发明内容
一方面,本发明提供一种在对象中治疗疾病或失调的方法,所述疾病或失调的特征是应激激素水平升高和/或雄激素水平降低,所述方法包括给予该对象治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面,本发明提供一种治疗心力衰竭、恶病质、急性冠状动脉综合征、慢性应激综合征、库欣综合征或代谢综合征的方法,所述方法包括给予该对象治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面,本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在对象中治疗疾病或失调的药物组合物中的用途,所述疾病或失调的特征是应激激素水平升高和/或雄激素水平降低。
另一方面,本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗对象的疾病或失调中的用途,所述疾病或失调的特征是应激激素水平升高和/或雄激素水平降低。
另一方面,本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在对象中治疗疾病或失调的药物组合物中的用途,所述疾病或失调选自心力衰竭、恶病质、急性冠状动脉综合征、慢性应激综合征、库欣综合征或代谢综合征。
另一方面,本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗疾病或失调中的用途,所述疾病或失调选自心力衰竭、恶病质、急性冠状动脉综合征、慢性应激综合征、库欣综合征或代谢综合征。
发明详述
可用于本发明的化合物用下式(I)表示,或是其药学上可接受的盐:
式中,n是1或3;
R是氢或-C(O)N(Ra)(Rb),其中Ra和Rb独立地是-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)烷基-(C5-C7)芳基,其中Ra和Rb各自任选被-(C1-C4)烷氧基取代;
R1、R2和R3独立地是氢、卤素、氰基或-(C6-C10)芳基,其中所述-(C6-C10)芳基任选被卤素取代,条件是R1、R2和R3中不超过一个是氢;和
R4和R5是氢。
在一个实施方式中,式(I)化合物是4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟代苄腈,如下式(II)所示。
本文所用术语“烷基”指完全饱和的支链或非支链烃部分。烷基优选包含1-6个碳原子,更优选1-16个碳原子、1-10个碳原子、1-7个碳原子或1-4个碳原子。烷基的代表性例子包括但不限于:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
本文所用术语“烷氧基”指烷基-O-,其中烷基的定义如上所述。烷氧基的代表性例子包括但不限于:甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙氧基-、环己氧基-等。本文所用术语“低级烷氧基”指具有约1-7个,优选约1-4个碳的烷氧基。
术语“芳基”指单环或双环芳族烃基,其环部分中具有6-20个碳原子。芳基优选是(C6-C10)芳基。非限制性例子包括苯基、联苯基、萘基或四氢萘基,各自可任选被1-4个取代基取代,所述取代基例如烷基、三氟甲基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、氨基、HS-、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨甲酰基、烷基-S(O)-、磺酰基、磺酰胺基、杂环基等,其中R独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-等。
另外,本文所用术语“芳基”指芳族取代基,它可以是单个芳环,或是稠合、共价连接或连接到某共同基团如亚甲基或亚乙基部分的多个芳环。共同连接基团也可以是羰基(例如苯甲酮中的羰基)、或是氧(例如二苯基醚中的氧)、或是氮(例如二苯胺中的氮)。
本文所用术语“卤素”或“卤”指氟、氯、溴和碘。
本文所用术语“药学上可接受的盐”指保留本发明化合物的生物学有效性和属性,并且在生物学和其它性质上无不良作用的盐。在许多情况下,由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团,本发明化合物能够形成酸和/或碱盐。药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸形成。可生成盐的无机酸包括例如,盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可生成盐的有机酸包括例如,乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可由无机碱和有机碱形成。可生成盐的无机碱包括例如,钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等;特别优选的是铵、钾、钠、钙和镁盐。可生成盐的有机碱包括例如,伯胺、仲胺和叔胺,取代胺(包括天然产生的取代胺),环胺,碱性离子交换树脂等,具体例如,异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分合成。通常,此类盐可通过将这些化合物的游离酸形式与化学计量量的合适碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应,或将这些化合物的游离碱形式与化学计量量的合适酸反应制得。这类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。通常,在可适用的情况下,优选非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其它合适盐的例子可参见例如,Remington’s Pharmaceutical Sciences (《雷明顿药物科学》),第20版,MackPublishing Company(马克出版公司),宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton,Pa.)(1985),通过引用将其纳入本文。
在另一个实施方式中,式(I)化合物是4-[(5R)-6,7-氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟代苄腈磷酸二氢盐。
本文所用术语“药学上可接受的载体”包括本领域普通技术人员了解的任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如,抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料、类似材料或其组合(参见例如,Remington’s Pharmaceutical Sciences(《雷明顿药物科学》),第18版,Mack Printing Company(马克印刷公司),1990,第1289-1329页,通过引用将其纳入本文)。除非与活性成分不相容,考虑将任何常规载体用于该治疗或药物组合物。
本文所用术语本发明化合物的“治疗有效量”指能引发对象的生物或医学反应,或改善症状,减缓或延迟疾病进展或预防疾病等的本发明化合物的用量。在一个非限制性实施方式中,术语“治疗有效量”指给予对象时能够有效地产生以下作用的本发明化合物的用量:
(1)至少部分缓解、抑制、防止和/或改善病症、失调或疾病,所述病症、失调或疾病(i)特征是应激激素水平过高和/或雄激素水平不足或(ii)与应激激素水平过高和/或雄激素水平不足的活动相关,或(iii)特征是应激激素水平过高和/或雄激素水平不足的异常活动;或
(2)减少或抑制应激激素水平过高的活动和/或降低或抑制间接导致雄激素水平不足的类固醇生成酶的活性,或
(3)减少或抑制过量产生的应激激素水平的合成和/或提高雄激素水平。
在另一非限制性实施方式中,术语“治疗有效量”指给予细胞、组织或非细胞性生物材料或介质时,能至少部分有效地减少或抑制应激激素水平过高的活动和/或提高雄激素水平;或至少部分减少或抑制过量产生的应激激素水平的合成和/或提高雄激素水平的本发明化合物的用量。
本文所用术语“对象”指动物。在一个实施方式中,动物是哺乳动物。对象也指,例如,灵长动物(如人)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一个实施方式中,对象是人。
如本专利申请全文中使用的,在对象中测得的激素水平可以是从取自所述对象的任何样品测得的。在一个实施方式中,所述水平是血液样品中测得的。在另一个实施方式中,所述水平是血浆样品中测得的。
本文所用术语“失调”或“疾病”指任何功能紊乱或异常;病态的身体或精神状态。参见Dorland’s Illustrated Medical Dictionary(多兰简明医学字典),(W.B.Saunders Co.(WBS公司)第27版,1988)。
本文所用术语对疾病或失调的“治疗”在一个实施方式中指部分或完全改善该疾病或失调(即阻滞或减缓该疾病或其至少一个临床症状的发展)。在另一个实施方式中,“治疗”指部分或完全改善至少一个身体参数,该参数可能无法被患者辨别。在另一实施方式中,“治疗”指从身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定生理参数)或这两方面调节该疾病或失调。在另一实施方式中,“治疗”指防止或延迟该疾病或失调的发病、发生或进展。
本发明上下文中(特别是权利要求书上下文中)所用术语“一个”、“一”、“这个”和类似术语应解释为涵盖单数和复数,除非本文另有说明或者与上下文明显矛盾。本文中对数值范围的引用仅仅是一种速记方法,单独表示落在该范围内的各个独立值。除非另有说明,否则,各个独立的值包括在说明书范围内,如同它们被单独引用。所有本文所述的方法可以任何合适的顺序进行,除非另有说明或者与上下文明显矛盾。本文涉及的任何和所有实施例,或者示例性的语言(例如,“例如”)的使用仅仅是为了更好地阐述本发明,而不是对本发明主张的范围的限制。说明书中的所有语言都不应解释为表示任何权利要求未主张的元素对本发明实践而言是必需的。
本发明的化合物上的任何不对称碳原子都可以(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在,优选是(R)-或(S)-构型。如果可能,具有不饱和键的原子上的取代基可以是顺式-(Z)-或反式(E)-。因此,本发明化合物可以是可能的异构体之一或其混合物的形式,例如,基本纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体),外消旋物或其混合物。
得到的任何异构体混合物均可根据不同组分的物理化学性质差异加以分离,形成纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋物,例如,通过色谱和/或分步结晶加以分离。
任何得到的终产物或中间体的外消旋物均可通过已知方法解析成光学对映体,例如通过分离其非对映异构盐,用有光学活性的酸或碱性获得并释放有光学活性的酸性或碱性化合物。具体说,因而可利用咪唑基部分将本发明化合物解析成其光学对映体,例如对光学活性酸形成的盐进行分步结晶,所述光学活性酸例如是酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O’-对甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物可通过手性色谱,例如使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)进行解析。
此外,本发明还考虑到式(I)化合物包括其游离形式、盐形式或前药衍生物。所述化合物可以水合物形式获得,或可包含用于结晶的溶剂。
本发明化合物可以通过WO2007/024945所述的方法合成或产生并表征,通过引用将其内容纳入本文。
在另一实施方式中,所述方法包括使用式(I)化合物治疗上述疾病或失调,其中所述化合物选自下组,包括其异构体、光学异构体或药学上可接受的盐,优选包括异构体和光学异构体:
4’-氟-6-(6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a]氮杂-5-基)联苯基-3-腈;
3-溴-4-(6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a]氮杂-5-基)苄腈;
5-(2-氯-4-氰基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-羧酰胺;
5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-羧酸(4-氟苄基)甲酰胺;
4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟代苄腈;
5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑;
5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-羧酸4-氟代苄基酯;
5-(2-溴-4-氟代苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a]氮杂
2-溴-4-(6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a]氮杂-5-基)苄腈;
3-吡啶-3-基-4-(6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a]氮杂-5-基)苄腈;和
3-氯-4-(6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a]氮杂-5-基)苄腈;
特别选自:
4’-氟-6-(6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a]氮杂-5-基)联苯基-3-腈;
3-溴-4-(6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a]氮杂-5-基)苄腈;
5-(2-氯-4-氰基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-羧酰胺;和
4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟代苄腈。
本文所述的式(I)化合物优选是(4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟代苄腈或其药学上可接受的盐,特别是(4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟代苄腈磷酸二氢盐。如本文所定义,式(I)化合物的盐,优选磷酸盐如磷酸二氢盐,可按本领域技术人员已知的标准方法制备,如以下文献中所述:Chem.Commun.,2007,419–421(2007);Development of a pharmaceutical cocrystal of amonophosphate salt with phosphoric acid(开发单磷酸盐和磷酸的药物共晶体)Alex M.Chen,Martha E.Ellison,Andrey Peresypkin,Robert M.Wenslow,NarayanVariankaval,Cecile G.Savarin,Theresa K.Natishan,a David J.Mathre,a Peter G.Dormer,a Danielle H.Euler,b Richard G.Ball,Zhixiong Ye,Yaling Wanga和IvanSantos;Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(《药物盐手册:性质、选择和应用》),P.Heinrich Stahl和Camile G.Wermuth.编辑,VerlagHelvetica Chimica Acta,Zürich,Switzerland(瑞士苏黎世的VHCA)和Wiley-VCH,Weinheim,Germany(德国魏因海姆的威利公司),2002;Organic Process Research& Development(《有机工艺研究和发展》)2000,4,427-435 Salt Selection andOptimisation Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities (新化学实体药物的盐选择和优化方法)Richard J.Bastin,Michael J.Bowker和Bryan J.Slater;Advanced Drug Delivery Reviews(高级药物递送综述)56(2004)275–300,High-throughput crystallization:polymorphs,salts,co-crystals and solvates ofpharmaceutical solids(高通量结晶:药物固体的多晶形体、盐、共晶体和溶剂合物)Sherry L.Morissettea*,O¨rn Almarssona,Matthew L.Petersona,Julius F.Remenara,Michael J.Reada,Anthony V.Lemmoa,Steve Ellisa,Michael J.Cimab,Colin R.Gardner;和Journal of Pharmaceutical Sciences (《药物科学杂志》),第96卷,第5期,2007年5月,Structure,Solubility,Screening,and Synthesisof Molecular Salts(分子盐的结构、溶解度、筛选和合成),Black,S.N.,Collier,E.A.,Davey,R.J.和Roberts,R.J.。
根据本发明,给予对象时,式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐代表肾上腺类固醇生成的多效调节物。式(I)化合物给予对象时能维持或降低皮质醇水平。式(I)化合物给予对象时能提高11-脱氧皮质醇水平。式(I)化合物给予对象时能提高促肾上腺皮质激素水平。式(I)化合物能提高11-脱氧皮质酮水平。式(I)化合物给予对象时能提高肾上腺雄激素水平。
在实施例1中,已证明当给予对象时,式(I)化合物,即(4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟代苄腈磷酸二氢盐,是肾上腺类固醇生成的多效调节物。如图1所示,当给予对象时,4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟代苄腈磷酸二氢盐能维持或降低皮质醇水平。还显示,当给予对象时,4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟代苄腈磷酸二氢盐能提高11-脱氧皮质醇水平。当给予对象时,4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟代苄腈磷酸二氢盐能提高促肾上腺皮质激素水平。4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟代苄腈磷酸二氢盐能提高11-脱氧皮质酮水平。当给予对象时,4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟代苄腈磷酸二氢盐能提高肾上腺雄激素。
已显示出应激激素水平升高和/或雄激素激素水平降低与以下病症的临床相关性。
(i)慢性心力衰竭
(ii)伴有运动耐量受损的慢性心力衰竭
(iii)伴有肌肉乏力的慢性心力衰竭
(iv)心脏恶病质
(v)COPD诱发的恶病质
(vi)硬化诱发的恶病质
(vii)肿瘤诱发的恶病质
(viii)病毒(HIV)诱发的恶病质
(ix)急性心力衰竭
(x)急性失代偿性心力衰竭
(xi)急性冠状动脉综合征
(xii)慢性应激综合征
(xiii)库欣综合征
(xiv)代谢综合征
(xv)皮质醇增多症
(i)慢性心力衰竭以及伴有运动耐量受损(ii)和肌肉乏力(iv)的慢性心力衰竭病症显示出血浆醛固酮水平升高(如Bolger等,Circulation 2002;106:92-99所述),血浆与脱氢表雄酮比例升高(如Anker等,European Heart Journal 1999;20:683-693所述)和雄激素水平降低(如Jankowaska等,Circulation 2006;114:1829-1837所述)。
(iv)心脏恶病质是慢性心力衰竭的严重并发症,因为患者大量损失脂肪组织、瘦肉组织和骨组织。心脏恶病质患者的醛固酮和皮质醇血浆水平升高,而脱氢表雄酮水平降低,如Anker等,Circulation 1997;96:526-534所述以及WO2000/21509和US 2009/0023639所示。
(v)COPD诱发的恶病质、硬化诱发的恶病质(vi)、肿瘤诱发的恶病质(vii)和病毒(HIV)诱发的恶病质(viii)的特征是醛固酮血浆水平升高,如WO 2000/21509或US 2009/0023639所述,已经在用促合成雄激素或雄激素衍生物进行治疗,如Yeh等,Chest 2002;122:421-428和Cuerda等,Nutrition Clinical Practice 2005 20;93-97的报道。
(ix-x)在心力衰竭患者中血浆皮质醇能预测心脏事件,例如死亡和住院治疗,如Yamaji等,Circulation Heart Failure 2009;2:608-613所述。
(xi)心肌梗死提高影响心脏重建的皮质醇水平,如Mihailidu等,Hypertension2009(印刷中)所述。皮质醇反应的强弱与后随梗死的大小相关,如Bain等,International Journal of Cardiology 1992;27:145-150所述。
(xii)具有身体和心理后果的慢性应激失调与醛固酮和皮质醇水平过高相关联,如Kubzansky和Adler,Neuroscience and Biobehavioral Reviews,2009;5:1-7所述。特别是,过高和持续的皮质醇分泌可导致抑郁、高血糖和免疫系统抑制。
(xiii)库欣综合征是皮质醇长期释放过高的病症。皮质醇过量可能直接源于肾上腺皮质肿瘤或继发于释放促肾上腺皮质激素的垂体(库欣病)或异位肿瘤,如Boscaro和Arnaldi,Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2009;94:3121-3131所述。
(xiv)代谢综合征确定了特征是胰岛素抗性和倾向于发生2型糖尿病、向心性和内脏性肥胖、高血压和血脂异常的代谢失调状况。这种代谢失调可能由肾上腺类固醇醛固酮和皮质醇介导的内分泌失衡引起,如Kidamby等,Hypertension2007;49:704-711的报道。
(xv)皮质醇增多症指特征是循环皮质醇水平高的病症。血浆皮质醇水平高可直接导致病理状况、表现出病理状况的体征或具有非病理性质。
本发明涉及具有肾上腺激素调节特性的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐或如上所述的任何其它形式在治疗特征是应激激素水平过高和/或雄激素水平不足的病症中的应用,所述病症例如心力衰竭、恶病质、急性冠状动脉综合征、慢性应激综合征、皮质醇增多症、库欣综合征或代谢综合征,特别是心力衰竭、恶病质、急性冠状动脉综合征、慢性应激综合征、库欣综合征或代谢综合征。心力衰竭可以是急性心力衰竭和慢性心力衰竭。急性心力衰竭可以是急性代偿性心力衰竭。慢性心力衰竭可以与运动耐量受损和/或肌肉乏力相关联。恶病质可以是心脏恶病质、COPD诱发的恶病质、硬化诱发的恶病质、肿瘤诱发的恶病质或病毒(HIV)诱发的恶病质。慢性应激综合症可包括抑郁、高血糖和免疫抑制。库欣综合征可包括肾上腺皮质、垂体或异位肿瘤引起的皮质醇增多症。代谢综合征可包括肥胖、糖尿病、高血压、血脂异常和动脉粥样硬化。式(I)化合物在以应激激素水平升高和/或雄激素水平降低为特征的疾病或病症中具有肾上腺激素调节特性,如实验部分所述。
本发明提供一种通过给予治疗有效量的式(I)化合物在对象中降低或维持皮质醇水平的方法。
本发明提供一种通过给予治疗有效量的式(I)化合物在对象中治疗失调、疾病或病症的方法,所述失调、疾病或病症的特征是雄激素水平降低或不足。
本发明提供用于治疗失调、疾病或病症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,所述失调、疾病或病症的特征是雄激素水平降低或不足。
本发明提供一种通过给予治疗有效量的式(I)化合物在对象中治疗失调、疾病或病症的方法,所述失调、疾病或病症的特征是应激激素水平例如醛固酮和皮质醇水平过高。
本发明提供用于治疗失调、疾病或病症的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐,所述失调、疾病或病症的特征是应激激素水平例如醛固酮和皮质醇水平过高。
本发明提供一种通过给予治疗有效量的式(I)化合物在对象中提高或维持11-脱氧皮质醇水平的方法。
本发明提供一种通过给予治疗有效量的式(I)化合物在对象中提高或维持促肾上腺皮质激素水平的方法。
本发明提供一种通过给予治疗有效量的式(I)化合物在对象中提高或维持11-脱氧皮质酮水平的方法。
本发明提供一种通过给予治疗有效量的式(I)化合物在对象中提高或维持肾上腺雄激素水平的方法。
本发明提供式(I)化合物在对象中作为肾上腺类固醇生成的多效调节剂的应用。
本发明还提供式(I)化合物在制备用于治疗失调、疾病或病症的药物组合物中的应用,所述失调、疾病或病症的特征是应激激素水平过高和/或雄激素水平不足。
本发明还提供一种包含式(I)化合物的药物组合物,其用于治疗特征是应激激素水平过高和/或雄激素水平不足的失调、疾病或病症。这种疾病或失调可以是心力衰竭、恶病质、急性冠状动脉综合征、慢性应激综合征、皮质醇增多症、库欣综合征或代谢综合征。
本发明还提供本发明化合物在制备用于治疗失调、疾病或病症的药物组合物中的应用,所述失调、疾病或病症的特征是应激激素水平过高和/或雄激素水平不足,例如是心力衰竭、恶病质、急性冠状动脉综合征、慢性应激综合征、库欣综合征或代谢综合征。
另一方面,本发明提供通过给予对象治疗有效量的药物组合物治疗疾病或失调的方法,所述疾病或失调的特征是应激激素水平过高和/或雄激素水平不足,所述药物组合物包含式(I)化合物和药学上可接受的载体。另一方面,这种疾病或失调可以是心力衰竭、恶病质、急性冠状动脉综合征、慢性应激综合征、库欣综合征或代谢综合征。
在一个实施方式中,本发明提供给予对象治疗有效量的药物组合物以治疗疾病或失调的方法,所述药物组合物包含式(I)化合物和药学上可接受的载体,所述疾病或失调的特征是应激激素水平过高和/或雄激素水平不足。另一方面,这种疾病或失调可以是心力衰竭、恶病质、急性冠状动脉综合征、慢性应激综合征、皮质醇增多症、库欣综合征或代谢综合征;特别是心力衰竭、恶病质、急性冠状动脉综合征、慢性应激综合征、库欣综合征或代谢综合征。
在上文中使用时,心力衰竭可以是急性心力衰竭和慢性心力衰竭。急性心力衰竭可以是急性失代偿性心力衰竭。慢性心力衰竭可以与运动耐量受损和/或肌肉乏力相关联。恶病质可以是心脏恶病质、COPD诱发的恶病质、硬化诱发的恶病质、肿瘤诱发的恶病质或病毒(HIV)诱发的恶病质。慢性应激综合症可包括抑郁、高血糖和免疫抑制。库欣综合征可包括肾上腺皮质、垂体或异位肿瘤引起的皮质醇增多症。代谢综合征可包括肥胖、糖尿病、高血压、血脂异常和动脉粥样硬化。式(I)化合物在以应激激素水平升高和/或雄激素水平降低为特征的疾病或病症中具有肾上腺激素调节特性,如实验部分所述。
包含本发明化合物的药物组合物可按照本领域已知方法制备。药物组合物可根据具体给药途径,例如口服给药、胃肠外给药和直肠给药等配制。此外,本发明药物组合物可制成固体形式,包括胶囊、片剂、丸剂、粒剂、粉末剂或栓剂,或制成液体形式,包括溶液剂、混悬剂或乳剂。可对药物组合物进行常规药学操作,例如灭菌,和/或药物组合物可含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂,以及辅料,例如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂和缓冲剂等。
本发明药物组合物可以是以至少0.05或1mg或更多本文所述化合物作为活性成分的单位剂型,例如0.01mg至1000mg、0.01mg至500mg、0.01至50mg、0.01mg至5mg、0.01至2mg或0.1mg至2mg活性成分的单位剂型;例如对大约50-70kg的对象而言是以至少0.05或1mg或4mg至100mg,例如2mg至50mg本文所述化合物作为活性成分的单位剂型。例如,对大约50-70kg的对象而言所述单位剂型可含有1-1000mg活性成分,约1-500mg、约1-50mg、约0.5-5mg、0.1-1mg或约0.05-0.5mg活性成分。可以根据各种因素选择本文所述化合物的剂量方案,包括类型、种、年龄、体重、性别、待治疗疾病或失调的类型、待治疗疾病或失调的严重程度、给药途径和所用的具体化合物或盐。具有普通技术的医生、临床工作者或兽医不难确定能有效预防、治疗或抑制疾病或失调之进展的各活性成分的有效量。
上述剂量特性可以在体外(参见PCT申请PCT/US2007/018660和WO2007/065942A2)和体内测试(见下文实施例1)中得到证实,所述测试宜采用哺乳动物,例如小鼠、大鼠、犬、猴或其分离的器官、组织和制备物进行。本发明化合物可以溶液形式在体外施用,例如优选水溶液形式,并可以混悬液或水溶液形式通过经肠、胃肠外、优选静脉内途径进行体内施用。体外剂量范围可以是约10-3摩尔至10-9摩尔浓度。体内治疗有效量的范围取决于给药途径,可以是0.001-15mg/kg,优选0.003-0.05mg/kg。
下面列出整篇说明书中所用的各个术语的定义。
本文所用术语“应激激素”涉及因生命体非正常接触而分泌的激素。应激反应包括激活交感肾上腺髓质系统,分泌肾上腺素和去甲肾上腺素,以及激活下丘脑垂体肾上腺皮质(HPA)系统,分泌皮质醇。应激激素的例子可参见,例如WO2007/105203的表1,通过引用将其纳入本文。在优选实施方式中,应激激素是醛固酮或皮质醇,优选皮质醇。
本文所用术语“应激激素水平升高”或“应激激素水平过高”旨在表明激素水平相对于其它参数水平,例如,醛固酮相对于血浆肾素活性,出现统计学显著性的升高;或相对于正常临床参考值出现统计学显著性的升高。例如,如果静息状态下醛固酮水平高于277pM或如果清晨皮质醇水平高于552nM,则应激激素水平升高,如Endocrinology(内分泌学)第9版(J.D.Wilson,D.W.Foster,H.M.Kronenberg,P.R.Larsen编),W.B.Saunders Co.(WBSC公司),Philadelphia(费城),1988所述。
本文所用术语“减少或抑制应激激素水平过高的活动”指在预防、控制、延缓、消除或减轻导致病理生理状况的相对和/或绝对升高或过量的应激激素失衡中的任何改善。虽然术语“抑制”不应仅限于应激激素水平正常化,但它也包括应激激素水平完全正常化到临床参考值的可能性。
本文所用术语“减少或抑制过量产生的应激激素水平的合成”指在预防、控制、延缓、消除或减轻导致病理生理状况的相对和/或绝对升高或过量的应激激素失衡中的任何改善。虽然术语“抑制”不应仅限于应激激素水平正常化,但它也包括应激激素水平完全正常化到临床参考值的可能性。
本文所用术语“雄激素”涉及雄性性激素,包括例如,硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)、脱氢表雄酮(DHEA)、雄烯二酮(A)、睾酮(T)和二氢睾酮(DHT)。
本文所用术语“雄激素水平降低”或“雄激素水平不足”旨在表明雄激素水平相对于其它参数水平出现统计学显著性的降低;或相对于正常临床参考值出现统计学显著性的降低。例如,如果雄烯二酮水平低于2619pM或如果脱氢雄酮水平低于6.94nM,则雄激素水平降低或不足,如Endocrinology(内分泌学)第9版(J.D.Wilson,D.W.Foster,H.M.Kronenberg,P.R.Larsen编),W.B.SaundersCo.(WBSC公司),Philadelphia(费城),1988所述。
本文使用的术语“降低或抑制间接导致雄激素水平不足的类固醇生成酶的活性”是指在预防、控制、延缓、消除或减轻导致病理生理状况的相对和/或绝对降低或不足的雄激素失衡中的任何改善。尽管术语“抑制”不应仅限于雄激素水平的正常化,其还包括雄激素水平被完全正常化至临床参考值的可能性。
当涉及激素水平时,本文使用的术语“维持”是指在预防、控制或延缓相对和/或绝对降低/不足的雄激素水平、和/或相对和/或绝对升高/过量的应激激素水平方面的改善。
当涉及应激激素水平时,本文使用的术语“降低”是指在消除相对和/或绝对升高/过量的应激激素水平方面的任何改善。
当涉及雄激素时,本文使用的术语“增加”指在减轻相对和/或绝对降低/不足的雄激素水平方面的任何改善。
本文使用的术语“异常”是指与正常活性或特征有差异的活性或特征。
本文使用的术语“异常活性”是指正常功能的任何紊乱。异常活性可以较正常活性更强或更弱。在一个实施方式中,“异常活性”指例如本文所定义的激素的过度活性或不足活性。
本文使用的术语“活性”是指分子能够实现或编码的任何具体活性。例如,活性可以是分子能够以特定的亲和力与特定的结合伴侣结合、能够催化特定反应、能够抑制特定反应、或能够实现特定细胞应答的活性。
本文使用的术语“表达”应当按照例如Maniatis等人,“Molecular Cloning:ALaboratory Manual”(《分子克隆实验指南》)Cold Spring Harbor LaboratoryPress(冷泉港实验室出版社):第二版,1989中的定义理解,例如,其是指分子(例如本文所定义的激素)的累积。
本文使用的术语“多效的肾上腺激素调节剂”应被理解为分子,例如本文所定义的式(I)的化合物,其抑制醛固酮和皮质醇两者的合成,同时提高ACTH、11-脱氧皮质酮的水平和肾上腺雄激素、雄烯二酮和去氢表雄酮的合成。
本文使用的术语“取代的”是指一或多个取代基,例如一或两个取代基,例如本文定义的式(I)化合物的取代基。
术语“库欣综合征”也被称作肾上腺皮质机能亢进。库欣综合征也可包括由于肾上腺皮质肿瘤、垂体瘤或异位肿瘤造成的皮质醇增多症。
为了本发明的目的,本文定义的式(I)的化合物指所述化合物的游离形式以及任何药学可接受的盐。