JP7091455B2 - ピリジノン誘導体及びそれらの選択的alk-2阻害剤としての使用 - Google Patents
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Description
(式中、
Aは、
を表し;
R1は、水素、C1~4アルキル又はC1~4アルコキシを表し;
R2及びR3は、独立して、水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C3~6シクロアルキルを表すか、又はR2及びR3は、それらが付着する炭素原子と一緒になって、1つのヘテロ原子を含有し得る3員~6員環を形成し;
Xは、N又は-CHであり;
R4は、水素又はアミノを表し;
Yは、N又は-CR5であり;
R5は、水素又はフッ素であり;
Zは、N又は-CR9であり;
nは、0、1又は2であり;
Wは、-C(=O)-又は-S(O)2-であり;
R6及びR7は、独立して、水素、フッ素又はC1~4アルキルを表し;
R8は、水素、C1~8アルキル、C3~6シクロアルキルC1~6アルキル、C1~4アルコキシC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキルを表し;
R9は、水素、ハロゲン又はC1~4アルキルを表し;
R10は、水素又はハロゲンを表す)
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Aは、
を表し;
R1は、水素を表し;
R2及びR3は、C1~6アルキルを表し;
Xは、-CHであり;
R4は、水素を表し;
Yは、-CR5であり;
R5は、水素であり;
Zは、-CR9であり;
nは、0であり;
Wは、-C(=O)-であり;
R6及びR7は、水素を表し;
R8は、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキルC1~6アルキル又はC1~4アルコキシC1~6アルキルを表し;
R9は、水素を表し;
R10は、水素を表す)
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10が、先行する実施形態8~12及び25~29のいずれかに定義される通りであり、
R5は、水素又はフッ素である)
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
(式中、R1、R2、R3、R6、R7及びR8が、先行する実施形態8~11及び25~27のいずれかに定義される通りであり;特に、R1が水素であり;R2がメチルであり;R3がメチルであり;R6が水素であり;R7が水素であり;R8が、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキルC1~6アルキル、C1~4アルコキシC1~6アルキル、より特定的に、2-メチルプロピル(=イソブチル)、3-メトキシプロピル又はシクロブチルメチルである)
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8が、先行する実施形態8~12及び25~29のいずれかに定義される通りであり、
R5は、水素又はフッ素である)
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10が、先行する実施形態8~12及び25~29のいずれかに定義される通りであり、
R5は、水素又はフッ素である)
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10が、先行する実施形態8~12及び25~29のいずれかに定義される通りである)
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10が、先行する実施形態8~12及び25~29のいずれかに定義される通りであり、
R5は、水素又はフッ素である)
の化合物。
5-(1’-イソプロピル-5’-メトキシ-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(5-(1-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
1-メチル-5-(6’-オキソ-1’-(ペンタン-3-イル)-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;
5-(5’-エチル-1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(1’-シクロブチル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(1’-(sec-ブチル)-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(1’-シクロペンチル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(1’-エチル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(1’-シクロプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(1’-(シクロブチルメチル)-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
1-メチル-5-(6’-オキソ-1’-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;
5-(1’-(2-エチルブチル)-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(1’-イソブチル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(1’-(メトキシメチル)-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
1-メチル-5-(6’-オキソ-1’-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;
5-(1’-イソペンチル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
1-メチル-5-(6’-オキソ-1’-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;
1-メチル-5-(1’-メチル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;
1-エチル-5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;
1-イソプロピル-5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;
3-エチル-5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
3,3-ジフルオロ-5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
1-イソブチル-5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン(化合物B);
5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-プロピルインドリン-2-オン;
6-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(3H)-オン;
6-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン;
5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-(2-メトキシエチル)インドリン-2-オン;
5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-(3-メトキシプロピル)インドリン-2-オン(化合物C);
5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1,3,3-トリメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(3H)-オン;
6-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
6-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-3-メチルインドリン-2-オン;
5-(5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)インドリン-2-オン;
5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1,7-ジメチルインドリン-2-オン;
7-フルオロ-5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
6-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン;
1-(シクロブチルメチル)-5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン(化合物D);
7-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン;
1-(2-エチルブチル)-5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;
5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(3H)-オン;
5-(2-アミノ-1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(5-アミノ-6-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
1-(2-ヒドロキシエチル)-5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;
5-(6-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン及び
1-イソプロピル-5’-(1-メチル-2,2-ジオキシド-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[3,3’-ビピリジン]-6(1H)-オン;
5’-(1-エチル-2,2-ジオキシド-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-1-イソプロピル-[3,3’-ビピリジン]-6(1H)-オン;
5’-(1-イソブチル-2,2-ジオキシド-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-1-イソプロピル-[3,3’-ビピリジン]-6(1H)-オン;
5’-(1-(シクロブチルメチル)-2,2-ジオキシド-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-1-イソプロピル-[3,3’-ビピリジン]-6(1H)-オン;及び
5-(4-フルオロ-1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン
から選択される、化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
(式中、
R1は、水素又はC1~4アルキルであり;
R2及びR3は、独立して、水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C3~6シクロアルキルを表し;
R4は、水素又はアミノを表し;
R5は、水素又はフッ素であり;
R6及びR7は、独立して、水素又はフッ素を表し;
R8は、水素、C1~8アルキルを表し;
R9は、水素、ハロゲン又はC1~4アルキルを表し;
R10は、水素又はハロゲンを表す)
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
(式中、
R1は、水素又はC1~4アルキルであり;
R2及びR3は、独立して、水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C3~6シクロアルキルを表し;
R4は、水素を表し;
R5は、水素又はフッ素であり;
R6及びR7は、独立して、水素又はフッ素を表し;
R8は、水素、C1~3アルキルを表し;
R9は、水素又はハロゲンを表し;
R10は、水素又はハロゲンを表す)
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
(式中、
R1は、水素であり;
R2及びR3は、独立して、水素又はメチルを表し;
R4は、水素を表し;
R5は、水素であり;
R6及びR7は、独立して、水素又はフッ素を表し;
R8は、水素又はメチルを表し;
R9は、水素を表し;
R10は、水素を表す)
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
ステップa-1):式(III)(式中、R2、R3及びXは、式(I)で定義される通りである)の化合物は、適切な溶媒、例えばジオキサン中で、適切な塩基、例えば酢酸カリウム、適切な触媒、例えばPdCl2(dppf)の存在下で、式(IV)(式中、R2、R3及びXは、式(I)で定義される通りである)の化合物と、ビス(ピナコラト)ジボロンとの反応によって得られ得る。
ステップa-2):式(III)(式中、R2、R3及びXは、式(I)で定義される通りである)の化合物は、適切な溶媒、例えばジオキサン中で、適切な塩基、例えば酢酸カリウム、適切な触媒、例えばPdCl2(dppf)の存在下で、式(IV)(式中、R2、R3及びXは、式(I)で定義される通りである)の化合物と、ビス(ピナコラト)ジボロンとの反応によって得られ得る。
a)式(II)(式中、R2、R3、R4、X及びYは、式(I)で定義される通りである)の化合物と、式(VII)(式中、Aは、式(I)で定義される通りである)の化合物とをカップリングさせ、式(I)の化合物を得るステップと;
b)そのようにして得られた遊離形態の又は薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物を収集するステップと
を含む、遊離形態又は薬学的に許容可能な形態の、本明細書で定義されるような式(I)の化合物の調製のための方法に関する。
a)式(II’)(式中、R2、R3、R4、X及びYは、式(I)で定義される通りであり、Rは、水素、アルキル基又はアルキレン基であり得る)の化合物と、式(A-Br)(式中、Aは、式(I)で定義される通りである)の化合物とをカップリングさせ、式(I)の化合物を得るステップと;
b)そのようにして得られた遊離形態の又は薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物を収集するステップと
を含む、遊離形態又は薬学的に許容可能な形態の、本明細書で定義されるような式(I)の化合物の調製のための方法に関する。
a)式(III)(式中、R2、R3及びXは、式(I)で定義される通りである)の化合物と、式(VI)(式中、R4、A及びYは、式(I)で定義される通りである)の化合物とをカップリングさせ、式(I)の化合物を得るステップと;
b)そのようにして得られた遊離形態の又は薬学的に許容可能な塩形態の式(I)の化合物を収集するステップと
を含む、遊離形態又は薬学的に許容可能な形態の、本明細書で定義されるような式(I)の化合物の調製のための方法に関する。
(式中、R2、R3、R4、X及びYは、式(I)の化合物に関して定義される通りであり、Rは、水素、アルキル又はアルキレン基である)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
a)例えば、乳糖、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、及び/又はグリシンなどの希釈剤;
b)例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム又はカルシウム塩及び/又はポリエチレングリコールなどの潤滑剤;
錠剤ではまた、
c)例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び/又はポリビニルピロリドンなどの結合剤;所望ならば
d)例えば、デンプン、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩、又は発泡性混合物などの崩壊剤;及び
e)吸収剤、着色剤、香味料、及び甘味料。
δ 化学シフト
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
BINAP 2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル
Boc Tert-ブトキシカルボニル
Cs2CO3 炭酸セシウム
DCE 1,2-ジクロロエタン
DCM 塩化メチレン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DME ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO-d6 重水素化ジメチルスルホキシド
eq 当量
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
ESI 電子スプレーイオン化
HBr 臭化水素酸
HCl 塩酸
hr 時間
HV 高真空
iPrOH イソプロピルアルコール
K2CO3 炭酸カリウム
KOAc 酢酸カリウム
LC-MRM 多重反応モニタリングを用いた液体クロマトグラフィー
Me2SO4 硫酸ジメチル
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
MHz メガヘルツ
min 分
mL ミリリットル
Mp 融点
MS 質量分析
MW マイクロ波
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NaBH(OAc)3 ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
NaH 水素化ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaOMe ナトリウムメトキシド
NaOtBu ナトリウムtert-ブトキシド
NBS N-ブロモスクシンイミド
NMR 核磁気共鳴
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PdCl2(dppf) [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド
PdCl2(dppf).CH2Cl2 [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体
ppm 百万分率
Rf 遅延係数
Rt 保持時間
RT 室温
SPE 固相抽出
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
TLC 薄層クロマトグラフィー
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー
UPLC-MS
カラム:Waters Acquity HSS T3、1.8μm、2.1×50mm、60℃のオーブン。流速:1.0mL/分。勾配:5%~98%Bで1.40分間、次に98%Bで0.40分間、98%~5%Bで0.10分間、5%Bで0.10分間;A=水+0.05%ギ酸+3.75mMの酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸。検出UV/VIS(DAD)、ESI(+/-)。質量分光計範囲:100~1200Da。
カラム:Waters y C8、3.5μm、2.1×50mm、50℃のオーブン。流速:1.0mL/分。勾配:10%~95%Bで2.0分間、次に95%Bで1.0分間;A=水+0.1%TFA、B=アセトニトリル+0.1%TFA。検出UV/VIS(DAD)、ESI(+/-)。質量分光計範囲:100~800Da。
中間体
中間体1:5-(5-ブロモピリジン-3-イル)-1-メチルインドリン-2-オン
ステップ1.1:1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-2-オン
方法A
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-2-オン(10g、38.6mmol)を、トルエン(250mL)中に加えた。混合物を0℃に冷却し、鉱油中60%のNaH(2.315g、57.9mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を温め、室温で30分間撹拌した。硫酸ジメチル(5.53mL、57.9mmol)を加え、反応混合物を加熱し、60℃で3時間撹拌し、5℃に冷却し、水(50mL)でクエンチした。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及び鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物(11.3g、36.0mmol、93%の収率)を褐色の固体として得た。Rt=1.03min(UPLC-MS);ESI-MS=274.2[M+1]+(UPLC-MS);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.29(s,12H)3.13(s,3H)3.55(s,2H)6.99(d,J=7.82Hz、1H)7.53(s,1H)7.61(d,J=7.95Hz、1H).
N2雰囲気下で、トルエン(1.2L)中の5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-2-オン(50g、193mmol)の褐色の懸濁液を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、鉱油中60%のNaH(10.03g、251mmol)を少しずつ加えた(発熱性添加(exothermic addition))。得られた混合物を温め、室温で30分間撹拌した。トルエン(50mL)中の硫酸ジメチル(0.024L、251mmol)の溶液を、反応に15分間にわたって滴下して加え、得られた混合物を加熱し、60℃で3時間15分間撹拌した。褐色がかった濁った混合物を0~5℃に冷却し、激しく撹拌しながら滴下して加えられる水(150mL)でゆっくりとクエンチした。混合物をEtOAc(2×1L)で抽出した。組み合わされた有機層を、水(2×0.5L)及び鹹水(0.5L)で洗浄した。水性層をEtOAc(0.5L)で逆抽出した。組み合わされた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(340gのSiO2、ヘプタン/EtOAc 4:1~1:1)によって精製して、表題生成物(30.0g、110mmol、56.9%の収率)をベージュ色の材料として得た。Rt=1.03min(UPLC-MS);ESI-MS=274.2[M+H]+(UPLC-MS).
方法A
500mLの丸底フラスコに、DME(230mL)及び水(23mL)(比率10:1)中の3,5-ジブロモピリジン(7g、29.5mmol)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-2-オン(ステップ1.1-方法A)(9.74g、31mmol)及びCs2CO3(19.26g、59.1mmol)を充填して、褐色の懸濁液を得た。PdCl2(dppf)(2.162g、2.95mmol)を加え、反応混合物を加熱し、80℃で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及び鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、Celiteのパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc 10~80%のEtOAc)によって精製して、表題生成物(3.8g、11.91mmol、40.3%の収率)を黄色の固体として得た。Rt=0.90min(UPLC-MS);ESI-Ms=303.0/305.0[M+1]+(UPLC-MS);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 3.17(s,3H)3.63(s,2H)7.12(d,J=8.80Hz、1H)7.71-7.76(m,2H)8.33(t,J=2.08Hz、1H)8.65(d,J=2.08Hz、1H)8.88(d,J=1.96Hz、1H).
DME(750mL)及び水(75mL、減圧下で予め3回脱気され、N2でフラッシュされた)を、室温で、N2下で10分間撹拌した。3,5-ジブロモピリジン(18.21g、77mmol)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-2-オン(ステップ1.1-方法B)(20g、73.2mmol)及びCs2CO3(47.7g、146mmol)を加え、得られた混合物を室温で10分間撹拌した。PdCl2(dppf).CH2Cl2錯体(1.794g、2.197mmol)を加え、得られた混合物を加熱し、80℃で4時間15分間撹拌した。反応混合物を10℃に冷却し、冷NaHCO3水溶液(1.5L)及び水(1L)で注意深くクエンチし、5分間にわたって激しく撹拌した。水性層をEtOAc(3×2L)で抽出した。組み合わされた有機層を、水(2×0.5L)及び鹹水(0.2L)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2回の実行、340gのSiO2、ヘプタン/EtOAc 2:1~0:1)によって精製して、表題生成物(7.1g、23.42mmol、32.0%の収率)を橙黄色の固体として得た。Rt=0.90min(UPLC-MS);ESI-MS=303.1/305.1[M+H]+(UPLC-MS).
ステップA1.1:5-ブロモ-1-イソプロピルピリジン-2(1H)-オン
方法A
DME(150mL)中の5-ブロモピリジン-2(1H)-オン(11.59g、66.6mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(28.2g、87mmol)を室温で加えた後、2-ヨードプロパン(Fluka)(8.64mL、87mmol)を加えた。反応混合物を加熱し、80℃で3時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液及び鹹水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 0~20%のMeOH)によって精製して、表題生成物(10.0g、46.3mmol、69.5%の収率)を得た。Rt=0.73min(UPLC-MS);ESI-MS=216.0/218.0[M+1]+(UPLC-MS);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.30(d,J=6.85Hz、6H)4.99(quin,J=6.85Hz、1H)6.36(d,J=9.66Hz、1H)7.49(dd,J=9.66、2.81Hz、1H)7.97(d,J=2.81Hz、1H).
2-ヒドロキシ-5-ブロモピリジン(308.8g、1.739mol)を、室温で、N2雰囲気下で、機械的に撹拌しながらDME(3.9L)に加えた。10分後、Cs2CO3(737g、2.261mol)を、ベージュ色の懸濁液に加えた。2-ヨードプロパン(0.226L、2.261mmol)を加え、得られた混合物を加熱し、80℃で4時間撹拌した(白色の微細な懸濁液)。反応を室温に冷却し、停止させた。反応混合物を、減圧下で最初の体積の50%になるまで濃縮し、機械的に撹拌しながら飽和NaHCO3水溶液(1.5L)及び水(2.5L)でクエンチした。水性層をEtOAc(3×4L)で抽出した。組み合わされた有機層を、水(2×2L)及び鹹水(2L)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(7kgのSiO2、ヘプタン/EtOAc)によって精製して、表題生成物(222g、1.027mmol、59.1%の収率)をベージュがかった黄色の生成物として得た。Rt=0.73min(UPLC-MS);ESI-MS=216.1/218.0[M+H]+(UPLC-MS).
方法A
ジオキサン(150mL)中の5-ブロモ-1-イソプロピルピリジン-2(1H)-オン(ステップA1.1-方法A)(10g、46.3mmol)の撹拌溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(14.1g、55.5mmol)、KOAc(6.08g、93mmol)及びPdCl2(dppf)(3.39g、4.63mmol)を加えた。反応混合物を加熱し、90℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で部分的に蒸発させ、Celiteのパッドに通過させ;パッドをEtOAcで洗浄し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc及びNaHCO3水溶液で希釈し、両方の相が分離し、水性層をEtOAcで抽出した。組み合わされた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、さらに精製せずに、表題生成物(20.69g、39.3mmol、85%の収率)を暗色の油として得た。Rt=0.98min(UPLC-MS);ESI-MS=264.2[M+1]+(UPLC-MS).
室温で、N2雰囲気下でジオキサン(2.1L)中の5-ブロモ-1-イソプロピルピリジン-2(1H)-オン(ステップA1.1-方法B)(208g、963mmol)の撹拌した黄色の透明の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(367mg、1444mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2錯体(39.3g、48.1mmol)及びKOAc(189g、1925mmol)を連続して加えた。得られた混合物を加熱し、90℃で6時間15分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、NaHCO3水溶液(2.5L)及び水(2L)でクエンチし、ガス発生が停止するまで室温で10分間撹拌した。水性層をEtOAc(3×5L)で抽出した。組み合わされた有機層を、水(2×5L)及び鹹水(4L)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油を得た。粗材料を、まず、シリカゲル(200g)のパッドに通して濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(3kgのSiO2、ヘプタン/EtOAc)によって精製して、表題生成物(94.7g、324mmol、33.6%の収率)をベージュがかった褐色の油性生成物として得た。Rt=0.99min(UPLC-MS);ESI-MS=264.2[M+H]+(UPLC-MS).
ステップA2.1:5-ブロモ-1-イソプロピル-3-メトキシピリジン-2(1H)-オン
表題化合物は、5-ブロモ-3-メトキシピリジン-2(1H)-オンを用いて、ステップA1.1-方法Aについて記載されるのと類似様式で調製して、さらに精製せずに表題生成物を得た。Rt=0.75min(UPLC-MS);ESI-MS=245.9/248.0[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、1時間にわたって90℃で5-ブロモ-1-イソプロピル-3-メトキシピリジン-2(1H)-オン(ステップA2.1)を用いて、中間体A1-方法Aに記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を得た。Rt=0.97min(UPLC-MS);ESI-MS=294.1[M+1]+(UPLC-MS).
ステップA3.1:5-ブロモ-3-メチルピリジン-2(1H)-オン
マイクロ波バイアルに、5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルピリジン(1g、5.26mmol)、Cs2CO3(3.77g、11.58mmol)及びDMSO(15ml)を充填し、バイアルを密閉し、得られた混合物を加熱し、120℃で4時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液及び鹹水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/10~100%のEtOAc)によって精製して、表題生成物(130mg、0.691mmol、13.14%の収率)を得た。Rt=0.57min(UPLC-MS);ESI-MS=187.9/190.0[M+1]+(UPLC-MS);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.98(s,3H)7.49(s,1H)7.45(s,1H)11.73(br.s.,1H).
表題化合物は、5-ブロモ-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(ステップA3.1)を用いて、ステップA1.1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。粗材料を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/0~15%のMeOH)によって精製した。Rt=0.87min(UPLC-MS);ESI-MS=230.0/232.0[M+1]+(UPLC-MS).
10mLの丸底フラスコに、ジオキサン(2mL)中の5-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(ステップA3.2)(108mg、0.469mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(143mg、0.563mmol)を充填して、オレンジ色の溶液を得た。KOAc(115mg、1.173mmol)を加えた後、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(38.3mg、0.047mmol)を加え、混合物を加熱し、80℃で一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮して、表題生成物(150mg、0.222mmol、47.3%の収率)を黒色の油として得た。Rt=1.09min(UPLC-MS);ESI-MS=278.2[M+1]+(UPLC-MS).
ステップA4.1:5-ブロモ-1-(ペンタン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン
表題化合物は、一晩、80℃で5-ブロモピリジン-2(1H)-オン及び3-ブロモペンタンを用いて、ステップA1.1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=0.89分間(UPLC-MS);ESI-MS=243.9/245.9[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、1時間にわたって90℃で5-ブロモ-1-(ペンタン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン(ステップA4.1)を用いて、中間体A1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=1.12min(UPLC-MS);ESI-MS=292.1[M+1]+(UPLC-MS).
ステップA5.1:3-エチル-2-メトキシピリジン
25mLの丸底フラスコ中で、2-クロロ-3-エチルピリジン(290mg、2.048mmol)をMeOH(4mL)に溶解させた。MeOH(4.1mL、20.48mmol)中5MのNaOMeの溶液を加え、混合物を加熱し、85℃で3日間撹拌した。反応を氷でクエンチし、DCMで2回抽出した。組み合わされた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、1mLのTFAを加え、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題生成物(312mg、2.048mmol、100%の収率)をトリフルオロ酢酸塩として得た。Rt=0.99min(UPLC-MS);ESI-MS=138.1[M+1]+(UPLC-MS).
25mLの丸底フラスコ中で、3-エチル-2-メトキシピリジン(ステップA5.1)(312mg、2.047mmol)をTFA(5mL)に溶解させた。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(702mg、2.456mmol)を室温で加えた。室温で1日後、2.2当量の1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、混合物をさらに4日間にわたって室温で撹拌した。TFAを蒸発させ、得られた混合物を、飽和NaHCO3水溶液を用いてpH6~7に調整し、水性層をDCMで2回抽出した。組み合わされた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。DCM中での研和後に得られた沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗材料を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/0~100%のEtOAc)によって精製して、表題生成物(119mg、0.523mmol、25.6%の収率)を黄色の油として得た。Rt=1.24min(UPLC-MS);ESI-MS=215.9/217.9[M+1]+(UPLC-MS);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.13(t,J=7.52Hz、3H)2.51-2.58(m,2H)3.87(s,3H)7.75(d,J=2.45Hz、1H)8.12(d,J=2.45Hz、1H).
25mLの丸底フラスコ中で、5-ブロモ-3-エチル-2-メトキシピリジン(ステップA5.2)(119mg、0.523mmol)をAcOH(1.5mL)に溶解させた。AcOH中33%のHBr(1.5mL、9.12mmol)を室温で加え、得られた混合物を加熱し、90℃で1時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液中にゆっくりと注ぎ、pH6.5~7に調整した。水性層をEtOAcで2回抽出し、組み合わされた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物(128mg、0.538mmol、定量的収率)を黄色の固体として得た。Rt=0.68min(UPLC-MS);ESI-MS=201.9/203.9[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-3-エチルピリジン-2(1H)-オン(ステップA5.3)を用いて、ステップA1.1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。粗材料を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/0~100%のEtOAcによって精製した。Rt=0.98min(UPLC-MS);ESI-MS=244.0/246.0[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-3-エチル-1-イソプロピルピリジン-2(1H)-オン(ステップA5.4)を用いて、中間体A1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。反応混合物をCeliteのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。Rt=1.17min(UPLC-MS);ESI-MS=292.1[M+1]+(UPLC-MS).
ステップA6.1:5-ブロモ-1-シクロブチルピリジン-2(1H)-オン
表題化合物は、5-ブロモピリジン-2(1H)-オン及びブロモシクロブタンを用いて、ステップA1.1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。粗材料を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/0~20%のMeOH)によって精製した。Rt=0.77min(UPLC-MS);ESI-MS=227.9/229.9[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、1時間にわたって90℃で5-ブロモ-1-シクロブチルピリジン-2(1H)-オン(ステップA6.1)を用いて、中間体A1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=1.02min(UPLC-MS);ESI-MS=276.0[M+1]+(UPLC-MS).
ステップA7.1:5-ブロモ-1-(sec-ブチル)ピリジン-2(1H)-オン
表題化合物は、5-ブロモピリジン-2(1H)-オン及び2-ブロモブタンを用いて、ステップA1.1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=0.81min(UPLC-MS);ESI-MS=229.9/231.9[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、1時間にわたって90℃で5-ブロモ-1-(sec-ブチル)ピリジン-2(1H)-オン(ステップA7.1)を用いて、中間体A1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=1.04min(UPLC-MS);ESI-MS=278.1[M+1]+(UPLC-MS).
ステップA8.1:5-ブロモ-1-シクロペンチルピリジン-2(1H)-オン
表題化合物は、5-ブロモピリジン-2(1H)-オン及びブロモシクロペンタンを用いて、ステップA1.1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt= 0.86min(UPLC-MS);ESI-MS=242.0/244.0[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-1-シクロペンチルピリジン-2(1H)-オン(ステップA8.1)を用いて、中間体A1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=1.11min(UPLC-MS);ESI-MS=290.1[M+1]+(UPLC-MS).
ステップA9.1:5-ブロモ-1-エチルピリジン-2(1H)-オン
表題化合物は、5-ブロモピリジン-2(1H)-オン及びヨードエタンを用いて、ステップA1.1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=0.61min(UPLC-MS);ESI-MS=202.0/204.0[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-1-エチルピリジン-2(1H)-オン(ステップA9.1)を用いて、中間体A1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=0.89min(UPLC-MS);ESI-MS=250.1[M+1]+(UPLC-MS).
ステップA10.1:5-ブロモ-1-シクロプロピルピリジン-2(1H)-オン
マイクロ波バイアル中で、5-ブロモピリジン-2(1H)-オン(250mg、1.437mmol)をDCE(7mL)に溶解させた。シクロプロピルボロン酸(254mg、2.96mmol)、Na2CO3(335mg、3.16mmol)、Cu(OAc)2(271mg、1.494mmol)及び2,2’-ビピリジン(236mg、1.509mmol)を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、反応混合物を加熱し、70℃で一晩撹拌した。混合物を鹹水でクエンチし、DCM中で希釈し、両方の相が分離した。有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/0~100%のEtOAc)によって精製して、表題生成物(80mg、0.366mmol、25.5%の収率)を黄色の油として得た。Rt=0.63min(UPLC-MS);ESI-MS=214.0/216.0[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-1-シクロプロピルピリジン-2(1H)-オン(ステップA10.1)を用いて、中間体A1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=0.89min(UPLC-MS);ESI-MS=262.2[M+1]+(UPLC-MS).
ステップA11.1:5-ブロモ-1-(シクロブチルメチル)ピリジン-2(1H)-オン
表題化合物は、5-ブロモピリジン-2(1H)-オン及び(ブロモメチル)シクロブタンを用いて、ステップA1.1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=0.87min(UPLC-MS);ESI-MS=241.9/243.9[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-1-(シクロブチルメチル)ピリジン-2(1H)-オン(ステップA11.1)を用いて、中間体A1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=1.10min(UPLC-MS);ESI-MS=290.1[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2(1H)-オンを用いて、中間体A1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=1.01min(UPLC-MS);ESI-MS=304.1[M+1]+(UPLC-MS).
ステップA13.1:5-ブロモ-1-(2-エチルブチル)ピリジン-2(1H)-オン
表題化合物は、5-ブロモピリジン-2(1H)-オン及び3-(ブロモメチル)ペンタンを用いて、ステップA1.1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=1.01min(UPLC-MS);ESI-MS=257.9/260.0[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-1-(2-エチルブチル)ピリジン-2(1H)-オン(ステップA13.1)を用いて、中間体A1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=1.23min(UPLC-MS);ESI-MS=306.1[M+1]+(UPLC-MS).
ステップA14.1:5-ブロモ-1-イソブチルピリジン-2(1H)-オン
表題化合物は、5-ブロモピリジン-2(1H)-オン及び1-ブロモ-2-メチルプロパンを用いて、ステップA1.1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=0.82min(UPLC-MS);ESI-MS=229.9/231.9[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-1-イソブチルピリジン-2(1H)-オン(ステップA14.1)を用いて、中間体A1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=1.08min(UPLC-MS);ESI-MS=278.1[M+1]+(UPLC-MS).
ステップA15.1:5-ブロモ-1-(メトキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン
表題化合物は、5-ブロモピリジン-2(1H)-オン及びブロモ(メトキシ)メタンを用いて、ステップA1.1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=0.57min(UPLC-MS);ESI-MS=217.9/219.9[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-1-(メトキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン(ステップA15.1)を用いて、中間体A1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=0.87min(UPLC-MS);ESI-MS=266.1[M+1]+(UPLC-MS).
ステップA16.1:5-ブロモ-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-2(1H)-オン
表題化合物は、5-ブロモピリジン-2(1H)-オン及び3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパンを用いて、ステップA1.1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=0.78min(UPLC-MS);ESI-MS=269.9/271.9[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-2(1H)-オン(ステップA16.1)を用いて、中間体A1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=1.04min(UPLC-MS);ESI-MS=318.0[M+1]+(UPLC-MS).
ステップA17.1:5-ブロモ-1-イソペンチルピリジン-2(1H)-オン
表題化合物は、5-ブロモピリジン-2(1H)-オン及び1-ブロモ-3-メチルブタンを用いて、ステップA1.1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=0.94min(UPLC-MS);ESI-MS=244.0/246.0[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-1-イソペンチルピリジン-2(1H)-オン(ステップA17.1)を用いて、中間体A1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=1.17min(UPLC-MS);ESI-MS=292.1[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンを用いて、中間体A1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=1.09min(UPLC-MS);ESI-MS=306.2[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを用いて、中間体A1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=0.80min(UPLC-MS);ESI-MS=236.1[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、3,5-ジブロモピリジン及び1-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(中間体A1-方法A)を用いて、中間体1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。粗材料を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/0~100%のEtOAc)によって精製して、表題生成物を褐色の固体として得た。Rt=0.81min(UPLC-MS);ESI-MS=292.9/294.9[M+1]+(UPLC-MS).
ステップB1.1:5-ブロモ-1-エチルインドリン-2,3-ジオン
25mLの丸底フラスコ中で、5-ブロモインドリン-2,3-ジオン(158mg、0.699mmol)をDMF(5mL)に溶解させた。K2CO3(145mg、1.049mmol)及びヨウ化エチル(0.062mL、0.769mmol)を加えた。得られた混合物を加熱し、60℃で1時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAc及び飽和NaHCO3水溶液で希釈し、両方の相が分離した。水性層をEtOAcで抽出した。組み合わされた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物(196mg、0.540mmol、77%の収率)を褐色の固体として得た。Rt=0.92min(UPLC-MS);ESI-MS=253.9/255.9[M+1]+(UPLC-MS).
マイクロ波バイアルに、ヒドラジン水和物(1.5mL)中の5-ブロモ-1-エチルインドリン-2,3-ジオン(ステップB1.1)(196mg、0.540mmol)を充填した。マイクロ波バイアルを密閉し、得られた混合物を加熱し、120℃で1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濃縮乾固させ、残留物をEtOAcで希釈した。有機層を、1NのHCl及び鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物(153mg、0.510mmol、94%の収率)を得た。Rt=0.94min(UPLC-MS);ESI-MS=239.9/241.9[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-1-エチルインドリン-2-オン(ステップB1.2)を用いて、中間体A1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=1.11min(UPLC-MS);ESI-MS=288.1[M+1]+(UPLC-MS).
ステップB2.1:5-ブロモ-1-イソプロピルインドリン-2,3-ジオン
表題化合物は、5-ブロモインドリン-2,3-ジオン及び2-ヨードプロパンを用いて、ステップB1.1に記載される手順と類似の方法で調製して、表題生成物を褐色の固体として得た。Rt=1.00min(UPLC-MS);ESI-MS=267.9/269.9[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-1-イソプロピルインドリン-2,3-ジオン(ステップB2.1)を用いて、ステップB1.2に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=1.03min(UPLC-MS);ESI-MS=253.9/256.0[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-1-イソプロピルインドリン-2-オン(ステップB2.2)を用いて、中間体A1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製して、表題生成物を暗色の油として得た。Rt=1.18min(UPLC-MS);ESI-MS=302.1[M+1]+(UPLC-MS).
ステップB3.1:5-ブロモ-3-エチル-1-メチルインドリン-2-オン
表題化合物は、2時間にわたって60℃で5-ブロモ-3-エチルインドリン-2-オンを用いて、ステップ1.1に記載される手順と類似の方法で調製した。粗材料を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/0~40%のEtOAc)によって精製して、表題生成物を褐色の固体として得た。Rt=1.04min(UPLC-MS);ESI-MS=254.1/256.1[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-3-エチル-1-メチルインドリン-2-オン(ステップB3.1)を用いて、中間体A3に記載される手順と類似の方法で調製した。反応物をシリカゲルのパッドに通して濾過し、得られた濾液を減圧下で蒸発させて、さらに精製せずに表題生成物を黒色の油として得た。Rt=1.19min(UPLC-MS);ESI-MS=302.3[M+1]+(UPLC-MS).
ステップB4.1:5-ブロモ-3,3-ジフルオロ-1-メチルインドリン-2-オン
DCM(10mL)中の5-ブロモ-1-メチルインドリン-2,3-ジオン(500mg、2.083mmol)の撹拌した褐色の溶液を0℃に冷却し、ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(1.152ml、3.12mmol)をそれにゆっくりと加えた後、EtOH(0.036mL、0.625mmol)を加えた。反応混合物を温め、室温で一晩撹拌した。ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(1.152mL、3.12mmol)を加え、混合物を室温で8時間撹拌した。反応を飽和Na2CO3水溶液でクエンチし、両方の相が分離した。有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/0~50%のEtOAc)によって精製した。得られた固体をMeOH(2mL)で希釈し、超音波処理し、0℃に冷却し、濾過して取り出して、表題生成物(183mg、0.698mmol)をベージュ色の固体として得た。Rt=1.07min(UPLC-MS);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 3.17(s,3H)7.22(d,J=8.44Hz、1H)7.84(d,J=8.44Hz、1H)8.01(s,1H).
表題化合物は、5-ブロモ-3,3-ジフルオロ-1-メチルインドリン-2-オン(ステップB4.1)を用いて、中間体A3に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を黒色の油として得た。Rt=1.22min(UPLC-MS).
ステップB5.1:5-ブロモ-1-イソブチルインドリン-2,3-ジオン
表題化合物は、5-ブロモインドリン-2,3-ジオン及び1-ヨード-2-メチルプロパンを用いて、ステップB1.1に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を褐色の固体として得た。Rt=1.10min(UPLC-MS);ESI-MS=281.9/283.9[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-1-イソブチルインドリン-2,3-ジオン(ステップB5.1)を用いて、ステップB1.2に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を得た。Rt=1.11min(UPLC-MS);ESI-MS=268.0/270.0[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-1-イソブチルインドリン-2-オン(ステップB5.2)を用いて、中間体A1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を得た。Rt=1.25min(UPLC-MS);ESI-MS=316.1[M+1]+(UPLC-MS).
ステップB6.1:5-ブロモ-1-プロピルインドリン-2,3-ジオン
表題化合物は、5-ブロモインドリン-2,3-ジオン及び1-ヨードプロパンを用いて、ステップB1.1に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を暗色の固体として得た。Rt=1.01min(UPLC-MS);ESI-MS=267.9/269.9[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-1-プロピルインドリン-2,3-ジオン(ステップB6.1)を用いて、ステップB1.2に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を得た。Rt=1.03min(UPLC-MS);ESI-MS=253.9/255.9[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-1-プロピルインドリン-2-オン(ステップB6.2)を用いて、中間体A1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を得た。Rt=1.18min(UPLC-MS);ESI-MS=302.1[M+1]+(UPLC-MS).
ステップB7.1:6-ブロモ-1-メチルインドリン-2,3-ジオン
表題化合物は、6-ブロモインドリン-2,3-ジオン及びヨウ化メチルを用いて、ステップB1.1に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を褐色の固体として得た。Rt=0.81min(UPLC-MS);ESI-MS=239.9/241.9[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、6-ブロモ-1-メチルインドリン-2,3-ジオン(ステップB7.1)を用いて、ステップB1.2に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を得た。Rt=0.85min(UPLC-MS);ESI-MS=225.9/227.9[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、6-ブロモ-1-メチルインドリン-2-オン(ステップB7.2)を用いて、中間体A1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を得た。Rt=1.02min(UPLC-MS);ESI-MS=274.1[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(3H)-オンを用いて、中間体A1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を得た。Rt=0.97min(UPLC-MS);ESI-MS=319.1[M+1]+(UPLC-MS).
ステップB9.1:6-ブロモ-1-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
表題化合物は、1時間にわたって60℃で6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オンを用いて、ステップ1.1(中間体1-方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=0.92min(UPLC-MS);ESI-MS=239.9/241.9[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、2時間にわたって90℃で6-ブロモ-1-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(ステップB9.1)を用いて、中間体A1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=1.10min(UPLC-MS);ESI-MS=288.1[M+1]+(UPLC-MS).
ステップB10.1:5-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)インドリン-2,3-ジオン
表題化合物は、5-ブロモインドリン-2,3-ジオン及び1-ヨード-2-メトキシエタンを用いて、ステップB1.1に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物をオレンジ色の油として得た。Rt=0.89min(UPLC-MS);ESI-MS=283.9/285.9[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)インドリン-2,3-ジオン(ステップB10.1)を用いて、ステップB1.2に記載される手順と類似の方法で調製した。粗材料を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/0~20%のMeOH)によって精製して、表題生成物を黄色の固体として得た。Rt=0.88min(UPLC-MS);ESI-MS=269.9/271.9[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)インドリン-2-オン(ステップB10.2)を用いて、中間体A1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を得た。Rt=1.05min(UPLC-MS);ESI-MS=317.1[M+1]+(UPLC-MS).
ステップB11.1:5-ブロモ-1-(3-プロポキシエチル)インドリン-2,3-ジオン
表題化合物は、5-ブロモインドリン-2,3-ジオン及び1-ブロモ-3-メトキシプロパンを用いて、ステップB1.1に記載される手順と類似の方法で調製して、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc 0~70%のEtOAc)の後に表題生成物を赤味がかった固体として得た。Rt=0.94min(UPLC-MS);ESI-MS=299.9[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-1-(3-メトキシプロピル)インドリン-2,3-ジオン(ステップB11.1)を用いて、ステップB1.2に記載される手順と類似の方法で調製した。粗材料を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/0~60%のEtOAc)によって精製して、表題生成物を黄色の固体として得た。Rt=0.98min(UPLC-MS);ESI-MS=286.0[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-1-(3-メトキシプロピル)インドリン-2-オン(ステップB11.2)を用いて、中間体A1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を得た。Rt=1.13min(UPLC-MS);ESI-MS=332.1[M+1]+(UPLC-MS).
ステップB12.1:6-フルオロ-1-メチルインドリン-2,3-ジオン
表題化合物は、6-フルオロインドリン-2,3-ジオンを用いて、ステップ1.1(中間体1-方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。5mlのDMFを、6-フルオロインドリン-2,3-ジオン溶解性を向上させるために反応混合物に加えた。表題生成物が、さらに精製せずに黄色の固体として得られた。Rt=0.66min(UPLC-MS);ESI-MS=180.0[M+1]+/ 197.0[M+18]+(UPLC-MS).
表題化合物は、6-フルオロ-1-メチルインドリン-2,3-ジオン(ステップB12.1)を用いて、ステップB1.2に記載される手順と類似の方法で調製し、さらに精製せずに表題生成物を得た。Rt=0.72min(UPLC-MS);ESI-MS=166.0[M+1]+(UPLC-MS).
DMF(10mL)中の6-フルオロ-1-メチルインドリン-2-オン(ステップB12.2)(255mg、1.235mmol)の溶液を0℃に冷却し、NBS(286mg、1.606mmol)を加えた。得られた混合物を室温に温め、次に、加熱し、80℃で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液、0.1MのLiBr及び鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/20~100%のEtOAc)によって精製して、表題生成物(222mg、0.591mmol、47.9%の収率)を得た。Rt=0.87min(UPLC-MS);ESI-MS=243.9/245.9[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-6-フルオロ-1-メチルインドリン-2-オン(ステップB12.3)を用いて、中間体A3に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を得た。Rt=1.02min(UPLC-MS);ESI-MS=292.0[M+1]+(UPLC-MS).
ステップB13.1:N’-(3-ブロモフェニル)イソ酪酸ヒドラジド
DCM(60mL)中の3-ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(6.10g、27.3mmol)の撹拌した混合物に、TEA(7.69mL、54.6mmol)を加え、反応混合物を0℃に冷却した。イソ酪酸無水物(4.90mL、28.7mmol)を、0~5℃で10分間滴下して加えた。得られた混合物を温め、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、EtOAc(2×100mL)と水(2×100mL)とに抽出した。有機層を鹹水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をEt2Oから数回結晶化させて、表題生成物(6.20g、23.87mmol、87%の収率)をわずかに黄色の固体として得た。Rt=0.85min(UPLC-MS);ESI-MS=257.0/259.0[M+1]+(UPLC-MS);ESI-MS=254.9/256.9[M+1]-(UPLC-MS).
N’-(3-ブロモフェニル)イソ酪酸ヒドラジド(ステップB13.1)(6.20g、23.87mmol)及びCaH2(1.51g、35.8mmol)の撹拌した混合物を加熱し、180℃で25分間、次に、210℃で15分間、及び最後に230℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、停止させた。固体反応混合物に、MeOH/水1:1(40mL)を滴下して加えた(ガス発生)。ガス発生が停止した後、濃HClをpH1になるまで加えた。水(20mL)を加え、混合物を加熱し、100℃で1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、5NのNaOHでpH3に調整した。混合物をEtOAc(2×60mL)で抽出した。組み合わされた有機層を、水(60mL)及び鹹水(60mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン 1:9~1:0)によって精製して、表題生成物(1.22g、5.03mmol、21.1%の収率)を白色の固体として得た。Rt=0.93min(UPLC-MS);ESI-MS=239.8/242.0[M+1]+(UPLC-MS);ESI-MS=237.9/239.9[M+1]-(UPLC-MS);TLC(EtOAc/ヘプタン 1:2)Rf=0.25.
表題化合物は、6-ブロモ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン(ステップB13.2)を用いて、中間体A1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=1.03min(UPLC-MS);ESI-MS=288.0[M+1]+(UPLC-MS).
ステップB14.1:ジメチル2-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)マロネート
DMF(15mL)中のマロン酸ジメチル(0.783mL、6.82mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(1.885g、13.64mmol)、続いて4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(1g、4.55mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を氷/2NのHClの混合物に注ぎ、沈殿が起こるまで撹拌した。得られた固体を濾過して取り出して、表題生成物(1.50g、4.29mmol、94%の収率)を白色の固体として得た。Rt=1.02min(UPLC-MS);ESI-MS=331.8/333.9[M+1]+(UPLC-MS);ESI-MS=329.9/332.0[M-1]-(UPLC-MS).
0℃に冷却されたDMF(20mL)中のジメチル2-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)マロネート(ステップB14.1)(1.50g、4.52mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(0.687g、4.97mmol)、続いてヨウ化メチル(0.325mL、5.19mmol)を加えた。反応混合物を温め、室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAc及び鹹水で希釈し、両方の相が分離した。有機層を鹹水でもう1回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物(1.85g、4.01mmol、89%の収率)を黄色の油として得た。Rt=1.04min(UPLC-MS);ESI-MS=346.0/347.9[M+1]+(UPLC-MS).
ジメチル2-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-2-メチルマロネート(ステップB14.2)(1.85g、4.01mmol)をAcOH(10mL)に溶解させた。鉄(0.672g、12.03mmol)を加え、反応混合物を加熱し、100℃で2時間撹拌した。混合物をDCM及び鹹水で希釈し、両方の相が分離した。有機層を鹹水でもう1回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物(1.53g、4.15mmol、定量的収率)をベージュ色の固体として得た。Rt=0.88min(UPLC-MS);ESI-MS=283.9/285.9[M+1]+(UPLC-MS);ESI-MS=281.9/283.9[M-1]-(UPLC-MS).
メチル6-ブロモ-3-メチル-2-オキソインドリン-3-カルボキシレート(ステップB14.3)(1.54g、4.17mmol)をTFA(3.7mL、48.0mmol)に溶解させた。H2SO4(0.370mL、6.59mmol)を加え、反応混合物を加熱し、80℃で3時間撹拌した。混合物を氷/水で希釈し、0℃で1時間撹拌した。沈殿が起こった。得られた固体を濾過して取り出し、減圧下で乾燥させて、表題生成物(961mg、4.04mmol、97%の収率)を褐色の透明の固体として得た。Rt=0.83min(UPLC-MS);ESI-MS=225.9/227.9[M+1]+(UPLC-MS);ESI-MS=224.1/225.9[M-1]-(UPLC-MS).
表題化合物は、6-ブロモ-3-メチルインドリン-2-オン(ステップB14.4)を用いて、中間体A1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=0.99min(UPLC-MS);ESI-MS=274.1[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5’-ブロモ-1-イソプロピル-[3,3’-ビピリジン]-6(1H)-オン中間体2を用いて、中間体A1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を暗色の固体として得た。Rt=0.42min(UPLC-MS);ESI-MS=259.0[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-1,7-ジメチルインドリン-2,3-ジオンを用いて、ステップB1.2に記載される手順と類似の方法で調製した。粗材料を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/0~20%のMeOH)によって精製して、表題生成物を白色の固体として得た。Rt=0.93min(UPLC-MS);ESI-MS=239.9/241.9[M+1]+(UPLC-MS);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 2.53(s,3H)3.38(s,3H)3.55(s,2H)7.26(d,J=6.72Hz、2H).
ステップB16.1:7-フルオロ-1-メチルインドリン-2,3-ジオン
DMF(5mL)中の7-フルオロインドリン-2,3-ジオン(500mg、3.03mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(502mg、3.63mmol)及びヨウ化メチル(0.199mL、3.18mmol)を連続して加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAc及び飽和NaHCO3水溶液で希釈し、両方の相が分離した。水性層をEtOAcで抽出した。組み合わされた有機層を鹹水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物(497mg、2.219mmol、73.3%の収率)を黄色の固体として得た。Rt=0.69min(UPLC-MS);ESI-MS=179.9[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、一晩、80℃で7-フルオロ-1-メチルインドリン-2,3-ジオン(ステップB16.1)を用いて、ステップB12.3に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=0.89min(UPLC-MS);ESI-MS=257.9/260.0[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-7-フルオロ-1-メチルインドリン-2,3-ジオン(ステップB16.2)を用いて、ステップB1.2に記載される手順と類似の方法で調製した。粗材料を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/0~20%のMeOH)によって精製して、表題生成物を黄色の固体として得た。Rt=0.92min(UPLC-MS);ESI-MS=243.9/245.9[M+1]+(UPLC-MS);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 3.27(d,J=2.81Hz、3H)3.66(s,2H)7.33(d,J=1.47Hz、1H)7.50(dd,J=11.25、1.59Hz、1H).
表題化合物は、一晩、室温で6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンを用いて、ステップB16.1に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を黄色の油として得た。Rt=0.84min(UPLC-MS);ESI-MS=240.9/242.9[M+1]+(UPLC-MS).
ステップB18.1:5-ブロモ-1-(シクロブチルメチル)インドリン-2,3-ジオン
表題化合物は、5-ブロモインドリン-2,3-ジオン及び(ブロモメチル)シクロブタンを用いて、ステップB1.1に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=1.15min(UPLC-MS);ESI-MS=294.0/296.1[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-1-(シクロブチルメチル)インドリン-2,3-ジオン(ステップB18.1)を用いて、ステップB1.2に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=1.17min(UPLC-MS);ESI-MS=279.9/281.9[M+1]+(UPLC-MS);ESI-MS=278.0/279.9[M-1]-(UPLC-MS).
0℃に冷却されたDMF(7mL)中の7-ブロモ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン(200mg、0.833mmol)の撹拌溶液に、鉱油中60%のNaH(50.0mg、1.249mmol)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.078mL、1.249mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAc及び飽和NaHCO3水溶液で希釈し、両方の相が分離した。水性層をEtOAcで抽出した。組み合わされた有機層を鹹水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物(304mg、0.837mmol、定量的収率)を黄色の油として得た。Rt=0.94min(UPLC-MS);ESI-MS=253.9/255.9[M+1]+(UPLC-MS).
ステップB20.1:5-ブロモ-1-(2-エチルブチル)インドリン-2,3-ジオン
表題化合物は、5-ブロモインドリン-2,3-ジオン及び3-(ブロモメチル)ペンタンを用いて、ステップB1.1に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=1.27min(UPLC-MS);ESI-MS=310.1/312.1[M+1]+(UPLC-MS).
表題化合物は、5-ブロモ-1-(2-エチルブチル)インドリン-2,3-ジオン(ステップB20.1)を用いて、ステップB1.2に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=1.28min(UPLC-MS);ESI-MS=295.9/297.9[M+1]+(UPLC-MS).
ステップB21.1:5-ブロモ-1-メチル-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール2,2-ジオキシド
表題化合物は、3時間にわたって室温で5-ブロモ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール2,2-ジオキシド及びヨウ化メチルを用いて、ステップB1.1に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=0.88min(UPLC-MS).
表題化合物は、2時間にわたって90℃で5-ブロモ-1-メチル-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール2,2-ジオキシド(ステップB21.1)を用いて、中間体A1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=1.11min(UPLC-MS).
表題化合物は、3時間にわたって室温で5-ブロモ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール2,2-ジオキシド及びヨウ化エチルを用いて、ステップB1.1に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=1.00min(UPLC-MS).
表題化合物は、3時間にわたって室温で5-ブロモ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール2,2-ジオキシド及び1-ヨード-2-メチルプロパンを用いて、ステップB1.1に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=1.17min(UPLC-MS)
表題化合物は、3時間にわたって室温で5-ブロモ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール2,2-ジオキシド及び(ブロモメチル)シクロブタンを用いて、ステップB1.1に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=1.21min(UPLC-MS).
方法A
ジオキサン(50mL)中の5-(5-ブロモピリジン-3-イル)-1-メチルインドリン-2-オン(中間体1-方法A)(3.8g、12.53mmol)の撹拌溶液に、1-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(中間体A1-方法A)(7.26g、13.79mmol)、PdCl2(dppf)(917mg、1.253mmol)及び2MのK2CO3(12.53ml、25.07mmol)を加えた。混合物を加熱し、80℃で2時間撹拌した。反応混合物をCeliteのパッドに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。得られた濾液を、飽和NaHCO3水溶液及びEtOAcで希釈し、両方の相を分離した。水性層をEtOAcで抽出し、組み合わされた有機層を鹹水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。パラジウムを、残留物500mg-チオールカートリッジから除去した。粗生成物を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/0~20%のMeOH)によって精製した。得られた褐色の油を、MeOH中で研和し、超音波処理し、濾過して取り出し、減圧下で乾燥させて、白色の固体を得た。非純粋画分を組み合わせて、濃縮し、得られたベージュ色の固体を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 0~20%のMeOH)によって精製した。純粋な画分を組み合わせて、濃縮し、MeOH中で沈殿させ、濾過して取り出し、高真空(HV)下で乾燥させて、白色の固体を得た。純粋な固体を混合して、表題生成物(1.51g、4.20mmol、33%の収率)を白色の固体として得た。Rt=0.75min(UPLC-MS);ESI-MS=360.1[M+1]+(UPLC-MS);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.41(d,J=6.85Hz、6H)3.18(s,3H)3.66(s,2H)5.13(quin,J=6.85Hz、1H)6.53(d,J=9.41Hz、1H)7.09-7.17(m,1H)7.73-7.82(m,2H)7.96(dd,J=9.41、2.69Hz、1H)8.16-8.23(m,2H)8.79(t,J=2.20Hz、2H).
N2雰囲気下で、ジオキサン(1.25L、N2流入下で、45℃で10分間予め脱気された)中の5-(5-ブロモピリジン-3-イル)-1-メチルインドリン-2-オン(中間体1-方法B)(91g、300mmol)のベージュ色の懸濁液に、1-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(中間体A1-方法B)(87g、330mmol)及びPdCl2(dppf).CH2Cl2錯体(12.26g、15.01mmol)を連続して加えた。水(225mL、減圧下で予め脱気され、N2でフラッシュされた)中のK2CO3(83g、600mmol)の溶液を加え、得られた混合物を加熱し、80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を15℃に冷却し、激しく撹拌しながらNaHCO3水溶液(1.5L)及び水(3L)で注意深くクエンチした。水性層をEtOAc(5L)で抽出した。有機層を、水(2×2L)及び鹹水(2L)で洗浄した。水性相をEtOAc(5L)で逆抽出した。組み合わされた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、2Lの体積になるまで減圧下で濃縮した。シリカゲル(250g)を加え、45℃で10分間撹拌し、シリカゲル(250g)のパッドに通して濾過した。パッドをEtOAc(約3L)で洗浄し、濾液を、減圧下で2Lの体積になるまで濃縮した。活性炭(20g)を褐色の溶液に加え、70℃に加熱し、減圧下で2Lの体積になるまで濃縮し、シリカゲルのパッドに通して濾過した。濾液を廃棄した。パッドをMeOH(15L)で洗浄し、得られた黄色の濾液を、減圧下で10Lの体積になるまで濃縮した。微細な懸濁液が発生した。ベージュ色の黄色の固体を濾過して取り出し、濾液を、減圧下で1Lの体積になるまで濃縮した。暗褐色の懸濁液を濾過して取り出し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(3kgのSiO2、CH2Cl2/MeOH 10:1)によって精製し、EtOAc中で研和して、褐色がかったベージュ色の固体を得た。全ての固体を組み合わせて、MeOHに溶解させた。活性炭を加え、得られた混合物を加熱し、還流状態で撹拌し、シリカゲルのパッドに通して濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。MeOH(3L)及び150gのパラジウムスカベンジャー(MeOH(3L)で予め洗浄されたREAXA Quadrasil MTU)を加え、得られた混合物を加熱し、55℃で1.5時間撹拌し、濾過し、得られた濾液を室温に冷却し、減圧下で約0.7Lの体積になるまで濃縮した。ベージュ色の懸濁液を4℃に冷却し、濾過して取り出し、減圧下で乾燥させて、表題生成物(42.9g、113mmol、37.7%の収率)をベージュ色の固体一水和物として得た。融点:209.8℃~210.3℃;Pd分析:7ppm(+/-25%);Rt=0.75min(LC-MS 2);ESI-MS=360.2[M+H]+(UPLC-MS).
遊離塩基結晶性5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン一水和物のXRPD分析を、以下の実験条件下で行った。
表題化合物は、マイクロ波照射下で45分間にわたって120℃でACN中の5’-ブロモ-1-イソプロピル-[3,3’-ビピリジン]-6(1H)-オン中間体2及び1-エチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-2-オン中間体B1を用いて、実施例1に記載される手順と類似の方法で調製した。粗材料を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/0~20%のMeOH)によって精製して、表題生成物を褐色の固体として得た。Rt=0.80min(UPLC-MS);ESI-MS=374.1[M+1]+(UPLC-MS);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.18(t,J=7.09Hz、3H)1.36-1.44(m,6H)3.65(s,2H)3.76(q、J=7.05Hz、2H)5.13(quin,J=6.79Hz、1H)6.54(d,J=9.41Hz、1H)7.19(d,J=7.95Hz、1H)7.73-7.80(m,2H)7.96(dd,J=9.41、2.69Hz、1H)8.15-8.26(m,2H)8.79(dd,J=5.07、2.14Hz、2H).
表題化合物は、マイクロ波照射下で30分間にわたって120℃で(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)ボロン酸(中間体3)及び5-ブロモ-1,7-ジメチルインドリン-2-オン(中間体B15)を用いて、実施例20に記載される手順と類似の方法で調製した。パラジウムを、PL-チオールSPEカートリッジを用いて、混合物から除去した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 1:0~8:2)によって精製した。Rt=0.80min(UPLC-MS);ESI-MS=374.1[M+1]+(UPLC-MS);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.41(d,J=6.85Hz、6H)2.64(s,3H)3.45(s,3H)3.62(s,2H)5.13(quin,J=6.76Hz、1H)6.54(d,J=9.41Hz、1H)7.54(s,1H)7.61(s,1H)7.95(dd,J=9.48、2.63Hz、1H)8.18(d,J=1.96Hz、2H)8.79(t,J=2.26Hz、2H).
表3に列挙される化合物は、上記の中間体3及び対応する中間体B16~B20を用いて、実施例35に記載される手順と類似の方法で調製した。
ステップ42.1:1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-2-オン
ジオキサン(8.32mL)中の5-ブロモ-1-メチル-2-オキソインドリン(500mg、2.212mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(730mg、2.88mmol)、KOAc(651mg、6.64mmol)及びPdCl2(dppf).CH2Cl2錯体(81mg、0.111mmol)の混合物を、115℃で20分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Celiteのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。EtOAc及び飽和NaHCO3水溶液を加え、両方の相が分離した。有機相を鹹水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物(1.04g、2.208mmol、定量的収率)を褐色の固体として得た。Rt=1.917min(LC-MS);ESI-MS=274.1[M+1]+(LC-MS).
2’-アミノ-5’-ブロモ-1-イソプロピル-[3,3’-ビピリジン]-6(1H)-オン
表題化合物は、1-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(中間体A1)及び5-ブロモ-3-ヨードピリジン-2-アミンを用いて、中間体2について記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=1.154min(LC-MS);ESI-MS=310.0[M+1]+(LC-MS).
バイアルに、DMF(2mL)、EtOH(1.143mL)及び水(0.857mL)中の2’-アミノ-5’-ブロモ-1-イソプロピル-[3,3’-ビピリジン]-6(1H)-オン(ステップ42.2)(150mg、0.341mmol)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-2-オン(ステップ42.1)(102mg、0.375mmol)を充填した。K2CO3(141mg、1.022mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(23.91mg、0.034mmol)を加え、バイアルを密閉し、窒素でフラッシュし、得られた混合物を加熱し、80℃で10分間撹拌した。反応混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、Na2SO4のパッドに通過させ、パッドをMeOHで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(20分間で5%~50%のACNの勾配)、続いて、塩基性後処理(basic workup)によって精製して、表題生成物(27.4mg、0.072mmol、21.1%の収率)を淡黄色の固体として得た。Rt=1.275min(LC-MS);ESI-MS=375.1[M+1]+(LC-MS).1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.35(d,J=6.85Hz、6H)3.15(s,3H)3.59(s,2H)5.08(quin,J=6.77Hz、1H)5.77(s,2H)6.47(d,J=9.29Hz、1H)7.03(d,J=8.44Hz、1H)7.51-7.58(m,4H)7.82(d,J=2.20Hz、1H)8.23(d,J=2.32Hz、1H).
ステップ43.1:5-(5-アミノ-6-クロロピラジン-2-イル)-1-メチルインドリン-2-オン
表題化合物は、5-ブロモ-3-クロロピラジン-2-アミン及び1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-2-オン(ステップ1.1-中間体1-方法A)を用いて、実施例42について記載される手順と類似の方法で調製した。後処理後に得られた粗生成物を、ACNで研和し、濾過して取り出して、固体を得た。Rt=0.74分間(LC-MS);ESI-MS=275.0[M+1]+(LC-MS).
フラスコに、DME(2mL)及び水(0.2mL)中の5-(5-アミノ-6-クロロピラジン-2-イル)-1-メチルインドリン-2-オン(ステップ43.1)(120mg、0.393mmol)、1-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(中間体A1)(191mg、0.472mmol)及びCs2CO3(256mg、0.786mmol)を充填した。PdCl2(dppf).CH2Cl2錯体(32.1mg、0.039mmol)を加え、得られた混合物を加熱し、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過した。得られたケーキをCH2Cl2に溶解させ、NaHCO3水溶液及び鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をまずACNで研和し、得られた固体を濾過して取り出し、ACNで洗浄した。固体をMeOHで研和し、濾過して取り出し、MeOHで洗浄した。ケーキを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 0~20%のMeOH)によって精製し、ACNで研和して、表題生成物(22.5mg、0.057mmol、14.5%の収率)を得た。Rt=0.71min(LC-MS);ESI-MS=376.1[M+1]+(LC-MS).1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.37(d,J=6.70Hz、6H)3.15(s,3H)3.62(s,2H)5.05(quin,J=6.77Hz、1H)6.30(s,2H)6.54(d,J=9.4Hz、1H)7.05(d,J=8.2Hz、1H)7.84(dd,J=9.2、2.4Hz、1H)7.90-7.95(m,2H)8.16(d,J=2.16Hz、1H)8.48(s,1H).
ステップ44.1:6-ブロモピリダジン-3(2H)-オン
マイクロ波バイアルに、3,6-ジブロモピリダジン(383mg、1.610mmol)及び4NのNaOH(2.415mL、9.66mmol)を充填した。マイクロ波バイアルを密閉し、得られた混合物を加熱し、100℃で2時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、AcOHを加えた。生成物をCH2Cl2で4回抽出した。組み合わされた有機層を、水、2NのNaOH及び2NのHClで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物(398mg、1.592mmol、99%の収率)を無色油として得た。Rt=0.39min(LC-MS);ESI-MS=174.9/177.1[M+1]+(LC-MS).
表題生成物は、2時間にわたって80℃で6-ブロモピリダジン-3(2H)-オン(ステップ44.1)を用いて、ステップA1.1(中間体A1-方法A)に記載される手順と類似の方法で調製して、黄色の油を得た。Rt=0.81min(LC-MS);ESI-MS=216.9/218.9[M+1]+(LC-MS).
表題生成物は、6-ブロモ-2-イソプロピルピリダジン-3(2H)-オン(ステップ44.2)を用いて、中間体A1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製して、暗色の固体を得た。Rt=0.44min(LC-MS);ESI-MS=183.1[M+1]+(LC-MS).
表題生成物は、1時間にわたって90℃で5-(5-ブロモピリジン-3-イル)-1-メチルインドリン-2-オン(中間体1-方法A)及び(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)ボロン酸(ステップ44.3)を用いて、実施例1(方法A)について記載される手順と類似の方法で調製した。後処理は行わず、反応混合物をMeOHで希釈し、シリカ-チオールカートリッジに通過させ、得られた濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/0~20%のMeOH)、続いてMeOH中での沈殿によって精製して、表題生成物を白色の固体として得た。Rt=0.80min(LC-MS);ESI-MS=361.2[M+1]+(LC-MS).1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.36(d,J=6.60Hz、6H)3.16(s,3H)3.64(s,2H)5.05(quin,J=6.30Hz、1H)7.07(d,J=9.7Hz、1H)7.12(d,J=8.6Hz、1H)7.76(m,2H)8.21(d,J=9.8Hz、1H)8.43(m,1H)8.91(s,1H)9.04(s,1H).
5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-(2-メトキシエチル)インドリン-2-オン(実施例29)(32mg、0.079mmol)をDCM(500μL)に溶解させ、得られた溶液を、氷浴で5℃に冷却した。DCM中1MのBBr3(87μL、0.087mmol)を加え、反応混合物を温め、室温で2時間撹拌した。反応混合物をMeOHでクエンチし、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(20分間で5~100%のACN)によって精製した。所望の画分を組み合わせて、10%のNaHCO3溶液で塩基性化し、Biotage Phase Separatorカートリッジを用いて、CH2Cl2/iPrOH 9/1で3回抽出した。濾液を減圧下で濃縮して、表題生成物(19mg、0.046mmol、58.4%の収率)をオフホワイトの固体として得た。Rt=0.64min(LC-MS);ESI-MS=390.1[M+1]+(LC-MS).1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.41(d,J=6.85Hz、6H)3.49-3.56(m,2H)3.62(s,2H)3.75(t,J=5.50Hz、2H)4.86(t,J=5.50Hz、1H)5.13(quin,J=6.85Hz、1H)6.52(d,J=9.41Hz、1H)7.20(d,J=8.07Hz、1H)7.72-7.78(m,2H)7.97(dd,J=9.41、2.57Hz、1H)8.17-8.21(m,2H)8.79(dd,J=5.26、2.08Hz、2H).
ステップ46.1:5-(6-ブロモピラジン-2-イル)-1-イソプロピルピリジン-2(1H)-オン
N2下のマイクロ波バイアル中で、2,6-ジブロモピラジン(300mg、1.261mmol)をDME(4mL)に溶解させた。1-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(中間体A1-方法A)(365mg、1.387mmol)、Cs2CO3(822mg、2.52mmol)及びPdCl2(dppf)(46.1mg、0.063mmol)を室温で加えた後、水(0.67mL)を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、反応混合物を加熱し、90℃で2時間撹拌した。混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液とEtOAcとに分け、両方の相が分離した。水性層をEtOAcで抽出した。組み合わされた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/0~20%のMeOH)によって精製して、表題生成物(182mg、0.619mmol、49.1%の収率)を褐色の固体として得た。Rt=0.86min(LC-MS);ESI-MS=293.9/296.0[M+1]+(LC-MS).
表題生成物は、5-(6-ブロモピラジン-2-イル)-1-イソプロピルピリジン-2(1H)-オン(ステップ46.1)及び1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-2-オン(ステップ1.1-中間体1-方法A)を用いて、実施例1(方法A)に記載される手順と類似の方法で調製した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/0~20%のMeOH)、続いてMeOH中での沈殿によって精製して、白色の固体を得た。Rt=0.79min(LC-MS);ESI-MS=361.2[M+1]+(LC-MS).1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.43(d,J=6.70Hz、6H)3.20(s,3H)3.69(s,2H)5.14(quin,J=6.70Hz、1H)6.60(d,J=9.5Hz、1H)7.16(d,J=8.2Hz、1H)8.21(m,2H)8.31(m,1H)8.58(s,1H)9.09(s,1H)9.13(s,1H).
表題生成物は、5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-(3-メトキシプロピル)インドリン-2-オン(実施例30)を用いて、実施例45に記載される手順と類似の方法で調製して、無色油を得た。Rt=0.70min(UPLC-MS);ESI-MS=404.1[M+1]+(UPLC-MS).1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.41(d,J=6.85Hz、6H)1.74(quin,J=5.50Hz、2H)3.42-3.50(m,2H)3.66(s,2H)3.75(t,J=5.50Hz、2H)4.60(t,J=5.50Hz、1H)5.12(quin,J=6.85Hz、1H)6.53(d,J=9.41Hz、1H)7.18(d,J=8.07Hz、1H)7.74-7.78(m,2H)7.95(dd,J=9.41、2.57Hz、1H)8.17-8.23(m,2H)8.79(dd,J=5.26、2.08Hz、2H).
表題化合物は、上記の中間体2及び中間体B21を用いて、実施例20に記載される手順と類似の方法で調製した。
Rt=0.83min(UPLC-MS);ESI-MS=396.1[M+1]+(UPLC-MS);1H NMR:(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.38(d,J=6.6Hz、6H)3.09(s,3H)4.72(s,2H)5.1(m,1H)6.51(d,J=9.4Hz、1H)7.09(d,J=8.2Hz、1H)7.83(m,2H)7.93(dd,J=9.6Hz、2.5Hz、1H)8.16-8.18(m,2H)、8.76(d,J=2.3Hz、1H)8.79(d,J=2.3Hz、1H).
表題化合物は、中間体3及び中間体C1を用いて、実施例35に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=0.88min(UPLC-MS);ESI-MS=410.2[M+1]+(UPLC-MS);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.32(t,J=7.1Hz、3H)1.41(d,J=6.8Hz、6H)3.80-3.67(m,2H)4.74(s,2H)5.14(p,J=6.9Hz、1H)6.56(d,J=9.5Hz、1H)7.17(d,J=8.9Hz、1H)7.92-7.84(m,2H)7.99(dd,J=9.5、2.7Hz、1H)8.26(d,J=2.7Hz、1H)8.44(s,1H)8.90(dd,J=14.1、2.1Hz、2H)
表題化合物は、中間体3及び中間体C2を用いて、実施例35に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=1.02min(UPLC-MS);ESI-MS=439.2[M+1]+(UPLC-MS);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.01(d,J=6.6Hz、6H)1.41(d,J=6.8Hz、6H)2.15-2.03(m,1H)3.40(d,J=7.3Hz、2H)4.76(s,2H)5.13(p,J=6.9Hz、1H)6.56(d,J=9.4Hz、1H)7.15(d,J=8.2Hz、1H)7.87-7.82(m,2H)7.98(dd,J=9.5、2.7Hz、1H)8.24(d,J=2.6Hz、1H)8.37(s,1H)8.87(dd,J=16.6、2.1Hz、2H).
表題化合物は、中間体3及び中間体C3を用いて、実施例35に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=1.05min(UPLC-MS);ESI-MS=450.2[M+1]+(UPLC-MS);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.41(d,J=6.8Hz、6H)1.86(q、J=4.1、3.2Hz、4H)2.04(dd,J=9.4、4.8Hz、2H)2.77-2.79(m,1H)3.63(d,J=7.0Hz、2H)4.75(s,2H)5.13(p,J=6.9Hz、1H)6.56(d,J=9.4Hz、1H)7.14(d,J=8.8Hz、1H)7.86(d,J=7.4Hz、2H)7.99(dd,J=9.5、2.6Hz、1H)8.25(d,J=2.7Hz、1H)8.41(s,1H)8.88(dd,J=16.6、2.1Hz、2H)
ステップ52.1:5’-ブロモ-4’-フルオロ-1-イソプロピル-[3,3’-ビピリジン]-6(1H)-オン
表題生成物は、3,5-ジブロモ-4-フルオロピリジン及び1-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(中間体A1-方法A)を用いて、ステップ46.1に記載される手順と類似の方法で調製した。Rt=0.84分間(UPLC-MS);ESI-MS=311.0/313.0[M+1]+(UPLC-MS)
表題生成物は、5’-ブロモ-4’-フルオロ-1-イソプロピル-[3,3’-ビピリジン]-6(1H)-オン(ステップ52.1)及び1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-2-オン(ステップ1.1-中間体1-方法A)を用いて、実施例46に記載される手順と類似の方法で調製した。
Rt=0.77min(UPLC-MS);ESI-MS=378.2[M+1]+(UPLC-MS).1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.37(d,J=6.8Hz、6H)3.18(s,3H)3.65(s,2H)5.12(p,J=6.8Hz、1H)6.53(d,J=9.4Hz、1H)7.15(d,J=8.2Hz、1H)7.59(d,J=7.6Hz、2H)7.77-7.68(m,1H)8.08(dd,J=5.6、2.5Hz、1H)8.66(dd,J=14.6、9.5Hz、2H).
全ての生化学的アッセイで、ヒト組み換えタンパク質は、バキュロウイルス形質移入昆虫細胞において発現させ、精製した。コンストラクトは、野生型ALK2(aa172-499)、ALK2FOP変異体(aa172-499R206H)、ALK3(aa198-525)、ALK5(aa162-503)、及びALK6(aa168-495)のGSドメイン及びキナーゼドメインを含む。
野生型ALK2(aa172-499)及びALK3(aa198-525)について、ADP-Glo(商標)キナーゼアッセイ(Promega、V9101)を用いて自己リン酸化を測定するキナーゼ選択性パネルを設定した。
野生型ALK2(aa172-499)、ALK2FOP変異体(aa172-499R206H)、ALK1(aa166-493)、ALK5(aa162-503)、及びALK6(aa168-495)について、基質ペプチドのリン酸化を測定するキナーゼ選択性パネルを設定した。記載されるアッセイで用いられる技術は、電界における基質及び生成物の分離及び定量化に基づく。キナーゼ反応の過程で、ペプチド基質はキナーゼによってリン酸化される。リン酸残基の移動はまた、2つの追加的な負電荷の導入を引き起こし、ひいては非リン酸化型ペプチドと比較して、ホスホペプチドの正味電荷の変化を引き起こす。この電荷の相違のために、リン酸化及び非リン酸化ペプチドは、電界中で異なる速度で移動する。
ルシフェラーゼレポーター遺伝子に融合したId1プロモーターに由来するヒトBMP応答要素(BRE)からなるレポータープラスミドで安定して形質移入されたヒト肝臓肝細胞がん細胞株(HuH7)を、レンチウイルス形質導入により作製した。
化合物Aが、テレピン油(TO)の単回皮下(sc.)注射によって誘発される急性期反応中の血清ヘプシジン濃度の急上昇を防ぐことができるかどうかを決定するために、化合物A(3又は10mg/kg)又はビヒクル(ナトリウムカルボキシメチルセルロース:水:Tween 80、0.5:99:0.5)を、1mL/kgのTOの皮下(sc.)注射の1時間前に、雄スプラーグドーリーラット(n=1群当たり8匹のラット;体重範囲:300~360g)に、5mL/kgで経口(p.o.)適用した。ラットを、25℃で、12:12時間の明暗サイクルでケージあたり2匹の動物群で飼育し、15.8MJ/kg(3890、Provimi Kliba SA)のエネルギー含量で18.2%のタンパク質及び3.0%の脂肪を含有する標準的な齧歯類飼料を与え、食物及び水を自由摂取させた。血清ヘプシジン濃度の測定を、特注のLC-MRMアッセイを用いて行った。
化合物Aが慢性炎症に関連する貧血を改善するかどうかを評価するために、本発明者らは、10週齢C57BL/6J雄マウス(体重範囲:23~30g)への、PBSに溶解された熱殺菌したウシ流産菌(Brucella abortus)(BA)粒子の腹腔内(ip.)注射によって誘発される炎症性貧血/慢性疾患性貧血のマウスモデルにおけるその治療効果を試験した(Sasu et al.,Blood 115:3616-3624,2010)。マウスを、25℃で、12:12時間の明暗サイクルでケージあたり5匹までの動物群で飼育し、15.8MJ/kg(3890、Provimi Kliba SA)のエネルギー含量で18.2%のタンパク質及び3.0%の脂肪を含有する標準的な齧歯類飼料を与え、食物及び水を自由摂取させた。10mL/kgで投与される1.2×10e9 BA粒子/mLの単回腹腔内(ip.)適用の6日後、BAを注射されたマウスは、明らかに貧血であり、EDTAで被覆した管中に尾静脈から採取された全血において決定され、自動血液分析器(VetABC、medical solution gmbh)で測定される際に、PBS(10mL/kg)の単回腹腔内(ip.)注射で処理されたインタクトな対照C57BL/6J雄マウスと比較して、ヘモグロビン濃度の有意な低下を示した。この段階で、BAを注射されたマウスを、それぞれ第1及び第2のランクパラメータとしてのヘモグロビン及び体重の同等の減少に応じて、ビヒクル対照群及び処理群にランダムに分けた。次に、BAで処理されたマウスを、化合物A(10又は30mg/kg、1日2回(b.i.d.))又はビヒクル(ナトリウムカルボキシメチルセルロース:水:Tween 80、0.5:99:0.5)による1週間の経口治療処置に供した。動物を、CO2過剰投与によって殺処分し、全血を、EDTAで被覆された管中に採取し、前述されるような自動血液分析器で測定した。化合物A処理は、ビヒクルで処理された貧血の動物と比較して、血中ヘモグロビン及びヘマトクリット値を有意に改善し(**p<0.0001;図5及び6;結果が、平均+SEMとして表される)、化合物Aは、「化合物」と呼ばれる。一元配置分散分析、続いて、処理群をビヒクル対照群と比較するダネットの多重比較事後検定によって、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad Software,Inc.,La Jolla,CA)を用いて、統計的分析を行った。
化合物Aが、軟部組織の外傷誘発性異所性骨化(HO)を予防できるかどうかを試験するために、片側アキレス中点腱切離のラットモデルにおける治療有効性を用い得る試験した(Rooney et al.,Matrix 12:274-281,1992)。この目的を達成するために、イソフルラン吸入麻酔下で、滅菌したメス(刃番号11)を用いて8週齢メスウィスター系ラット(体重190~265g)の左アキレス腱を完全に切開し、0.03mg/kgのブプレノルフィンを48時間にわたり皮下に10~12時間毎に適用する鎮痛治療がそれに伴った。本発明の化合物A(10mg/kgq.d.)又はビヒクル(カルボキシメチルセルロースナトリウム:水:ツイーン80、0.5:99:0.5)による予防的経口治療を、手術当日から開始して10週間与えた(n=1群あたり11~12匹のラット)。ラットを手術後3~4日間個別に収容し、その後25℃で12時間:12時間の明暗サイクルでケージあたり2匹の動物群で収容し、15.8MJ/kgのエネルギー含量で18.2%のタンパク質及び3.0%の脂肪を含有する標準的な齧歯類飼料(3890、Provimi Kliba SA)を与え、食物及び水を自由摂取させた。処置有効性は、手術後4及び10週間目に、手術した遠位下肢のX線写真を撮影する(Faxitron LX-60システム)ことによって、縦断的に評価された。異所性骨量は、手術後6週目及び9週目に、イソフルラン吸入麻酔下でのマイクロコンピュータ断層撮影(マイクロCT)(vivaCT40装置、Scanco Medical AG;17.5μm分解能)によって生体内で定量化された。腱切離の4週間後に、ビヒクルで処理された手術されたラットの100%と比較して、化合物Aで処理された動物の67%が、HO開始の証拠となるX線像を示し、これは、化合物Aが、HOプロセスを有意に軽減することができることを示す。手術の6及び9週間後の時点での総異所骨体積の定量化により、ビヒクルで処理されたラットに対して化合物Aで処理されたラットにおいてHOの有意な軽減が確認された(**p<0.001;図7;結果が、平均+SEMとして表される)、化合物Aは、「化合物」と呼ばれる)。二元配置分散分析、続いて、ボンフェローニの多重比較事後検定によって、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad Software,Inc.,La Jolla,CA)を用いて、統計的分析を行った。
異所性骨化(HO)はまた、ALK2遺伝子における機能獲得型変異によって引き起こされる、進行性骨化性線維異形成症(FOP)などの特定の遺伝性疾患において発生する。化合物Aが、軟組織のALK2依存性HOを予防することができたかどうかを決定するために、本発明者らは、条件付きALK2(Q207D)トランスジェニック過剰発現マウスモデルにおけるその治療効果を試験した(Fukuda et al.,Genesis 44,159-167,2006)。ALK2(Q207D)過剰発現は、導入遺伝子誘導と同時に局所的な骨格筋損傷を誘導するために、アデノウイルス-Cre(Ad-Cre、5×108個のプラーク形成単位)及び10μMの心臓毒素の筋肉内注射によって、イソフルラン吸入麻酔下で5週齢の雄及び雌ALK2(Q207D)マウス(平均体重 雄:19.5g、雌:16.5g)の左腓腹筋において局所的に誘導された。化合物A(10mg/kgを1日2回(b.i.d.))又はビヒクル(ナトリウムカルボキシメチルセルロース:水:Tween 80、0.5:99:0.5)による予防的経口処置を、導入遺伝子誘導の2日前から開始して5週間与えた(1群当たりn=5~6匹のマウス)。マウスを、25℃で、12:12時間の明暗サイクルで飼育し、15.8MJ/kg(3890、Provimi Kliba SA)のエネルギー含量で18.2%のタンパク質及び3.0%の脂肪を含有する標準的な齧歯類飼料を与え、食物及び水を自由摂取させた。処置有効性は、誘導の3及び5週間後の時点で左脚のX線写真を撮影する(Faxitron LX-60システム)ことによって、縦断的に評価した。異所骨体積を、イソフルラン吸入麻酔下でマイクロコンピュータ断層撮影(マイクロCT)によって、生体内で定量化した(vivaCT40装置、Scanco Medical AG;14μm分解能)。誘導の3及び5週間後の時点で、ビヒクルで処理された雄ALK2(Q207D)マウスの83%及びビヒクルで処理された雌ALK2(Q207D)マウスの67%と比較して、化合物Aで処理された雄マウスはいずれもHOの証拠となるX線像を示さず、5匹中1匹のみの雌マウスが、HOの証拠となるX線像を示し、これは、化合物Aが、ALK2依存性HOを予防することができることを示す。同じ時点での総異所骨体積の定量化により、異所骨が、化合物Aで処理された雄及び5匹中4匹の雌において存在しなかったが、ビヒクルで処理された、いずれの性別のALK2(Q207D)マウスにも存在していたことが確認された(図8;結果が、平均+SEMとして表される)。これらの結果は、本発明の化合物が、FOPの治療に有用であり得ることを示唆する。
化合物Aの骨同化作用の可能性を評価するために、加齢に関連したヒト骨粗鬆症及び他の低骨量状態のモデルとしての老齢雌ラットにおけるその治療効果を試験した。この目的のために、18月齢ウィスター系雌ラット(n=1群当たり8~9匹のラット;体重範囲:330~460g)を、化合物A(5mg/kgを1日1回(q.d.))又はビヒクル(ナトリウムカルボキシメチルセルロース:水:Tween 80、0.5:99:0.5)による2か月間の1日1回の経口治療に供した。ラットを、25℃で、12:12時間の明暗サイクルで飼育し、15.8MJ/kg(3890、Provimi Kliba SA)のエネルギー含量で18.2%のタンパク質及び3.0%の脂肪を含有する標準的な齧歯類飼料を与え、食物及び水を自由摂取させた。処置有効性は、処置の8週間後にイソフルラン吸入麻酔下での左脛骨近位骨幹端の生体内末梢骨定量的コンピュータ断層撮影(pQCT)及びマイクロコンピュータ断層撮影(マイクロCT)によって決定した(Stratec-Norland XCT-2000 pQCT;ボクセルサイズ:0.1mm×0.1mm×0.5mm;vivaCT40装置、Scanco Medical AG;12.5μm分解能)。化合物Aで処理された動物は、総骨塩量(BMC)及び密度(BMD)の増加を示し、これは、増加した皮質骨厚さ及び海綿状BMDによって反映されるように両方の骨区画における骨増加に関連していた。これは、骨梁数ではなく、骨梁幅の増加に関連していた。したがって、化合物Aは、老化した骨格において骨同化作用性である。脛骨構造指標におけるベースラインに対する平均変化パーセントが、以下の表に要約されている。
本発明は以下の態様を含む。
<1>
式(I)
(式中、
Aは、
を表し;
R 1 は、水素、C 1~4 アルキル又はC 1~4 アルコキシを表し;
R 2 及びR 3 は、独立して、水素、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシ、C 3~6 シクロアルキルを表すか、又はR 2 及びR 3 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1つのヘテロ原子を含有し得る3員~6員環を形成し;
Xは、N又は-CHであり;
R 4 は、水素又はアミノを表し;
Yは、N又は-CR 5 であり;
R 5 は、水素又はフッ素であり;
Zは、N又は-CR 9 であり;
nは、0、1又は2であり;
Wは、-C(=O)-又は-S(O) 2 -であり;
R 6 及びR 7 は、独立して、水素、フッ素又はC 1~4 アルキルを表し;
R 8 は、水素、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキルC 1~6 アルキル、C 1~4 アルコキシC 1~6 アルキル、ヒドロキシC 1~6 アルキルを表し;
R 9 は、水素、ハロゲン又はC 1~4 アルキルを表し;
R 10 は、水素又はハロゲンを表す)
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
<2>
式(Ia)
(式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 は、<1>に定義される通りである)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
<3>
式(Ib)
(式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 は、<1>に定義される通りである)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
<4>
R 1 が水素である、<1>~<3>のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
<5>
R 2 及びR 3 が、独立して、水素又はC 1~6 アルキルを表す、<1>~<4>のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
<6>
R 2 及びR 3 が両方ともメチルである、<1>~<5>のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
<7>
R 4 が水素である、<1>~<6>のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
<8>
Xが-CHである、<1>又は<4>~<7>のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
<9>
R 6 及びR 7 が、独立して、水素又はフッ素を表す、<1>~<8>のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
<10>
R 8 が、水素又はC 1~6 アルキルである、<1>~<9>のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
<11>
Yが-CHである、<1>又は<4>~<10>のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
<12>
Wが-C(=O)-である、<1>又は<4>~<11>のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
<13>
Aが、
を表し;
R 1 が、水素を表し;
R 2 及びR 3 が、C 1~6 アルキルを表し;
Xが、-CHであり;
R 4 が、水素を表し;
Yが、-CR 5 であり;
R 5 が、水素であり;
Zが、-CR 9 であり;
nが、0であり;
Wが、-C(=O)-であり;
R 6 及びR 7 が、水素を表し;
R 8 が、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキルC 1~6 アルキル又はC 1~4 アルコキシC 1~6 アルキルを表し;
R 9 が、水素を表し;
R 10 が、水素を表す、<1>に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
<14>
5-(5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(1’-イソプロピル-5’-メトキシ-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(5-(1-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
1-メチル-5-(6’-オキソ-1’-(ペンタン-3-イル)-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;
5-(5’-エチル-1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(1’-シクロブチル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(1’-(sec-ブチル)-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(1’-シクロペンチル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(1’-エチル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(1’-シクロプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(1’-(シクロブチルメチル)-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
1-メチル-5-(6’-オキソ-1’-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;
5-(1’-(2-エチルブチル)-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(1’-イソブチル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(1’-(メトキシメチル)-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
1-メチル-5-(6’-オキソ-1’-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;
5-(1’-イソペンチル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
1-メチル-5-(6’-オキソ-1’-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;
1-メチル-5-(1’-メチル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;
1-エチル-5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;
1-イソプロピル-5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;
3-エチル-5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
3,3-ジフルオロ-5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
1-イソブチル-5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;
5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-プロピルインドリン-2-オン;
6-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(3H)-オン;
6-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン;
5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-(2-メトキシエチル)インドリン-2-オン;
5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-(3-メトキシプロピル)インドリン-2-オン;
5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1,3,3-トリメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(3H)-オン;
6-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
6-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-3-メチルインドリン-2-オン;
5-(5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)インドリン-2-オン;
5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1,7-ジメチルインドリン-2-オン;
7-フルオロ-5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
6-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン;
1-(シクロブチルメチル)-5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;
7-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン;
1-(2-エチルブチル)-5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;
5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(3H)-オン;
5-(2-アミノ-1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(5-アミノ-6-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
1-(2-ヒドロキシエチル)-5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;
5-(6-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;及び
1-イソプロピル-5’-(1-メチル-2,2-ジオキシド-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[3,3’-ビピリジン]-6(1H)-オン
からなる群から選択される、<1>に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
<15>
<1>~<14>のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量と、1つ又は複数の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
<16>
<1>~<14>のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量と、1つ又は複数の治療効果のある薬剤とを含む組み合わせ。
<17>
<1>~<14>のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を対象に投与するステップを含む、対象においてALK-2受容体活性を阻害する方法。
<18>
<1>~<14>のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を前記対象に投与するステップを含む、慢性疾患性貧血、異所性骨化、進行性骨化性線維異形成症から選択される障害又は疾患を治療する方法。
<19>
薬剤として使用するための<1>~<14>のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
<20>
慢性疾患性貧血、異所性骨化、進行性骨化性線維異形成症から選択される障害又は疾患の治療で使用するための<1>~<14>のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
<21>
慢性疾患性貧血、異所性骨化、進行性骨化性線維異形成症から選択される障害又は疾患を治療するための薬剤の製造における、<1>~<14>のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
Claims (21)
- 式(I)
(式中、
Aは、
を表し;
R1は、水素、C1~4アルキル又はC1~4アルコキシを表し;
R2及びR3は、独立して、水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C3~6シクロアルキルを表すか、又はR2及びR3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1つのヘテロ原子を含有し得る3員~6員環を形成し;
Xは、N又は-CHであり;
R4は、水素又はアミノを表し;
Yは、N又は-CR5であり;
R5は、水素又はフッ素であり;
Zは、N又は-CR9であり;
nは、0、1又は2であり;
Wは、-C(=O)-又は-S(O)2-であり;
R6及びR7は、独立して、水素、フッ素又はC1~4アルキルを表し;
R8は、水素、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキルC1~6アルキル、C1~4アルコキシC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキルを表し;
R9は、水素、ハロゲン又はC1~4アルキルを表し;
R10は、水素又はハロゲンを表す)
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - R1が水素である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- R2及びR3が、独立して、水素又はC1~6アルキルを表す、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- R2及びR3が両方ともメチルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- R4が水素である、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- Xが-CHである、請求項1又は4~7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- R6及びR7が、独立して、水素又はフッ素を表す、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- R8が、水素又はC1~6アルキルである、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- Yが-CHである、請求項1又は4~10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- Wが-C(=O)-である、請求項1又は4~11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 5-(5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(1’-イソプロピル-5’-メトキシ-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(5-(1-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
1-メチル-5-(6’-オキソ-1’-(ペンタン-3-イル)-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;
5-(5’-エチル-1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(1’-シクロブチル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(1’-(sec-ブチル)-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(1’-シクロペンチル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(1’-エチル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(1’-シクロプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(1’-(シクロブチルメチル)-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
1-メチル-5-(6’-オキソ-1’-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;
5-(1’-(2-エチルブチル)-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(1’-イソブチル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(1’-(メトキシメチル)-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
1-メチル-5-(6’-オキソ-1’-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;
5-(1’-イソペンチル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
1-メチル-5-(6’-オキソ-1’-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;
1-メチル-5-(1’-メチル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;
1-エチル-5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;
1-イソプロピル-5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;
3-エチル-5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
3,3-ジフルオロ-5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
1-イソブチル-5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;
5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-プロピルインドリン-2-オン;
6-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(3H)-オン;
6-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン;
5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-(2-メトキシエチル)インドリン-2-オン;
5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-(3-メトキシプロピル)インドリン-2-オン;
5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1,3,3-トリメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(3H)-オン;
6-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
6-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-3-メチルインドリン-2-オン;
5-(5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)インドリン-2-オン;
5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1,7-ジメチルインドリン-2-オン;
7-フルオロ-5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
6-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン;
1-(シクロブチルメチル)-5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;
7-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン;
1-(2-エチルブチル)-5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;
5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(3H)-オン;
5-(2-アミノ-1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(5-アミノ-6-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
5-(5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
1-(2-ヒドロキシエチル)-5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;
5-(6-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)-1-メチルインドリン-2-オン;
1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(1’-イソプロピル-6’-オキソ-1’,6’-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)インドリン-2-オン;及び
1-イソプロピル-5’-(1-メチル-2,2-ジオキシド-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[3,3’-ビピリジン]-6(1H)-オンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量と、1つ又は複数の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量と、1つ又は複数の治療効果のある薬剤とを含む組み合わせ物。
- ALK-2受容体活性を阻害する方法に用いるための医薬組成物であって、前記方法が、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を対象に投与するステップを含む、医薬組成物。
- 慢性疾患性貧血、異所性骨化、進行性骨化性線維異形成症から選択される障害又は疾患を治療する方法に用いるための医薬組成物であって、前記方法が、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を前記対象に投与するステップを含む、医薬組成物。
- 薬剤として使用するための請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 慢性疾患性貧血、異所性骨化、進行性骨化性線維異形成症から選択される障害又は疾患の治療で使用するための請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 慢性疾患性貧血、異所性骨化、進行性骨化性線維異形成症から選択される障害又は疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
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