JP6181610B2 - 副腎ホルモン修飾剤の使用 - Google Patents
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Description
本発明は、増加したストレスホルモンレベルおよび/または減少したアンドロゲンホル
モンレベルを特徴とする疾患状態における、副腎ホルモン修飾特性を有する化合物の使用
に関する。
副腎におけるステロイド産生は、高度に関連し制御されたシトクロムP450酵素を介
して生じる。アルドステロンシンターゼすなわち酵素シトクロムP450 11B2(C
YP11B2)の阻害は、過剰なアルドステロンレベルを低下させるための新たな薬理学
的戦略を代表する。アルドステロンは、主に副腎で合成され、循環に放出されて腎臓上皮
でナトリウム/カリウムバランスを制御し、故に水分ホメオスタシスおよび血圧を制御す
るほか、心臓および腎臓の非上皮組織で細胞外マトリックスの形成および臓器リモデリン
グ(organ remodeling)を制御する鉱質コルチコイドである。アルドステロンシンターゼ
は、副腎において、11−ベータ−ヒドロキシル化を介した11−デオキシコルチコステ
ロンのコルチコステロンへの末端かつ律速の変換(terminal and rate-limiting convers
ion)と、18−メチル水酸化を介したコルチコステロンの18−ヒドロキシ−コルチコ
ステロンへの変換と、最後に、18−メチル酸化を介した18−ヒドロキシ−コルチコス
テロンのアルドステロンへの変換とを媒介する。該酵素の活性および発現は、アンジオテ
ンシンII、カリウムおよびアドレノコルチコトロピンにより主に調節される。アルドス
テロンシンターゼのこれらの制御因子は、アルドステロンの作用および生理的概日リズム
に感受性であり、このため内分泌フィードバックループを生み出す。アンジオテンシンI
Iは、低アルドステロン状態に起因するナトリウム喪失および血圧低下により引き起こさ
れるレニン活性の刺激時に産生される。カリウムは、低アルドステロン条件ではナトリウ
ム喪失と引き換えに保持される。最後に、アドレノコルチコトロピンは、低グルココルチ
コイドレベルおよび概日リズムに反応して下垂体から産生される。したがって、アルドス
テロンシンターゼの選択的阻害およびアルドステロン分泌の低下は、レニンの刺激および
アンジオテンシンIIの生成ならびにカリウムの保持により打ち消される。両方とも、ア
ルドステロンシンターゼ活性および故にアルドステロン分泌の強力な刺激因子である、ア
ンジオテンシンIIおよびカリウムレベルを増加させた。アルドステロンシンターゼ阻害
時の概日リズムは、アルドステロンに関して鈍化するが、グルココルチコイドがアドレノ
コルチコトロピン分泌の主な制御因子であることから、アドレノコルチコトロピンレベル
は、大幅には変化しない。コルチゾール分泌の律速酵素は、11−デオキシコルチゾール
をコルチゾールに変換する副腎酵素11−ベータ−ヒドロキシラーゼすなわちシトクロム
P450 11B1(CYP11B1)である。コルチゾールレベルは、アドレノコルチ
コトロピン(ACTH)の放出の制御により視床下部−下垂体−副腎フィードバックルー
プを介して制御される。アドレノコルチコプトロピン(adrenocorticoptropin)は、副腎
において初期および後期ステロイド産生反応を刺激し、コルチゾールの合成をもたらすが
、デヒドロエピアンドロステロンおよびアンドロステンジオンの合成ももたらす(図1、
副腎ステロイド産生に関する略図参照)。コルチゾール産生酵素CYP11B1は、アル
ドステロン産生酵素CYP11B2とアミノ酸レベルで95%の高い配列相同性を示す。
したがって、過剰なアルドステロン分泌を低下させるためアルドステロンシンターゼを標
的にした化合物は、酵素選択性を試験される必要がある。
1つの態様では、本発明は、式(I)で表される化合物または医薬的に許容可能なその
塩の治療有効量を被験体に投与する工程を含む、被験体における増加したストレスホルモ
ンレベルおよび/または減少したアンドロゲンホルモンレベルを特徴とする疾患または障
害の治療方法を提供する。
量を被験体に投与する工程を含む、心不全、悪液質、急性冠症候群、慢性ストレス症候群
、クッシング症候群または代謝性症候群の治療方法が提供される。
少したアンドロゲンホルモンレベルを特徴とする障害または疾患を治療する医薬組成物を
調製するための、式(I)の化合物または医薬的に許容可能なその塩の使用が提供される
。
少したアンドロゲンホルモンレベルを特徴とする障害または疾患の治療における、式(I
)の化合物または医薬的に許容可能なその塩の使用が提供される。
シング症候群または代謝性症候群から選択される障害または疾患を治療する医薬組成物を
調製するための、式(I)の化合物または医薬的に許容可能なその塩の使用を提供する。
症候群または代謝性症候群から選択される障害または疾患の治療における、式(I)の化
合物または医薬的に許容可能なその塩の使用が提供される。
本発明において使用することができる化合物は、以下の式(I)
[式中、nは1または3であり、
Rは、水素または−−C(O)N(Ra)(Rb)であり、RaおよびRbは独立に−−
(C1〜C4)アルキル、または−−(C1〜C4)アルキル−(C5〜C7)アリール
であり、RaおよびRbの各々は−−(C1〜C4)アルコキシで必要により置換されて
おり、
R1、R2、およびR3は、独立に水素、ハロゲン、シアノまたは−−(C6〜C10)
アリールであり、前記−−(C6〜C10)アリールは、R1、R2、およびR3の1つ
以下が水素であることを条件に、ハロゲンで必要により置換されており、
R4およびR5は、水素である]または医薬的に許容可能なその塩を用いて記載される。
化水素部分を指す。好ましくはアルキルは、1から6個の炭素原子、より好ましくは1か
ら16個の炭素原子、1から10個の炭素原子、1から7個の炭素原子、または1から4
個の炭素原子を含む。アルキルの代表例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プ
ロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル
、イソペンチル、ネオペンチル、n−へキシル、3−メチルへキシル、2,2−ジメチル
ペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−へプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−
デシル等が含まれるが、これらに限定されない。
定義されているアルキル−O−を指す。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、2−プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、へキシ
ルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロへキシルオキシ−等が含まれるが、これらに
限定されない。本明細書において使用される場合、用語「低級アルコキシ」は、約1〜7
個、好ましくは約1〜4個の炭素を有するアルコキシ基を指す。
族炭化水素基を指す。好ましくは、アリールは、(C6〜C10)アリールである。非限
定例には、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルが含まれ、この
各々は、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アル
コキシ、アシル、アルキル−C(O)−O−−、アリール−O−−、ヘテロアリール−O
−−、アミノ、HS−−、アルキル−S−−、アリール−S−−、ニトロ、シアノ、カル
ボキシ、アルキル−O−C(O)−−、カルバモイル、アルキル−S(O)−−、スルホ
ニル、スルホンアミド、へテロシクリル等などの1〜4個の置換基で必要により置換され
ていてもよい(Rは、独立に水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−ア
ルキル−−、ヘテロアリール−アルキル−−等である)。
るいは融合された、共有結合された、またはメチレンもしくはエチレン部分などの共通基
に連結された複数の芳香族環であり得る芳香族置換基を指す。共通の連結基はまた、ベン
ゾフェノンにおけるようなカルボニル、またはジフェニルエーテルにおけるような酸素、
またはジフェニルアミンにおけるような窒素であってもよい。
ロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
の生物学的効果および特性を保持し、生物学的にまたはその他の点で望ましくないもので
はない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および/もしくはカルボキシ
ル基またはこれに類似した基の存在により、酸性塩および/または塩基性塩を形成するこ
とができる。医薬的に許容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸により形成することが
できる。塩を得ることができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸等が含まれる。塩を得ることができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グ
リコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石
酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
p−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が含まれる。医薬的に許容可能な塩基付加塩は、
無機塩基および有機塩基により形成することができる。塩を得ることができる無機塩基に
は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウ
ム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等が含まれ、特に好ましいのは、アンモニウ
ム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩である。塩を得ることが
できる有機塩基には、例えば、一級、二級、および三級のアミン、天然に存在する置換ア
ミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等が含まれる(具体的には、
イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロ
ピルアミン、およびエタノールアミンなど)。本発明の医薬的に許容可能な塩は、従来の
化学的方法により、親化合物、塩基性または酸性部分から合成することができる。一般に
、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を適切な塩基(例えば、Na、Ca、M
g、またはKの水酸化物、カーボネート、ビカーボネートなど)の化学量論量と反応させ
て、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を適切な酸の化学量論量と反応させて調製する
ことができる。このような反応は、典型的には、水もしくは有機溶媒またはこの2つの混
合物中で実施される。一般に、実施可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イ
ソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。さらなる適切な塩
のリストは、例えば、参照により本明細書に組み込まれているRemington's Pharmaceutic
al Sciences、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、(1985年)に見出すこ
とができる。
媒(any and all solvents)、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤
(例えば抗菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬剤、薬剤安定化剤、
結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、色素などの物質、およびこれらの組
合せも、当業者に既知であろう通りに含まれる(例えば、参照により本明細書に組み込ま
れているRemington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company、1990
年、1289〜1329頁参照)。いずれかの従来の担体が有効成分と適合しない場合を除き、治
療組成物または医薬組成物中でのこの使用が企図される。
の誘発、または症状の改善、疾患進行の減速もしくは遅延、または疾患の予防等になるで
あろう本発明の化合物の量を指す。1つの非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」
は、被験体に投与される場合、
(1)(i)過剰なストレスホルモンレベルおよび/もしくは不十分なアンドロゲンホ
ルモンレベルを特徴とする、または(ii)過剰なストレスホルモンレベルおよび/もし
くは不十分なアンドロゲンホルモンレベルの活性に関連した、または(iii)過剰なス
トレスホルモンレベルおよび/もしくは不十分なアンドロゲンホルモンレベルの異常な活
性を特徴とする、状態、または障害もしくは疾患を少なくとも部分的に軽減、抑制、予防
および/もしくは改善すること、あるいは
(2)過剰なストレスホルモンレベルの活性を低下もしくは阻害すること、および/ま
たは不十分なアンドロゲンホルモンレベルを間接的にもたらすステロイド産生酵素の活性
を低下もしくは阻害すること、あるいは
(3)過剰に産生されたストレスホルモンレベルの合成を低下もしくは阻害すること、
および/またはアンドロゲンホルモンレベルを増加させること
に効果がある、本発明の化合物の量を指す。
以外の生物材料、または培地に投与される場合、過剰なストレスホルモンレベルの活性を
少なくとも部分的に低下もしくは阻害すること、および/またはアンドロゲンホルモンレ
ベルを増加させること;あるいは過剰に産生されたストレスホルモンレベルの合成を少な
くとも部分的に低下もしくは阻害すること、および/またはアンドロゲンホルモンレベル
を増加させることに効果がある、本発明の化合物の量を指す。
は、動物は哺乳動物である。被験体はまた、例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒ
ツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥等も指す。1つの実施
形態では、被験体はヒトである。
ルは、前記被験体から採取されたいずれかの試料中にあり得る。1つの実施形態では該レ
ベルは、血液試料で測定される。別の実施形態では該レベルは、血漿試料から判定される
。
乱れまたは異常;病的な身体または精神の状態を指す。Dorland's Illustrated Medical
Dictionary参照、(W.B. Saunders Co. 第27版 1988年)。
または「治療(treatment)」という用語は、1つの実施形態では、疾患または障害を部
分的にまたは完全に改善すること(すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも1つ
の進展を停止または低下させること)を指す。別の実施形態では「治療(treating)」ま
たは「治療(treatment)」は、患者には認識できない可能性がある少なくとも1つの身
体的パラメータを部分的にまたは完全に改善することを指す。さらに別の実施形態では、
「治療(treating)」または「治療(treatment)」は、疾患または障害を身体的に、(
例えば、認識できる症状の安定化)、生理学的に、(例えば、身体的パラメータの安定化
)のどちらか、または両方ともに調節することを指す。さらに別の実施形態では、「治療
(treating)」または「治療(treatment)」は、疾患または障害の発症または進展(dev
elopment)または進行(progression)を予防または遅延させることを指す。
)」および本発明の文脈で(特に特許請求の範囲の文脈で)使用される類似した用語は、
本明細書に特に指摘のない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、単数および複数
の両方を含むと解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、該範囲内に
ある各別個の値を個々に指す簡便な方法として機能することが単に意図される。本明細書
に特に指摘のない限り、各別個の値は、本明細書に個々に列挙されているかのように明細
書に組み込まれる。本明細書に記載された全ての方法は、本明細書に特に指摘のない限り
、または文脈と特に明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順番で実施することができる
。本明細書に提供されたいかなる例(any and all example)、または例示語(例えば「
など(such as)」)の使用も、本発明をより明確にすることが単に意図されたものであ
り、特に特許請求された本発明の範囲を限定するものではない。本明細書における言葉は
、本発明の実践に不可欠ないずれかの特許請求されない要素を示すと解釈されるべきでは
ない。
で、好ましくは(R)または(S)配置で存在することができる。不飽和結合を有する原
子での置換基は、可能であれば、シス(Z)またはトランス(E)型で存在してもよい。
したがって、本発明の化合物は、可能性のある異性体の1つまたはその混合物、例えば、
実質的に純粋な幾何(シスまたはトランス)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(対
掌体)、ラセミ体またはこれらの混合物のような形態であってもよい。
晶により、成分の物理化学的な違いに基づき、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレ
オマー、ラセミ体に分離することができる。
活性な酸または塩基により得られたそのジアステレオマーの塩の分離、および光学的に活
性な酸性または塩基性化合物の遊離により光学対掌体に分割することができる。特に、イ
ミダゾリル部分は故に、例えば、光学的に活性な酸(例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石
酸、ジアセチル酒石酸、ジ−O,O’−p−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸ま
たはショウノウ−10−スルホン酸)で形成された塩の分別結晶により、本発明の化合物
をその光学対掌体に分割するのに使用され得る。ラセミ体生成物はまた、キラルクロマト
グラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いた高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)に
より分割することもできる。
体が含まれることを企図する。化合物は、水和物の形態で得られてもよく、または結晶化
に使用される溶媒を含んでもよい。
み込まれている)に記載されているような方法により合成または作製され得、および該方
法を特徴とし得る。
合物を使用することを含み、異性体、光学異性体または医薬的に許容可能なその塩を含む
、好ましくは異性体、光学異性体を含む該化合物は、
4’−フルオロ−6−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a
]アゼピン−5−イル)ビフェニル−3−カルボニトリル;
3−ブロモ−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ア
ゼピン−5−イル)ベンゾニトリル;
5−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(4−メトキシベンジル)−N−メチ
ル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボキサミド
;
5−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,
2−c]イミダゾール−5−カルボン酸(4−フルオロベンジル)メチルアミド;
4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)−3
−フルオロベンゾニトリル;
5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1
,2−c]イミダゾール;
5−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2
−c]イミダゾール−5−カルボン酸4−フルオロベンジルエステル;
5−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−
イミダゾ[1,5−a]アゼピン;
2−ブロモ−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ア
ゼピン−5−イル)ベンゾニトリル;
3−ピリジン−3−イル−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1
,5−a]アゼピン−5−イル)ベンゾニトリル;および
3−クロロ−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ア
ゼピン−5−イル)ベンゾニトリル
から選択され、特に、
4’−フルオロ−6−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a
]アゼピン−5−イル)ビフェニル−3−カルボニトリル;
3−ブロモ−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ア
ゼピン−5−イル)ベンゾニトリル;
5−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(4−メトキシベンジル)−N−メチ
ル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボキサミド
;および
4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)−3
−フルオロベンゾニトリル
から選択される。
に投与される場合、副腎ステロイド産生の多面的修飾因子(pleiotropic modifier)とな
る。式(I)の化合物は、被験体に投与される場合、コルチゾールレベルを維持または低
下させる。式(I)の化合物は、被験体に投与される場合、11−デオキシコルチゾール
レベルを増加させる。式(I)の化合物は、被験体に投与される場合、アドレオノコルチ
コトロピン(adreonocorticotropin)のレベルを増加させる。式(I)の化合物は、11
−デオキシコルチコステロンのレベルを増加させる。式(I)の化合物は、被験体に投与
される場合、副腎アンドロゲンを増加させる。
の臨床的関連性が、以下の状態について示されている。
(i)慢性心不全
(ii)運動耐容能障害(impaired exercise tolerance)を伴う慢性心不全
(iii)筋力低下を伴う慢性心不全
(iv)心臓悪液質
(v)COPD誘発悪液質
(vi)肝硬変誘発悪液質
(vii)腫瘍誘発悪液質
(viii)ウイルス(HIV)誘発悪液質
(ix)急性心不全
(x)急性非代償性心不全
(xi)急性冠症候群
(xii)慢性ストレス症候群
(xiii)クッシング症候群
(xiv)代謝性症候群
(xv)高コルチゾール血症(hypercortisolemia)
心不全状態は、Bolgerら、Circulation 2002年;106:92〜99頁により示されているよう
に血漿アルドステロンレベルの上昇、Ankerら、European Heart Journal 1999年;20:68
3〜693頁により示されているようにジヒドロエピアンドロステロン(dihydroepiandroste
rone)対血漿比の上昇、およびJankowaskaら、Circulation 2006年;114:1829〜1837頁
により示されているようにアンドロゲンレベルの減少を示す。
全般的喪失を患うことから、慢性心不全の重篤な合併症である。心臓悪液質患者は、Anke
rら、Circulation 1997年;96:526〜534頁により記載され、ならびにWO2000/2
1509およびUS2009/0023639に例示されているように、アルドステロン
およびコルチゾールの血漿レベルの上昇、ならびにデヒドロエピアンドロステロンのレベ
ルの低下を示す。
よびウイルス(HIV)誘発悪液質(viii)は、WO2000/21509またはU
S2009/0023639に実証されているように増加した血漿アルドステロンレベル
を特徴とし、ならびにYehら、Chest 2002年;122:421〜428頁、およびCuerdaら、Nutrit
ion Clinical Practice 2005年 20;93〜97頁により報告されているようにアナボリック
アンドロゲンまたはアンドロゲン誘導体で治療されている。
:608〜613頁によれば心不全患者における死および入院などの心臓イベントを予測する。
に、心臓リモデリングに影響を与えるコルチゾールレベルを上昇させる。コルチゾール反
応の大きさは、Bainら、International Journal of Cardiology 1992年;27:145〜150頁
により示されているように、その後の梗塞のサイズに関係する。
anskyおよびAdler、Neuroscience and Biobehavioral Reviews、2009年;5:1〜7頁によ
れば、過剰なアルドステロンおよびコルチゾールレベルと関連している。特に、過剰およ
び持続性のコルチゾール分泌は、うつ病、高血糖および免疫系の抑制をもたらす可能性が
ある。
ルチゾール過剰は、BoscaroおよびArnaldi、Journal of Clinical Endocrinology and Me
tabolism 2009年;94:3121〜3131頁により例示されているように、副腎皮質腫瘍から直
接、またはアドレノコルチコトロピンを放出する下垂体(クッシング病)もしくは異所性
腫瘍から二次的に生じ得る。
型肥満(central and visceral obesity)、高血圧および脂肪異常症(dyslipidemia)に
対する素因を特徴とする代謝調節異常の状態を定義する。代謝調節異常は、Kidambyら、H
ypertension 2007年;49:704〜711頁により報告されているように、副腎ステロイドアル
ドステロンおよびコルチゾールにより媒介された、根底にある内分泌のアンバランスに起
因している可能性がある。
。高レベルの血漿コルチゾールは、病的状態に直接寄与し得、病的状態の徴候を示し得、
または病的でない性質であり得る。
、クッシング症候群または代謝性症候群、特に心不全、悪液質、急性冠症候群、慢性スト
レス症候群、クッシング症候群または代謝性症候群などの過剰なストレスホルモンレベル
および/または不十分なアンドロゲンホルモンレベルを特徴とする状態の治療としての、
副腎ホルモン修飾特性を有する式(I)の化合物および/または医薬的に許容可能なその
塩、もしくは上述されたようなその任意の他の形態の使用に関する。心不全は、急性心不
全および慢性心不全の両方であり得る。急性心不全は、急性非代償性心不全であり得る。
慢性心不全は、運動耐容能障害および/または筋力低下に関連し得る。悪液質は、心臓悪
液質、COPD誘発悪液質、肝硬変誘発悪液質、腫瘍誘発悪液質またはウイルス(HIV
)誘発悪液質であり得る。慢性ストレス症候群には、うつ病、高血糖および免疫抑制が含
まれ得る。クッシング症候群には、副腎皮質腫瘍、下垂体腫瘍または異所性腫瘍に起因す
る高コルチコイド症が含まれ得る。代謝性症候群には、肥満、糖尿病、高血圧、脂肪異常
症およびアテローム性動脈硬化が含まれ得る。式(I)の化合物は、実験セクションに示
されているように、増加したストレスホルモンレベルおよび/または減少したアンドロゲ
ンホルモンレベルを特徴とする疾患または状態における副腎ホルモン修飾特性を有する。
コルチゾールレベルを低下または維持する方法を提供する。
減少したアンドロゲンホルモンレベルまたは不十分なアンドロゲンホルモンレベルを特徴
とする障害、疾患または状態を治療する方法を提供する。
レベルを特徴とする障害、疾患または状態の治療に使用するための、式(I)の化合物、
または医薬的に許容可能なその塩を提供する。
アルデステロン(aldesterone)およびコルチゾールレベルなどの過剰なストレスホルモ
ンレベルを特徴とする障害、疾患または状態を治療する方法を提供する。
ベルを特徴とする障害、疾患または状態の治療に使用するための、式(I)の化合物、ま
たは医薬的に許容可能なその塩を提供する。
11−デオキシコルチゾールレベルレベルを増加または維持する方法を提供する。
アドレオノコルチコトロピンレベルレベルを増加または維持する方法を提供する。
11−デオキシコルチコステロンレベルを増加または維持する方法を提供する。
副腎アンドロゲンレベルレベルを増加または維持する方法を提供する。
合物の使用を提供する。
ンレベルを特徴とする障害、疾患または状態を治療する医薬組成物を調製するための、式
(I)による化合物の使用をさらに提供する。
ンレベルを特徴とする障害、疾患または状態の治療に使用するための、式(I)による化
合物を含む医薬組成物をさらに提供する。このような疾患または障害は、心不全、悪液質
、急性冠症候群、慢性ストレス症候群、高コルチゾール血症、クッシング症候群または代
謝性症候群であり得る。
たは代謝性症候群など、過剰なストレスホルモンレベルおよび/または不十分なアンドロ
ゲンホルモンレベルを特徴とする障害または疾患または状態を治療する医薬組成物を調製
するための、本発明の化合物の使用をさらに提供する。
医薬組成物の治療有効量を被験体に投与することによって、過剰なストレスホルモンレベ
ルおよび/または不十分なアンドロゲンホルモンレベルを特徴とする疾患または障害を治
療する方法を提供する。別の態様では、このような疾患または障害は、心不全、悪液質、
急性冠症候群、慢性ストレス症候群、クッシング症候群または代謝性症候群であり得る。
なアンドロゲンホルモンレベルを特徴とする疾患または障害を治療するため、式(I)に
よる化合物および医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物の治療有効量を被験体に投与
する方法を提供する。別の態様では、このような疾患または障害は、心不全、悪液質、急
性冠症候群、慢性ストレス症候群、高コルチゾール血症、クッシング症候群または代謝性
症候群、特に心不全、悪液質、急性冠症候群、慢性ストレス症候群、クッシング症候群ま
たは代謝性症候群であり得る。
る。急性心不全は、急性非代償性心不全であり得る。慢性心不全は、運動耐容能障害およ
び/または筋力低下に関連し得る。悪液質は、心臓悪液質、COPD誘発悪液質、肝硬変
誘発悪液質、腫瘍誘発悪液質またはウイルス(HIV)誘発悪液質であり得る。慢性スト
レス症候群には、うつ病、高血糖および免疫抑制が含まれ得る。クッシング症候群には、
副腎皮質腫瘍、下垂体腫瘍または異所性腫瘍に起因する高コルチコイド症が含まれ得る。
代謝性症候群には、肥満、糖尿病、高血圧、脂肪異常症およびアテローム性動脈硬化が含
まれ得る。式(I)の化合物は、実験セクションに示されているように、増加したストレ
スホルモンレベルおよび/または減少したアンドロゲンホルモンレベルを特徴とする疾患
または状態における副腎ホルモン修飾特性を有する。
きる。該医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与等などの特定の投与経路
用に処方することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、ピル、顆
粒、粉末もしくは座薬を含む固体形態、または溶液、懸濁液もしくは乳液を含む液体形態
で作製することができる。医薬組成物は、殺菌などの従来の医薬品操作に供することがで
き、ならびに/または従来の不活性希釈剤、平滑剤、もしくは緩衝剤のほか、保存剤、安
定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液等などの補助剤を含有することができる。
mg、0.01から50mg、0.01mgから5mg、0.01から2mgまたは0.
1mgから2mgの有効成分など、有効成分として、本明細書に記載された化合物の少な
くとも0.05または1mg以上の単位投与量(unit dosage)(約50〜70kgの被
験体に対し有効成分として、本明細書に記載された化合物の少なくとも0.05もしくは
1mgまたは4mgから100mg、例えば2mgから50mgの単位投与量など)にあ
ってもよい。例えば、単位投与量は、約50〜70kgの被験体に対し1〜1000mg
の有効成分、約1〜500mg、約1〜50mg、約0.5〜5mg、0.1〜1mgま
たは約0.05〜0.5mgの有効成分を含有してもよい。本明細書に記載された化合物
を利用する投与レジメンは、タイプ、種、年齢、体重、性別、治療される疾患または障害
のタイプ、治療される疾患または障害の重症度、投与経路、および使用される特定の化合
物または塩を含むさまざまな要因に従って選択することができる。当業の医師、臨床医ま
たは獣医師は、障害または疾患の進行を予防、治療または阻害するのに必要な各有効成分
の有効量を容易に決定することができる。
サルまたは摘出臓器(isolated organs)、組織およびこれらの調製物を用いて、インビ
トロ(PCT出願PCT/US2007/018660およびWO2007/06594
2A2参照)およびインビボ(以下の実施例1参照)試験で実証できる。本発明の化合物
は、インビトロで溶液、例えば、好ましくは水溶液の形態で、およびインビボでも経腸的
に、非経口で、有利には静脈内に、例えば、懸濁液としてまたは水溶液で適用することが
できる。インビトロでの投与量は、約10−3モルと10−9モルとの濃度の間の範囲で
あってもよい。インビボでの治療有効量は、投与経路に応じて、0.001〜15mg/
kgの間、好ましくは0.003〜0.05mg/kgの間の範囲であってもよい。
。
験(unusual exposure to life)に反応して分泌されるホルモンに関する。ストレス反応
は、エピネフリンおよびノルエピネフリンの分泌を伴う交感神経副腎髄質系、ならびにコ
ルチゾールの分泌を伴う視床下部下垂体副腎皮質(HPA)系の両方の活性化を含む。ス
トレスホルモンの例は、例えば、参照により本明細書に組み込まれているWO2007/
105203において表1に記載されている。好ましい実施形態では、ストレスホルモン
は、アルドステロンまたはコルチゾールであり、好ましくはコルチゾールである。
、ホルモンレベルのレベルが、血漿レニン活性に対するアルドステロンなどの他のパラメ
ータのレベルと比べて統計的に有意に上昇していること、または正常な臨床参照値と比べ
て統計的に有意に上昇していることを示すために本明細書で使用される。例えば、ストレ
スホルモンレベルは、例えばEndocrinology 第9版(編者J. D. Wilson、D. W. Foster、H
. M. Kronenberg、P. R. Larsen)W. B. Saunders Co.、Philadelphia、1988年に記載さ
れているように、アルドステロンのレベルが安静時に277pMを超える場合、またはコ
ルチゾールのレベルが午前中(in the morning)に552nMを超える場合、増加してい
る。
において使用される場合、病態生理をもたらす、相対的および/または絶対的な増加した
または過剰なストレスホルモン不均衡の予防、制御、遅延、軽減または緩和におけるいず
れかの改善を意味する。用語「阻害(inhibiting)」は、ストレスホルモンレベルの正常
化に限定されることを意図するものではないが、該用語には、ストレスホルモンレベルが
臨床参照値まで完全に正常化される可能性も含まれる。
ducing or inhibiting the synthesis excessively produced stress hormone levels)
」は、本明細書において使用される場合、病態生理をもたらす、相対的および/または絶
対的な増加したまたは過剰なストレスホルモン不均衡の予防、制御、遅延、軽減または緩
和におけるいずれかの改善を意味する。用語「阻害(inhibiting)」は、ストレスホルモ
ンレベルの正常化に限定されることを意図するものではないが、該用語は、ストレスホル
モンレベルが臨床参照値まで完全に正常化される可能性も含む。
関し、例えば、硫酸デヒドロエピアンドロステロン(DHEAS)、デヒドロエピアンド
ロステロン(DHEA)、アンドロステンジオン(A)、テストステロン(T)およびジ
ヒドロテストステロン(DHT)を含む。
レベル」は、アンドロゲンレベルのレベルが、他のパラメータのレベルと比べて統計的に
有意に低下していること、または正常な臨床参照値と比べて統計的に有意に低下している
ことを示すために本明細書で使用される。例えば、アンドロゲンホルモンレベルは、例え
ばEndocrinology 第9版(編者J. D. Wilson、D. W. Foster、H. M. Kronenberg、P. R. L
arsen)W. B. Saunders Co.、Philadelphia、1988年に記載されているように、アンドロ
ステンジオンのレベルが、例えば、2619pMより下である場合、またはデヒドロアン
ドロステロンのレベルが、例えば、6.94nMより下である場合、減少している、また
は不十分である。
活性を低下または阻害すること」は、本明細書において使用される場合、病態生理をもた
らす、相対的および/または絶対的な減少したまたは不十分なアンドロゲンホルモン不均
衡の予防、制御、遅延、軽減または緩和におけるいずれかの改善を意味する。用語「阻害
(inhibiting)」は、アンドロゲンホルモンレベルの正常化に限定されることを意図する
ものではないが、該用語には、アンドロゲンホルモンレベルが臨床参照値まで完全に正常
化される可能性も含まれる。
言及している場合、相対的および/もしくは絶対的な減少した/不十分なアンドロゲンホ
ルモンレベル、ならびに/または相対的および/もしくは絶対的な増加した/過剰なスト
レスホルモンレベルの予防、制御または遅延における改善を意味するのに本明細書で使用
される。
している場合、相対的および/または絶対的な増加した/過剰なストレスホルモンレベル
の軽減における何らかの改善を意味するのに本明細書で使用される。
モンレベルに言及している場合、相対的および/または絶対的な減少した/不十分なアン
ドロゲンホルモンレベルの緩和における何らかの改善を意味するのに本明細書で使用され
る。
e)とは異なる活性または特徴を指す。
を指す。異常な活性は、正常な活性より強い場合もあるし弱い場合もある。1つの実施形
態では、「異常な活性」は、例えば、本明細書に定義されているような、およびホルモン
の過剰または低下活性(over- or under-activity)のどちらかを指す。
らかの特定の活性を指す。例えば活性は、分子が、特異親和性を有する特異的結合パート
ナーと結合できる、特異的反応を触媒できる、特異的反応を阻害できる、または、特定の
細胞反応をもたらすことができるものであってもよい。
oning: A Laboratory Manual」Cold Spring Harbor Laboratory Press:第2版、1989年に
定義されているように理解されるべきであり、例えば、該用語は、本明細書に定義されて
いるようなホルモンなどの分子の蓄積を指す。
」は、本明細書において使用される場合、アルドステロンおよびコルチゾールの両方の合
成を阻害する一方で、ACTH、11−デオキシコルチコステロンのレベル、ならびに副
腎アンドロゲン、アンドロステンジオンおよびデヒドロエピアンドロステロンの合成を増
加させる、本明細書に定義されているような式(I)の化合物などの分子として理解され
るべきである。
1個または2個の置換基、例えば式(I)の化合物について本明細書に定義されているよ
うな置換基を指す。
腎皮質亢進症(hypercorticism)とも呼ばれる。クッシング症候群には、副腎皮質腫瘍、
下垂体腫瘍または異所性腫瘍に起因する高コルチコイド症(hypercortisolism)が含まれ
得る。
および任意の医薬的に許容可能なその塩の両方を指す。
以下の例は、上記の本発明を例示する。しかし、いかなる形でも本発明の範囲を限定す
ることは意図されない。他の実施形態は、前述の詳細な記載を読むうちに当業者に明らか
となろう。本発明の範囲は、上記の例に限定されないが、以下の特許請求の範囲により包
含される。
Complete EDTA−freeプロテアーゼインヒビター錠は、Roche
Applied Science社(インディアナポリス、IN)から得た。ダルベッコ
改変イーグル培地(DMEM)、抗生物質、ジェネティシン、ハイグロマイシン、および
ウシ胎仔血清(FBS)は、Invitrogen社(カールスバッド、CA)の製品で
あった。NADPH Regeneration Solution AおよびSolu
tion Bは、BD Biosciences Clontech社(パロアルト、C
A)から購入した。抗ヒツジPVT SPAビーズおよび[1,2,6,7−3H(N)
]コルチコステロンは、それぞれAmersham社(ピスカタウェイ、NJ)およびP
erkinElmer社(ボストン、MA)から入手した。
259を、10%FBS、0.5×抗生物質、800μg/mlジェネティシン、および
250μg/mlハイグロマイシン(二重選択培地)を補充したDMEMで維持した。酵
素調製については、#259細胞を二重選択培地で150mmディッシュに播種した。2
日間の増殖後、細胞をPBSで1回洗浄し、PBS中でかき集め、回収し、1,300r
pmで6分間遠心分離した。各ペレット(10ディッシュの細胞を意味する)を3mlの
氷冷均質化緩衝液(8.5mM MgCl2、3.13mM KCl、7.59mM N
aCl、50mM Tris/HCl、pH7.4、および100ml緩衝液あたりco
mplete EDTA−freeプロテアーゼインヒビター錠1錠)で再懸濁し、Br
anson Sonifier450を用いて6パルスで超音波処理し、次いで氷上に5
分間置いた。該超音波処理手順は、超音波処理と超音波処理の間に氷上で5分間静置して
さらに3回繰り返した。超音波処理した材料を、次いで500×gで4分間回転させて破
壊されていない細胞を除去した。上清を5%の最終グリセロール濃度にし、液体窒素で急
速冷凍し、−80℃で貯蔵した。
MgCl2、3.13mM KCl、7.59mM NaCl、および50mM Tri
s/HCl、pH7.4を含有する氷冷アッセイ緩衝液で0.5〜6mg/mlのタンパ
ク質濃度に希釈した。CYP11B1アッセイは、96ウェルU底非組織培養処理プレー
トで実施した。実験に応じて、35μl中50から300μgのタンパク質を、75μl
のアッセイ緩衝液または所望濃度での化合物および20μlの基質混合物(アッセイ緩衝
液中1.08×NADPH Regeneration Solution A、6.5
×NADPH Regeneration Solution B、811μM NAD
PH、および3.25μM 11−デオキシコルチコステロン)と共に、25℃で最大4
時間、震盪培養器でインキュベートした。10μlの1.4%トリトンX−100を添加
し、プレートを短時間震盪して反応を停止した。プレートを次いで2,400rpmで6
分間遠心分離し、50μlの上清をシンチレーション近接アッセイ(SPA)によるコル
チコステロン含量の測定のため除去した。
験試料(50μl)は、200μlの合計容量中0.1%トリトンX−100、0.1%
ウシ血清アルブミン、および12%グリセロールを含有するPBSで、0.02μCiの
[1,2,6,7−3H(N)]コルチコステロンおよび0.3μgの抗コルチコステロ
ン抗体と共に、室温で1時間インキュベートした。抗ヒツジPVT SPAビーズ(50
μl)を次いで各ウェルに添加し、Microbetaプレートカウンターでカウントす
る前に室温で一晩インキュベートした。各試料中のコルチコステロンの量は、該ホルモン
の既知量を用いて生成した標準曲線と比較することによって計算した。
Lfitからの非線形最小二乗曲線適合プログラムを用いて得た。本発明の範囲内の化合
物、特に本明細書に開示された特定の化合物は、0.3nMから600nMの範囲のIC
50を有する活性なCYP11B1阻害剤であることが見出された。
細胞系V79−4 rCYP11B2−アドレノドキシン−アドレノドキシン還元酵素
#305を、10%FBS、0.5×抗生物質、800μg/mlジェネティシン、およ
び250μg/mlハイグロマイシン(二重選択培地)を補充したDMEMで維持した。
酵素調製については、#305細胞を、75〜85%コンフルエンスで増殖するT−18
5フラスコ培養物から、1:15の概算表面積分割により150mmディッシュ(二重選
択培地)に播種した。2日間の増殖後、細胞をPBSで1回洗浄し、PBS中でかき集め
、回収し、1,300rpmで6分間遠心分離した。各ペレット(10ディッシュの細胞
を意味する)を3mlの氷冷均質化緩衝液(8.5mM MgCl2、3.13mM K
Cl、7.59mM NaCl、50mM Tris/HCl、pH7.4、および10
0ml緩衝液あたりcomplete EDTA−freeプロテアーゼインヒビター錠
1錠)で再懸濁し、Branson Sonifier450を用いて6パルスで超音波
処理し、次いで氷上に5分間置いた。該超音波処理手順は、超音波処理と超音波処理の間
に氷上で5分間インキュベーションしてさらに3回繰り返した。超音波処理した材料を、
次いで500×gで4分間回転させて破壊されていない細胞を除去した。上清を5%の最
終グリセロール濃度にし、液体窒素で急速冷凍し、−80℃で貯蔵した。
MgCl2、3.13mM KCl、7.59mM NaCl、および50mM Tri
s/HCl、pH7.4を含有する氷冷アッセイ緩衝液で0.25〜1.5mg/mlの
タンパク質濃度に希釈した。CYP11B2アッセイは、96ウェルU底非組織培養処理
プレートで実施した。実験に応じて、55μl中14から84μgのタンパク質を、75
μlのアッセイ緩衝液または所望濃度での化合物および20μlの基質混合物(アッセイ
緩衝液中1.25×NADPH Regeneration Solution A、7
.5×NADPH Regeneration Solution B、935.75μ
M NADPH、および15μM 11−デオキシコルチコステロン)と共に、25℃で
最大5時間、震盪培養器でインキュベートした。10μlの1.6%トリトンX−100
を添加し、プレートを短時間震盪して反応を停止した。プレートを次いで2,400rp
mで6分間遠心分離し、100μlの上清をシンチレーション近接アッセイ(SPA)に
よるアルドステロン含量の測定のため除去した。
試料(2〜10μlの細胞培養培地または100μlの細胞ホモジネート)は、200μ
lの合計容量中0.1%トリトンX−100、0.1%ウシ血清アルブミン、および12
%グリセロールを含有するPBSで、0.02μCiの[1,2,6,7−3H(N)]
アルドステロンおよび0.3μgの抗アルドステロン抗体と共に、室温で1時間インキュ
ベートする。抗マウスPVT SPAビーズ(50μl)を次いで各ウェルに添加し、M
icrobetaプレートカウンターでカウントする前に室温で4時間インキュベートす
る。各試料中のアルドステロンの量は、該ホルモンの既知量を用いて生成した標準曲線と
比較することによって計算する。
fitからの非線形最小二乗曲線適合プログラムを用いて得る。
Complete EDTA−freeプロテアーゼインヒビター錠は、Roche
Applied Science社(インディアナポリス、IN)から得た。ダルベッコ
改変イーグル培地(DMEM)、抗生物質、ジェネティシン、ハイグロマイシン、および
ウシ胎仔血清(FBS)は、Invitrogen社(カールスバッド、CA)の製品で
あった。NADPH Regeneration Solution AおよびSolu
tion Bは、BD Biosciences Clontech社(パロアルト、C
A)から購入した。抗マウスPVT SPAビーズおよび[1,2,6,7−3H(N)
]ヒドロコルチゾンは、それぞれAmersham社(ピスカタウェイ、NJ)およびP
erkinElmer社(ボストン、MA)から入手した。
618を、10%FBS、0.5×抗生物質、800μg/mlジェネティシン、および
250μg/mlハイグロマイシン(二重選択培地)を補充したDMEMで維持した。酵
素調製については、#618細胞を、二重選択培地でディッシュあたり6.75×105
細胞で150mmディッシュに播種した。4日間の増殖後、細胞をPBSで1回洗浄し、
PBS中でかき集め、回収し、1,300rpmで6分間遠心分離した。各ペレット(1
0ディッシュの細胞を意味する)を3mlの氷冷均質化緩衝液(8.5mM MgCl2
、3.13mM KCl、7.59mM NaCl、50mM Tris/HCl、pH
7.4、および100ml緩衝液あたりcomplete EDTA−freeプロテア
ーゼインヒビター錠1錠)で再懸濁し、Branson Sonifier450を用い
て6パルスで超音波処理し、次いで氷上に5分間置いた。該超音波処理手順は、超音波処
理と超音波処理の間に氷上で5分間静置してさらに3回繰り返した。超音波処理した材料
を、次いで500×gで4分間回転させて破壊されていない細胞を除去した。上清を5%
の最終グリセロール濃度にし、液体窒素で急速冷凍し、−80℃で貯蔵した。
MgCl2、3.13mM KCl、7.59mM NaCl、および50mM Tri
s/HCl、pH7.4を含有する氷冷アッセイ緩衝液で0.5〜6mg/mlのタンパ
ク質濃度に希釈した。CYP11B1アッセイは、96ウェルU底非組織培養処理プレー
トで実施した。実験に応じて、35μl中50から300μgのタンパク質を、75μl
のアッセイ緩衝液または所望濃度での化合物および20μlの基質混合物(アッセイ緩衝
液中1.08×NADPH Regeneration Solution A、6.5
×NADPH Regeneration Solution B、811μM NAD
PH、および3.25μM 11−デオキシコルチゾール)と共に、25℃で最大4時間
、震盪培養器でインキュベートした。10μlの1.4%トリトンX−100を添加し、
プレートを短時間震盪して反応を停止した。プレートを次いで2,400rpmで6分間
遠心分離し、50μlの上清をシンチレーション近接アッセイ(SPA)によるコルチゾ
ール含量の測定のため除去した。コルチゾールの測定は、96ウェルプレートフォーマッ
トを用いて実施した。各試験試料(50μl)は、200μlの合計容量中0.1%トリ
トンX−100、0.1%ウシ血清アルブミン、および12%グリセロールを含有するP
BSで、0.02μCiの[1,2,6,7−3H(N)]ヒドロコルチゾンおよび0.
3μgの抗コルチゾール抗体と共に、室温で1時間インキュベートした。抗マウスPVT
SPAビーズ(50μl)を次いで各ウェルに添加し、Microbetaプレートカ
ウンターでカウントする前に室温で一晩インキュベートした。各試料中のコルチゾールの
量は、該ホルモンの既知量を用いて生成した標準曲線と比較することによって計算した。
阻害剤の完全濃度反応曲線は、少なくとも3回実施した。IC50値は、IDBS XL
fitからの非線形最小二乗曲線適合プログラムを用いて得た。本発明の範囲内の化合物
、特に本明細書に開示された特定の化合物は、0.2nMから200nMの範囲のIC5
0を有する活性なCYP11B1阻害剤であることが見出された。
ヒト副腎皮質癌NCI−H295R細胞系は、ATCC(American Type Culture Coll
ection)(マナッサス、VA)から得た。インスリン/トランスフェリン/セレン(IT
S)−Aサプリメント(100×)、DMEM/F−12、抗生物質/抗真菌剤(100
×)、およびウシ胎仔血清(FBS)は、Invitrogen社(カールスバッド、C
A)から購入した。抗マウスPVTシンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズおよ
びNBS96ウェルプレートは、それぞれGE Health Sciences社(ピ
スカタウェイ、NJ)およびCorning社(アクトン、MA)から得た。固体黒色(
solid black)96ウェル平底プレートは、Costar社(コーニング、NY)から購
入した。アルドステロンおよびアンジオテンシン(Ang II)は、Sigma社(セ
ントルイス、MO)から購入した。D−[1,2,6,7−3H(N)]アルドステロン
は、PerkinElmer社(ボストン、MA)から入手した。Nu血清はBD Bi
osciences社(フランクリンレイクス、NJ)の製品であった。
細胞を、10%FCS、2.5%Nu血清、1μg ITS/ml、および1×抗生物質
/抗真菌剤を補充したDMEM/F12を含有する100μlの増殖培地で、25,00
0細胞/ウェルの密度でNBS 96ウェルプレートに播種する。培地は、5%CO2/
95%空気の雰囲気下、37℃で3日間培養後に交換する。翌日、細胞を100μlのリ
ン酸緩衝生理食塩水(PBS)ですすぎ、1μM Ang IIおよび種々の濃度で化合
物を含有する100μlの処理培地と共に、4通りのウェルで24時間、37℃でインキ
ュベートする。インキュベーションの最後に、50μlの培地を、マウス抗アルドステロ
ンモノクローナル抗体を用いたSPAによるアルドステロン産生の測定のため各ウェルか
ら取り出す。
ができる。各試験試料は、200μlの合計容量中0.1%トリトンX−100、0.1
%ウシ血清アルブミン、および12%グリセロールを含有するPBSで、0.02μCi
のD−[1,2,6,7−3H(N)]アルドステロンおよび0.3μgの抗アルドステ
ロン抗体と共に、室温で1時間インキュベートする。抗マウスPVT SPAビーズ(5
0μl)を次いで各ウェルに添加し、Microbetaプレートカウンターでカウント
する前に室温で一晩インキュベートする。各試料中のアルドステロンの量は、該ホルモン
の既知量を用いて生成した標準曲線と比較することによって計算する。
アルドステロン、コルチゾール、コルチコステロンおよびエストラジオール/エストロ
ンの培養培地への排出は、市販の特異的モノクローナル抗体により、製造者の指示に従っ
て放射免疫アッセイで検出および定量化することができる。特定のステロイドの放出の阻
害は、添加した試験化合物による各酵素阻害の尺度として使用することができる。化合物
による酵素活性の用量依存的阻害は、IC50により特徴づけられる阻害プロットを用い
て計算される。データの重み付けなしに阻害プロットを構築するために、活性な試験化合
物のIC50値は単回帰分析により確認される。阻害プロットは、最小二乗法を用いて生
データポイントに4−パラメータロジスティック関数を適合させることによって計算され
る。4−パラメータロジスティック関数の方程式は、以下のように計算される:Y=(d
−a)/((1+(x/c)b))+a(式中、a=最小データレベル、b=勾配、Ic
=ICED、d=最大データレベル、X=阻害剤濃度)。
えば1μMでの%阻害)で表すこともでき、%阻害は、細胞が本発明の化合物の所与の濃
度(例えば1μMの濃度)で処理される場合のアルドステロンレベル 対 細胞が本発明
の化合物がない場合のアルドステロン排出であり:
%阻害アルドステロン産生=[(Y−X)/Y]×100
式中、Xは、細胞が式IからIVBのいずれか1つによる化合物、または医薬的に許容可
能なその塩で処理される場合のアルドステロンのレベルであり、およびYは、細胞が式I
からIVBのいずれか1つによる化合物、または医薬的に許容可能なその塩がない場合の
アルドステロンのレベルである。
えば1μMでの%阻害)で表すこともでき、%阻害は、細胞が本発明の化合物の所与の濃
度(例えば1μMの濃度)で処理される場合のコルチゾールレベル 対 細胞が本発明の
化合物がない場合のコルチゾール排出である。
%阻害コルチゾール産生=[(Y’−X’)/Y’]×100
式中、X’は、細胞が式IからIVBの化合物で処理される場合のコルチゾールのレベル
であり、およびY’は、細胞が式IからIVBの化合物がない場合のコルチゾールのレベ
ルである。上記のようなCYP11B1(コルチゾール)およびCYP11B2(アルド
ステロン)を測定する試験アッセイを用いて、本発明の化合物は、表1に示すような阻害
有効性を示した。
血漿アルドステロン濃度(PAC)および血漿グルココルチコイド(コルチコステロン
)濃度(PCC)に対する化合物のインビボ効果を、覚醒ラット(conscious rat)にお
いて評価した。
動脈および静脈カテーテルを外科的に装着した。カテーテルは、ラットを常に自由に動け
るようにするステンレススチールスプリングおよびスイベルシステムにより、腰部(lowe
r back)から露出させた。ラットは、実験を開始する前に少なくとも1週間、手術から回
復させた。
蔵遠心分離機で回転させて血漿を生成した。血漿は、(放射免疫アッセイにより)PAC
およびPCCを後に測定するまで−70℃で冷凍貯蔵した。副腎皮質刺激ホルモン(本明
細書でACTHと呼ばれるACTH(1〜24))を、次いで、静脈内(i.v.)ボー
ラス(100ng/kg)と、この後に続く9時間の持続i.v.注入(30ng/kg
/分)として投与した。1時間の注入後、ベースライン(タイム0)血液試料を動脈カテ
ーテルから取り出し、処理し、上記のように貯蔵した。次いで、強制経口投与によりp.
o.または動脈カテーテル(i.a.)を介した非経口で試験化合物をラットに投与した
(典型的には0.01から100mg/kg)。化合物は、生理学的に適合可能な容量(
典型的には1〜2ml/kg)で、適切なビヒクル(例えば、水(p.o.)または生理
食塩水(i.a.))で処方した。さらなる血液試料を、化合物を投与後0.083(i
.a.のみ)、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、および24時間で
取り出し、処理し、(LC/MS/MSによる)PAC、PCC、および血漿化合物濃度
の後の判定のため上記のように貯蔵した。経口生物学的利用能および伝統的薬物動態(P
K)パラメータは、血漿化合物濃度から推定した。
約0.26nMから約2.5nM)およびPCCにおける約4倍から5倍(約300nM
から約1340nM)の持続的上昇をもたらした。対照的に、試験化合物の投与は、化合
物固有のCYP11B2およびCYP11B1阻害能力ならびにADME(吸収、分布、
代謝、排泄)特性により、PACおよびPCCを0から97%、時間および用量依存的に
低下させた。各用量での血漿化合物濃度に基づき、各化合物のPK/PD(薬力学的)プ
ロファイル(PACおよびPCCの減少)を判定した。以下の表2は、代表的な化合物の
CYP11B1およびCYP11B2阻害活性をまとめたものである。
single arm, sequential does-escalation, multi-center study)は、以下の本明細書に
記載のように実施する。
療から成る10週間の治療期間および14日のウォッシュアウト期間と、これに続く最終
薬剤投与14日後の試験完了評価から成る。試験薬剤は、2mg、5mg、10mg、2
0mgおよび50mg(1日2回(bid))の増量、各々2週間で適用する(以下の試
験タイムライン参照)。最適治療用量は、根底にある病的状態の重症度および反応性に依
存する。
る内因性高コルチコイド症(クッシング病)を有する男性および女性の患者から成る。
18〜75歳の男性または女性の患者
患者は、
・UFC[尿中遊離コルチゾール]>1.5×ULN[正常の上限](14日以内に採
取された3つの24時間尿試料の平均値)
・10pg/mLを超える午前中(morning)血漿ACTH
により証明される場合に、クッシング病と確認される。
めに現在の薬物療法をウォッシュアウトすることが認められる。
ルチゾールおよびレニン、血漿および尿中アルドステロン、血漿および尿中ナトリウムお
よびカリウム、唾液コルチゾールおよびアルドステロンならびに血漿インスリンが含まれ
る。
的臨床検査室評価(血液検査、血液化学検査、尿検査)、有害事象および重篤な有害事象
モニタリングが含まれる。
本発明は、以下の態様を包含する。
[1]
被験体における増加したストレスホルモンレベルおよび/または減少したアンドロゲンホルモンレベルを特徴とする疾患または障害の治療方法であって、
式(I):
[式中、nは1または3であり、
Rは、水素または−−C(O)N(R a )(R b )であり、R a およびR b は独立に−−(C 1 〜C 4 )アルキル、または−−(C 1 〜C 4 )アルキル−(C 5 〜C 7 )アリールであり、R a およびR b の各々は−−(C 1 〜C 4 )アルコキシで必要により置換されており、
R 1 、R 2 、およびR 3 は、独立に水素、ハロゲン、シアノまたは−−(C 6 〜C 10 )アリールであり、前記−−(C 6 〜C 10 )アリールは、R 1 、R 2 、およびR 3 の1つ以下が水素であることを条件に、ハロゲンで必要により置換されており、
R 4 およびR 5 は、水素である]
で表される化合物、または医薬的に許容可能なその塩の治療有効量を被験体に投与する工程を含む、前記方法。
[2]
化合物が、式
を有する4−[(5R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリルである、上記[1]に記載の方法。
[3]
化合物が、4−[(5R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリルジヒドロゲンホスフェートである、上記[1]または[2]に記載の方法。
[4]
疾患または障害が、心不全、悪液質、急性冠症候群、慢性ストレス症候群、クッシング症候群、代謝性症候群または高コルチゾール血症である、上記[1]〜[3]のいずれかに記載の方法。
[5]
疾患または障害が、急性心不全、急性非代償性心不全、慢性心不全、運動耐容能障害を伴う慢性心不全、筋力低下を伴う慢性心不全、心臓悪液質、COPD誘発悪液質、肝硬変誘発悪液質、腫瘍誘発悪液質、またはウイルス(HIV)誘発悪液質から選択される、上記[4]に記載の方法。
[6]
心不全、悪液質、急性冠症候群、慢性ストレスクッシング症候群(chronic stress cushing's syndrome)、代謝性症候群または高コルチゾール血症の治療方法であって、
式(I):
[式中、nは1または3であり、
Rは、水素または−−C(O)N(R a )(R b )であり、R a およびR b は独立に−−(C 1 〜C 4 )アルキル、または−−(C 1 〜C 4 )アルキル−(C 5 〜C 7 )アリールであり、R a およびR b の各々は−−(C 1 〜C 4 )アルコキシで必要により置換されており、
R 1 、R 2 、およびR 3 は、独立に水素、ハロゲン、シアノまたは−−(C 6 〜C 10 )アリールであり、前記−−(C 6 〜C 10 )アリールは、R 1 、R 2 、およびR 3 の1つ以下が水素であることを条件に、ハロゲンで必要により置換されており、
R 4 およびR 5 は、水素である]
で表される化合物、または医薬的に許容可能なその塩の治療有効量を被験体に投与する工程を含む、前記方法。
[7]
化合物が、4−[(5R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリルである、上記[6]に記載の方法。
[8]
化合物が、4−[(5R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリルジヒドロゲンホスフェートである、上記[6]または[7]に記載の方法。
[9]
疾患または障害が、急性心不全、急性非代償性心不全、慢性心不全、運動耐容能障害を伴う慢性心不全、筋力低下を伴う慢性心不全、心臓悪液質、COPD誘発悪液質、肝硬変誘発悪液質、腫瘍誘発悪液質、またはウイルス(HIV)誘発悪液質から選択される、上記[6]〜[8]のいずれかに記載の方法。
[10]
被験体における増加したストレスホルモンレベルおよび/または減少したアンドロゲンホルモンレベルを特徴とする障害または疾患を治療するための医薬組成物を調製するための、
式(I)
[式中、nは1または3であり、
Rは、水素または−−C(O)N(R a )(R b )であり、R a およびR b は独立に−−(C 1 〜C 4 )アルキル、−−(C 1 〜C 4 )アルキル−(C 5 〜C 7 )アリールであり、R a およびR b の各々は、−−(C 1 〜C 4 )アルコキシから選択される1つまたは2つの置換基で必要により置換されており、
R 1 、R 2 、およびR 3 は、独立に水素、ハロゲン、シアノおよび−−(C 6 〜C 10 )アリールから選択され、前記−−(C 6 〜C 10 )アリールは、R 1 、R 2 、およびR 3 の1つ以下が水素であることを条件に、ハロゲンから選択される1つまたは2つの置換基で必要により置換されており、
R 4 およびR 5 は、水素である]
の化合物、または医薬的に許容可能なその塩の使用。
[11]
化合物が、4−[(5R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリルである、上記[10]に記載の使用。
[12]
化合物が、4−[(5R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリルジヒドロゲンホスフェートである、上記[10]または[11]に記載の使用。
[13]
疾患または障害が、心不全、悪液質、急性冠症候群、慢性ストレス症候群、クッシング症候群、代謝性症候群または高コルチゾール血症である、上記[10]〜[12]のいずれかに記載の使用。
[14]
被験体における増加したストレスホルモンレベルおよび/または減少したアンドロゲンホルモンレベルを特徴とする障害または疾患の治療において使用するための、式(I)
[式中、nは1または3であり、
Rは、水素または−−C(O)N(R a )(R b )であり、R a およびR b は独立に−−(C 1 〜C 4 )アルキル、または−−(C 1 〜C 4 )アルキル−(C 5 〜C 7 )アリールであり、R a およびR b の各々は、−−(C 1 〜C 4 )アルコキシで必要により置換されており、
R 1 、R 2 、およびR 3 は、独立に水素、ハロゲン、シアノまたは−−(C 6 〜C 10 )アリールであり、前記−−(C 6 〜C 10 )アリールは、R 1 、R 2 、およびR 3 の1つ以下が水素であることを条件に、ハロゲンで必要により置換されており、
R 4 およびR 5 は、水素である]
の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
[15]
式(I)の化合物が、4−[(5R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリルである、上記[14]に記載の化合物。
[16]
式(I)の化合物が、4−[(5R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリルジヒドロゲンホスフェートである、上記[14]または[15]に記載の化合物。
[17]
疾患または障害が、心不全、悪液質、急性冠症候群、慢性ストレス症候群、クッシング症候群、代謝性症候群または高コルチゾール血症である、上記[14]〜[16]のいずれかに記載の化合物。
[18]
疾患または障害がクッシング症候群である、上記[16]に記載の化合物。
[19]
疾患または障害が、急性心不全、急性非代償性心不全、慢性心不全、運動耐容能障害を伴う慢性心不全、筋力低下を伴う慢性心不全、心臓悪液質、COPD誘発悪液質、肝硬変誘発悪液質、腫瘍誘発悪液質、またはウイルス(HIV)誘発悪液質から選択される、上記[13]または[17]に記載の化合物。
Claims (1)
- 4−[(5R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリルジヒドロゲンホスフェート。
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