H)。MS m/z 471.5 (M+H)+。 下表提供所說明實例之FLIPR IC5G數據。IC5〇報導為微 莫耳濃度,其中η為檢定特定化合物之次數。 FLIPR檢定數據表 實例 η = FLIPR Ι05〇(μΜ) 1 6 0.05 2 6 0.62 3 4 0.39 4a 11 0.06 4b 3 0.16 5 4 0.02 6 4 0.05 6a 5 0.05 6b 3 1.40 7 6 0.13 8 5 0.09 9 6 0.29 10 6 0.12 11 5 0.46 12 12 0.25 13 8 0.07 14 8 0.17 15 4 0.16 16 3 10.8 17 2 11.0 18 5 12.3 19 1 >100 20 1 >100 21 2 13.8 22 1 >100 23 3 13.7 24 1 2.60 25 1 3.01 26 1 2.99 27 1 2.26 28 1 4.83 29 4 0.49 124883.doc -127- 200822929 30 6 1.17 31 3 1.93 32 5 0.57 33 5 0.52 34 3 1.47 35 6 0.38 36 2 0.60 37a 11 0.08 37b 3 2.12 38a 3 0.02 38b 3 4.69 39 8 0.11 40 3 0.46 41 7 0.25 42 3 1.12 43 2 1.12 43a 2 0.53 43b 4 61.3 44 4 2.44 45 2 1.87 46 3 0.29 47 6 0.06 48a 2 0.16 48b 2 1.69 49 2 0.48 50 8 0.03 51 4 0.11 52 2 0.23 53 6 0.26 54 4 0.71 55 5 0.72 56 6 1.54 57 2 1.67 58 4 4.68 59 4 7.79 60 4 23.2 61 2 0.50 62 2 4.63 63 2 0.77 64 2 61.8 65 4 10.5 65a 4 0.32 66 2 36.2 124883.doc • 128 · 200822929
因此,本申請案中所引用之 所有文獻,包括斜姑八叫 案、專利及專利申請案均以全文 +技△開 【圖式簡單說明】 并入本文中。 圖1為描繪正常大鼠體内自靜脈内注射! mg/kg實例κ 4 口物2-(2-赵基-笨基)_3·苯乙基_5_三氟甲基-3h_吡啶并 [4’3-d]喷咬_4_酮)之時間至靜脈内注射後48〇分鐘之血漿 PTH含量的曲線圖。 124883.doc 129-
Claims (1)
- 200822929 十、申請專利範圍·· 1· 一種式I化合物:其中: R1 為-Q或((VC6)烷基-Q ; R2為(CVC0)烷基、(CVC7)環烷基、芳基或雜芳基;其 中該芳基或雜芳基係經羥基取代且另外,R2定義中之該 (CrC6)烷基、(C^C7)環烷基、芳基或雜芳基係視情況經 1至3個獨立地選自以下各基之取代基取代:_基、氰 基、三氟甲基、三氟甲氧基、(Cl_C6)烷基、(Ci-c6)烷氧 基或羥基; R 為氫、(CVC6)烷基、(c3-c7)環烷基、烷 基-Q、芳基、雜芳基、其中該(Ci_c6)烷 基(C3_C7)環烷基、芳基或雜芳基係視情況經1至3個獨 立地選自以下各基之取代基取代··鹵基、氰基、三氟甲 基、二氣甲氧基、(Cl_C6)烷基、(Ci_C6)烷氧基、NR7R8 或經基; R4及R5係各自獨立地為氫、鹵基、氰基、視情況經1 至3個氣基取代之(Ci_c6)烷基、芳基、雜芳基或〇R6 ; R在每次出現時獨立地為(Ci_c6)烷基、(C3-c7)環烷 基、(c;-c7)環烧基_(Ci_c6)烷基、芳基、雜芳基、(Ci- 124883.doc 200822929 C6)烧基芳基或(Cl_c6)烧基雜芳基;該(Ci_c6)烧基、⑹_ C7)環烷基、(q-c:7)環烷基^CrC6)烷基、芳基、雜芳 基、(CVC6)烧基芳基或(Ci_c6)烧基雜芳基各自視情況經 ⑴個獨立地選自鹵基、㈣或(Ci_C3)烧基之取代基取 代; R7及R8在每次出現時獨立地為氫、(Ci_C6m基或(C3_ C7)環烧基或RW連同其所連接之氮—起形成視情況 含有1至。2個獨立地選自N(R9)n、〇或s(〇)p之其他雜原子 之3至7員凡全飽和、部分飽和或完全不飽和環; η為0或1,其限制條件為當N(R9)n為完全飽和之3至7員 %之部分時,!!為丨,且另一限制條件為當N(R9)n為完全 不飽和之3至7員環之部分時,n為〇; ρ為〇、1或2 ; r9為氫或(CVC6)烷基; Q在每次出現時獨立地為芳基或雜芳基;其中該芳基 或雜芳基係視情況經1至3個獨立地選自以下各基之取代 基取代:_基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(CVC6) 燒基、(CVC6)烷氧基或羥基; 或其醫藥學上可接受之鹽。 2·:請求項k化合物,其中R、芳基或雜芳基,其中該 方基或雜芳基係經羥基取代且視情況經丨至3個獨立地選 自(Cl_C6)烷氧基或鹵基之取代基取代;或其醫藥學上可 接受之鹽。 3·如請求項2之化合物,其中!^為2_羥基_苯基或3_羥基_〇比 124883.doc • 2 - 200822929 淀-2-基;其中該羥基-苯基或3_羥基_σ比啶_2_基係視情 況經1至2個獨立地選自(CkC6)烷氧基或氟基之取代基取 代;或其醫藥學上可接受之鹽。 4·如請求項1之化合物,其中Ri為(Ci-c6)烷基_q;且q為視 情況經1或2個氟基取代之苯基;或其醫藥學上可接受之 鹽。 5·如請求項1之化合物,其中R1為苯乙基或b甲基-2_(苯基) 乙基’其中該苯乙基或1-甲基_2-(苯基)乙基係視情況在 苯基上經1或2個鹵基取代;R2為2-羥基-苯基或3-羥基-比σ疋-2-基’其中該2-經基-苯基或3-經基比咬基係視 情況經1或2個獨立地選自(Ci-CJ烷基或鹵基之取代基取 代;或其醫藥學上可接受之鹽。 6·如請求項5之化合物,其中R3為((Vc6)烷基、烷 基-Q、芳基、雜芳基、〇R64NR7R8,其中該((:1-(:6)烷 基、芳基或雜芳基係視情況經1至3個獨立地選自以下各 基之取代基取代··鹵基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧 基(Ci_C6)烧基、((^^6)烧氧基、NR7R8或經基;且 R及R各自為氫;或其醫藥學上可接受之鹽。 7·如明求項6之化合物,其中R3為三氟甲基;或其醫藥學 上可接受之鹽。 8·如明求項1之化合物,其中R3為三氟甲基;或其醫藥學 上可接雙之鹽。 9.如請求項8之化合物,其中…及…係各自獨立地為氫或 甲基;或其醫藥學上可接受之鹽。 124883.doc 200822929 ι〇·如請求項9之化合物,其中反2為芳基或雜芳基,其中該 方基或雜芳基係經羥基取代且視情況經丨至3個獨立地選 自(C1-C6)烷氧基或鹵基之取代基取代;或其醫藥學上可 接受之鹽。 11·如睛求項10之化合物,其中R2為羥基-苯基或羥基·σ比啶 基,其中該羥基-苯基或羥基-吼啶基係視情況經丨至2個 獨立地選自(Cl-C6)烷氧基或氟基之取代基取代;或其醫 藥學上可接受之鹽。 12·如睛求項π之化合物,其中R1為(Ci_C6)烷基_Q ;且Q為 視情況經1或2個獨立地選自氟基、甲基或曱氧基之取代 基取代之苯基;或其醫藥學上可接受之鹽。 13·如請求項9之化合物,其中Rl為苯乙基或卜甲基_2_(苯基) 乙基其中该本乙基或1-甲基-2-(苯基)乙基係視情況在 苯基上經1或2個氟基取代;或其醫藥學上可接受之鹽。 14·如請求項9之化合物,其中R2為羥基·苯基或3_羥基-吡 定_2-基,其中該2-羥基-苯基或3-羥基比啶_2_基係視情 況經1或2個獨立地選自(q-C3)烷基或鹵基之取代基取 代;或其醫藥學上可接受之鹽。 15·如請求項丄之化合物,其中Rl為苯乙基或丨_甲基_2_(苯基) 乙基,其中該苯乙基或丨_甲基_2_(苯基)乙基係視情況在 苯基上經1或2個獨立地選自鹵基或(Ci_C3)烷基或(Ci_C3) 燒氧基之取代基取代; R2為2-羥基-苯基或3-羥基-吼啶-2-基,其中該2-經基-笨基或3-羥基_吡啶-2-基係視情況經1或2個獨立地選自 124883.doc 200822929 (Ci-C3)燒基或鹵基之取代基取代; R為(C「C6)烧基、(C3-C7)環烧基、(Ci_C6)烧基-Q、芳 基、雜芳基或OR6 ;其中該(Cl_C6)烷基、(C3-C7)環烷 基、芳基或雜芳基係視情況經1至3個獨立地選自以下各 基之取代基取代:氟基、氰基、三氟曱基、三氟甲氧 基、(CVC3)烷基、(CrCs)烷氧基、NR7R8或羥基;且 R4及R5係各自獨立地為氫或甲基;或其醫藥學上可接 受之鹽。 16·如請求項丨之化合物,其係選自由以下各物組成之群: 2-(2-羥基-苯基)-3-苯乙基_5·三氟甲基_3H_吼啶并[4,3-d]。密咬-4-酮; 2-(3 •氟-2-羥基_苯基)-3-苯乙基-5·三氟曱基_3H_吡啶 并[4,3-d]嘧咬-4-酮; 2-(3-羥基-吡啶基)·3_苯乙基_5•三氟曱基·3H_吡啶 并[4,3-d]嘴σ定-4-酮; (杓-2-(2-羥基-苯基)-3-(1_甲基·2_苯基_乙基)_5_三氟甲 基-3Η_%σ定并[4,3-d]喷咬-4-g同; (5>2-(2-羧基-苯基)-3-(1-甲基_2_苯基-乙基)士三氟甲 基-3Η-β比咬并[4,3_d]嘧咬_4_酮; W-2-(3_經基吼鳴_2_基)·3_(1_甲基_2_苯基乙基)_5_三 氟甲基_3Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-綱; (足外2·(3-經基比咬-2_基)_3_(1_甲基·2_(2_氟苯基)乙 基)_5·三氟甲基-3Η-吡啶并[4,3_d]嘧啶_4_酮; W-2-(3_經基响咬-2_基)_3_(1_甲基_2_(2_氟苯基)乙 124883.doc 200822929 基)-5-二氟甲基-3H_吡啶并[4,3-d]嘧啶-4_酮; (幻_2-(3-窥基_σ比啶_2-基)_3_(1_甲基_2_(2_氟苯基)乙 基)-5-二氟甲基-3Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮; 2_(2-私笨基)-3-(2-氟苯基)乙基)-5_三氟甲基_3H_a比啶 并[4,3-d]哺π定酮; 2_(2-經笨基)_3_(3-氟苯基)乙基)-5-三氟甲基-3H-。比啶 并[4,3-d]嘯σ定酮; 2_(3·氟-2·羥基_苯基兴3-[2彳2-氟_苯基分乙基]·5-三氟 甲基_3Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮; 2_(2-經基-苯基)_7_甲基-3_(苯基-乙基)三氣甲基-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶_4_酮; 2- (3-氟-2-羥基-苯基)-3_[2_(3_氟-苯基)_乙基]-5-三氟 甲基-3H-。比咬并[4,3-d]嘧咬-4-酮; 3- [2-(2 -氣-本基)-乙基]_2-(3 -經基-口比唆-2 -基)-5 -二亂 甲基-3Η·σΛ» 口定并[4,3-d]嘴咬-4-酮; 3-[2-(3,4-二氟-苯基)_ 乙基]-2-(3-經基-σ 比咬-2-基)-5-二 乳甲基- 3H-0比σ定弁[4,3- d]哺咬-4-明; 3-[2-(2,4_二氟-苯基)_ 乙基]-2-(3-經基- 定-2-基)-5-二 氟甲基-3H_吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-¾ ; 3-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-2-(3-羥基-π比啶-2-基)-5-三 氟甲基-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮; 2-(2-羥基-苯基)-5-曱基胺基-3-苯乙基-3Η-σ比啶并[4,3_ d]。密唆-4-闕, 2-(2-羥基-苯基)-5-異丙基胺基-3-苯乙基-3H·吼啶并 124883.doc -6 - 200822929 [4,3-d]嘴唆-4-¾ ; 2-(2-羥基-苯基)-3_苯乙基_5_吡咯啶-^基-311_吡啶并 [4,3-d]嘴咬-4-酮; 2-(2-羥基-苯基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-苯乙基比 σ定并[4,3-d]鳴唆 _4-_ ; 2-(2·經基-苯基)_3_苯乙基-5-哌嗪-1-基-3H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-酮; 5-二甲基胺基-2-(2-羥基-苯基)-3-苯乙基-3H-吡啶并 [4,3-d]。密唆-4-_ ; 2-(2-羥基-苯基)-5-嗎啉-4-基-3-苯乙基·3Η-吼啶并 [4,3-d]癌唆-4-酮; 5-吖丁啶-1-基-2-(2-羥基-苯基)_3_苯乙基_3H-吡啶并 [4,3-d-嘧啶-4-酮; 2-(2-羥基-苯基)-3-苯乙基_5_苯基-3Η_σ比啶并[4,3-d]嘧 啶-4-酮; 5-苄基-2-(2-羥基-苯基)-3-苯乙基_3Η·咐啶并[4,3-d]嘧 啶-4-酮; 2-(2-羥基-苯基)-5•甲基-3-笨乙基_3H-吡啶并[4,3_d]嘧 啶-4-酮; 5-(6-二甲基胺基比啶-3-基)_2-(2-羥基_苯基)-3-苯乙 基- 3Η-ϋΛ 唆并[4,3-d],唆- 4-g同·, 5-(6-二甲基胺基-5-甲基-吡啶_3_基)_2_(2-羥基_苯基)一 3-苯乙基-311-°比唆并[4,3-(1],咬_4__; 5-(6-叱咯啶-5-处啶-3-基)_2_(2_羥基-苯基)_3_苯乙基_ 124883.doc 200822929 311-17比咬并[4,3-(1]哺嘴_4-酮; 2-(2-經基-苯基甲氧基·3_苯乙基_3h_d比咬并[4,3_d] 喊σ定-4 -酮; 2-(2-羥基-苯基)-5·(1•甲基·環丙基甲氧基苯乙基_ 311-°比咬并[4,3-(1]嘴11定_4-酮; 2-(2-¾基苯基)-3-苯乙基巧·丙氧基。仏吼。定并[4,3-d] 癌唆-4-酮; 5·% 丁氧基-2-(2-羥基·苯基)_3_苯乙基比啶并[4,3_ d]嘧啶-4-酮; 2-(2-經基苯基)-5-異丁氧基_3_苯乙基_311_吼啶并[4,3_ d]嘧啶-4-酮; 2-(2-羥基-苯基)-5-異丙氧基_3_苯乙基_3Η-σ比啶并[4,3_ d]嘧啶-4-酮; 2- (2-經基-苯基)-3-苯乙基_5_(2,2,2_三i乙氧基)_3h-吼 啶并[4,3-d]嘧啶-4-顯I ; 3- (1-(3,4_二氟苯基)丙_2-基)_2_(3-羥基吼啶-2_基)5_(三 氟甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)_酮; (及)-3-(1-(3,4-二氟苯基)丙_2_基)_2_(3_羥基π比啶_2一 基)5-(二氟曱基户比淀并[4,3-d]嘴咬_4(3Η)_酮; (5>3-(1-(3,4-二氟苯基)丙 基)-2-(3-輕基 °比咬·2_ 基)5·(二氟甲基)°比0定并[4,3-d]嘧c^_4(3H)·酮; 3-(1-(2,4-二氟苯基)丙_2-基)-2_(3_羥基11比啶-2-基)-5- (二氟甲基)咄啶并[4,3-d]嘧啶_4(3H)_酮; 3-(1-(2,4-二氟苯基)丙-2-基)_2_(3-經基。比唆-2-基)-5- 124883.doc 200822929 (三氟甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮; 3-(2-甲氧基苯乙基)-2-(3 -經基η比咬-2-基)-5-(三氟甲 基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮; 3 - (2,3 -—氣本乙基)-2 - (3 -經基°比°定-2 _基)-5 -(三就甲基) 吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮; 3-(5 -氣-2-甲氧基苯乙基)-2-(3-¾基^比唆^-基)-5-(三氟 甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮; 3-(2-氟-6-甲氧基苯乙基)-2-(3-羥基啦啶_2_基)-5-(三I 甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮; 2-(3-羥基吼啶-2·基)-3-(1-(2-曱氧基苯基)丙-2-基)-5-(三氟甲基)吼啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮; 2-(3-羥基吼啶-2_基)-3-(1-(2-曱氧基苯基)丙-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮; 2- (3-羥基吡啶-2-基)-3-( 1-(2-甲氧基苯基)丙_2_基)_5· (三氟甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)_酮; 3- (1_(2-氟苯基)丁 -2-基)-2-(3-羥基11比啶-2-基)-5-(三氟 甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶_4(3H)_酮; 3-(3-氟-2 -甲氧基苯乙基)-2-(3-羥基吼啶-2-基)-5-(二氟 甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶·4(3Η)_酮; 3-(2-環戊基乙基)-2-(3-羥基叱啶-2-基)-5-(三氟曱基) 吡啶并[4,3-d]嘧啶·4(3Η)-酮; 3-(2-環己基乙基)-2_(3_羥基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基) 吡啶并[4,3-d]嘧啶_4(3H)-酮; (i?)-3-(l-環己基丙_2_基)-2-(3-經基°比°定-2-基)-5-(二氟 124883.doc -9- 200822929 甲基)吡啶并[4,3_d]嘧啶_4(3H)-_ ; 說基吨咬-1_基)-5_(三氟 (5)-3-(1-環己基丙 _2_基)_2_(3_羥 甲基)吡啶并[4,3_d]嘧啶_4(3Η)_ϊ同; ·(四氫-2Η-哌喃-2-基) 兹啶-4(3Η)-酮; 丙-2-基)-5-(三氟甲基) (足5>2-(3-經基 ϋ比淀 基)-3-(2、 乙基)-5-(三氟甲基)吡啶并[4,3_d]嘧 (7?)_2-(3·氟-2·羥苯基)_3-(l-笨基 g 吡啶并[4,3-d]嘧啶_4(3H)-酮; 2-基)-3-(1-苯基丙_2_基)_5_(三氟甲基) 吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮; Ν-(2-(3·(2-氟苯乙基)-4-側氧基_5_(三氟甲基>3,4·二氫 11比12定弁[4,3-d]♦咬-2-基)σ比唆-3-基)乙酿胺; (及)-3-(1-苯基丙_2_基)·2_(噻唑-4-基)-5-(三氟甲基 >比 啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮; 3 -笨乙基_2_(嚷嗤-4-基)-5-(三氟甲基)σ比淀并[4,3-d], 啶-4(3H)_ 酮; 3_(2_甲氧基苯乙基)-2-(2-羥苯基)-5·(三氟甲基)吨啶并 [4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮; 3-(2_氟苯乙基)-2-(11 塞嗤-4 -基)-5-(三氟甲基)π比σ定并 [4,3_d]嘧啶-4(3Η)-酮; (及)_2-環戊基_3-(1-苯基丙-2-基)-5-(三氟甲基定并 [4,3-d]嘧啶-4(3Η)-酮; 2·異丙基-3·苯乙基_5-(三氟曱基)吡啶并[4,3-d]^,定· 4(3H)-_ ; 124883.doc -10- 1 _環戊基-3-苯乙基-5-(三氟甲基”比啶并[4,34]喷。定. 200822929 4(3H),; 3-(2-甲氧基苯乙基)-2-(噻唑_4_基)_5 & 并[4,3_d]嘧啶_4(3H)_酮; 基)%啶 3-(2-環己基乙基)-2_(嘆唑·“基)_5_(三氟甲 [4,3_d]嘧啶_4(3H)-酮; 土)°比啶并 2·(3-(2-環己基乙基卜心側氧基_5_(三氟甲基 吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)笨甲腈; 3’4·二氫 2- (3-胺基吡啶_2_基)_3_苯乙基_5_(三氟甲義 [4,3-d]嘧啶-4(3Η)-酮; 土比啶并 ' 一氫°比η定 二貌曱基) Ν_(2_(4-側氧基-3-苯乙基巧·(三氟甲基)·3,4 并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺; 3- 0-(2-氤苯基)丙-2 -基)-2-(嚷吐-4-基)_5_( π比啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-iij ; 2-(3-經基D比咬_2_基)·3_異戊基_5(三氟甲基)吼咬并 [4,3-d]嘧啶-4(3Η)-酮; 2-(3-羥基吡啶_2_基)·3_((四氫_2Η_哌喃_心基)甲基>5· (二氟甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-ig ; 2·(3羥基吡啶-2_基)-3_(2_(四氫-2H-哌喃_4_基)乙基) 5-(二氟甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶·4(3ϋ)-酮; 3_(2-氟-5-甲氧基苯乙基)-2-(3-羥基吡啶-2-基)-5-(三氟 甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮; 3· (2-氟-3·曱氧基苯乙基)-2-(3-經基吼咬-2-基)-5-(三氟 甲基)吡啶并[4,3_d]嘧啶-4(3H)-酮; 2-(3-(2-襄苯乙基)-4-側氧基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫嗤 124883.doc -11- 200822929 唑啉-2_基)笨甲腈; Ν-(2-(3·(2-氟苯乙基)_4_側氧基|(三氣f基)_3,4_二氫 吼咬开…,咬士基㈣唆小基〜化氟乙酿胺; W-2,2,2-三i善(2_(4-侧氧基_3_(κ笨基丙_2_基)_5_ (三氣甲基",心:氫吼咬并…叫喷心-基冰啶冬幻 乙醯胺; 環己基-2-(3-經基π比咬-2-基)-5_(三氟甲基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4(3Η)-酮; 3,-(環己基曱基)·2_(3_羥基吡啶_2_基)_5•(三氟甲基)吡 啶并[4,3-d]嘧啶_4(3Η)_酮; 3本乙基-5-二氟甲基-2-(3-二鼠甲基-0比淀_2_基)_3Η_ °比咬并[4,3_(1]嘧咬-4_酮; 2-(5-胺基噻唑_4_基)_3_苯乙基_5·(三氟甲基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮; 2-(2-(二氟甲基)苯基)-3-苯乙基-5-(三氟甲基)σ比啶并 [4,3-d]嘧啶-4(3Η)-酮; 2- (3-(—氟甲基)σ比咬-2-基)-3_苯乙基_5-(三氟甲基)u比 啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮; 3- (2-環己基乙基)_5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟曱基)苯基) 吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮;及 3_(2-壞己基乙基)-5·(三氟甲基)-2-(3-(三I甲基)η^σ定一 2-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3Η)-酮;或其醫藥學上可接受 之鹽。 17· —種(i?)-2-(2-羥基苯基)-3-(1-甲基-2-苯基-乙基)_5_三貌 124883.doc -12- 200822929 上可接受之 甲基-3H_m并[4,3_d]0^_4,或其醫藥學 18‘-種(R)-3仆(3,4_ 二敦苯基) A ^ ^ 卷)-2-(3-歹坐基吡啶_2- 基)5-(二氣甲基)吡啶并[4,3_ 上可接受之鹽。 ]在定ΜΗ),或其醫藥學 19. 一種醫藥組合物 上可接受之載劑 ’其包含如請求項1之化合物及醫藥學 、佐劑或稀釋劑。 20. / 一種治療以異常骨骼或礦物質恆 之方法,該方法包含向需要該治 量之如請求項1之化合物。 疋為特徵之疾病或病症 療之患者投與治療有效 21 ·如請求項2 6之方法,盆φ辞 s 八〜乂八吊月骼或礦物質恆定為 特徵之疾病或病症係選自由以下各病組成之群:副甲狀 :機能減退症、骨質疏鬆症、骨質減少症、牙周病、佩 氏病(Paget’s disease)、骨折、骨關節炎、類風濕性 關節炎及惡性腫瘤之體液高鈣血症。 22·如請求項27之方法,其中該以異常骨骼或礦物質恆定為 特倣之疾病或病症為骨質疏鬆症。 種/口療月質疏鬆症之方法,該方法包含向需要該治療 之患者投與治療有效量之如請求項22之化合物。 24· —種增加患者體内血清副甲狀腺含量之方法,該方法包 含向需要增加血清副甲狀腺含量之患者投與治療有效量 之如請求項1之化合物。 25·種心胺基-2-(三氟甲基)於驗酸或4-胺基-2-氯於驗酸; 或其醫藥學上可接受之鹽。 124883.doc
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