CN111433195A - 吡啶酮衍生物及其作为选择性alk-2抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，制备本发明化合物的方法及其治疗用途。本发明进一步提供了药理活性剂和药物组合物的组合。

Description

吡啶酮衍生物及其作为选择性ALK-2抑制剂的用途
背景技术
ALK-2(也称为I型活化素A受体(ACVR1)或丝氨酸苏氨酸蛋白激酶受体R1(SKR1))是在人类中由ACVR1基因编码的蛋白激酶。
ALK-2是广泛表达的I型BMP受体。它包含信号转导所需的细胞外配体结合结构域和调节的细胞内丝氨酸/苏氨酸激酶结构域。
骨形态发生蛋白(BMP)是多功能生长因子，其是转化生长因子β(TGFβ)超家族的成员。BMP信号传导在心脏，神经和软骨发育以及产后骨形成中起作用。BMP异位诱导软骨内骨形成，并在骨骼和关节形态发生中起关键作用(Urist,Science[科学]110:893-899(1965)；Olsen等人,Annu.Rev.Cell Dev.Biol.[细胞与发育生物学年鉴]16:191-220(2000)；Kronenberg,Nature[自然]423:332-336(2003)；Thomas等人,Nat.Genet.[自然遗传学]12:315-317(1996)；Thomas等人,Nat.Genet.[自然遗传学]17:58-64(1997)；Polinkowsky等人,Nat.Genet.[自然遗传学]17:18-19(1997)；Storm等人,Nature[自然]368:639-643(1994)；以及Wozney,Prog.Growth Factor Res.[生长因子研究进展]1:267-280(1989))。
BMP信号传导被控制在许多水平上，包括经由细胞外拮抗剂例如头蛋白(Massague,Nat.Rev.MoI.Cell.Biol.[自然评论分子细胞生物学]1:169-178(2000))。已经提出，对于正常发育至关重要的信号传导通路的不及时或不希望的活化可以促进疾病过程，例如脊椎关节病。还已经描述了BMP信号传导通过头蛋白的基因转移对关节炎的开始和进展的作用(Lories等人,J.Clin.Invest.[临床研究杂志],115,1571-1579(2005))。在Zhao,Genetics[遗传学]35:43-56(2003)中已经研究和综述了BMP和BMP受体信号传导在正常骨骼形成(包括骨骼和四肢发育)中的生理作用。
使用BMP拮抗剂进行的实验表明，BMP信号传导蛋白的调节对于体内骨骼形成至关重要(Devlin等人.,Endocrinology[内分泌学]144:1972-1978(2003)和Wu等人.,J.Clin.Invest.[临床研究杂志],112:924(2003))。
进行性肌肉骨化症(FOP)是罕见的致残性遗传障碍，其特征在于先天性大脚趾畸形并在于以可预测的解剖学模式的进行性异位体内骨化。已经在FOP患者中发现了BMP4的异位表达(Gannon等人,Hum.Pathol.[人体病理学]28:339-343(1997)和Xu等人,Clin.Genet.[临床遗传学]58:291-298(2000))。已经显示具有FOP的患者在ALK-2中具有活化突变(Shore等人,Nat.Genet.[自然遗传学],38(5):525-7(2006))。
已经确定，过量的BMP信号传导导致上述许多情况。WO 2008033408和WO2009114180描述了BMP信号传导途径的抑制剂。然而，仍然始终需要寻找可以调节BMP信号传导的可替代方式。
通过设计选择性ALK-2抑制剂可以满足这种需求。
特定的ALK-2抗体描述于例如WO 1994011502和WO 2008030611中。在WO2012023113和WO 2012077031中描述了与ALK-2结合的成骨蛋白。
WO 2007123896描述了通过施用特异性针对编码突变的ALK-2的核酸的siRNA来治疗与异位骨化相关的病理的方法。
发明内容
持续需要开发新的ALK-2抑制剂，它们是良好的候选药物。此类候选物将尤其在进行性肌肉骨化症(FOP)、非遗传性异位骨化(HO)、慢性疾病性贫血(ACD)、骨质疏松症或肺动脉高压的治疗中发现应用。
本发明提供了化合物、其药学上可接受的盐、其药物组合物及其组合，这些化合物是ALK-2抑制剂。本发明进一步提供了治疗、预防、或缓解进行性肌肉骨化症(FOP)、非遗传性异位骨化(HO)和慢性疾病性贫血(ACD)、骨质疏松症或肺动脉高压的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的ALK-2抑制剂。
本文描述了本发明的各种实施例。
在某些方面中，本文提供了具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002501829660000031
在另一个实施例中，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据式(I)或其药学上可接受的盐，或其子式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)、(Ic-1)、(Id)、(Id-1)、(Ie)、(Ie-1)所定义的化合物，和一种或多种药学上可接受的载体。
在另一个实施例中，本发明提供了组合、特别是药物组合，所述药物组合包含治疗有效量的根据式(I)、或其药学上可接受的盐，或其子式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)、(Ic-1)、(Id)、(Id-1)、(Ie)、(Ie-1)所定义的化合物，以及一种或多种治疗活性剂。
在另外的方面，本发明涉及抑制受试者中ALK-2受体活性的方法，其中所述方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在又另一方面，本发明涉及治疗选自慢性疾病的贫血、异位骨化、进行性肌肉骨化症的障碍或疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文所定义的具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐。
附图说明
图1显示了结晶5-(1’-异丙基-6’-氧代-1’,6’-二氢-[3,3’-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮一水合物的X射线粉末衍射图。
图2显示了结晶5-(1’-异丙基-6’-氧代-1’,6’-二氢-[3,3’-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮一水合物的热重量分析(TGA)。
图3显示了结晶5-(1’-异丙基-6’-氧代-1’,6’-二氢-[3,3’-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮一水合物的差示扫描量热法(DSC)。
图4显示了5-(1’-异丙基-6’-氧代-1’,6’-二氢-[3,3’-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮对大鼠中血清铁调素浓度的影响。
图5和6显示了5-(1’-异丙基-6’-氧代-1’,6’-二氢-[3,3’-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮对小鼠中炎症诱导的贫血的影响。
图7显示了5-(1’-异丙基-6’-氧代-1’,6’-二氢-[3,3’-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮对大鼠中异位骨体积的影响。
图8显示了5-(1’-异丙基-6’-氧代-1’,6’-二氢-[3,3’-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮(也称为“化合物”)对ALK-2转基因小鼠中异位骨体积的影响。
具体实施方式
特别地，本发明涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002501829660000041
其中
A代表
Figure BDA0002501829660000051
R1代表氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R2和R3独立地代表氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基，或者R2和R3与它们所附接的碳原子一起形成3至6元环，所述环可以含有一个杂原子；
X是N或-CH；
R4代表氢或氨基；
Y是N或-CR5；
R5是氢或氟；
Z是N或-CR9；
n是0、1或2；
W是-C(＝O)-或-S(O)2-；
R6和R7独立地代表氢、氟或C1-4烷基；
R8代表氢、C1-8烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基；
R9代表氢、卤素或C1-4烷基；并且
R10代表氢或卤素。
除非另有说明，否则术语“本发明的化合物(compounds of the presentinvention或compounds of the invention)”是指具有式(I)、(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)、(Ic-1)、(Id)、(Id-1)、(Ie)、(Ie-1)的化合物及其药学上可接受的盐，以及所有立体异构体(包括非对映立体异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代)，以及固有形成的部分。
如本文所使用的，术语“C1-8烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，所述基团中不存在不饱和，具有从一至八个碳原子，并且通过单键连接到分子的其余部分。术语“C1-6烷基”应相应地解释。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1,1-二甲基乙基(叔丁基)。
如本文所用，术语“亚烷基”是指二价烷基基团，其中所述烷基基团可以是如上所定义的“C1-6烷基”。亚烷基的实例包括但不限于乙烯和丙烯。
如本文所用，术语“羟基C1-6烷基”是指式-Ra-OH的基团，其中Ra是如上所定义的C1-6烷基。
如本文所用，术语“C3-6环烷基”是指3-6个碳原子的饱和单环烃基团。C3-6环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，术语“C1-6烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra是如以上通常所定义的C1-6烷基基团。C1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基和己氧基。
如本文所用，术语“C1-4烷氧基C1-6烷基”是指式-Rb-O-Ra的基团，其中Ra是如上所定义的C1-4烷基基团并且Rb是如上所定义的C1-6烷基基团。氧原子可与任一烷基中的任何碳原子键合。C1-4烷氧基C1-6烷基的实例包括，但不限于：甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、乙氧基-乙基、1-乙氧基-丙基和2-甲氧基-丁基。
如本文所用，术语“C3-6环烷基C1-6烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环饱和烃基团，所述基团具有从三至六个碳原子、并且其是饱和的并通过如上所定义的C1-6烷基基团附接到分子的其余部分。C3-6环烷基C1-6烷基的实例包括但不限于环丙基-甲基、环丁基-乙基、环戊基-丙基。
“卤素”或“卤代”是指溴、氯、氟、或碘。
如本文所用，“可以含有一个杂原子的3至6元环”是指包含选自N、O或S的一个杂原子的3、4、5、或6元碳环或者3、4、5、或6元杂环。3、4、5、或6元碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基。3、4、5、或6元杂环包括但不限于四氢吡喃。
如本文所用，术语“卤素C1-6烷基”或“卤代C1-6烷基”是指被一个或多个如上所定义的卤代基团取代的如上所定义的C1-6烷基基团。卤素C1-6烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基和1-溴甲基-2-溴乙基。
如本文所用，术语“ALK-2”是指I型活化素A受体(ACVRI)，也称为ACVRLK2；SKR1；ACVR1A；I型活化素受体；活化素受体样激酶2；丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶受体R1；TGF-B超家族受体I型；ACTRI；TSRI；活化素A受体，II型样激酶2；活化素受体1型；羟基烷基-蛋白激酶；ACTR-I；TSR-I。
本文描述了本发明的各种实施例。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本发明的进一步的实施例。
实施例1.一种如上所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。此实施例的特定变体是具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A代表
Figure BDA0002501829660000071
R1代表氢；
R2和R3代表C1-6烷基；
X是-CH；
R4代表氢；
Y是-CR5；
R5是氢；
Z是-CR9；
n是0；
W是-C(＝O)-；
R6和R7代表氢；
R8代表C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基或C1-4烷氧基C1-6烷基；
R9代表氢；并且
R10代表氢。
实施例2.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述A基团是5-基-吲哚啉-2-酮基团。
实施例3.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述A基团是6-基-吲哚啉-2-酮基团。
实施例4.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述A基团是5-基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮基团。
实施例5.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述A基团是6-基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮基团。
实施例6.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述A基团是6-基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-2(1H)-酮基团。
实施例7.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述A基团是7-基-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002501829660000081
-2(3H)-酮基团。
实施例8.如实施例1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢。
实施例9.如实施例1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3独立地代表氢或C1-6烷基，各自尤其是氢。
实施例10.如实施例1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3均是甲基。
实施例11.如实施例1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3与它们所附接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或四氢吡喃基环。
实施例12.如实施例1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氢。
实施例13.如实施例1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是-CH。
实施例14.如实施例1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是N。
实施例15.如实施例1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是-CH。
实施例16.如实施例1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是-CF。
实施例17.如实施例1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是N。
实施例18.如实施例1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-CH。
实施例19.如实施例1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是N。
实施例20.如实施例1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。
实施例21.如实施例1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1。
实施例22.如实施例1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是2。
实施例23.如实施例1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是-C(＝O)-。
实施例24.如实施例1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是-S(O)2-。
实施例25.如实施例1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R7独立地代表氢或氟。
实施例26.如实施例1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是氢或C1-6烷基。
实施例27.如实施例1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是甲基或特别是2-甲基丙基、环丁基甲基或3-甲氧基丙基。
实施例28.如实施例1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是氢。
实施例29.如实施例1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10是氢。
实施例30.一种具有式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002501829660000101
其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10是如前述实施例8至12以及25至29中任一项所定义的，并且
R5是氢或氟。
实施例31.一种具有式(Ia-1)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002501829660000102
其中R1、R2、R3、R6、R7和R8是如前述实施例8至11以及25至27中任一项所定义的；特别地R1是氢；R2是甲基；R3是甲基；R6是氢；R7是氢；并且R8是C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基，更特别是2-甲基丙基(＝异丁基)、3-甲氧基丙基或环丁基甲基。
实施例32.如实施例31所述的具有式(Ia-1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢。
实施例33.如实施例31或32所述的具有式(Ia-1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3独立地代表氢或C1-6烷基。
实施例34.如实施例31至33中任一项所述的具有式(Ia-1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R7均代表氢。
实施例35.如实施例31至34中任一项所述的具有式(Ia-1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8代表氢或C1-C6烷基。
实施例36.一种具有式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002501829660000111
其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8是如前述实施例8至12以及25至29中任一项所定义的，并且
R5是氢或氟。
实施例37.一种具有式(Ib-1)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002501829660000112
其中R1、R2、R3、R6、R7和R8是如前述实施例8至11以及25至27中任一项所定义的。
实施例38.一种具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002501829660000121
其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10是如前述实施例8至12以及25至29中任一项所定义的，并且
R5是氢或氟。
实施例39.一种具有式(Ic-1)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002501829660000122
其中R1、R2、R3、R6、R7和R8是如前述实施例8至11以及25至27中任一项所定义的。
实施例40.一种具有式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002501829660000123
其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10是如前述实施例8至12以及25至29中任一项所定义的。
实施例41.一种具有式(Id-1)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002501829660000131
其中R1、R2、R3、R6、R7和R8是如前述实施例8至11以及25至27中任一项所定义的。
实施例42.一种具有式(Ie)的化合物
Figure BDA0002501829660000132
其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10是如前述实施例8至12以及25至29中任一项所定义的，并且
R5是氢或氟。
实施例43.一种具有式(Ie-1)的化合物
Figure BDA0002501829660000133
Figure BDA0002501829660000141
其中R1、R2、R3、R6、R7和R8是如前述实施例8至11以及25至27中任一项所定义的。
实施例44.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐选自
5-(1’-异丙基-6’-氧代-1’,6’-二氢-[3,3’-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮(化合物A)；
5-(1'-异丙基-5'-甲氧基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
5-(5-(1-异丙基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
1-甲基-5-(6'-氧代-1'-(戊烷-3-基)-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)吲哚啉-2-酮；
5-(5'-乙基-1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
5-(1'-环丁基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
5-(1'-(仲丁基)-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
5-(1'-环戊基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
5-(1'-乙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
5-(1'-环丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
5-(1'-(环丁基甲基)-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
1-甲基-5-(6'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)吲哚啉-2-酮；
5-(1'-(2-乙基丁基)-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
5-(1'-异丁基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
5-(1'-(甲氧基甲基)-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
1-甲基-5-(6'-氧代-1'-(3,3,3-三氟丙基)-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)吲哚啉-2-酮；
5-(1'-异戊基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
1-甲基-5-(6'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)吲哚啉-2-酮；
1-甲基-5-(1'-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)吲哚啉-2-酮；
1-乙基-5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)吲哚啉-2-酮；
1-异丙基-5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)吲哚啉-2-酮；
3-乙基-5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
3,3-二氟-5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
1-异丁基-5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)吲哚啉-2-酮(化合物B)；
5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-丙基吲哚啉-2-酮；
6-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
6-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-(2-甲氧基乙基)吲哚啉-2-酮；
5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-(3-甲氧基丙基)吲哚啉-2-酮(化合物C)；
5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1,3,3-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
6-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；
6-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
5-(5-(1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮；
5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1,7-二甲基吲哚啉-2-酮；
7-氟-5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
6-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-2(1H)-酮；
1-(环丁基甲基)-5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)吲哚啉-2-酮(化合物D)；
7-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002501829660000161
-2(3H)-酮；
1-(2-乙基丁基)-5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)吲哚啉-2-酮；
5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
5-(2-氨基-1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
5-(5-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
5-(5-(1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-3-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
1-(2-羟基乙基)-5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)吲哚啉-2-酮；
5-(6-(1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
1-(3-羟基丙基)-5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)吲哚啉-2-酮；和
1-异丙基-5'-(1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)-[3,3'-二吡啶]-6(1H)-酮；
5'-(1-乙基-2,2-二氧化-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)-1-异丙基-[3,3'-二吡啶]-6(1H)-酮；
5'-(1-异丁基-2,2-二氧化-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)-1-异丙基-[3,3'-二吡啶]-6(1H)-酮；
5'-(1-(环丁基甲基)-2,2-二氧化-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)-1-异丙基-[3,3'-二吡啶]-6(1H)-酮；和
5-(4-氟-1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮。
实施例45.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(R)-5-(1'-(仲丁基)-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮。
实施例46.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-5-(1'-(仲丁基)-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮。
实施例47.一种具有式(I)的化合物，所述化合物是5-(1’-异丙基-6’-氧代-1’,6’-二氢-[3,3’-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮。
实施例48.一种具有式(I)的化合物，所述化合物是以药学上可接受的盐形式的5-(1’-异丙基-6’-氧代-1’,6’-二氢-[3,3’-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮。
实施例49.一种具有式(I)的化合物，所述化合物是以一水合物形式的5-(1’-异丙基-6’-氧代-1’,6’-二氢-[3,3’-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮。
实施例50.一种5-(1’-异丙基-6’-氧代-1’,6’-二氢-[3,3’-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮一水合物的结晶形式。
实施例51.如实施例44所提及的化合物B、或其药学上可接受的盐。
实施例52.如实施例44所提及的化合物C、或其药学上可接受的盐。
实施例53.如实施例44所提及的化合物D、或其药学上可接受的盐。
实施例54.一种药物组合物，所述药物组合物包含如实施例1至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体。
实施例55.一种药物组合物，所述药物组合物包含化合物和一种或多种药学上可接受的载体，所述化合物是5-(1’-异丙基-6’-氧代-1’,6’-二氢-[3,3’-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮或其药学上可接受的盐。
实施例56.一种药物组合物，所述药物组合物包含为如实施例44中所提及的化合物B的化合物、或其药学上可接受的盐。
实施例57.一种药物组合物，所述药物组合物包含为如实施例44中所提及的化合物C的化合物、或其药学上可接受的盐。
实施例58.一种药物组合物，所述药物组合物包含为如实施例44中所提及的化合物D的化合物、或其药学上可接受的盐。
实施例59.一种组合，所述组合包含如实施例1至53中任一项所述的治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种治疗活性剂。
实施例60.一种组合，所述组合包含治疗有效量的化合物以及一种或多种治疗活性剂，所述化合物是5-(1’-异丙基-6’-氧代-1’,6’-二氢-[3,3’-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮或其药学上可接受的盐。
实施例61.一种药物组合物，所述药物组合物包含化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种治疗活性剂，所述化合物是如实施例44中所提及的化合物B。
实施例62.一种药物组合物，所述药物组合物包含化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种治疗活性剂，所述化合物是如实施例44中所提及的化合物C。
实施例63.一种药物组合物，所述药物组合物包含化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种治疗活性剂，所述化合物是如实施例44中所提及的化合物D。
实施例64.一种抑制受试者中ALK-2活性的方法，其中所述方法包括向受试者施用治疗有效量的如实施例1至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例65.如实施例1至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于在治疗选自以下的障碍或疾病中使用：慢性疾病的贫血、异位骨化、进行性肌肉骨化症或骨质疏松症。
实施例66.一种治疗选自慢性疾病的贫血、异位骨化、进行性肌肉骨化症的障碍或疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的如实施例1至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例67.一种治疗选自慢性疾病的贫血、异位骨化、进行性肌肉骨化症的障碍或疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的如实施例54至58中任一项所述的药物组合物。
实施例68.一种治疗慢性疾病的贫血的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的以下化合物中的任一项：化合物5-(5-(1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；如实施例44中所提及的化合物B；如实施例44中所提及的化合物C；或如实施例44中所提及的化合物D；或者，就上述提及的四种化合物的每种而言，其药学上可接受的盐。
实施例69.一种治疗异位骨化的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的以下化合物中的任一项：化合物5-(5-(1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；如实施例44中所提及的化合物B；如实施例44中所提及的化合物C；或如实施例44中所提及的化合物D；或者，就上述提及的四种化合物的每种而言，其药学上可接受的盐。
实施例70.一种治疗进行性肌肉骨化症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的以下化合物中的任一项：化合物5-(5-(1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；如实施例44中所提及的化合物B；如实施例44中所提及的化合物C；或如实施例44中所提及的化合物D；或者，就上述提及的四种化合物的每种而言，其药学上可接受的盐。
实施例71.如实施例51至52中任一项所述的药物组合物用于在治疗选自以下的障碍或疾病中使用：慢性疾病的贫血、异位骨化、进行性肌肉骨化症或骨质疏松症。
实施例72.所述化合物5-(1’-异丙基-6’-氧代-1’,6’-二氢-[3,3’-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮或其药学上可接受的盐用于在治疗慢性疾病的贫血中使用。
实施例73.所述化合物5-(1’-异丙基-6’-氧代-1’,6’-二氢-[3,3’-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮或其药学上可接受的盐用于在治疗异位骨化中使用。
实施例74.所述化合物5-(1’-异丙基-6’-氧代-1’,6’-二氢-[3,3’-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮或其药学上可接受的盐用于在治疗进行性肌肉骨化症中使用。
实施例75.所述化合物5-(1’-异丙基-6’-氧代-1’,6’-二氢-[3,3’-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮或其药学上可接受的盐用于在治疗骨质疏松症中使用。
实施例76.一种具有式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002501829660000211
其中
R1是氢或C1-4烷基；
R2和R3独立地代表氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基；
R4代表氢或氨基；
R5是氢或氟；
R6和R7独立地代表氢或氟；
R8代表氢、C1-8烷基；
R9代表氢、卤素或C1-4烷基；并且
R10代表氢或卤素。
实施例77.一种具有式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002501829660000212
Figure BDA0002501829660000221
其中
R1是氢或C1-4烷基；
R2和R3独立地代表氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基；
R4代表氢；
R5是氢或氟；
R6和R7独立地代表氢或氟；
R8代表氢、C1-3烷基；
R9代表氢或卤素；并且
R10代表氢或卤素。
实施例78.一种具有式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002501829660000222
其中
R1是氢；
R2和R3独立地代表氢或甲基；
R4代表氢；
R5是氢；
R6和R7独立地代表氢或氟；
R8代表氢或甲基；
R9代表氢；并且
R10代表氢。
根据起始材料和程序的选择，所述化合物可以呈可能的异构体形式或作为其混合物(例如作为纯的光学异构体或作为异构体混合物，如外消旋体和非对映异构体混合物)存在，这取决于不对称碳原子的数目。本发明旨在包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯的形式。光学活性(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。若化合物含有双键，则取代基可为E或Z构型。如果所述化合物含有二取代的环烷基，则所述环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。所有互变异构形式也旨在包括在内。
如本文所用，术语“盐(salt或salts)”是指本发明的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明的化合物的生物有效性和特性，并且通常不是生物学上或其他方面不合需要的盐。在许多情况下，本发明的化合物由于存在碱性吡啶和氨基吡啶部分能够形成酸盐。
可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。
可以衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可以用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。
可以衍生出盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表第I至XII列的金属。在某些实施例中，盐源自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可以衍生出盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)；环胺；碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
在另一个方面，本发明提供了呈以下形式的具有式(I)的化合物：乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯脲鎓酸盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、黏酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式。
在一个实施例中，本发明提供了呈以下形式的5-(1’-异丙基-6’-氧代-1’,6’-二氢-[3,3’-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮、化合物B、化合物C和化合物D中的任一项：乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯脲鎓酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、黏酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐。
本文给出的任何式也旨在表示未标记的形式以及化合物的同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式表示的结构，除了一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子替代。可以掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125I。本发明包括如本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素(如3H和14C)的那些化合物，或其中存在非放射性同位素(如2H和13C)。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术(例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定)，或用于患者的放射治疗。特别地，18F标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是特别理想的。同位素标记的具有式(I)的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实例和制备中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替未标记的先前使用的试剂来制备。
此外，用较重的同位素，特别是氘(即，2H或D)取代可以提供来源于更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期延长或剂量需求减少或治疗指数改进)的某些治疗优点。应理解，在此上下文中的氘被认为是具有式(I)的化合物的取代基。这种较重的同位素(特别是氘)的浓度可以由同位素富集因子来定义。如本文所用，术语“同位素富集因子”意指同位素丰度与特定同位素的天然丰度之间的比率。如果本发明的化合物中的取代指示氘，这样的化合物具有针对每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本发明的化合物，即含有能够充当氢键供体和/或受体的基团的具有式(I)的化合物，能够与适合的共晶形成物形成共晶。这些共晶可以通过已知的共晶形成方法由具有式(I)的化合物制备。此类方法包括在结晶条件下研磨、加热、共升华、共熔或使具有式(I)的化合物与共晶形成物在溶液中接触，并分离由此形成的共晶。适合的共晶形成物包括在WO2004/078163中描述的那些。因此本发明进一步提供了包含具有式(I)的化合物的共晶。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”包括任何及所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等及其组合，如本领域技术人员将已知的(参见，例如Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学],第18版,Mack Printing Company[马克出版公司],1990,第1289-1329页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则考虑将其用于治疗或药物组合物中。
术语“治疗有效量”的本发明的化合物是指将引起受试者的生物或医学应答(例如，酶或蛋白活性的减小或抑制，或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进展或预防疾病等)的本发明的化合物的量。在一个非限制性实施例中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物的如下量，所述量当施用至受试者时有效(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善(i)由ALK-2介导的，或(ii)与ALK-2活性相关的，或(iii)以ALK-2的活性(正常或异常)为特征的病症、或障碍或疾病；或(2)减少或抑制ALK-2活性；或(3)减少或抑制ALK-2的表达。在另一非限制性实施例中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物的如下量，所述量当被施用至细胞、或组织、或非细胞生物材料、或培养基时有效地至少部分降低或抑制ALK-2的活性；或至少部分地降低或抑制ALK-2的表达。
如本文所用，术语“受试者”是指动物。动物通常为哺乳动物。受试者还指例如灵长类动物(例如人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施例中，所述受试者是灵长类动物。在又其他实施例中，所述受试者是人。
如本文所用，术语“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)”是指减少或抑制给定的病症、症状或障碍、或疾病，或在生物活性或过程的基线活性方面的显著降低。
如本文所用，术语任何疾病或障碍的“治疗(treat、treating或treatment)”在一个实施例中是指改善疾病或障碍(即，减慢或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指减轻或改善至少一种身体参数，包括不能被患者辨别的那些。在又另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指在身体上(例如，可辨别的症状的稳定化)或在生理上(例如，身体参数的稳定化)或二者调节疾病或障碍。在又另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指预防或延迟疾病或障碍的进展。
如本文所用，如果受试者将在生物学上、在医学上或在生活质量上从治疗中获益，则所述受试者是“需要”这种治疗的。
如本文所用，术语“一个/种(a，an)”，“所述(the)”以及在本发明的上下文中使用的类似术语(特别是在权利要求的上下文中)应被解释为涵盖单数和复数两者，本文中除非另外指示或与上下文明显相矛盾。
本文所述的所有方法均能够以任何适合的顺序进行，除非本文中另有指示或者与上下文明显相矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不对另外要求保护的本发明范围做出限制。
本发明的一种或多种化合物的任何非对称原子(例如，碳等)可以以外消旋或对映异构体富集的形式存在，例如，(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施例中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量、或至少99％对映异构体过量。如果可能，在具有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文使用，本发明的化合物可以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物中的任何一者的形式存在，例如，呈大体上纯几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、消旋物或其混合物。
可以基于组分的物理化学差异，例如通过色谱法和/或分级结晶法将任何所得的异构体混合物分离成纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋体。
可以通过已知方法将任何所得的终产物或中间体的外消旋体拆分成旋光对映体，例如通过分离用光学活性酸或碱得到的其非对映异构体盐，并释放出光学活性的酸性或碱性化合物。特别地，因此可以采用碱性部分将本发明的化合物拆分成它们的旋光对映体，例如通过用光学活性酸形成的盐的分级结晶，例如酒石酸、联苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O,O'-对甲苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物也可以通过手性色谱法(例如，使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC))拆分。
此外，本发明的化合物(包括它们的盐)还可以按其水合物形式获得，或包括用于其结晶的其他溶剂。本发明的化合物可以固有地或经设计与药学上可接受的溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，本发明包括溶剂化的形式和非溶剂化的形式两者。术语“溶剂化物”是指本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子(例如，水，乙醇等)是制药领域常用的那些，已知它们对接受者是无害的。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。
在一个实施例中，本发明涉及以一水合物形式的5-(1’-异丙基-6’-氧代-1’,6’-二氢-[3,3’-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮。
本发明的化合物(包括其盐、水合物和溶剂化物)，可以固有地或通过设计形成多晶型物。
在一个实施例中，本发明涉及以结晶形式的5-(1’-异丙基-6’-氧代-1’,6’-二氢-[3,3’-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮。
在本发明的一个实施例中，本文提供了以基本上纯的形式的结晶5-(1’-异丙基-6’-氧代-1’,6’-二氢-[3,3’-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮一水合物。
如本文所用，当提及结晶5-(1’-异丙基-6’-氧代-1’,6’-二氢-[3,3’-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮一水合物时，“基本上纯的”意指基于化合物的重量，具有大于90重量％(包括大于90、91、92、93、94、95、96、97、98、和99重量％)并且还包括等于约100重量％的5-(1’-异丙基-6’-氧代-1’,6’-二氢-[3,3’-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮的纯度。
反应杂质和/或加工杂质的存在可以通过本领域已知的分析技术(例如色谱法、核磁共振光谱法、质谱法、或红外光谱法)来确定。
在更集中的方面，本发明涉及5-(1’-异丙基-6’-氧代-1’,6’-二氢-[3,3’-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮一水合物的结晶形式，所述结晶形式具有X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图具有至少一个、二个或三个峰具有选自9.5、11.7、14.8和16.0的折射角2θ(theta)值(当使用CuKα辐射测量时)，更特别地其中所述值是加或减0.2°2θ。
在一个实施例中，本发明涉及5-(1’-异丙基-6’-氧代-1’,6’-二氢-[3,3’-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮一水合物的结晶形式，所述结晶形式具有X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图具有在9.5的折射角2θ值的峰(当使用CuKα辐射测量时)，更特别地其中所述值是加或减0.2°2θ。
在一个实施例中，本发明涉及5-(1’-异丙基-6’-氧代-1’,6’-二氢-[3,3’-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮一水合物的结晶形式，所述结晶形式具有X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图具有在11.7的折射角2θ值的峰(当使用CuKα辐射测量时)，更特别地其中所述值是加或减0.2°2θ。
在一个实施例中，本发明涉及5-(1’-异丙基-6’-氧代-1’,6’-二氢-[3,3’-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮一水合物的结晶形式，所述结晶形式具有X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图具有在14.8的折射角2θ值的峰(当使用CuKα辐射测量时)，更特别地其中所述值是加或减0.2°2θ。
在一个实施例中，本发明涉及5-(1’-异丙基-6’-氧代-1’,6’-二氢-[3,3’-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮一水合物的结晶形式，所述结晶形式具有X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图具有在16.0的折射角2θ值的峰(当使用CuKα辐射测量时)，更特别地其中所述值是加或减0.2°2θ。
在一个实施例中，本发明涉及5-(1’-异丙基-6’-氧代-1’,6’-二氢-[3,3’-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮一水合物的结晶形式，当使用CuKα辐射测量时，所述结晶形式具有与图1中显示的X射线粉末衍射图基本上相同的X射线粉末衍射图。详细描述参见实例1。
关于X射线衍射峰位置的术语“基本上相同”意指考虑典型的峰位置和强度可变性。例如，本领域技术人员应当理解，峰位置(2θ)可以显示某些装置之间的变异性，典型地多达0.2°。此外，本领域技术人员应当理解，相对峰强度将示出装置之间的变异性以及由于结晶性、优选的取向、制备的样品表面和其它本领域技术人员已知的因素的变异性，并且应该仅作为定性测量。
本领域普通技术人员还将理解，可以获得具有取决于所采用的测量条件的测量误差的X射线衍射图。特别地，通常已知X射线衍射图中的强度可以取决于所采用的测量条件而波动。应进一步理解，相对强度也可以取决于实验条件而变化，因此，不应考虑强度的确切顺序。另外，常规X射线衍射图的衍射角的测量误差通常为约5％或更小，并且应当考虑与上述衍射角有关的这种测量误差程度。因此，应理解本发明的晶体形式不限于提供与本文披露的图1中描绘的X射线衍射图完全相同的X射线衍射图的晶形。提供与图1中披露的X射线衍射图基本相同的X射线衍射图的任何晶体形式都落入本发明的范围内。确定X射线衍射图基本相同的能力在本领域普通技术人员的能力范围内。
通常，具有式(I)的化合物可根据下文提供的方案制备。
Figure BDA0002501829660000311
方案1
在下文中更详细地描述了方法步骤：
步骤a-1)：具有式(III)的化合物(其中R2、R3和X是如在式(I)下所定义的)可以在适合的碱(例如，乙酸钾)、适合的催化剂(例如，PdCl2(dppf))的存在下，在适合的溶剂(例如，二噁烷)中，通过具有式(IV)的化合物(其中R2、R3和X是如在式(I)下所定义的)与双(频哪醇)二硼反应获得。
步骤b-1)：具有式(II)的化合物(其中R2、R3、R4、X和Y是如在式(I)下所定义的)可以在适合的碱(例如，乙酸钾)、适合的催化剂(例如，PdCl2(dppf))的存在下，在适合的溶剂(例如，二噁烷)中，通过具有式(III)的化合物(其中R2、R3和X是如在式(I)下所定义的)与具有式(V)化合物(其中R4和Y是如在式(I)下所定义的)反应获得。
步骤c-1)：具有式(I)的化合物可以在适合的碱(例如，碳酸钾)、适合的催化剂(例如，PdCl2(dppf))的存在下，在适合的溶剂(例如，乙腈)中，通过具有式(II)的化合物(其中R2、R3、R4、X和Y是如在式(I)下所定义的)与具有式(VII)的化合物(其中A是如在式(I)下所定义的)反应获得。具有式(VII)的化合物(其中A是如在式(I)下所定义的)可以在适合的碱(例如，乙酸钾)、适合的催化剂(例如，PdCl2(dppf))的存在下，在适合的溶剂(例如，二噁烷)中，从对应的A-Br化合物制备。
步骤c’-1)：具有式(II’)的化合物(其中R2、R3、R4、X和Y是如在式(I)下所定义的，并且其中R可以是氢、烷基基团或亚烷基基团)可以在适合的碱(例如，乙酸钾)、适合的催化剂(例如，PdCl2(dppf))的存在下，在适合的溶剂(例如，二噁烷)中，通过具有式(II)的化合物(其中R2、R3、R4、X和Y是如在式(I)下所定义的)与双(频哪醇)二硼反应获得。
步骤d-1)：具有式(I)的化合物可以按照在适合的碱(例如，碳酸钾)、适合的催化剂(例如，PdCl2(dppf))的存在下，在适合的溶剂(例如，乙腈)中，通过具有式(II’)的化合物(其中R2、R3、R4、X和Y是如在式(I)下所定义的，并且其中R可以是氢、烷基基团或亚烷基基团)与A-Br(其中A是如在式(I)下所定义的)反应获得。
Figure BDA0002501829660000331
方案2
在下文中更详细地描述了方法步骤：
步骤a-2)：具有式(III)的化合物(其中R2、R3和X是如在式(I)下所定义的)可以在适合的碱(例如，乙酸钾)、适合的催化剂(例如，PdCl2(dppf))的存在下，在适合的溶剂(例如，二噁烷)中，通过具有式(IV)的化合物(其中R2、R3和X是如在式(I)下所定义的)与双(频哪醇)二硼反应获得。
步骤b-2)：具有式(I)的化合物可以在适合的碱(例如，碳酸钾)、适合的催化剂(例如，PdCl2(dppf))的存在下，在适合的溶剂(例如，二噁烷)中，通过具有式(III)的化合物(其中R2、R3和X是如在式(I)下所定义的)与具有式(VI)的化合物(其中R4、A和Y是如在式(I)下所定义的)反应获得。
步骤c-2)：具有式(VI)的化合物(其中R4、A和Y是如在式(I)下所定义的)可以在适合的催化剂(例如，PdCl2(dppf))、适合的碱(例如，碳酸铯)的存在下，在适合的溶剂(例如，DME)中，通过具有式(V)的化合物(其中Y和R4是如在式(I)下所定义的)与具有式(VII)的化合物(其中A是如在式(I)下所定义的)反应获得。
在另外的方面，本发明涉及用于制备呈游离形式或呈药学上可接受的形式的如本文所定义的具有式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使具有式(II)的化合物(其中R2、R3、R4、X和Y是如在式(I)下所定义的)与具有式(VII)的化合物(其中A是如在式(I)下所定义的)偶联以给出具有式(I)的化合物；
b)回收由此可获得的呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物。
在另外的方面，本发明涉及用于制备呈游离形式或呈药学上可接受的形式的如本文所定义的具有式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使具有式(II’)的化合物(其中R2、R3、R4、X和Y是如在式(I)下所定义的，并且其中R可以是氢、烷基基团或亚烷基基团)与具有式(A-Br)的化合物(其中A是如在式(I)下所定义的)偶联以给出具有式(I)的化合物；
b)回收由此可获得的呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物。
在另外的方面，本发明涉及用于制备呈游离形式或呈药学上可接受的形式的如本文所定义的具有式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使具有式(III)的化合物(其中R2、R3和X是如在式(I)下所定义的)与具有式(VI)的化合物(其中R4、A和Y是如在式(I)下所定义的)偶联以给出有式(I)的化合物；
b)回收由此可获得的呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物。
在另外的实施例中，本文提供了具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0002501829660000351
其中R2、R3、R4、X和Y是如与具有式(I)的化合物有关所定义的。
在另外的实施例中，本文提供了具有式(II’)的化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0002501829660000352
其中R2、R3、R4、X和Y是如与具有式(I)的化合物有关所定义的，并且其中R是氢、烷基或亚烷基基团。
在另外的实施例中，本文提供了具有式(III)的化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0002501829660000353
其中R2、R3和X是如与具有式(I)的化合物有关所定义的。
在另外的实施例中，本文提供了具有式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0002501829660000361
其中R4、Y和A是如与具有式(I)的化合物有关所定义的。
具有式(II)、(II’)、(III)和(VI)的化合物可用于制备本发明的化合物，例如具有式(I)的化合物。
本发明进一步包括本发明方法的任何变型，其中将可在其任何阶段获得的中间体产物用作起始材料并进行其余步骤，或其中起始物质在反应条件下原位形成，或其中将反应组分以其盐或光学纯物质的形式使用。
本发明化合物和中间体还可以根据本领域技术人员通常已知的方法彼此转化。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物、或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。在进一步的实施例中，所述组合物包含至少两种药学上可接受的载体(如本文所述的那些)。出于本发明的目的，除非另有指定，否则溶剂化物和水合物通常被认为是组合物。优选地，药学上可接受的载体是无菌的。可以将药物组合物配制成用于特定的施用途径，如口服施用、肠胃外施用、直肠施用、经皮施用等。此外，本发明的药物组合物可以固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂)、或以液体形式(包括但不限于溶液、悬浮液或乳液)制成。可以对药物组合物进行常规的制药操作，如灭菌和/或可以使其含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲液，以及佐剂(如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲液等)。
典型地，药物组合物是包含活性成分及以下中的一种或多种的片剂或明胶胶囊：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬酯酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言还包含
c)粘结剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮；如果希望
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和
e)吸附剂、着色剂、风味剂和甜味剂。
片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠溶包衣。
用于口服施用的适合的组合物包括有效量的呈片剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂形式的本发明的化合物。旨在用于口服使用的组合物是根据本领域中已知用于制造药物组合物的任何方法制备的且此类组合物可含有选自由以下组成的组的一种或多种药剂：甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供药学上精致且可口的制剂。片剂可含有与适用于制造片剂的非毒性药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂是(例如)惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂及崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。所述片剂是未包衣的，或者通过已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长的时间段内提供持久的作用。例如，可以采用时间延迟材料，如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服使用的配制品可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分是与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或呈现为软明胶胶囊，其中活性成分是与水或油培养基(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
某些可注射组合物是水性等渗溶液或悬浮液，并且栓剂有利地由脂肪乳液或悬浮液制备。所述组合物可以是灭菌的和/或含有佐剂(例如，防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液)。另外，它们也可以含有其他有治疗价值的物质。所述组合物分别根据常规的混合、制粒或包衣方法来制备，并且含有约0.1％-75％、或含有约1％-50％的活性成分。
适用于透皮应用的适合的组合物包括有效量的本发明的化合物和适合的载体。适用于透皮递送的载体包括帮助通过宿主皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置呈绷带的形式，所述绷带包含衬件、含有化合物并任选地含有载体的贮库、任选地在延长的一段时间内以受控且预定的速率将化合物递送至宿主皮肤的控速屏障、以及将所述装置固定至皮肤的器具。
适用于局部施用(例如，施用至皮肤及眼睛)的组合物包括水溶液、悬浮液、软膏剂、霜剂、凝胶或可喷雾配制品，例如，用于借由气溶胶或类似物递送。这些局部递送系统将具体地适用于真皮施用，例如，用于治疗皮肤癌，例如，用于防晒霜、洗剂、喷雾及类似物中的预防用途。因此它尤其适用于在局部使用，包括本领域中熟知的化妆品、配制品。这些可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂及防腐剂。
如本文所用，局部施用还可涉及在吸入或鼻内施用。它们可以在使用或不使用适用于推进剂的情况下自干燥粉末吸入器以干燥粉末的形式(单独的作为混合物，例如与乳糖的干燥掺混物，或经混合的组分颗粒，例如与磷脂混合的组分颗粒)或自加压容器、泵、喷雾、雾化器或喷雾器以气溶胶喷雾形式便利地递送。
呈游离形式或药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物展示出有价值的药理学特性，例如，ALK-2调整特性，例如，如在下一个部分中提供的体外和体内测试所示，并且因此指示用于疗法或用作研究化学品，例如作为工具化合物。
本发明的化合物表现出有利的药代动力学性质(是无毒的)，并且表现出很小的副作用。特别地，本发明的化合物对ALK-2的选择性高于其他受体。此外，理想的候选药物将呈稳定的、不吸湿且易于配制的形式。本发明涉及为选择性ALK-2抑制剂的化合物。
本发明化合物可用于治疗选自以下的适应症：慢性疾病的贫血、异位骨化、进行性肌肉骨化症、骨质疏松症或肺动脉高压。
不希望被理论所束缚，认为作为选择性ALK-2抑制剂的本发明的化合物减少/抑制BMP信号传导以及与其相关的异常组织修复。
不希望受到理论的束缚，认为可以通过用ALK-2抑制剂抑制BMP信号传导来减少炎症驱动的肝铁蛋白表达(铁生物利用度的关键负调节剂)的升高(这是慢性疾病(ACD)贫血的原因)，导致血清铁水平升高。
通过“慢性疾病的贫血”意指例如与慢性炎性病症相关的贫血，即慢性肾脏疾病，慢性结肠炎等。
因此，作为进一步的实施例，本发明提供了具有式(I)或其子式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)、(Ic-1)、(Id)、(Id-1)、(Ie)、(Ie-1)的化合物或其药学上可接受的盐在疗法中的用途。在进一步的实施例中，所述疗法选自可以通过抑制ALK-2受体而治疗的疾病。在另一个实施例中，所述疾病选自慢性疾病的贫血、异位骨化、进行性肌肉骨化症或骨质疏松症。
因此，作为进一步的实施例，本发明提供了具有式(I)或其子式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)、(Ic-1)、(Id)、(Id-1)、(Ie)、(Ie-1)的化合物或其药学上可接受的盐用于疗法中使用。在进一步的实施例中，所述疗法选自可以通过抑制ALK-2受体而治疗的疾病。在另一个实施例中，所述疾病选自慢性疾病的贫血、异位骨化、进行性肌肉骨化症或骨质疏松症。
在另一个实施例中，本发明提供了治疗疾病的方法，所述疾病通过抑制ALK-2受体而治疗，所述方法包括施用治疗上可接受量的具有式(I)或其子式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)、(Ic-1)、(Id)、(Id-1)、(Ie)、(Ie-1)的化合物或其药学上可接受的盐。在进一步的实施例中，所述疾病选自慢性疾病的贫血、异位骨化、进行性肌肉骨化症或骨质疏松症。
因此，作为进一步的实施例，本发明提供了具有式(I)或其子式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)、(Ic-1)、(Id)、(Id-1)、(Ie)、(Ie-1)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗药物的用途。在进一步的实施例中，药物针对可以通过抑制ALK-2受体来治疗的疾病的治疗。在另一个实施例中，所述疾病选自慢性疾病的贫血、异位骨化、进行性肌肉骨化症或骨质疏松症。
在本发明的一个实施例中，提供了5-(1’-异丙基-6’-氧代-1’,6’-二氢-[3,3’-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮或其药学上可接受的盐用于在治疗慢性疾病的贫血、异位骨化、进行性肌肉骨化症、骨质疏松症或肺动脉高压中使用。
对于约50-70kg的受试者，本发明的药物组合物或组合可以处于约1-1000mg的一种或多种活性成分，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg或约0.5-50mg活性成分的单位剂量中。化合物、药物组合物、或其组合的治疗有效剂量取决于所述受试者的物种、体重、年龄和所治疗的个体病症、障碍或疾病或其严重程度。具有普通技能的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗、或抑制所述障碍或疾病的进展所必需的每种活性成分的有效量。
使用有利的哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴)或其分离的器官、组织和制品在体外和体内测试中证明上述剂量特性。本发明化合物可以以溶液(例如水溶液)的形式体外应用，和例如以混悬剂或以水溶液的形式肠内、肠胃外(有利地，静脉内)体内应用。体外剂量可以在约10-3摩尔浓度与10-9摩尔浓度之间的范围内。取决于施用途径，体内治疗有效量可以在约0.1-500mg/kg之间，或约1-100mg/kg之间的范围内。
可以通过实例53至55中描述的体外方法评估根据本发明的化合物的活性。另外的体内方法描述于实例56至60中。
本发明的优选的化合物在实例53至55中所述的测定中表现出功效，IC50小于1μM。
本发明化合物可以与一种或多种其他的治疗剂同时施用、或在其之前或之后施用。本发明化合物可以通过与其他药剂相同或不同的施用途径分开施用，或在相同的药物组合物中一起施用。治疗剂是例如化学化合物、肽、抗体、抗体片段或核酸，所述治疗剂当与本发明化合物组合施用至患者时具有治疗活性或增强治疗活性。
在一个实施例中，本发明提供了包含具有式(I)或其子式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)、(Ic-1)、(Id)、(Id-1)、(Ie)、(Ie-1)的化合物和至少一种其他治疗剂的产品，作为组合制剂用于在疗法中同时的、分开的或顺序的使用。在一个实施例中，所述疗法是治疗由ALK-2介导的疾病或障碍。作为组合制剂提供的产品包括组合物，所述组合物包含具有式(I)或其子式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)、(Ic-1)、(Id)、(Id-1)、(Ie)、(Ie-1)的化合物和一起在相同的药物组合物中的一种或多种其他治疗剂，或具有式(I)或其子式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)、(Ic-1)、(Id)、(Id-1)、(Ie)、(Ie-1)的化合物和呈分开形式(例如，呈试剂盒的形式)的一种或多种其他治疗剂。
在一个实施例中，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含具有式(I)或其子式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)、(Ic-1)、(Id)、(Id-1)、(Ie)、(Ie-1)的化合物和一种或另外的其他治疗剂。任选地，药物组合物可以包含如上所述的药学上可接受的载体。
在一个实施例中，本发明提供了试剂盒，所述试剂盒包含两种或更多种单独的药物组合物，这些药物组合物中的至少一种含有具有式(I)或其子式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)、(Ic-1)、(Id)、(Id-1)、(Ie)、(Ie-1)的化合物。在一个实施例中，所述药盒包含用于分别保留所述组合物的装置，如容器、分开的瓶子、或分开的箔包。这种药盒的实例是泡罩包装，如典型地用于包装片剂、胶囊剂等。
本发明的药盒可以用于施用不同剂型(例如，口服和肠胃外)，用于以不同剂量间隔施用分开的组合物，或用于相对彼此滴定分开的组合物。为了有助于依存性，本发明的药盒典型地包含施用说明书。
在本发明的组合疗法中，本发明化合物和其他治疗剂可以由相同或不同的制造商生产和/或配制。此外，可以将本发明的化合物和其他治疗剂一起形成组合疗法：(i)在向医师发布组合产品(例如，在包含本发明的化合物和其他治疗剂的药盒的情况下)之前进行；(ii)在施用前不久由医师本人(或在医师指导下)进行；(iii)在患者自身中，例如在顺序施用本发明的化合物和其他治疗剂期间进行。
因此，本发明提供了具有式(I)或其子式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)、(Ic-1)、(Id)、(Id-1)、(Ie)、(Ie-1)的化合物用于治疗由ALK-2介导的疾病或病症的用途，其中所述药物被制备成与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供另外的治疗剂用于治疗由ALK-2介导的疾病或病症的用途，其中所述药物与具有式(I)或其子式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)、(Ic-1)、(Id)、(Id-1)、(Ie)、(Ie-1)的化合物一起施用。
本发明还提供了具有式(I)或其子式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)、(Ic-1)、(Id)、(Id-1)、(Ie)、(Ie-1)的化合物用于在治疗由ALK-2介导的疾病或病症的方法中使用，其中所述具有式(I)的化合物被制备成与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂用于在治疗由ALK-2介导的疾病或病症的方法中使用，其中所述其他治疗剂被制备用于与具有式(I)或其子式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)、(Ic-1)、(Id)、(Id-1)、(Ie)、(Ie-1)的化合物一起施用。本发明还提供了具有式(I)或其子式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)、(Ic-1)、(Id)、(Id-1)、(Ie)、(Ie-1)的化合物用于在治疗由ALK-2介导的疾病或病症的方法中使用，其中所述具有式(I)或其子式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)、(Ic-1)、(Id)、(Id-1)、(Ie)、(Ie-1)的化合物与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂用于在治疗由ALK-2介导的疾病或病症的方法中使用，其中所述其他治疗剂与具有式(I)或其子式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)、(Ic-1)、(Id)、(Id-1)、(Ie)、(Ie-1)的化合物一起施用。
本发明还提供了具有式(I)或其子式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)、(Ic-1)、(Id)、(Id-1)、(Ie)、(Ie-1)的化合物用于治疗由ALK-2介导的疾病或病症的用途，其中所述患者先前(例如，24小时内)已经用另外的治疗剂治疗。本发明还提供了另外的治疗剂用于治疗由ALK-2介导的疾病或病症的用途，其中所述患者先前(例如，24小时内)已经用具有式(I)或其子式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)、(Ic-1)、(Id)、(Id-1)、(Ie)、(Ie-1)的化合物治疗。
以下实例旨在说明本发明，而不应被解释为对其的限制。温度以摄氏度给出。如果没有另外提及，所有蒸发都在减压下进行，典型地在约15mm Hg与100mm Hg(＝20-133mbar)之间。最终产物、中间体和起始材料的结构通过标准分析方法(例如，微量分析和光谱特征(例如，MS、IR、NMR))确认。使用的缩写是本领域常规的那些缩写。
用于合成本发明化合物的所有起始物质、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备。此外，本发明的化合物可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法生产，如以下实例所示。
实例
缩写
δ 化学位移
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
BINAP 2,2‘-双(二苯基膦基)-1,1‘-二萘基
Boc 叔丁氧基羰基
Cs2CO3 碳酸铯
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DMSO-d6 氘代二甲亚砜
eq 当量
Et2O 二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
ESI 电喷雾电离
HBr 氢溴酸
HCl 盐酸
hr小时
HV 高真空
iPrOH 异丙醇
K2CO3 碳酸钾
KOAc 乙酸钾
LC-MRM 具有多反应监测的液相色谱
Me2SO4 硫酸二甲酯
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
MHz 兆赫兹
min 分钟
mL 毫升
Mp 熔点
MS 质谱法
MW 微波
Na2CO3 碳酸钠
NaBH(OAc)3 三乙酰氧基硼氢化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3碳酸氢钠
NaOMe 甲醇钠
NaOtBu 叔丁醇钠
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NMR 核磁共振
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PdCl2(dppf)[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
PdCl2(dppf).CH2Cl2[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物
ppm 百万分之一
Rf 阻滞系数
Rt 保留时间
RT 室温
SPE 固相萃取
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TLC 薄层色谱法
UPLC 超高效液相色谱
分析仪器
UPLC-MS
柱：Waters Acquity HSS T3，1.8μm，2.1x 50mm，烘箱中在60℃下。流速：1.0mL/min。梯度：在1.40min内，5％至98％B，然后98％B持续0.40min，在0.10min内98％至5％B，5％B持续0.10min；A＝水+0.05％甲酸+3.75mM乙酸铵，B＝乙腈+0.04％甲酸。检测UV/VIS(DAD)，ESI(+/-)。质谱仪范围：100-1200Da。
LC-MS
柱：Waters y C8，3.5μm，2.1x 50mm，烘箱在50℃下。流速：1.0mL/min。梯度：在2.0min内10％至95％B，然后95％B持续1.0min；A＝水+0.1％TFA，B＝乙腈+0.1％TFA。检测UV/VIS(DAD)，ESI(+/-)。质谱仪范围：100-800Da。
起始材料和试剂是可商购的，或者可以由本领域技术人员使用以下化学文献和以下合成实例中描述的方法制备。
合成实例
中间体
中间体1：5-(5-溴吡啶-3-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮
Figure BDA0002501829660000461
步骤1.1：1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2- 酮
Figure BDA0002501829660000462
方法A
将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮(10g，38.6mmol)添加到甲苯(250mL)中。将混合物冷却至0℃并分批添加在矿物油(2.315g，57.9mmol)中的NaH 60％。使反应混合物温热并在RT下搅拌30min。添加硫酸二甲酯(5.53mL，57.9mmol)并将反应混合物加热并在60℃下搅拌3hr，冷却至5℃并用水(50mL)淬灭。将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和水性NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈棕色固体的标题产物(11.3g，36.0mmol，93％产率)。Rt＝1.03min(UPLC-MS)；ESI-MS＝274.2[M+1]+(UPLC-MS)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.29(s,12H)3.13(s,3H)3.55(s,2H)6.99(d,J＝7.82Hz,1H)7.53(s,1H)7.61(d,J＝7.95Hz,1H)。
方法B
将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮(50g，193mmol)在甲苯(1.2L)中的棕色悬浮液在N2气氛下在RT下搅拌30min。将反应混合物冷却至0℃并分批添加在矿物油(10.03g，251mmol)中的NaH 60％(放热添加)。使所得混合物温热并在RT下搅拌30min。硫酸二甲酯(0.024L，251mmol)在甲苯(50mL)中的溶液经15min滴加至反应中，并将所得混合物加热并在60℃下搅拌3h 15min。将褐色浑浊的混合物冷却至0℃-5℃并在剧烈搅拌下缓慢滴加水(150mL)淬灭。将混合物用EtOAc(2x 1L)萃取。将合并的有机层用水(2x 0.5L)和盐水(0.5L)洗涤。将水层用EtOAc(0.5L)反萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法(340g SiO2，庚烷/EtOAc4:1至1:1)进行纯化以得到呈米黄色材料的标题产物(30.0g，110mmol，56.9％产率)。Rt＝1.03min(UPLC-MS)；ESI-MS＝274.2[M+H]+(UPLC-MS)。
中间体1：5-(5-溴吡啶-3-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮
Figure BDA0002501829660000471
方法A
将500mL圆底烧瓶用在DME(230mL)和水(23mL)(比率10:1)中的3,5-二溴吡啶(7g，29.5mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮(步骤1.1-方法A)(9.74g，31mmol)和Cs2CO3(19.26g，59.1mmol)填充以给出棕色悬浮液。添加PdCl2(dppf)(2.162g，2.95mmol)并将反应混合物加热并在80℃下搅拌3hr。将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和水性NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(环己烷/EtOAc 10％至80％EtOAc)进行纯化以得到呈黄色固体的标题产物(3.8g，11.91mmol，40.3％产率)。Rt＝0.90min(UPLC-MS)；ESI-Ms＝303.0/305.0[M+1]+(UPLC-MS)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.17(s,3H)3.63(s,2H)7.12(d,J＝8.80Hz,1H)7.71-7.76(m,2H)8.33(t,J＝2.08Hz,1H)8.65(d,J＝2.08Hz,1H)8.88(d,J＝1.96Hz,1H)。
方法B
在N2下在RT下，将DME(750mL)和水(75mL，先前在真空下脱气三次并用N2冲洗)搅拌10min。添加3,5-二溴吡啶(18.21g，77mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮(步骤1.1-方法B)(20g，73.2mmol)和Cs2CO3(47.7g，146mmol)，并将所得混合物在RT下搅拌10min。添加PdCl2(dppf).CH2Cl2复合物(1.794g，2.197mmol)并将所得混合物加热并在80℃下搅拌4h 15min。将反应混合物冷却至10℃并用冷水性NaHCO3溶液(1.5L)和水(1L)小心地淬灭并剧烈搅拌5min。将水层用EtOAc(3x 2L)萃取。将合并的有机层用水(2x 0.5L)和盐水(0.2L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(运行2次，340g SiO2，庚烷/EtOAc 2:1至0:1)进行纯化以得到呈黄橙色固体的标题产物(7.1g，23.42mmol，32.0％产率)。Rt＝0.90min(UPLC-MS)；ESI-MS＝303.1/305.1[M+H]+(UPLC-MS)。
中间体A1：1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2 (1H)-酮
步骤A1.1：5-溴-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000481
方法A
在RT下，向5-溴吡啶-2(1H)-酮(11.59g，66.6mmol)在DME(150mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(28.2g，87mmol)随后添加2-碘丙烷(Fluka)(8.64mL，87mmol)。将反应混合物加热并在80℃下搅拌3hr。将反应用EtOAc稀释并用水性NaHCO3溶液和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱法(DCM/MeOH 0％至20％MeOH)进行纯化以得到标题产物(10.0g，46.3mmol，69.5％产率)。Rt＝0.73min(UPLC-MS)；ESI-MS＝216.0/218.0[M+1]+(UPLC-MS)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.30(d,J＝6.85Hz,6H)4.99(quin,J＝6.85Hz,1H)6.36(d,J＝9.66Hz,1H)7.49(dd,J＝9.66,2.81Hz,1H)7.97(d,J＝2.81Hz,1H)。
方法B
在机械搅拌下在N2气氛下在RT下，将2-羟基-5-溴吡啶(308.8g，1.739mol)添加至DME(3.9L)。10min后，将Cs2CO3(737g，2.261mol)添加至米黄色悬浮液中。添加2-碘丙烷(0.226L，2.261mmol)并将所得混合物加热并在80℃下搅拌4hr(白色细悬浮液)。将反应冷却至RT并终止。将反应混合物在减压下浓缩至50％的初始体积，在机械搅拌下用饱和水性NaHCO3溶液(1.5L)和水(2.5L)淬灭。将水层用EtOAc(3x 4L)萃取。将合并的有机层用水(2x2L)和盐水(2L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(7kgSiO2，庚烷/EtOAc)进行纯化以得到呈米黄色产物的标题产物(222g，1.027mmol，59.1％产率)。Rt＝0.73min(UPLC-MS)；ESI-MS＝216.1/218.0[M+H]+(UPLC-MS)。
中间体A1：1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2 (1H)-酮
Figure BDA0002501829660000491
方法A
向5-溴-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(步骤A1.1-方法A)(10g，46.3mmol)在二噁烷(150mL)中的搅拌溶液中添加双(频哪醇)二硼(14.1g，55.5mmol)、KOAc(6.08g，93mmol)和PdCl2(dppf)(3.39g，4.63mmol)。将反应混合物加热并在90℃下搅拌2hr。将溶剂在减压下部分蒸发，穿过硅藻土垫；将所述垫用EtOAc洗涤并将所得滤液在减压下浓缩。将残余物用EtOAc和水性NaHCO3溶液稀释，分离两相并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到(未经进一步纯化)呈深色油状物的标题产物(20.69g，39.3mmol，85％产率)。Rt＝0.98min(UPLC-MS)；ESI-MS＝264.2[M+1]+(UPLC-MS)。
方法B
在N2气氛下在RT下，向5-溴-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(步骤A1.1-方法B)(208g，963mmol)在二噁烷(2.1L)中的搅拌的黄色澄清溶液中相继添加双(频哪醇)二硼(367mg，1444mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2复合物(39.3g，48.1mmol)和KOAc(189g，1925mmol)。将所得混合物加热并在90℃下搅拌6h 15min。将反应混合物冷却至RT，用水性NaHCO3溶液(2.5L)和水(2L)淬灭并在RT下搅拌10min直至气体逸出停止。将水层用EtOAc(3x 5L)萃取。将合并的有机层用水(2x 5L)和盐水(4L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到棕色油状物。将粗材料首先通过硅胶垫(200g)过滤，并通过硅胶柱色谱法(3kg SiO2，庚烷/EtOAc)进行纯化以得到呈米黄色-棕色油状产物的标题产物(94.7g，324mmol，33.6％产率)。Rt＝0.99min(UPLC-MS)；ESI-MS＝264.2[M+H]+(UPLC-MS)。
中间体A2：1-异丙基-3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A2.1：5-溴-1-异丙基-3-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000501
以与步骤A1.1-方法A中所述相似的方式制备标题化合物，使用5-溴-3-甲氧基吡啶-2(1H)-酮以得到标题产物(未经进一步纯化)。Rt＝0.75min(UPLC-MS)；ESI-MS＝245.9/248.0[M+1]+(UPLC-MS)。
1-异丙基-3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶2 (1H)-酮
Figure BDA0002501829660000511
类似于中间体A1-方法A中所述的程序制备标题化合物，使用5-溴-1-异丙基-3-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(步骤A2.1)在90℃下持续1hr以得到标题产物(未经进一步纯化)。Rt＝0.97min(UPLC-MS)；ESI-MS＝294.1[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体A3：1-异丙基-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基) 吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000512
步骤A3.1：5-溴-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000513
将MW小瓶用5-溴-2-氟-3-甲基吡啶(1g，5.26mmol)、Cs2CO3(3.77g，11.58mmol)和DMSO(15ml)填充，将小瓶密封并将所得混合物加热并在120℃下搅拌4hr。将反应混合物用EtOAc稀释并用水性NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗材料通过硅胶快速柱色谱法(环己烷/10％至100％EtOAc)进行纯化以得到标题产物(130mg，0.691mmol，13.14％产率)。Rt＝0.57min(UPLC-MS)；ESI-MS＝187.9/190.0[M+1]+(UPLC-MS)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.98(s,3H)7.49(s,1H)7.45(s,1H)11.73(br.s.,1H)。
步骤A3.2：5-溴-1-异丙基-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000521
以类似于步骤A1.1(方法A)中描述的程序使用5-溴-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤A3.1)制备标题化合物。将粗材料通过硅胶快速柱色谱法(DCM/0％至15％MeOH)进行纯化。Rt＝0.87min(UPLC-MS)；ESI-MS＝230.0/232.0[M+1]+(UPLC-MS)。
1-异丙基-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2 (1H)-酮
将10mL圆底烧瓶用在二噁烷(2mL)中的5-溴-1-异丙基-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤A3.2)(108mg，0.469mmol)、双(频哪醇)二硼(143mg，0.563mmol)填充以给出橙色溶液。添加KOAc(115mg，1.173mmol)，随后添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(38.3mg，0.047mmol)并将混合物加热并在80℃下搅拌过夜。将反应混合物通过硅胶垫过滤，并将所得滤液在减压下浓缩以得到呈黑色油状物的标题产物(150mg，0.222mmol，47.3％产率)。Rt＝1.09min(UPLC-MS)；ESI-MS＝278.2[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体A4：1-(戊烷-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡 啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000531
步骤A4.1：5-溴-1-(戊烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000532
以类似于步骤A1.1(方法A)中描述的程序，使用5-溴吡啶-2(1H)-酮和3-溴戊烷在80℃下过夜制备标题化合物。Rt＝0.89min(UPLC-MS)；ESI-MS＝243.9/245.9[M+1]+(UPLC-MS)。
1-(戊烷-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)- 酮
以类似于中间体A1(方法A)中描述的程序使用5-溴-1-(戊烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮(步骤A4.1)在90℃下持续1hr制备标题化合物。Rt＝1.12min(UPLC-MS)；ESI-MS＝292.1[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体A5：3-乙基-1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基) 吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000533
步骤A5.1：3-乙基-2-甲氧基吡啶
Figure BDA0002501829660000534
在25mL圆底烧瓶中，将2-氯-3-乙基吡啶(290mg，2.048mmol)溶解于MeOH(4mL)中。添加5M NaOMe在MeOH(4.1mL，20.48mmol)中的溶液，并将混合物加热并在85℃下搅拌3天。将反应用冰淬灭并用DCM萃取两次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，添加1mL TFA，并将溶剂在减压下蒸发以得到呈三氟乙酸盐的标题产物(312mg，2.048mmol，100％产率)。Rt＝0.99min(UPLC-MS)；ESI-MS＝138.1[M+1]+(UPLC-MS)。
步骤A5.2：5-溴-3-乙基-2-甲氧基吡啶
Figure BDA0002501829660000541
在25mL圆底烧瓶中，将3-乙基-2-甲氧基吡啶(步骤A5.1)(312mg，2.047mmol)溶解于TFA(5mL)中。在RT下添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(702mg，2.456mmol)。在RT下一天后，添加2.2当量的1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，并将混合物在RT下搅拌4天以上。蒸发TFA，用饱和水性NaHCO3溶液将所得混合物调节至pH 6-7，并将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。过滤在DCM中研磨后获得的沉淀物并将滤液在减压下浓缩。将粗材料通过硅胶快速柱色谱法(环己烷/0％至100％EtOAc)进行纯化以得到呈黄色油状物的标题产物(119mg，0.523mmol，25.6％产率)。Rt＝1.24min(UPLC-MS)；ESI-MS＝215.9/217.9[M+1]+(UPLC-MS)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(t,J＝7.52Hz,3H)2.51-2.58(m,2H)3.87(s,3H)7.75(d,J＝2.45Hz,1H)8.12(d,J＝2.45Hz,1H)。
步骤A5.3：5-溴-3-乙基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000542
在25mL圆底烧瓶中，将5-溴-3-乙基-2-甲氧基吡啶(步骤A5.2)(119mg，0.523mmol)溶解于AcOH(1.5mL)中。在RT下添加在AcOH(1.5mL，9.12mmol)中的HBr 33％并将所得混合物加热并在90℃下搅拌1hr。将反应混合物缓慢地倾倒入饱和水性NaHCO3溶液中并调节至pH 6.5-7。将水层用EtOAc萃取两次，将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题产物(128mg，0.538mmol，定量的产率)。Rt＝0.68min(UPLC-MS)；ESI-MS＝201.9/203.9[M+1]+(UPLC-MS)。
步骤A5.4：5-溴-3-乙基-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000551
以类似于步骤A1.1(方法A)中描述的程序使用5-溴-3-乙基吡啶-2(1H)-酮(步骤A5.3)制备标题化合物。将粗材料通过硅胶快速柱色谱法(环己烷/0％至100％EtOAc进行纯化。Rt＝0.98min(UPLC-MS)；ESI-MS＝244.0/246.0[M+1]+(UPLC-MS)。
3-乙基-1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2 (1H)-酮
以类似于中间体A1(方法A)中描述的程序使用5-溴-3-乙基-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(步骤A5.4)制备标题化合物。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液在减压下浓缩。Rt＝1.17min(UPLC-MS)；ESI-MS＝292.1[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体A6：1-环丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2 (1H)-酮
Figure BDA0002501829660000552
步骤A6.1：5-溴-1-环丁基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000561
以类似于步骤A1.1(方法A)中描述的程序使用5-溴吡啶-2(1H)-酮和溴环丁烷制备标题化合物。将粗材料通过硅胶快速柱色谱法(DCM/0％至20％MeOH)进行纯化。Rt＝0.77min(UPLC-MS)；ESI-MS＝227.9/229.9[M+1]+(UPLC-MS)。
1-环丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮
以类似于中间体A1(方法A)中描述的程序使用5-溴-1-环丁基吡啶-2(1H)-酮(步骤A6.1)在90℃下持续1hr制备标题化合物。Rt＝1.02min(UPLC-MS)；ESI-MS＝276.0[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体A7：1-(仲丁基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶- 2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000562
步骤A7.1：5-溴-1-(仲丁基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000563
以类似于步骤A1.1(方法A)中描述的程序使用5-溴吡啶-2(1H)-酮和2-溴丁烷制备标题化合物。Rt＝0.81min(UPLC-MS)；ESI-MS＝229.9/231.9[M+1]+(UPLC-MS)。
1-(仲丁基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮
以类似于中间体A1(方法A)中描述的程序使用5-溴-1-(仲丁基)吡啶-2(1H)-酮(步骤A7.1)在90℃下持续1hr制备标题化合物。Rt＝1.04min(UPLC-MS)；ESI-MS＝278.1[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体A8：1-环戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2 (1H)-酮
Figure BDA0002501829660000571
步骤A8.1：5-溴-1-环戊基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000572
以类似于步骤A1.1(方法A)中描述的程序使用5-溴吡啶-2(1H)-酮和溴环戊烷制备标题化合物。Rt＝0.86min(UPLC-MS)；ESI-MS＝242.0/244.0[M+1]+(UPLC-MS)。
1-环戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮
以类似于中间体A1(方法A)中描述的程序使用5-溴-1-环戊基吡啶-2(1H)-酮(步骤A8.1)制备标题化合物。Rt＝1.11min(UPLC-MS)；ESI-MS＝290.1[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体A9：1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2 (1H)-酮
Figure BDA0002501829660000581
步骤A9.1：5-溴-1-乙基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000582
以类似于步骤A1.1(方法A)中描述的程序使用5-溴吡啶-2(1H)-酮和碘乙烷制备标题化合物。Rt＝0.61min(UPLC-MS)；ESI-MS＝202.0/204.0[M+1]+(UPLC-MS)。
1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮
以类似于中间体A1(方法A)中描述的程序使用5-溴-1-乙基吡啶-2(1H)-酮(步骤A9.1)制备标题化合物。Rt＝0.89min(UPLC-MS)；ESI-MS＝250.1[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体A10：1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2 (1H)-酮
Figure BDA0002501829660000583
步骤A10.1：5-溴-1-环丙基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000584
在MW小瓶中，将5-溴吡啶-2(1H)-酮(250mg，1.437mmol)溶解于DCE(7mL)。添加环丙基硼酸(254mg，2.96mmol)、Na2CO3(335mg，3.16mmol)、Cu(OAc)2(271mg，1.494mmol)和2,2'-联吡啶(236mg，1.509mmol)。将MW小瓶密封并将反应混合物加热并在70℃下搅拌过夜。将混合物用盐水淬灭，在DCM中稀释并将两相分离。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(环己烷/0％至100％EtOAc)进行纯化以得到呈黄色油状物的标题产物(80mg，0.366mmol，25.5％产率)。Rt＝0.63min(UPLC-MS)；ESI-MS＝214.0/216.0[M+1]+(UPLC-MS)。
1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮
以类似于中间体A1(方法A)中描述的程序使用5-溴-1-环丙基吡啶-2(1H)-酮(步骤A10.1)制备标题化合物。Rt＝0.89min(UPLC-MS)；ESI-MS＝262.2[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体A11：1-(环丁基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基) 吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000591
步骤A11.1：5-溴-1-(环丁基甲基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000592
以类似于步骤A1.1(方法A)中描述的程序使用5-溴吡啶-2(1H)-酮和(溴甲基)环丁烷制备标题化合物。Rt＝0.87min(UPLC-MS)；ESI-MS＝241.9/243.9[M+1]+(UPLC-MS)。
1-(环丁基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2 (1H)-酮
以类似于中间体A1(方法A)中描述的程序使用5-溴-1-(环丁基甲基)吡啶-2(1H)-酮(步骤A11.1)制备标题化合物。Rt＝1.10min(UPLC-MS)；ESI-MS＝290.1[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体A12：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟 乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000601
以类似于中间体A1(方法A)中描述的程序使用5-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮制备标题化合物。Rt＝1.01min(UPLC-MS)；ESI-MS＝304.1[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体A13：1-(2-乙基丁基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基) 吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000602
步骤A13.1：5-溴-1-(2-乙基丁基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000603
以类似于步骤A1.1(方法A)中描述的程序使用5-溴吡啶-2(1H)-酮和3-(溴甲基)戊烷制备标题化合物。Rt＝1.01min(UPLC-MS)；ESI-MS＝257.9/260.0[M+1]+(UPLC-MS)。
1-(2-乙基丁基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2 (1H)-酮
以类似于中间体A1(方法A)中描述的程序使用5-溴-1-(2-乙基丁基)吡啶-2(1H)-酮(步骤A13.1)制备标题化合物。Rt＝1.23min(UPLC-MS)；ESI-MS＝306.1[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体A14：1-异丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2 (1H)-酮
Figure BDA0002501829660000611
步骤A14.1：5-溴-1-异丁基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000612
以类似于步骤A1.1(方法A)中描述的程序使用5-溴吡啶-2(1H)-酮和1-溴-2-甲基丙烷制备标题化合物。Rt＝0.82min(UPLC-MS)；ESI-MS＝229.9/231.9[M+1]+(UPLC-MS)。
1-异丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮
以类似于中间体A1(方法A)中描述的程序使用5-溴-1-异丁基吡啶-2(1H)-酮(步骤A14.1)制备标题化合物。Rt＝1.08min(UPLC-MS)；ESI-MS＝278.1[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体A15：1-(甲氧基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基) 吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000621
步骤A15.1：5-溴-1-(甲氧基甲基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000622
以类似于步骤A1.1(方法A)中描述的程序使用5-溴吡啶-2(1H)-酮和溴(甲氧基)甲烷制备标题化合物。Rt＝0.57min(UPLC-MS)；ESI-MS＝217.9/219.9[M+1]+(UPLC-MS)。
1-(甲氧基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2 (1H)-酮
以类似于中间体A1(方法A)中描述的程序使用5-溴-1-(甲氧基甲基)吡啶-2(1H)-酮(步骤A15.1)制备标题化合物。Rt＝0.87min(UPLC-MS)；ESI-MS＝266.1[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体A16：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(3,3,3-三氟 丙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000623
步骤A16.1：5-溴-1-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000631
以类似于步骤A1.1(方法A)中描述的程序使用5-溴吡啶-2(1H)-酮和3-溴-1,1,1-三氟丙烷制备标题化合物。Rt＝0.78min(UPLC-MS)；ESI-MS＝269.9/271.9[M+1]+(UPLC-MS)。
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2 (1H)-酮
以类似于中间体A1(方法A)中描述的程序使用5-溴-1-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2(1H)-酮(步骤A16.1)制备标题化合物。Rt＝1.04min(UPLC-MS)；ESI-MS＝318.0[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体A17：1-异戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2 (1H)-酮
Figure BDA0002501829660000632
步骤A17.1：5-溴-1-异戊基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000633
以类似于步骤A1.1(方法A)中描述的程序使用5-溴吡啶-2(1H)-酮和1-溴-3-甲基丁烷制备标题化合物。Rt＝0.94min(UPLC-MS)；ESI-MS＝244.0/246.0[M+1]+(UPLC-MS)。
1-异戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮
以类似于中间体A1(方法A)中描述的程序使用5-溴-1-异戊基吡啶-2(1H)-酮(步骤A17.1)制备标题化合物。Rt＝1.17min(UPLC-MS)；ESI-MS＝292.1[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体A18：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼 烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000641
以类似于中间体A1(方法A)中描述的程序使用5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶-2(1H)-酮制备标题化合物。Rt＝1.09min(UPLC-MS)；ESI-MS＝306.2[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体A19：1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2 (1H)-酮
Figure BDA0002501829660000642
以类似于中间体A1(方法A)中描述的程序使用5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮制备标题化合物。Rt＝0.80min(UPLC-MS)；ESI-MS＝236.1[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体2：5'-溴-1-异丙基-[3,3'-二吡啶]-6(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000643
以类似于中间体1(方法A)中描述的程序使用3,5-二溴吡啶和1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(中间体A1-方法A)制备标题化合物。将粗材料通过硅胶快速柱色谱法(环己烷/0％至100％EtOAc)进行纯化以得到呈棕色固体的标题产物。Rt＝0.81min(UPLC-MS)；ESI-MS＝292.9/294.9[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体B1：1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2- 酮
Figure BDA0002501829660000651
步骤B1.1：5-溴-1-乙基吲哚啉-2,3-二酮
Figure BDA0002501829660000652
在25mL圆底烧瓶中，将5-溴吲哚啉-2,3-二酮(158mg，0.699mmol)溶解于DMF(5mL)中。添加K2CO3(145mg，1.049mmol)和碘乙烷(0.062mL，0.769mmol)。将所得混合物加热并在60℃下搅拌1hr。将反应用水淬灭，用EtOAc和饱和水性NaHCO3溶液稀释，并将两相分离。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈棕色固体的标题产物(196mg，0.540mmol，77％产率)。Rt＝0.92min(UPLC-MS)；ESI-MS＝253.9/255.9[M+1]+(UPLC-MS)。
步骤B1.2：5-溴-1-乙基吲哚啉-2-酮
Figure BDA0002501829660000661
将MW小瓶用在水合肼(1.5mL)中的5-溴-1-乙基吲哚啉-2,3-二酮(步骤B1.1)(196mg，0.540mmol)填充。将MW小瓶密封，并将所得混合物加热并在120℃下搅拌1hr。将反应冷却至RT，浓缩至干燥并将残余物用EtOAc稀释。将有机层用1N HCl和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到标题产物(153mg，0.510mmol，94％产率)。Rt＝0.94min(UPLC-MS)；ESI-MS＝239.9/241.9[M+1]+(UPLC-MS)。
1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮
以类似于中间体A1(方法A)中描述的程序使用5-溴-1-乙基吲哚啉-2-酮(步骤B1.2)制备标题化合物。Rt＝1.11min(UPLC-MS)；ESI-MS＝288.1[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体B2：1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉- 2-酮
Figure BDA0002501829660000662
步骤B2.1：5-溴-1-异丙基吲哚啉-2,3-二酮
Figure BDA0002501829660000663
以类似于步骤B1.1中描述的程序制备标题化合物，使用5-溴吲哚啉-2,3-二酮和2-碘丙烷以得到呈棕色固体的标题产物。Rt＝1.00min(UPLC-MS)；ESI-MS＝267.9/269.9[M+1]+(UPLC-MS)。
步骤B2.2：5-溴-1-异丙基吲哚啉-2-酮
Figure BDA0002501829660000671
以类似于步骤B1.2中描述的程序使用5-溴-1-异丙基吲哚啉-2,3-二酮(步骤B2.1)制备标题化合物。Rt＝1.03min(UPLC-MS)；ESI-MS＝253.9/256.0[M+1]+(UPLC-MS)。
1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮
以类似于中间体A1(方法A)中描述的程序制备标题化合物，使用5-溴-1-异丙基吲哚啉-2-酮(步骤B2.2)以得到呈深色油状物的标题产物。Rt＝1.18min(UPLC-MS)；ESI-MS＝302.1[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体B3：3-乙基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲 哚啉-2-酮
Figure BDA0002501829660000672
步骤B3.1：5-溴-3-乙基-1-甲基吲哚啉-2-酮
Figure BDA0002501829660000673
以类似于步骤1.1中描述的程序使用5-溴-3-乙基吲哚啉-2-酮在60℃下持续2hr制备标题化合物。将粗材料通过硅胶快速柱色谱法(环己烷/0％至40％EtOAc)进行纯化以得到呈棕色固体的标题产物。Rt＝1.04min(UPLC-MS)；ESI-MS＝254.1/256.1[M+1]+(UPLC-MS)。
3-乙基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮
类似于中间体A3中描述的程序使用5-溴-3-乙基-1-甲基吲哚啉-2-酮(步骤B3.1)制备标题化合物。将反应通过硅胶垫过滤，并将所得滤液在减压下蒸发以得到呈黑色油状物的标题产物(未经进一步纯化)。Rt＝1.19min(UPLC-MS)；ESI-MS＝302.3[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体B4：3,3-二氟-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基) 吲哚啉-2-酮
Figure BDA0002501829660000681
步骤B4.1：5-溴-3,3-二氟-1-甲基吲哚啉-2-酮
Figure BDA0002501829660000682
将5-溴-1-甲基吲哚啉-2,3-二酮(500mg，2.083mmol)在DCM(10mL)中的搅拌的棕色溶液冷却至0℃，并将双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(1.152ml，3.12mmol)缓慢添加至其中，随后添加EtOH(0.036mL，0.625mmol)。使反应混合物温热并在RT下搅拌过夜。添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(1.152mL，3.12mmol)并将混合物在RT下搅拌8hr。将反应用饱和水性Na2CO3溶液淬灭并将两相分离。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(环己烷/0％至50％EtOAc)进行纯化。将所得固体用MeOH(2mL)稀释，超声处理，冷却至0℃并过滤出以得到呈米黄色固体的标题产物(183mg，0.698mmol)。Rt＝1.07min(UPLC-MS)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.17(s,3H)7.22(d,J＝8.44Hz,1H)7.84(d,J＝8.44Hz,1H)8.01(s,1H)。
3,3-二氟-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2- 酮
以类似于中间体A3中描述的程序制备标题化合物，使用5-溴-3,3-二氟-1-甲基吲哚啉-2-酮(步骤B4.1)以得到呈黑色油状物的标题产物(未经进一步纯化)。Rt＝1.22min(UPLC-MS)。
中间体B5：1-异丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉- 2-酮
Figure BDA0002501829660000691
步骤B5.1：5-溴-1-异丁基吲哚啉-2,3-二酮
Figure BDA0002501829660000692
以类似于步骤B1.1中描述的程序制备标题化合物，使用5-溴吲哚啉-2,3-二酮和1-碘-2-甲基丙烷以得到呈棕色固体的标题产物(未经进一步纯化)。Rt＝1.10min(UPLC-MS)；ESI-MS＝281.9/283.9[M+1]+(UPLC-MS)。
步骤B5.2：5-溴-1-异丁基吲哚啉-2-酮
Figure BDA0002501829660000693
以类似于步骤B1.2中描述的程序制备标题化合物，使用5-溴-1-异丁基吲哚啉-2,3-二酮(步骤B5.1)以得到标题产物(未经进一步纯化)。Rt＝1.11min(UPLC-MS)；ESI-MS＝268.0/270.0[M+1]+(UPLC-MS)。
1-异丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮
以类似于中间体A1(方法A)中描述的程序制备标题化合物，使用5-溴-1-异丁基吲哚啉-2-酮(步骤B5.2)以得到标题产物(未经进一步纯化)。Rt＝1.25min(UPLC-MS)；ESI-MS＝316.1[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体B6：1-丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2- 酮
Figure BDA0002501829660000701
步骤B6.1：5-溴-1-丙基吲哚啉-2,3-二酮
Figure BDA0002501829660000702
以类似于步骤B1.1中描述的程序制备标题化合物，使用5-溴吲哚啉-2,3-二酮和1-碘丙烷以得到呈深色固体的标题产物(未经进一步纯化)。Rt＝1.01min(UPLC-MS)；ESI-MS＝267.9/269.9[M+1]+(UPLC-MS)。
步骤B6.2：5-溴-1-丙基吲哚啉-2-酮
Figure BDA0002501829660000703
以类似于步骤B1.2中描述的程序制备标题化合物，使用5-溴-1-丙基吲哚啉-2,3-二酮(步骤B6.1)以得到标题产物(未经进一步纯化)。Rt＝1.03min(UPLC-MS)；ESI-MS＝253.9/255.9[M+1]+(UPLC-MS)。
1-丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮
以类似于中间体A1(方法A)中描述的程序制备标题化合物，使用5-溴-1-丙基吲哚啉-2-酮(步骤B6.2)以得到标题产物(未经进一步纯化)。Rt＝1.18min(UPLC-MS)；ESI-MS＝302.1[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体B7：1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2- 酮
Figure BDA0002501829660000711
步骤B7.1：6-溴-1-甲基吲哚啉-2,3-二酮
Figure BDA0002501829660000712
以类似于步骤B1.1中描述的程序制备标题化合物，使用6-溴吲哚啉-2,3-二酮和碘甲烷以得到呈棕色固体的标题产物(未经进一步纯化)。Rt＝0.81min(UPLC-MS)；ESI-MS＝239.9/241.9[M+1]+(UPLC-MS)。
步骤B7.2：6-溴-1-甲基吲哚啉-2-酮
Figure BDA0002501829660000713
以类似于步骤B1.2中描述的程序制备标题化合物，使用6-溴-1-甲基吲哚啉-2,3-二酮(步骤B7.1)以得到标题产物(未经进一步纯化)。Rt＝0.85min(UPLC-MS)；ESI-MS＝225.9/227.9[M+1]+(UPLC-MS)。
1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮
以类似于中间体A1(方法A)中描述的程序制备标题化合物，使用6-溴-1-甲基吲哚啉-2-酮(步骤B7.2)以得到标题产物(未经进一步纯化)。Rt＝1.02min(UPLC-MS)；ESI-MS＝274.1[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体B8：1-(2-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure BDA0002501829660000721
以类似于中间体A1(方法A)中描述的程序制备标题化合物，使用5-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮以得到标题产物(未经进一步纯化)。Rt＝0.97min(UPLC-MS)；ESI-MS＝319.1[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体B9：1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢 喹啉-2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000722
步骤B9.1：6-溴-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000723
以类似于步骤1.1(中间体1-方法A)中描述的程序使用6-溴-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮在60℃下持续1hr制备标题化合物。Rt＝0.92min(UPLC-MS)；ESI-MS＝239.9/241.9[M+1]+(UPLC-MS)。
1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢喹啉-2 (1H)-酮
以类似于中间体A1(方法A)中描述的程序使用6-溴-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(步骤B9.1)在90℃下持续2hr制备标题化合物。Rt＝1.10min(UPLC-MS)；ESI-MS＝288.1[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体B10：1-(2-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)吲哚啉-2-酮
Figure BDA0002501829660000731
步骤B10.1：5-溴-1-(2-甲氧基乙基)吲哚啉-2,3-二酮
Figure BDA0002501829660000732
以类似于步骤B1.1中描述的程序制备标题化合物，使用5-溴吲哚啉-2,3-二酮和1-碘-2-甲氧基乙烷以得到呈橙色油状物的标题产物(未经任何进一步纯化)。Rt＝0.89min(UPLC-MS)；ESI-MS＝283.9/285.9[M+1]+(UPLC-MS)。
步骤B10.2：5-溴-1-(2-甲氧基乙基)吲哚啉-2-酮
Figure BDA0002501829660000733
以类似于步骤B1.2中描述的程序使用5-溴-1-(2-甲氧基乙基)吲哚啉-2,3-二酮(步骤B10.1)制备标题化合物。将粗材料通过硅胶快速柱色谱法(DCM/0％至20％MeOH)进行纯化以得到呈黄色固体的标题产物。Rt＝0.88min(UPLC-MS)；ESI-MS＝269.9/271.9[M+1]+(UPLC-MS)。
1-(2-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉- 2-酮
以类似于中间体A1(方法A)中描述的程序制备标题化合物，使用5-溴-1-(2-甲氧基乙基)吲哚啉-2-酮(步骤B10.2)以得到标题产物(未经进一步纯化)。Rt＝1.05min(UPLC-MS)；ESI-MS＝317.1[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体B11：1-(3-甲氧基丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)吲哚啉-2-酮
Figure BDA0002501829660000741
步骤B11.1：5-溴-1-(3-丙氧基乙基)吲哚啉-2,3-二酮
Figure BDA0002501829660000742
以类似于步骤B1.1中描述的程序制备标题化合物，使用5-溴吲哚啉-2,3-二酮和1-溴-3-甲氧基丙烷以得到呈微红色固体的标题产物(硅胶快速柱色谱法(环己烷/EtOAc从0％至70％EtOAc)后)。Rt＝0.94min(UPLC-MS)；ESI-MS＝299.9[M+1]+(UPLC-MS)。
步骤B11.2：5-溴-1-(3-甲氧基丙基)吲哚啉-2-酮
Figure BDA0002501829660000743
以类似于步骤B1.2中描述的程序使用5-溴-1-(3-甲氧基丙基)吲哚啉-2,3-二酮(步骤B11.1)制备标题化合物。将粗材料通过硅胶快速柱色谱法(环己烷/0％至60％EtOAc)进行纯化以得到呈黄色固体的标题产物。Rt＝0.98min(UPLC-MS)；ESI-MS＝286.0[M+1]+(UPLC-MS)。
1-(3-甲氧基丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉- 2-酮
以类似于中间体A1(方法A)中描述的程序制备标题化合物，使用5-溴-1-(3-甲氧基丙基)吲哚啉-2-酮(步骤B11.2)以得到标题产物(未经进一步纯化)。Rt＝1.13min(UPLC-MS)；ESI-MS＝332.1[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体B12：6-氟-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲 哚啉-2-酮
Figure BDA0002501829660000751
步骤B12.1：6-氟-1-甲基吲哚啉-2,3-二酮
Figure BDA0002501829660000752
以类似于步骤1.1(中间体1-方法A)中描述的程序使用6-氟吲哚啉-2,3-二酮制备标题化合物。将5ml DMF添加至反应混合物中以提高6-氟吲哚啉-2,3-二酮溶解度。未经进一步纯化获得呈黄色固体的标题产物。Rt＝0.66min(UPLC-MS)；ESI-MS＝180.0[M+1]+/197.0[M+18]+(UPLC-MS)。
步骤B12.2：6-氟-1-甲基吲哚啉-2-酮
Figure BDA0002501829660000761
以类似于步骤B1.2中描述的程序制备标题化合物，使用6-氟-1-甲基吲哚啉-2,3-二酮(步骤B12.1)以得到标题产物(未经进一步纯化)。Rt＝0.72min(UPLC-MS)；ESI-MS＝166.0[M+1]+(UPLC-MS)。
步骤B12.3：5-溴-6-氟-1-甲基吲哚啉-2-酮
Figure BDA0002501829660000762
将6-氟-1-甲基吲哚啉-2-酮(步骤B12.2)(255mg，1.235mmol)在DMF(10mL)中的溶液冷却至0℃并添加NBS(286mg，1.606mmol)。使所得混合物温热至RT，然后加热并在80℃下搅拌2hr。将反应混合物用EtOAc稀释并用水性NaHCO3溶液、0.1M LiBr和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗材料通过硅胶快速色谱法(环己烷/20％至100％EtOAc)进行纯化以得到标题产物(222mg，0.591mmol，47.9％产率)。Rt＝0.87min(UPLC-MS)；ESI-MS＝243.9/245.9[M+1]+(UPLC-MS)。
6-氟-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮
以类似于中间体A3中描述的程序制备标题化合物，使用5-溴-6-氟-1-甲基吲哚啉-2-酮(步骤B12.3)以得到标题产物(未经进一步纯化)。Rt＝1.02min(UPLC-MS)；ESI-MS＝292.0[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体B13：3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚 啉-2-酮
Figure BDA0002501829660000771
步骤B13.1：N'-(3-溴苯基)异丁酰肼
Figure BDA0002501829660000772
向3-溴苯基肼盐酸盐(6.10g，27.3mmol)在DCM(60mL)中的搅拌混合物添加TEA(7.69mL，54.6mmol)并将反应混合物冷却至0℃。在0℃-5℃在10min内滴加异丁酸酐(4.90mL，28.7mmol)。使所得混合物温热并在RT下搅拌16hr。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物在EtOAc(2x 100mL)与水(2x 100mL)之间萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物从Et2O中结晶若干次以得到呈浅黄色固体的标题产物(6.20g，23.87mmol，87％产率)。Rt＝0.85min(UPLC-MS)；ESI-MS＝257.0/259.0[M+1]+(UPLC-MS)；ESI-MS＝254.9/256.9[M+1]-(UPLC-MS)。
步骤B13.2：6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
Figure BDA0002501829660000773
将N'-(3-溴苯基)异丁酰肼(步骤B13.1)(6.20g，23.87mmol)和CaH2(1.51g，35.8mmol)的搅拌的混合物加热并在180℃下搅拌25min、然后在210℃下搅拌15min、最后在230℃下搅拌30min。将反应混合物冷却至RT并终止。向固体反应混合物中滴加MeOH/水1:1(40mL)(气体逸出)。气体逸出停止后，添加浓HCl直至pH 1。添加水(20mL)并将混合物在100℃下加热并搅拌1hr。将混合物冷却至0℃并用5N NaOH调节至pH 3。将混合物用EtOAc(2x60mL)萃取。将合并的有机层用水(60mL)和盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/庚烷1:9至1:0)进行纯化以得到呈白色固体的标题产物(1.22g，5.03mmol，21.1％产率)。Rt＝0.93min(UPLC-MS)；ESI-MS＝239.8/242.0[M+1]+(UPLC-MS)；ESI-MS＝237.9/239.9[M+1]-(UPLC-MS)；TLC(EtOAc/庚烷1:2)Rf＝0.25。
3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮
以类似于中间体A1(方法A)中描述的程序使用6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(步骤B13.2)制备标题化合物。Rt＝1.03min(UPLC-MS)；ESI-MS＝288.0[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体B14：3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉- 2-酮
Figure BDA0002501829660000781
步骤B14.1：二甲基2-(4-溴-2-硝基苯基)丙二酸酯
Figure BDA0002501829660000782
向丙二酸二甲酯(0.783mL，6.82mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(1.885g，13.64mmol)，随后添加4-溴-1-氟-2-硝基苯(1g，4.55mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2hr。将混合物倾倒入冰/2N HCl的混合物中并搅拌直至出现沉淀。将所得固体过滤出以得到呈白色固体的标题产物(1.50g，4.29mmol，94％产率)。Rt＝1.02min(UPLC-MS)；ESI-MS＝331.8/333.9[M+1]+(UPLC-MS)；ESI-MS＝329.9/332.0[M-1]-(UPLC-MS)。
步骤B14.2：二甲基2-(4-溴-2-硝基苯基)-2-甲基丙二酸酯
Figure BDA0002501829660000791
向冷却至0℃的二甲基2-(4-溴-2-硝基苯基)丙二酸酯(步骤B14.1)(1.50g，4.52mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(0.687g，4.97mmol)随后添加碘甲烷(0.325mL，5.19mmol)。使反应混合物温热并在RT下搅拌2hr。将混合物用EtOAc和盐水稀释并将两相分离。将有机层再次用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的标题产物(1.85g，4.01mmol，89％产率)。Rt＝1.04min(UPLC-MS)；ESI-MS＝346.0/347.9[M+1]+(UPLC-MS)。
步骤B14.3：甲基6-溴-3-甲基-2-氧代吲哚啉-3-甲酸酯
Figure BDA0002501829660000792
将二甲基2-(4-溴-2-硝基苯基)-2-甲基丙二酸酯(步骤B14.2)(1.85g，4.01mmol)溶解于AcOH(10mL)中。添加铁(0.672g，12.03mmol)并将反应混合物加热并在100℃下搅拌2hr。将混合物用DCM和盐水稀释并将两相分离。将有机层再次用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈米黄色固体的标题产物(1.53g，4.15mmol，定量的产率)。Rt＝0.88min(UPLC-MS)；ESI-MS＝283.9/285.9[M+1]+(UPLC-MS)；ESI-MS＝281.9/283.9[M-1]-(UPLC-MS)。
步骤B14.4：6-溴-3-甲基吲哚啉-2-酮
Figure BDA0002501829660000801
将甲基6-溴-3-甲基-2-氧代吲哚啉-3-甲酸酯(步骤B14.3)(1.54g，4.17mmol)溶解于TFA(3.7mL，48.0mmol)中。添加H2SO4(0.370mL，6.59mmol)并将反应混合物加热并在80℃下搅拌3hr。将混合物用冰/水稀释并在0℃下搅拌1hr。出现沉淀。将所得固体过滤出并在减压下干燥以得到呈棕色透明固体的标题产物(961mg，4.04mmol，97％产率)。Rt＝0.83min(UPLC-MS)；ESI-MS＝225.9/227.9[M+1]+(UPLC-MS)；ESI-MS＝224.1/225.9[M-1]-(UPLC-MS)。
3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮
以类似于中间体A1(方法A)中描述的程序使用6-溴-3-甲基吲哚啉-2-酮(步骤B14.4)制备标题化合物。Rt＝0.99min(UPLC-MS)；ESI-MS＝274.1[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体3：(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)硼酸
Figure BDA0002501829660000802
以类似于中间体A1(方法A)中描述的程序制备标题化合物，使用5'-溴-1-异丙基-[3,3'-二吡啶]-6(1H)-酮中间体2以得到呈深色固体的标题产物(未经任何进一步纯化)。Rt＝0.42min(UPLC-MS)；ESI-MS＝259.0[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体B15：5-溴-1,7-二甲基吲哚啉-2-酮
Figure BDA0002501829660000803
以类似于步骤B1.2中描述的程序使用5-溴-1,7-二甲基吲哚啉-2,3-二酮制备标题化合物。将粗材料通过硅胶快速柱色谱法(DCM/0％至20％MeOH)进行纯化以得到呈白色固体的标题产物。Rt＝0.93min(UPLC-MS)；ESI-MS＝239.9/241.9[M+1]+(UPLC-MS)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.53(s,3H)3.38(s,3H)3.55(s,2H)7.26(d,J＝6.72Hz,2H)。
中间体B16：5-溴-7-氟-1-甲基吲哚啉-2-酮
Figure BDA0002501829660000811
步骤B16.1：7-氟-1-甲基吲哚啉-2,3-二酮
Figure BDA0002501829660000812
向7-氟吲哚啉-2,3-二酮(500mg，3.03mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中相继添加K2CO3(502mg，3.63mmol)和碘甲烷(0.199mL，3.18mmol)。将所得混合物在RT下搅拌1hr。将混合物用水淬灭，用EtOAc和饱和水性NaHCO3溶液稀释并将两相分离。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题产物(497mg，2.219mmol，73.3％产率)。Rt＝0.69min(UPLC-MS)；ESI-MS＝179.9[M+1]+(UPLC-MS)。
步骤B16.2：5-溴-7-氟-1-甲基吲哚啉-2,3-二酮
Figure BDA0002501829660000813
以类似于步骤B12.3中描述的程序使用7-氟-1-甲基吲哚啉-2,3-二酮(步骤B16.1)在80℃下过夜制备标题化合物。Rt＝0.89min(UPLC-MS)；ESI-MS＝257.9/260.0[M+1]+(UPLC-MS)。
5-溴-7-氟-1-甲基吲哚啉-2-酮
以类似于步骤B1.2中描述的程序使用5-溴-7-氟-1-甲基吲哚啉-2,3-二酮(步骤B16.2)制备标题化合物。将粗材料通过硅胶快速柱色谱法(DCM/0％至20％MeOH)进行纯化以得到呈黄色固体的标题产物。Rt＝0.92min(UPLC-MS)；ESI-MS＝243.9/245.9[M+1]+(UPLC-MS)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.27(d,J＝2.81Hz,3H)3.66(s,2H)7.33(d,J＝1.47Hz,1H)7.50(dd,J＝11.25,1.59Hz,1H)。
中间体B17：6-溴-1-甲基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660000821
以类似于步骤B16.1中描述的程序制备标题化合物，使用6-溴-3,4-二氢-1,8-二氮萘-2(1H)-酮在RT下过夜以得到呈黄色油状物标题产物(未经任何进一步纯化)。Rt＝0.84min(UPLC-MS)；ESI-MS＝240.9/242.9[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体B18：5-溴-1-(环丁基甲基)吲哚啉-2-酮、(Z)-5-溴-1-(环丁基甲基)-3-亚 肼基吲哚啉-2-酮
Figure BDA0002501829660000822
步骤B18.1：5-溴-1-(环丁基甲基)吲哚啉-2,3-二酮
Figure BDA0002501829660000823
以类似于步骤B1.1中描述的程序使用5-溴吲哚啉-2,3-二酮和(溴甲基)环丁烷制备标题化合物。Rt＝1.15min(UPLC-MS)；ESI-MS＝294.0/296.1[M+1]+(UPLC-MS)。
5-溴-1-(环丁基甲基)吲哚啉-2-酮、(Z)-5-溴-1-(环丁基甲基)-3-亚肼基吲哚 啉-2-酮
以类似于步骤B1.2中描述的程序使用5-溴-1-(环丁基甲基)吲哚啉-2,3-二酮(步骤B18.1)制备标题化合物。Rt＝1.17min(UPLC-MS)；ESI-MS＝279.9/281.9[M+1]+(UPLC-MS)；ESI-MS＝278.0/279.9[M-1]-(UPLC-MS)。
中间体B19：7-溴-1-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002501829660000833
-2(3H)-酮
Figure BDA0002501829660000831
向7-溴-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002501829660000834
-2(3H)-酮(200mg，0.833mmol)在DMF(7mL)中的冷却至0℃的搅拌溶液中添加在矿物油(50.0mg，1.249mmol)中的NaH 60％。将所得混合物在RT下搅拌30min。添加碘甲烷(0.078mL，1.249mmol)并将所得混合物在RT下搅拌1hr。将混合物用水淬灭，用EtOAc和饱和水性NaHCO3溶液稀释并将两相分离。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的标题产物(304mg，0.837mmol，定量的产率)。Rt＝0.94min(UPLC-MS)；ESI-MS＝253.9/255.9[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体B20：5-溴-1-(2-乙基丁基)吲哚啉-2-酮、(Z)-5-溴-1-(2-乙基丁基)-3-亚 肼基吲哚啉-2-酮
Figure BDA0002501829660000832
步骤B20.1：5-溴-1-(2-乙基丁基)吲哚啉-2,3-二酮
Figure BDA0002501829660000841
以类似于步骤B1.1中描述的程序使用5-溴吲哚啉-2,3-二酮和3-(溴甲基)戊烷制备标题化合物。Rt＝1.27min(UPLC-MS)；ESI-MS＝310.1/312.1[M+1]+(UPLC-MS)。
5-溴-1-(2-乙基丁基)吲哚啉-2-酮、(Z)-5-溴-1-(2-乙基丁基)-3-亚肼基吲哚 啉-2-酮
以类似于步骤B1.2中描述的程序使用5-溴-1-(2-乙基丁基)吲哚啉-2,3-二酮(步骤B20.1)制备标题化合物。Rt＝1.28min(UPLC-MS)；ESI-MS＝295.9/297.9[M+1]+(UPLC-MS)。
中间体B21：1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-二 氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物
Figure BDA0002501829660000842
步骤B21.1：5-溴-1-甲基-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物
Figure BDA0002501829660000843
以类似于步骤B1.1中描述的程序使用5-溴-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物和碘甲烷在RT下持续3hr制备标题化合物。Rt＝0.88min(UPLC-MS)。
1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-二氢苯并[c]异 噻唑2,2-二氧化物
以类似于中间体A1(方法A)中描述的程序使用5-溴-1-甲基-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物(步骤B21.1)在90℃下持续2hr制备标题化合物。Rt＝1.11min(UPLC-MS)。
中间体C1：5-溴-1-乙基-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物
Figure BDA0002501829660000851
以类似于步骤B1.1中描述的程序使用5-溴-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物和碘乙烷在RT下持续3hr制备标题化合物。Rt＝1.00min(UPLC-MS)。
中间体C2：5-溴-1-异丁基-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物
Figure BDA0002501829660000852
以类似于步骤B1.1中描述的程序使用5-溴-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物和1-碘-2-甲基丙烷在RT下持续3hr制备标题化合物。Rt＝1.17min(UPLC-MS)
中间体C3：5-溴-1-(环丁基甲基)-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物
Figure BDA0002501829660000853
以类似于步骤B1.1中描述的程序使用5-溴-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物和(溴甲基)环丁烷在RT下持续3hr制备标题化合物。Rt＝1.21min(UPLC-MS)。
实例1：5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚 啉-2-酮
Figure BDA0002501829660000861
方法A
向5-(5-溴吡啶-3-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮(中间体1-方法A)(3.8g，12.53mmol)在二噁烷(50mL)中的搅拌溶液中添加1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(中间体A1-方法A)(7.26g，13.79mmol)、PdCl2(dppf)(917mg，1.253mmol)和2M K2CO3(12.53ml，25.07mmol)。将混合物加热并在80℃下搅拌2hr。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用EtOAc洗涤。将所得滤液用饱和水性NaHCO3溶液和EtOAc稀释并将两相分离。将水层用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。从残余物500mg-Thiol盒中除去钯。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(DCM/0％至20％MeOH)进行纯化。将所得棕色油状物在MeOH中研磨，超声处理，过滤出并在减压下干燥以得到白色固体。将不纯的级分合并并浓缩，将所得米黄色固体通过硅胶快速色谱法(DCM/MeOH0％至20％MeOH)进行纯化。将纯级分合并并浓缩，在MeOH中沉淀，过滤出并在HV下干燥以得到白色固体。将纯固体混合以得到呈白色固体的标题产物(1.51g，4.20mmol，33％产率)。Rt＝0.75min(UPLC-MS)；ESI-MS＝360.1[M+1]+(UPLC-MS)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(d,J＝6.85Hz,6H)3.18(s,3H)3.66(s,2H)5.13(quin,J＝6.85Hz,1H)6.53(d,J＝9.41Hz,1H)7.09-7.17(m,1H)7.73-7.82(m,2H)7.96(dd,J＝9.41,2.69Hz,1H)8.16-8.23(m,2H)8.79(t,J＝2.20Hz,2H)。
方法B
在N2气氛下，向5-(5-溴吡啶-3-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮(中间体1-方法B)(91g，300mmol)在二噁烷(1.25L，先前在45℃下在N2入口下脱气10min)中的米黄色悬浮液中相继添加1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(中间体A1-方法B)(87g，330mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2复合物(12.26g，15.01mmol)。添加K2CO3(83g，600mmol)在水(225mL，先前在真空下脱气并用N2冲洗)中的溶液并将所得混合物加热并在80℃下搅拌1.5hr。将反应混合物冷却至15℃并在剧烈搅拌下小心地用水性NaHCO3溶液(1.5L)和水(3L)淬灭。将水层用EtOAc(5L)萃取。将有机层用水(2x 2L)和盐水(2L)洗涤。将水相用EtOAc(5L)反萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至2L的体积。添加硅胶(250g)，在45℃下搅拌10min并通过硅胶垫(250g)过滤。将所述垫用EtOAc(ca3L)洗涤并将滤液在减压下浓缩至2L的体积。将活性炭(20g)添加至棕色溶液中，加热至70℃，在减压下浓缩至2L的体积并通过硅胶垫过滤。将滤液丢弃。将所述垫用MeOH(15L)洗涤并将所得黄色滤液在减压下浓缩至10L的体积。出现精细的悬浮液。将米黄色固体过滤出并将滤液在减压下浓缩至1L体积。将深棕色悬浮液过滤出并将滤液在减压下浓缩，通过硅胶柱色谱法(3kg SiO2，CH2Cl2/MeOH 10:1)进行纯化并在EtOAc中研磨以得到米黄色褐色固体。将所有固体合并并溶解于MeOH中。添加活性炭并将所得混合物加热并在回流下搅拌，通过硅胶垫过滤并将所得滤液在减压下浓缩。添加MeOH(3L)和150g钯清除剂(REAXAQuadrasil MTU，先前用MeOH(3L)洗涤)，并将所得混合物加热并在55℃下搅拌1.5hr，过滤并将所得滤液冷却至RT并在减压下浓缩至ca 0.7L的体积。将米黄色悬浮液冷却至4℃，过滤出并在减压下干燥以得到呈米黄色固体一水合物的标题产物(42.9g，113mmol，37.7％产率)。Mp：209.8℃-210.3℃；Pd分析：7ppm(+/-25％)；Rt＝0.75min(LC-MS 2)；ESI-MS＝360.2[M+H]+(UPLC-MS)。
结晶5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉- 2-酮一水合物的XRPD、TGA和DSC分析
游离碱结晶5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基 吲哚啉-2-酮一水合物的XRPD分析在以下实验条件下进行：
Figure BDA0002501829660000881
DSC分析在以下实验条件下进行：
Figure BDA0002501829660000882
TGA分析在以下实验条件下进行：
Figure BDA0002501829660000883
遵循以上描述的程序获得呈晶体的游离碱5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢- [3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮一水合物(方法B)。
通过XRPD分析结晶5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)- 1-甲基吲哚啉-2-酮一水合物。X射线粉末衍射图上最重要的2θ峰列表，5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮一水合物形式的公差为±0.5(包括低/弱峰以供参考)。注意：该峰的列表不穷举，仅列举“尤其”。
角度(2-θ°) 强度％ 角度(2-θ°) 强度％
9.5 高度 17.7 高度
11.7 高度 18.9 低
14.2 低 20.2 高度
14.8 培养基 21.3 低
16.0 高度 24.7 培养基
17.0 低 26.6 低
通过DSC分析结晶游离碱5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮一水合物，并发现两个吸热峰：第一个宽吸热60℃-120℃(相对于化合物的脱水)；随后第二个熔点在约209℃的尖吸热峰(参见图3)。TGA分析显示，温度在约40℃开始重量损失了2.7％(参见图2)。
实例2至19：以类似于实例1中描述的程序使用中间体1(方法A)和以上描述的对应的中间体A2至A19制备表1中列出的化合物。
表1：
Figure BDA0002501829660000891
Figure BDA0002501829660000901
Figure BDA0002501829660000911
Figure BDA0002501829660000921
Figure BDA0002501829660000931
Figure BDA0002501829660000941
Figure BDA0002501829660000951
Figure BDA0002501829660000961
Figure BDA0002501829660000971
实例20：1-乙基-5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)吲哚 啉-2-酮
Figure BDA0002501829660000972
以类似于实例1中描述的程序，使用5'-溴-1-异丙基-[3,3'-二吡啶]-6(1H)-酮中间体2和在ACN中的1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮中间体B1在120℃下持续45min在MW辐射下制备标题化合物。将粗材料通过硅胶快速柱色谱法(DCM/0％至20％MeOH)进行纯化以得到呈棕色固体的标题产物。Rt＝0.80min(UPLC-MS)；ESI-MS＝374.1[M+1]+(UPLC-MS)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(t,J＝7.09Hz,3H)1.36-1.44(m,6H)3.65(s,2H)3.76(q,J＝7.05Hz,2H)5.13(quin,J＝6.79Hz,1H)6.54(d,J＝9.41Hz,1H)7.19(d,J＝7.95Hz,1H)7.73-7.80(m,2H)7.96(dd,J＝9.41,2.69Hz,1H)8.15-8.26(m,2H)8.79(dd,J＝5.07,2.14Hz,2H)。
实例21至34：以类似于实例20中描述的程序使用中间体2和以上描述的对应的中间体B2至B14制备表2中列出的化合物。
表2：
Figure BDA0002501829660000981
Figure BDA0002501829660000991
Figure BDA0002501829660001001
Figure BDA0002501829660001011
Figure BDA0002501829660001021
Figure BDA0002501829660001031
Figure BDA0002501829660001041
实例35：5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1,7-二甲基 吲哚啉-2-酮
Figure BDA0002501829660001042
以类似于实例20中描述的程序使用(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)硼酸(中间体3)和5-溴-1,7-二甲基吲哚啉-2-酮(中间体B15)在120℃下持续30min在MW辐射下制备标题化合物。使用PL-Thiol SPE盒从混合物中除去钯。将粗产物通过快速柱色谱法(DCM/MeOH 1:0至8:2)进行纯化。Rt＝0.80min(UPLC-MS)；ESI-MS＝374.1[M+1]+(UPLC-MS)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(d,J＝6.85Hz,6H)2.64(s,3H)3.45(s,3H)3.62(s,2H)5.13(quin,J＝6.76Hz,1H)6.54(d,J＝9.41Hz,1H)7.54(s,1H)7.61(s,1H)7.95(dd,J＝9.48,2.63Hz,1H)8.18(d,J＝1.96Hz,2H)8.79(t,J＝2.26Hz,2H)。
实例36至实例41
以类似于实例35中描述的程序使用中间体3和以上描述的对应的中间体B16至B20制备表3中列出的化合物。
表3：
Figure BDA0002501829660001043
Figure BDA0002501829660001051
Figure BDA0002501829660001061
Figure BDA0002501829660001071
实例42：5-(2-氨基-1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1- 甲基吲哚啉-2-酮
Figure BDA0002501829660001072
步骤42.1：1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2- 酮
Figure BDA0002501829660001081
将5-溴-1-甲基-2-氧代吲哚啉(500mg，2.212mmol)、双(频哪醇)二硼(730mg，2.88mmol)、KOAc(651mg，6.64mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2复合物(81mg，0.111mmol)在二噁烷(8.32mL)中的混合物在115℃下搅拌20min。将反应混合物冷却至RT，通过硅藻土垫过滤并将滤液在减压下浓缩。添加EtOAc和饱和水性NaHCO3溶液，并将两相分离。将有机相用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈棕色固体的标题产物(1.04g，2.208mmol，定量的产率)。Rt＝1.917min(LC-MS)；ESI-MS＝274.1[M+1]+(LC-MS)。
步骤42.2：
2'-氨基-5'-溴-1-异丙基-[3,3'-二吡啶]-6(1H)-酮
Figure BDA0002501829660001082
以类似于对于中间体2描述的程序使用1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(中间体A1)和5-溴-3-碘吡啶-2-胺制备标题化合物。Rt＝1.154min(LC-MS)；ESI-MS＝310.0[M+1]+(LC-MS)。
5-(2-氨基-1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚 啉-2-酮
将小瓶用在DMF(2mL)中的2'-氨基-5'-溴-1-异丙基-[3,3'-二吡啶]-6(1H)-酮(步骤42.2)(150mg，0.341mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮(步骤42.1)(102mg，0.375mmol)，EtOH(1.143mL)和水(0.857mL)填充。添加K2CO3(141mg，1.022mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(23.91mg，0.034mmol)，将小瓶密封，用氮冲洗并将所得混合物加热并在80℃下搅拌10min。将反应混合物用EtOAc(15mL)稀释，并穿过Na2SO4垫，并将所述垫用MeOH洗涤。将所得滤液在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(梯度5％至50％ACN，在20min内)随后基本后处理进行纯化以得到呈淡黄色固体的标题产物(27.4mg，0.072mmol，21.1％产率)。Rt＝1.275min(LC-MS)；ESI-MS＝375.1[M+1]+(LC-MS)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(d,J＝6.85Hz,6H)3.15(s,3H)3.59(s,2H)5.08(quin,J＝6.77Hz,1H)5.77(s,2H)6.47(d,J＝9.29Hz,1H)7.03(d,J＝8.44Hz,1H)7.51-7.58(m,4H)7.82(d,J＝2.20Hz,1H)8.23(d,J＝2.32Hz,1H)。
实例43：5-(5-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-1-甲 基吲哚啉-2-酮
Figure BDA0002501829660001091
步骤43.1：5-(5-氨基-6-氯吡嗪-2-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮
Figure BDA0002501829660001092
以类似于实例42对于描述的程序使用5-溴-3-氯吡嗪-2-胺和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮(步骤1.1-中间体1-方法A)制备标题化合物。将后处理中获得的粗产物用ACN研磨并过滤出以得到固体。Rt＝0.74min(LC-MS)；ESI-MS＝275.0[M+1]+(LC-MS)。
5-(5-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-1-甲基吲哚 啉-2-酮
将烧瓶用在DME(2mL)和水(0.2mL)中的5-(5-氨基-6-氯吡嗪-2-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮(步骤43.1)(120mg，0.393mmol)、1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(中间体A1)(191mg，0.472mmol)和Cs2CO3(256mg，0.786mmol)填充。添加PdCl2(dppf).CH2Cl2复合物(32.1mg，0.039mmol)并将所得混合物加热并在80℃下搅拌2hr。将反应混合物过滤。将所得滤饼溶解于CH2Cl2中并用水性NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物首先用ACN研磨并将所得固体过滤出并用ACN洗涤。将固体用MeOH研磨，过滤出并用MeOH洗涤。将滤饼通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH 0％-20％MeOH)进行纯化，用ACN研磨以得到标题产物(22.5mg，0.057mmol，14.5％产率)。Rt＝0.71min(LC-MS)；ESI-MS＝376.1[M+1]+(LC-MS)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(d,J＝6.70Hz,6H)3.15(s,3H)3.62(s,2H)5.05(quin,J＝6.77Hz,1H)6.30(s,2H)6.54(d,J＝9.4Hz,1H)7.05(d,J＝8.2Hz,1H)7.84(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H)7.90-7.95(m,2H)8.16(d,J＝2.16Hz,1H)8.48(s,1H)。
实例44：5-(5-(1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-3-基)-1-甲基吲哚 啉-2-酮
Figure BDA0002501829660001101
步骤44.1：6-溴哒嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0002501829660001102
将MW小瓶用3,6-二溴哒嗪(383mg，1.610mmol)和4N NaOH(2.415mL，9.66mmol)填充。将MW小瓶密封，并将所得混合物加热并在100℃下搅拌2hr。将混合物冷却至0℃并添加AcOH。将产物用CH2Cl2萃取4次。将合并的有机层用水、2N NaOH和2N HCl洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈无色油状物的标题产物(398mg，1.592mmol，99％产率)。Rt＝0.39min(LC-MS)；ESI-MS＝174.9/177.1[M+1]+(LC-MS)。
步骤44.2：6-溴-2-异丙基哒嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0002501829660001111
以类似于步骤A1.1(中间体A1-方法A)中描述的程序制备标题产物，使用6-溴哒嗪-3(2H)-酮(步骤44.1)在80℃下持续2hr以得到黄色油状物。Rt＝0.81min(LC-MS)；ESI-MS＝216.9/218.9[M+1]+(LC-MS)。
步骤44.3：(1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)硼酸
Figure BDA0002501829660001112
以类似于中间体A1(方法A)中描述的程序制备标题产物，使用6-溴-2-异丙基哒嗪-3(2H)-酮(步骤44.2)以得到深色固体。Rt＝0.44min(LC-MS)；ESI-MS＝183.1[M+1]+(LC-MS)。
步骤44.4：5-(5-(1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-3-基)-1-甲基吲 哚啉-2-酮
以类似于对于实例1(方法A)描述的程序使用5-(5-溴吡啶-3-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮(中间体1-方法A)和(1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)硼酸(步骤44.3)在90℃下持续1hr制备标题产物。不进行后处理，将反应混合物用MeOH稀释，穿过Silica-Thiol盒，并将所得滤液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2/0％-20％MeOH)进行纯化随后在MeOH中沉淀以得到呈白色固体的标题产物。Rt＝0.80min(LC-MS)；ESI-MS＝361.2[M+1]+(LC-MS)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(d,J＝6.60Hz,6H)3.16(s,3H)3.64(s,2H)5.05(quin,J＝6.30Hz,1H)7.07(d,J＝9.7Hz,1H)7.12(d,J＝8.6Hz,1H)7.76(m,2H)8.21(d,J＝9.8Hz,1H)8.43(m,1H)8.91(s,1H)9.04(s,1H)。
实例45：1-(2-羟基乙基)-5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]- 5-基)吲哚啉-2-酮
Figure BDA0002501829660001121
将5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-(2-甲氧基乙基)吲哚啉-2-酮(实例29)(32mg，0.079mmol)溶解于DCM(500μL)中，并将所得溶液用冰浴冷却至5℃。添加在DCM(87μL,0.087mmol)中的BBr3 1M，并允许反应混合物温热并在RT下搅拌2hr。将反应混合物用MeOH淬灭并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(5％-100％ACN，在20min内)进行纯化。合并所希望的级分，用10％NaHCO3溶液碱化并用CH2Cl2/iPrOH 9/1萃取三次，使用Biotage相分离器盒。将滤液在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的标题产物(19mg，0.046mmol，58.4％产率)。Rt＝0.64min(LC-MS)；ESI-MS＝390.1[M+1]+(LC-MS)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(d,J＝6.85Hz,6H)3.49-3.56(m,2H)3.62(s,2H)3.75(t,J＝5.50Hz,2H)4.86(t,J＝5.50Hz,1H)5.13(quin,J＝6.85Hz,1H)6.52(d,J＝9.41Hz,1H)7.20(d,J＝8.07Hz,1H)7.72-7.78(m,2H)7.97(dd,J＝9.41,2.57Hz,1H)8.17-8.21(m,2H)8.79(dd,J＝5.26,2.08Hz,2H)。
实例46：5-(6-(1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-1-甲基吲哚 啉-2-酮
Figure BDA0002501829660001131
步骤46.1：5-(6-溴吡嗪-2-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002501829660001132
在MW小瓶中，在N2下，将2,6-二溴吡嗪(300mg，1.261mmol)溶解于DME(4mL)中。在RT下，添加1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(中间体A1-方法A)(365mg，1.387mmol)、Cs2CO3(822mg，2.52mmol)和PdCl2(dppf)(46.1mg，0.063mmol)随后添加水(0.67mL)。将MW小瓶密封并将反应混合物加热并在90℃下搅拌2hr。将混合物通过硅藻土垫过滤并将所得滤液在减压下浓缩。将混合物在饱和水性NaHCO3溶液与EtOAc之间分配，并将两相分离。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2/0％-20％MeOH)进行纯化以得到呈棕色固体的标题产物(182mg，0.619mmol，49.1％产率)。Rt＝0.86min(LC-MS)；ESI-MS＝293.9/296.0[M+1]+(LC-MS)。
5-(6-(1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮
以类似于实例1(方法A)中描述的程序使用5-(6-溴吡嗪-2-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(步骤46.1)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮制备标题产物(步骤1.1-中间体1-方法A)。将粗产物通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2/0％-20％MeOH)进行纯化随后在MeOH中沉淀以得到白色固体。Rt＝0.79min(LC-MS)；ESI-MS＝361.2[M+1]+(LC-MS)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.43(d,J＝6.70Hz,6H)3.20(s,3H)3.69(s,2H)5.14(quin,J＝6.70Hz,1H)6.60(d,J＝9.5Hz,1H)7.16(d,J＝8.2Hz,1H)8.21(m,2H)8.31(m,1H)8.58(s,1H)9.09(s,1H)9.13(s,1H)。
实例47：1-(3-羟基丙基)-5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]- 5-基)吲哚啉-2-酮
Figure BDA0002501829660001141
以类似于实例45中描述的程序制备标题产物，使用5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-(3-甲氧基丙基)吲哚啉-2-酮
(实例30)以得到无色油状物。Rt＝0.70min(UPLC-MS)；ESI-MS＝404.1[M+1]+(UPLC-MS)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(d,J＝6.85Hz,6H)1.74(quin,J＝5.50Hz,2H)3.42-3.50(m,2H)3.66(s,2H)3.75(t,J＝5.50Hz,2H)4.60(t,J＝5.50Hz,1H)5.12(quin,J＝6.85Hz,1H)6.53(d,J＝9.41Hz,1H)7.18(d,J＝8.07Hz,1H)7.74-7.78(m,2H)7.95(dd,J＝9.41,2.57Hz,1H)8.17-8.23(m,2H)8.79(dd,J＝5.26,2.08Hz,2H)。
实例48：1-异丙基-5'-(1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)-[3, 3'-二吡啶]-6(1H)-酮
Figure BDA0002501829660001151
以类似于实例20中描述的程序使用以上描述的中间体2和中间体B21制备标题化合物。
Rt＝0.83min(UPLC-MS)；ESI-MS＝396.1[M+1]+(UPLC-MS)；1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(d,J＝6.6Hz,6H)3.09(s,3H)4.72(s,2H)5.1(m,1H)6.51(d,J＝9.4Hz,1H)7.09(d,J＝8.2Hz,1H)7.83(m,2H)7.93(dd,J＝9.6Hz,2.5Hz,1H)8.16-8.18(m,2H),8.76(d,J＝2.3Hz,1H)8.79(d,J＝2.3Hz,1H)。
实例49：5'-(1-乙基-2,2-二氧化-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)-1-异丙基-[3, 3'-二吡啶]-6(1H)-酮
Figure BDA0002501829660001152
以类似于实例35中描述的程序使用中间体3和中间体C1制备标题化合物。Rt＝0.88min(UPLC-MS)；ESI-MS＝410.2[M+1]+(UPLC-MS)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.32(t,J＝7.1Hz,3H)1.41(d,J＝6.8Hz,6H)3.80-3.67(m,2H)4.74(s,2H)5.14(p,J＝6.9Hz,1H)6.56(d,J＝9.5Hz,1H)7.17(d,J＝8.9Hz,1H)7.92-7.84(m,2H)7.99(dd,J＝9.5,2.7Hz,1H)8.26(d,J＝2.7Hz,1H)8.44(s,1H)8.90(dd,J＝14.1,2.1Hz,2H)
实例50：5'-(1-异丁基-2,2-二氧化-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)-1-异丙基- [3,3'-二吡啶]-6(1H)-酮
Figure BDA0002501829660001161
以类似于实例35中描述的程序使用中间体3和中间体C2制备标题化合物。Rt＝1.02min(UPLC-MS)；ESI-MS＝439.2[M+1]+(UPLC-MS)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.01(d,J＝6.6Hz,6H)1.41(d,J＝6.8Hz,6H)2.15-2.03(m,1H)3.40(d,J＝7.3Hz,2H)4.76(s,2H)5.13(p,J＝6.9Hz,1H)6.56(d,J＝9.4Hz,1H)7.15(d,J＝8.2Hz,1H)7.87-7.82(m,2H)7.98(dd,J＝9.5,2.7Hz,1H)8.24(d,J＝2.6Hz,1H)8.37(s,1H)8.87(dd,J＝16.6,2.1Hz,2H)。
实例51：5'-(1-(环丁基甲基)-2,2-二氧化-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)-1-异 丙基-[3,3'-二吡啶]-6(1H)-酮
Figure BDA0002501829660001162
以类似于实例35中描述的程序使用中间体3和中间体C3制备标题化合物。Rt＝1.05min(UPLC-MS)；ESI-MS＝450.2[M+1]+(UPLC-MS)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(d,J＝6.8Hz,6H)1.86(q,J＝4.1,3.2Hz,4H)2.04(dd,J＝9.4,4.8Hz,2H)2.77-2.79(m,1H)3.63(d,J＝7.0Hz,2H)4.75(s,2H)5.13(p,J＝6.9Hz,1H)6.56(d,J＝9.4Hz,1H)7.14(d,J＝8.8Hz,1H)7.86(d,J＝7.4Hz,2H)7.99(dd,J＝9.5,2.6Hz,1H)8.25(d,J＝2.7Hz,1H)8.41(s,1H)8.88(dd,J＝16.6,2.1Hz,2H)
实例52：5-(4-氟-1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲 基吲哚啉-2-酮
Figure BDA0002501829660001171
步骤52.1：5'-溴-4'-氟-1-异丙基-[3,3'-二吡啶]-6(1H)-酮
Figure BDA0002501829660001172
以类似于步骤46.1中描述的程序使用3,5-二溴-4-氟吡啶和1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮制备标题产物(中间体A1-方法A)。Rt＝0.84min(UPLC-MS)；ESI-MS＝311.0/313.0[M+1]+(UPLC-MS)
5-(4-氟-1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚 啉-2-酮
以类似于实例46中描述的程序使用5'-溴-4'-氟-1-异丙基-[3,3'-二吡啶]-6(1H)-酮(步骤52.1)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮制备标题产物(步骤1.1-中间体1-方法A)。
Rt＝0.77min(UPLC-MS)；ESI-MS＝378.2[M+1]+(UPLC-MS)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(d,J＝6.8Hz,6H)3.18(s,3H)3.65(s,2H)5.12(p,J＝6.8Hz,1H)6.53(d,J＝9.4Hz,1H)7.15(d,J＝8.2Hz,1H)7.59(d,J＝7.6Hz,2H)7.77-7.68(m,1H)8.08(dd,J＝5.6,2.5Hz,1H)8.66(dd,J＝14.6,9.5Hz,2H)。
生化测定(实例53和54)
对于所有生化测定，在杆状病毒转染的昆虫细胞中表达并纯化了人重组蛋白。所述构建体包含野生型ALK2(aa172-499)、ALK2 FOP突变体(aa172-499 R206H)、ALK3(aa198-525)、ALK5(aa162-503)和ALK6(aa168-495)的GS-结构域和激酶结构域。
实例53：使用生化自磷酸化测定(基于发光的ADPGlo激酶活性测定)-“ADPGlo测 定”的体外酶抑制
为野生型ALK2(aa172-499)和ALK3(aa198-525)设置了使用ADP-GloTM激酶测定(普洛麦格公司(Promega)，V9101)测量自身磷酸化的激酶选择性评估。
以终反应体积为6ul，在384孔、低容量微量滴定测定板中进行测定。通过将10nM的每种激酶在50mM Hepes pH 7.5、0.02％Tween 20、0.02％BSA、1mM DTT、10uM Na3VO4、10mMβ-甘油磷酸酯、1mM MgCl2、12mM MnCl2和15uM ATP中，在32℃下，在存在或不存在于DMSO中稀释的化合物的情况下，孵育60min产生剂量响应曲线。产生的ADP的量是激酶活性的量度，并且据制造商的说明使用ADP-GloTM激酶测定(普洛麦格公司)进行定量。通过添加3ul的ADP-GloTM试剂并在32℃下孵育60min将ADP转化为ATP。随后，通过添加6ul荧光素测定试剂(激酶检测缓冲液+激酶检测底物(普洛麦格公司))并在32℃下进一步孵育60min，将ATP转换为生物发光信号。为了进行发光测量，使用PHERAstarTM Multilabel读取仪，以0.1秒的测量间隔时间(用于在230nm至750nm波长范围内进行发光测量的光学模块)。发光信号与激酶活性正相关。
给定拮抗剂的IC50值对应于抑制激酶反应最大信号的一半所需的化合物浓度。
比活度示出在下表中。
Figure BDA0002501829660001181
Figure BDA0002501829660001191
Figure BDA0002501829660001201
以上表显示了本发明的化合物是对于选择性ALK-2抑制剂优于ALK-3。
实例54：使用生化肽磷酸化测定-“Caliper测定”的体外酶抑制
为野生型ALK2(aa172-499)、ALK2 FOP突变体(aa172-499 R206H)、ALK1(aa166-493)、ALK5(aa162-503)和ALK6(aa168-495)设置了测量底物肽磷酸化的激酶选择性评估。用于所述测定的技术是基于电场中底物和产物的分离和定量。在激酶反应的过程中，肽底物被激酶磷酸化。磷酸盐残余物的转移还导致引入两个另外的负电荷，并因此导致与未磷酸化的肽相比，磷酸肽的净电荷发生变化。由于这种电荷差异，磷酸化和未磷酸化的肽在电场中以不同的速度迁移。
在所应用的方法中，这种分离发生在含有用于同时分析12个样品的复杂毛细管系统的芯片内(“LabChip EZ Reader 12-吸管芯片”，凯里伯技术公司(CaliperTechnologies Corp.)，山景城，美国)。为了允许检测和定量化毛细管系统中的肽，这些肽携带荧光标记(荧光素)。使用该标记，可以通过仪器激光和检测系统(LC3000，凯里伯生命科学公司(Caliper Life Sciences))由荧光强度使这些肽定量化。
以终反应体积为9ul，在384孔、低容量微量滴定测定板中进行测定。通过将10nM的每种激酶连同2uM荧光标记的底物肽5-Fluo-Ahx-KKYQAEEN-T-YDEYENKK-amid(DMSO中10mM储备液)在50mM Hepes pH 7.5、0.02％Tween 20、0.02％BSA、1mM DTT、10uM Na3VO4、10mMβ-甘油磷酸酯、1mM MgCl2、12mM MnCl2(ALK1和ALK6 7mM)和15uM ATP中，在30℃下，在存在或不存在于DMSO中稀释的化合物的情况下，孵育60min来产生剂量响应曲线。
通过添加15ul终止缓冲液(100mM HEPES pH 7.5、5％DMSO、0.1％Caliper包衣试剂、10mM EDTA和0.015％Brij35)终止激酶反应。
将具有被终止的激酶反应的平板转移至Caliper LC3000工作站上(凯里伯技术公司(Caliper Technologies Corp.)，山景城，美国)用于读数。使用底物峰的高度，s和产物峰，p计算磷酸化的肽r的相对量：r＝p/(p+s)。
给定拮抗剂的IC50值对应于抑制激酶反应最大信号的一半所需的化合物浓度。
比活度示出在下表中。
Figure BDA0002501829660001211
Figure BDA0002501829660001221
Figure BDA0002501829660001231
Figure BDA0002501829660001241
Figure BDA0002501829660001251
上表显示了当与ALK-1、ALK-5和ALK-6比较时，本发明的化合物选择性抑制ALK-2(野生型)和ALK-2FOP。
在以上描述的ALK2和ALK2-FOP测定中，化合物5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1,3,3-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮具有IC50>1μM。
在一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(I)的化合物，其不是5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1,3,3-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮。
实例55：BMP(骨形态发生蛋白)信号传导报告基因测定
通过慢病毒转导产生了用报告基因质粒稳定转染的人肝癌细胞系(HuH7)，所述报告基因质粒来自由与荧光素酶报告基因融合的Id1启动子的人BMP反应元件(BRE)组成。
在37℃下，5％CO2下将细胞维持在DMEM(GIBCO#41965高葡萄糖加L-谷氨酸)、10％FCS(Amimed#2-01F10-I)、1％Pen/Strp(Amimed#4-01F00)和5ug/ml Blastidicin(InvivoGen#ant-bl-1)中。在带有无菌盖的384孔平底聚苯乙烯微量滴定板(经细胞培养物处理)中进行测定。在测定前16h，通过在无Blasticidine和无FCS的培养基中的进行培养基交换使细胞饥饿。在测定之前，使用胰蛋白酶/EDTA将细胞从储备瓶中分离并计数。在没有杀稻瘟菌素(Blasticidin)和FCS的相同培养基中制备细胞悬液。将总体积为40ul的2x 104个细胞添加到板的每个孔中，所述板已经含有每种化合物在DMSO中的系列稀释液(DMSO最终浓度为0.5％)。将细胞和化合物在37℃、5％CO2下孵育1h，然后用最终浓度为100ng/ml的5ul/孔重组BMP6(R&D系统公司(R&D Systems)#507-BP/CF)刺激。在测量荧光素水平之前，将测定板在37℃下、5％CO2孵育另外的5小时。
荧光素酶表达量使用
Figure BDA0002501829660001262
荧光素酶测定系统(普洛麦格公司#E2520)进行定量。将5ul
Figure BDA0002501829660001263
试剂添加至每孔中，通过剧烈摇动板将样品混合，然后在PHERAstarTM多标记读取仪中以1秒/孔测量发光(发光测量的光学模块，在230nm至750nm波长范围)。
给定拮抗剂的IC50值对应于抑制通过添加激动剂BMP6(100ng/ml)产生的最大信号的一半所需的化合物浓度。下表描述了本发明化合物的其他比活性。
Figure BDA0002501829660001261
Figure BDA0002501829660001271
Figure BDA0002501829660001281
上表显示了本发明的化合物可用于异位骨化的治疗。
实例56：化合物A(实例1的化合物)预防松节油诱导的大鼠中血清铁调素浓度的升高
为了确定化合物A是否能够在由单次皮下(sc.)注射松节油(TO)引发的急性期反应期间预防血清铁调素浓度急剧升高，在皮下注射1mL/kg TO之前，以5mL/kg向雄性Sprague Dawley大鼠(n＝8只大鼠每组；体重范围：300-360g)口服(p.o.)应用化合物A(3或10mg/kg)或媒介物(羧甲基纤维素钠:水:Tween 80，0.5:99:0.5)一小时。在25℃下以12:12h的光照黑暗循环将大鼠圈养成每笼两只动物的组，并给它们喂食标准的啮齿动物饮食(含有18.2％蛋白质和3.0％脂肪，具有15.8MJ/kg的能量含量(3890，Provimi Kliba SA)可随意提供食物和水。使用定制的LC-MRM测定进行血清铁调素浓度的测量。
在TO应用后6小时，采集舌下血样，并使用凝块活化剂离心管(Sarstedt)从全血制备血清。在该时间点，在化合物A治疗的大鼠中血清铁调素水平被强烈抑制。在TO应用后24h，通过过量给予CO2处死大鼠，并通过静脉穿刺分离血液以如上所述制备血清。铁调素的LC-MRM测量显示，在用3mg/kg化合物A治疗的大鼠中，血清铁调素浓度已经恢复至媒介物治疗的TO挑战的大鼠的水平，但在用10mg/kg化合物A治疗的大鼠中仍存在显著降低(**p<0.001；图4；结果表示为平均值+SEM)，化合物A称为“化合物”。使用GraphPad Prism软件(图板软件有限公司(GraphPad Software,Inc.)，拉霍亚(La Jolla)，加利福尼亚州)，通过双向重复测量方差分析，随后进行Dunnett多重比较事后检验进行统计学分析，将治疗组与媒介物对照组进行比较。
这些结果表明，本发明的化合物可用于治疗慢性疾病的贫血。
实例57：化合物A(实例1的化合物)改善了小鼠的炎症诱导的贫血
为了评估化合物A是否能改善与慢性炎症相关的贫血，我们测试了在炎症性贫血/慢性疾病性贫血(Sasu等人,Blood[血液]115:3616-3624,2010)诱导的小鼠模型中的治疗功效，通过腹膜内(ip.)注射加热灭活的溶解于PBS的流产布鲁氏菌(Brucella abortus(BA))颗粒至10-周龄C57BL/6J雄性小鼠(体重范围：23-30g)中。在25℃下以12:12h的光照黑暗循环将小鼠圈养成每笼多达五只动物的组，并给它们喂食标准的啮齿动物饮食(含有18.2％蛋白质和3.0％脂肪，具有15.8MJ/kg的能量含量(3890，Provimi Kliba SA))可随意提供食物和水。如在EDTA涂层的试管中从尾静脉收集的全血中确定的、并用自动血液学测定分析仪(VetABC，医用溶液有限公司(medical solution gmbh))测量的，与完整的对照C57BL/6J雄性小鼠(用单个ip.注射PBS(10mL/kg)处理)相比，单个ip.应用1.2x 10e9 BA颗粒/mL(以10mL/kg剂量注射BA的)6天后小鼠明显贫血并显示血红蛋白浓度显著的降低。在这一阶段，根据血红蛋白和体重的相等下降将注射BA的小鼠随机分为媒介物对照组和治疗组，分别作为第一和第二等级参数。BA治疗的小鼠然后用化合物A(10或30mg/kg，b.i.d.)或媒介物(羧甲基纤维素钠:水:Tween 80，0.5:99:0.5)经受1周口服治疗处理。通过过量给予CO2处死动物，并将全血收集在EDTA涂层的试管中，并如前所述用自动血液分析仪进行测量。与媒介物治疗的贫血动物相比，化合物A治疗显著改善了血液中的血红蛋白和血细胞比容值(**p<0.0001；图5和6；结果表示为平均值+SEM)，化合物A被称为“化合物”。使用GraphPad Prism软件(图板软件有限公司，拉霍亚，加利福尼亚州)，通过单向方差分析，随后进行Dunnett多重比较事后检验进行统计学分析，将治疗组与媒介物对照组进行比较。
这些结果表明，本发明的化合物可用于治疗慢性疾病的贫血。
实例58：化合物A(实例1的化合物)预防大鼠中跟腱中点切断术诱导的异位骨化
为了测试化合物A是否能够预防创伤诱导的软组织异位骨化(HO)，我们在单侧跟腱中点切开术的大鼠模型中测试了其治疗功效(Rooney等人,Matrix[基质生物学]12:274-281,1992)。为此，在异氟烷吸入麻醉下使用无菌手术刀(刀片编号11)完全切断了8周龄雌性Wistar大鼠(体重在190-265g之间)的左跟腱，并每10-12小时采用皮下注射0.03mg/kg丁丙诺啡48小时同时进行镇痛。从手术当天开始给予10周预防口服治疗化合物A(10mg/kgq.d.)或媒介物(羧甲基纤维素钠:水:Tween 80，0.5:99:0.5)(n＝11-12只大鼠/组)。将大鼠单独圈养3-4天然后进行手术，然后在25℃下以12:12h的光照黑暗循环将大鼠圈养成每笼两只动物的组，并给它们喂食标准的啮齿动物饮食(含有18.2％蛋白质和3.0％脂肪，具有15.8MJ/kg的能量含量(3890，Provimi Kliba SA)可随意提供食物和水。通过在断骨后4周和10周对手术的远侧腿进行射线照相(Faxitron LX-60系统)，纵向评估治疗效果。在手术后6周和9周，在异氟烷吸入麻醉下(vivaCT40仪器，Scanco Medical AG；17.5μm分辨率)，通过微型计算机断层摄影术(micro-CT)在体内定量异位骨体积。断骨后4周，与100％媒介物治疗的手术大鼠相比，67％的化合物A治疗的动物显示了开始HO的放射学证据，表明化合物A能够显著减弱HO过程。手术后第6周和第9周对总异位骨量的定量证实，化合物A治疗大鼠比媒介物治疗大鼠的HO显著着降低(**p<0.001；图7；结果表示为平均值+SEM)，化合物A称为“化合物”。使用GraphPad Prism软件(图板软件有限公司，拉霍亚，加利福尼亚州)，通过双向方差分析，随后进行Bonferroni多重比较事后检验进行统计学分析。
这些结果表明本发明的化合物可用于治疗异位骨化。
实例59化合物A(实例1的化合物)预防小鼠中ALK2-依赖性异位骨化
异位骨化(HO)也发生在某些遗传障碍(例如，进行性肌肉骨化症(FOP))中，所述遗传障碍是由ALK2基因的功能获得性突变引起的。为了确定化合物A是否能够预防软组织的ALK2依赖性HO，我们在条件ALK2(Q207D)转基因过表达小鼠模型中测试了其治疗功效(Fukuda等人,Genesis[起源]44,159-167,2006)。5周龄的雄性和雌性ALK2(Q207D)小鼠(平均体重雄性：19.5g，雌性：16.5g)在异氟烷吸入麻醉下通过肌肉内注射腺病毒-Cre(Ad-Cre，5x 108个噬菌斑形成单位)在左腓肠肌局部诱导ALK2(Q207D)过表达、以及10μM心毒素可在转基因诱导的同时诱导局部骨骼肌损伤。在转基因诱导前两天开始，给予化合物A(10mg/kg b.i.d.)或媒介物(羧甲基纤维素钠:水:Tween 80，0.5:99:0.5)持续5周进行预防性口服治疗(n＝5-6只小鼠/组)。在25℃下以12:12h的光照黑暗循环圈养小鼠，并给它们喂食标准的啮齿动物饮食(含有18.2％蛋白质和3.0％脂肪，具有15.8MJ/kg的能量含量(3890，Provimi Kliba SA))可随意提供食物和水。通过在诱导后3周和5周对手术的左腿进行射线照相(Faxitron LX-60系统)，纵向评估治疗效果。在异氟烷吸入麻醉下(vivaCT40仪器，Scanco Medical AG；14μm分辨率)，通过微型计算机断层摄影术(micro-CT)在体内定量异位骨体积。诱导后3周和5周，没有化合物A处理的雄性小鼠、并且只有五分之一的雌性小鼠表现出HO的放射学证据，相比之下，用媒介物处理的雄性小鼠为83％，并且用媒介物处理的雌性ALK2(Q207D)小鼠为67％，这表明化合物A能够预防ALK2依赖性HO。在同一时间点对总异位骨体积进行定量证实在经化合物A治疗的雄性和五分之四的雌性中，异位骨不存在，但在两种性别的媒介物治疗的ALK2(Q207D)小鼠中均存在(图8；结果表示为平均值+SEM)。这些结果表明本发明的化合物可用于治疗FOP。
实例60：化合物A(实例1的化合物)诱导衰老大鼠中骨增长
为了评估化合物A的骨合成代谢潜力，测试了其在衰老雌性大鼠中作为与年龄有关的人骨质疏松症和其他低骨量病症的模型的治疗功效。为此，18月龄Wistar雌性大鼠(n＝8-9只大鼠/组；体重范围：330-460g)两个月每天两次经受用化合物A(5mg/kg q.d.)或媒介物(羧甲基纤维素钠:水:Tween 80，0.5:99:0.5)的口服治疗。在25℃下以12:12h的光照黑暗循环圈养大鼠，并给它们喂食标准的啮齿动物饮食(含有18.2％蛋白质和3.0％脂肪，具有15.8MJ/kg的能量含量(3890，Provimi Kliba SA))可随意提供食物和水。治疗8周后，通过体内外周定量计算机断层扫描(pQCT)和微计算机断层扫描(micro-CT)来确定异氟烷吸入麻醉下左胫骨近端干骺端的治疗效果(Stratec-Norland XCT-2000 pQCT；体素大小：0.1mm x 0.1mm x 0.5mm；vivaCT40仪器，Scanco医疗股份有限公司(Scanco Medical AG)；12.5μm分辨率)。化合物A治疗的动物的总骨矿物质含量(BMC)和密度(BMD)增加，这与皮质骨厚度和网状骨质BMD升高所反映的两个骨腔内的骨增加有关。后者与骨小梁厚度增加有关，但与数量无关。因此，化合物A在老化的骨骼中是骨合成代谢的。下表总结了相对于基线的胫骨骨结构指数的平均百分比变化。
Figure BDA0002501829660001321
Figure BDA0002501829660001331
1数据代表平均值±SEM。2如通过pQCT测量的总BMC。所有其他参数均通过micro-CT确定。3BV/TV：骨/组织体积。使用GraphPad Prism软件(图板软件有限公司，拉霍亚，加利福尼亚州)，通过不配对的学生t检验进行统计学分析。统计显著性指定如下：*，p<0.05；**，p<0.01；***，p<0.001与媒介物治疗的大鼠。
这些结果表明本发明的化合物可用于治疗人骨质疏松症。

Claims (21)

1.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002501829650000011
其中
A代表
Figure FDA0002501829650000012
R1代表氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R2和R3独立地代表氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基，或者R2和R3与它们所附接的碳原子一起形成3至6元环，所述环可以含有一个杂原子；
X是N或-CH；
R4代表氢或氨基；
Y是N或-CR5；
R5是氢或氟；
Z是N或-CR9；
n是0、1或2；
W是-C(＝O)-或-S(O)2-；
R6和R7独立地代表氢、氟或C1-4烷基；
R8代表氢、C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基；
R9代表氢、卤素或C1-4烷基；并且
R10代表氢或卤素。
2.一种具有式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002501829650000021
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10是如在权利要求1中所定义的。
3.一种具有式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002501829650000022
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8是如在权利要求1中所定义的。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是氢。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2和R3独立地代表氢或C1-6烷基。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2和R3均是甲基。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R4是氢。
8.如权利要求1或4至7中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X是-CH。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R6和R7独立地代表氢或氟。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R8是氢或C1-6烷基。
11.如权利要求1或4至10中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Y是-CH。
12.如权利要求1或4至11中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
W是-C(＝O)-。
13.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A代表
Figure FDA0002501829650000041
R1代表氢；
R2和R3代表C1-6烷基；
X是-CH；
R4代表氢；
Y是-CR5；
R5是氢；
Z是-CR9；
n是0；
W是-C(＝O)-；
R6和R7代表氢；
R8代表C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基或C1-4烷氧基C1-6烷基；
R9代表氢；并且
R10代表氢。
14.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下组成的组：
5-(5-(1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
5-(1'-异丙基-5'-甲氧基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
5-(5-(1-异丙基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
1-甲基-5-(6'-氧代-1'-(戊烷-3-基)-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)吲哚啉-2-酮；
5-(5'-乙基-1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
5-(1'-环丁基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
5-(1'-(仲丁基)-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
5-(1'-环戊基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
5-(1'-乙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
5-(1'-环丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
5-(1'-(环丁基甲基)-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
1-甲基-5-(6'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)吲哚啉-2-酮；
5-(1'-(2-乙基丁基)-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
5-(1'-异丁基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
5-(1'-(甲氧基甲基)-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
1-甲基-5-(6'-氧代-1'-(3,3,3-三氟丙基)-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)吲哚啉-2-酮；
5-(1'-异戊基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
1-甲基-5-(6'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)吲哚啉-2-酮；
1-甲基-5-(1'-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)吲哚啉-2-酮；
1-乙基-5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)吲哚啉-2-酮；
1-异丙基-5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)吲哚啉-2-酮；
3-乙基-5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
3,3-二氟-5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
1-异丁基-5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)吲哚啉-2-酮；
5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-丙基吲哚啉-2-酮；
6-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
6-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-(2-甲氧基乙基)吲哚啉-2-酮；
5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-(3-甲氧基丙基)吲哚啉-2-酮；
5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1,3,3-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
6-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；
6-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
5-(5-(1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮；
5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1,7-二甲基吲哚啉-2-酮；
7-氟-5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
6-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-2(1H)-酮；
1-(环丁基甲基)-5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)吲哚啉-2-酮；
7-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure FDA0002501829650000071
-2(3H)-酮；
1-(2-乙基丁基)-5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)吲哚啉-2-酮；
5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
5-(2-氨基-1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
5-(5-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
5-(5-(1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-3-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
1-(2-羟基乙基)-5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)吲哚啉-2-酮；
5-(6-(1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
1-(3-羟基丙基)-5-(1'-异丙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-二吡啶]-5-基)吲哚啉-2-酮；和
1-异丙基-5'-(1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)-[3,3'-二吡啶]-6(1H)-酮。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体。
16.一种组合，所述组合包含治疗有效量的如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种治疗活性剂。
17.一种抑制受试者中ALK-2受体活性的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
18.一种治疗选自慢性疾病的贫血、异位骨化、进行性肌肉骨化症的障碍或疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
19.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用作药物。
20.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于在治疗选自慢性疾病的贫血、异位骨化、进行性肌肉骨化症的障碍或疾病中使用。
21.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗选自慢性疾病的贫血、异位骨化、进行性肌肉骨化症的障碍或疾病的药物中的用途。
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