PT1660462E - Derivados de 8-cloro-2,3-benzodiazepina - Google Patents

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PT1660462E PT04769081T PT04769081T PT1660462E PT 1660462 E PT1660462 E PT 1660462E PT 04769081 T PT04769081 T PT 04769081T PT 04769081 T PT04769081 T PT 04769081T PT 1660462 E PT1660462 E PT 1660462E
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Jozsef Barkoczy
Gabor Gigler
Gabor Szenasi
Laszlo Gabor Harsing
Istvan Ling
Szabolcs Kertesz
Gyula Szuecs
Geza Szabo
Miklos Vegh
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Description

ΕΡ 1 660 462/ΡΤ DESCRIÇÃO "Derivados de 8-cloro-2,3-benzodiazepina"
Campo do invento 0 invento refere-se a derivados de 8-cloro-2,3-benzodiazepina que possuem actividade inibidora do receptor de AMPA/cainato, a um processo para a sua preparação, a composições farmacêuticas que contêm os referidos derivados de benzodiazepina e à utilização dos referidos compostos na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças. 0 invento também engloba novos intermediários úteis para a preparação dos novos derivados de 8-cloro-2,3-benzodiazepina.
Antecedentes técnicos do invento
Sabe-se que as 2,3-benzodiazepinas exercem actividades ansiolitica, antidepressiva, anticonvulsiva, relaxante muscular e neuroprotectora (e.g. fascículos de Patentes Húngaras N.os 155572, 179018, 191698, 191702, 195788 e 206719, fascículo de patente internacional N.° WO/01422, etc.). É também sabido que certos 2-,3-derivados de benzodiazepina exercem a sua actividade inibindo os receptores de AMPA de um modo não competitivo [Donovan S.D. et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 271, 25-29, (1994)].
Sabe-se que os receptores de glutamato do tipo AMPA desempenham um papel importante em doenças agudas e crónicas do sistema nervoso central; assim, ao inibir os receptores de AMPA, podem ser conseguido o efeito relaxante muscular, neuroprotector e anticonvulsivo.
Descrição detalhada do invento
De acordo com um aspecto do presente invento, são proporcionados derivados de 8-cloro-2,3-benzodiazepina de fórmula geral 2 ΕΡ 1 660 462/ΡΤ
em que R representa um grupo alquilo inferior ou um grupo de fórmula geral -NH-R1, em que R1 representa um grupo alquilo inferior ou cicloalquilo inferior, e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. A interpretação dos termos usados através deste fascículo é a seguinte: O termo "alquilo inferior" pretende significar grupos alquilo saturados de cadeia linear ou ramificada, possuindo preferivelmente 1 a 6 átomo(s) de carbono, seleccionados de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo e n-butilo. O termo "cicloalquilo inferior" refere-se a grupos hidrocarboneto cíclicos possuindo 3 a 7 átomos de carbono seleccionados de grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. O termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais formados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, cujos sais possuem as propriedades biológicas da correspondente base de fórmula geral (I). Para a formação do sal podem ser aplicados ácidos inorgânicos ou orgânicos, que são seleccionados dos ácidos cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, sulfúrico, fosfórico, nítrico, fórmico, acético, láctico, málico, tartárico, succínico, cítrico, maleico, fumárico, tolueno-sulfónico e benzenossulfónico. 3 ΕΡ 1 660 462/ΡΤ A um subgrupo dos compostos de acordo com o invento pertencem os compostos de fórmula geral (I) contendo no lugar de R um alquilo inferior, preferivelmente um alquilo possuindo 1 a 4 átomo(s) de carbono, particularmente metilo ou etilo, e além disso seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Outro subgrupo dos compostos de acordo com o invento é representado pelos compostos de fórmula geral (I) em que R representa um grupo -NH-R1, em cuja fórmula R1 representa alquilo C1-4 ou cicloalquilo C3-6, em particular metilo ou ciclopropilo, para além dos sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos.
Representantes particularmente preferidos dos compostos de acordo com o invento são os seguintes derivados: • Metilamida de ácido 1-(4-amino-3-metilfenil)-8-cloro-4-metil-3H-2,3 benzodiazepina-3-carboxílico, • Ciclopropilamida de ácido 1-(4-amino-3-metilfenil)-8-cloro-4-metÍ1-3H-2,3-benzodiazepina-3-carboxílico, • 3-Acetil-1-(4-amino-3-metilfenil)-8-cloro-4-metil-3H-2,3-benzodiazepina, • 3-Propionil-l-(4-amino-3-metilfenil)-8-cloro-4-metil-3H-2,3-benzodiazepina, e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes compostos.
De acordo com outro aspecto do presente invento, é proporcionado um processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I), em que R representa um grupo alquilo inferior ou um grupo de fórmula geral -NH-R1, em que R1 representa um grupo alquilo inferior ou cicloalquilo inferior, e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, o qual compreende a) redução de um composto de fórmula geral (II), 4 ΕΡ 1 660 462/ΡΤ
em que R é como referido anteriormente; ou b) para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) contendo no lugar de R um grupo de fórmula geral -NH-R1, em que R1 é como referido anteriormente (isto é, compostos de fórmula geral (III),
em que R1 é como referido anteriormente), reacçao de um composto e fórmula geral (IV),
em que Y representa alquilo inferior ou um grupo rejeitável, com uma amina de fórmula geral (V), 5 ΕΡ 1 660 462/ΡΤ H2N-R1 (V) em que R1 é como referido anteriormente, e, se desejado, conversão do composto de fórmula geral (I) assim obtido num seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
De acordo com a variante a) do processo de acordo com o invento, um composto de fórmula geral (II), em que R é como referido anteriormente, é reduzido. Esta reacção pode ser realizada segundo métodos conhecidos per se. De acordo com uma concretização do processo, é realizada uma hidrogenação catalítica. Como catalisador pode ser utilizado e.g. níquel de Raney, paládio aplicado sobre um portador ou platina. Como fonte de hidrogénio podem servir hidrogénio, hidrazina, hidrato de hidrazina, ácido fórmico, formatos de trialquil-amónio ou formatos de metal alcalino. Como agente redutor podem também ser aplicados cloreto estânico(II) ou hidrossulfito de sódio.
De acordo com a variante b) do processo de acordo com o invento, um composto de fórmula geral (IV) reage com uma amina de fórmula geral (V) para formar um composto de fórmula geral (III) - ou seja, um composto de fórmula geral (I) contendo um grupo -NH-R1 no lugar de R. Na fórmula geral (IV) Y representa alquilo inferior ou um grupo rejeitável. 0 grupo rejeitável é preferivelmente um átomo de halogéneo (e.g. bromo ou iodo), um grupo ariloxi (e.g. um grupo fenoxi opcionalmente substituído, preferivelmente um grupo fenoxi) ou um grupo alcoxi inferior (e.g. grupo metoxi, etoxi, etc.). 0 processo pode ser realizado por meio de métodos conhecidos per se, tal como descrito na literatura [Houben-Weyl: "Amine", vol. XI, Georg Verlag, Stuttgart, (1957); S. Patai: "The chemistry of amine group", Interscience Publishers, (1968)] . A reacção pode ser realizada num solvente prótico (preferivelmente em alcanóis inferiores, em particular em etanol) ou no excesso da amina de fórmula geral (V) . A reacção é realizada a uma temperatura entre -20°C e 150°C, preferivelmente entre 20°C e 60°C. 6 ΕΡ 1 660 462/ΡΤ
Se desejado, os compostos de fórmula geral (I) assim obtidos podem ser convertidos em seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. A formação de sal é realizada por meio de métodos conhecidos per se. O ácido inorgânico ou orgânico usado para a formação de sal é adicionado a uma solução do composto de fórmula geral (I) num solvente orgânico inerte, ou é aplicada uma solução do ácido usada para a formação de sal num solvente orgânico inerte.
Os compostos de fórmula geral (II) usados como substâncias de partida para o processo de acordo com o invento não foram até agora descritos na literatura.
De acordo com um aspecto adicional do presente invento, são proporcionados novos compostos de fórmula geral (II), em que R é como referido anteriormente.
De acordo com ainda outro aspecto do presente invento, são proporcionados compostos de fórmula geral (VIII),
em que Y representa um grupo rejeitável.
Ainda de acordo com outro aspecto adicional do presente invento, é proporcionado um processo para a preparação de compostos de fórmula geral (II), em que R é como referido anteriormente, que compreende a reacção do composto de fórmula (VII), 7 ΕΡ 1 660 462/ΡΤ 7 ΕΡ 1 660 462/ΡΤ
(VII) com um reagente capaz de introduzir um grupo Y, e reacção do composto de fórmula geral (VIII) assim obtido com uma amina de fórmula geral (V).
No primeiro passo do processo, um composto de fórmula geral (VIII), em que Y representa um grupo alquilo inferior ou um grupo rejeitável, é formado a partir da 2,3-benzo-diazepina de fórmula (VII), fazendo-a reagir com um reagente capaz de introduzir o grupo Y. Y representa um grupo alquilo inferior ou um grupo rejeitável. 0 grupo rejeitável é preferivelmente um átomo de halogéneo (e.g. bromo ou iodo), um grupo ariloxi (e.g. um grupo fenoxi opcionalmente substituído, preferivelmente um grupo fenoxi) ou um grupo alcoxi inferior (e.g. grupo metoxi, etoxi, etc.). 0 processo pode ser realizado por meio de métodos conhecidos per se como descrito na literatura [Houben-Weyl: "Methoden der Organischen Chemie", Carbonsáure und Carbonsáure-derivative, Band E5; S. Patai: "The chemistry of amides", Interscience Publishers, (1970)]. Assim, no caso dos compostos contendo como grupo rejeitável um grupo fenoxi no lugar de Y, a acilação é preferivelmente realizada com cloroformato de fenilo, na presença de uma base (preferivelmente uma base orgânica, tal como trietilamina), ao ponto de ebulição da mistura reaccional. No caso dos compostos contendo um alquilo no lugar de Y, a reacção é preferivelmente realizada com um anidrido carboxílico apropriado (e.g. anidrido acético ou anidrido propiónico) a uma temperatura entre 100°C e 150°C. O anidrido carboxílico também pode servir como meio reaccional, normalmente não é necessário utilizar outro solvente.
0 composto de fórmula geral (VIII) assim obtido é depois levado a interagir com uma amina de fórmula geral (V) . A 8 ΕΡ 1 660 462/ΡΤ reacção é realizada como especificado anteriormente, em relação com os compostos de fórmula geral (IV) com as aminas de fórmula geral (V).
Os compostos de fórmula geral (I) - como foi mencionado anteriormente - possuem propriedades farmacêuticas valiosas e podem ser utilizados particularmente para o tratamento e prevenção de desordens do sistema nervoso central, que podem ser tratadas pela administração de inibidores do receptor de AMPA/cainato. São especificamente mencionadas as seguintes indicações: epilepsia, doenças envolvendo espasticidade muscular, icto, acidentes envolvendo lesões cerebrais e espinais, esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barre, doença motoneuronal (ALS), doença de Parkinson e outras desordens neurodegenerativas.
Ainda de acordo com um outro aspecto do presente invento, são proporcionadas composições farmacêuticas que compreendem como ingrediente activo um composto de fórmula geral (I), em que R é como referido anteriormente, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável em mistura com portadores e/ou agentes auxiliares sólidos ou líquidos inertes adequados e, se desejado, ingredientes adicionais farmaceuticamente activos.
De acordo com ainda outro aspecto do presente invento é proporcionado um processo para a preparação das composições farmacêuticas anteriormente especificadas, que compreende a mistura de um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável com portadores e/ou agentes auxiliares farmacêuticos sólidos ou líquidos inertes e, se desejado, com outros ingredientes farmaceuticamente activos, e a apresentação da mistura sob uma forma galénica.
As composições farmacêuticas de acordo com o invento podem ser preparadas por meio de métodos convencionalmente aplicados na indústria farmacêutica.
As composições farmacêuticas do presente invento podem ser adequadas para administração oral (e.g. comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, pílulas, soluções, 9 ΕΡ 1 660 462/ΡΤ suspensões ou emulsões), parentérica (e.g. soluções de injecção para uso intravenoso, intramuscular ou intraperitoneal), rectal (e.g. supositórios) ou local (e.g. unguentos). As composições farmacêuticas sólidas ou liquidas podem ser produzidas por meio de métodos aplicados convencionalmente na indústria farmacêutica.
As composições farmacêuticas sólidas para administração oral podem compreender agentes ligantes (tais como gelatina, sorbite, polivinilpirrolidona, etc.), portadores (tais como lactose, glucose, amido, fosfato de potássio), auxiliares de formação de comprimidos (e.g. estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol, dióxido de silício, etc.) e agentes molhantes (e.g. laurilsulfato de sódio).
As composições farmacêuticas para administração oral podem ser e.g. soluções, suspensões ou emulsões líquidas contendo e.g. agentes suspensores (e.g. gelatina, carboximetilcelulose, etc.), agentes emulsionantes (e.g. monooleato de sorbitano, etc.), solventes (e.g. água, óleos, glicerina, propilenoglicol, etanol) e conservantes (e.g. p-hidroxibenzoato de metilo, etc.).
As composições farmacêuticas para administração parentérica são geralmente soluções esterilizadas do ingrediente activo em água ou em solução isotónica de cloreto de sódio.
As composições farmacêuticas para administração rectal (e.g. supositórios) contêm o ingrediente activo disperso num material básico (e.g. manteiga de cacau, etc.) normalmente aplicado para a preparação de supositórios.
As composições farmacêuticas de acordo com o invento podem ser preparadas por meio de métodos convencionalmente aplicados na indústria farmacêutica. 0 composto de fórmula geral (I) ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável é misturado com portadores farmacêuticos e agentes auxiliares inertes sólidos ou líquidos e a mistura é levada a uma forma galénica. Formulações farmacêuticas diferentes e suas preparações são descritas e.g. em "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA, (1990). 10 ΕΡ 1 660 462/ΡΤ
As composições farmacêuticas do presente invento contêm normalmente 0,1-95,0% em massa do composto de fórmula geral (I), um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou um seu derivado de amónio quaternário. A dose diária dos compostos de fórmula geral (I) depende de diversos factores, e.g. da actividade do ingrediente activo, do modo de administração, da gravidade da doença a ser tratada, da condição geral do paciente, idade e peso corporal. A dose oral para adultos é geralmente de 0,5-1000 mg, preferivelmente 20 a 200 mg/dia, que pode ser administrada aos pacientes em uma ou mais porções. Em caso de emergência, pode ser administrada uma única dose de 10-1000 mg. O glutamato é o mais importante transmissor neuronal estimulante no sistema nervoso central. Os efeitos do glutamato são mediados por receptores do tipo NMDA, AMPA e cainato ligados ao canal iónico. Os inibidores não competitivos dos receptores de AMPA/cainato com uma estrutura de 2,3-benzodiazepina exibem um significativo efeito relaxante muscular, neuroprotector e anticonvulsivo, de modo que podem potencialmente ser aplicados no caso de todas as doenças em que a inibição dos receptores de AMPA/cainato prova ser favorável. Tais doenças são e.g. epilepsia, desordens envolvendo espasticidade muscular, diferentes doenças neurodegenerativas, icto, etc.
Surpreendentemente, foi constatado que a potência do efeito antagonistico de AMPA não competitivo das 2,3-benzo-diazepinas tendo a fórmula geral (I) não é alterada, sendo no entanto negligenciável a sua toxicidade mostrada durante administração prolongada. Métodos
Teste de "disseminação da depressão" em retina de frangos O estudo foi realizado de acordo com Sheardown (1993) . Anestesiaram-se frangos (Shaver Redbrow, 4 a 7 dias de idade) com éter dietílico e decapitaram-se. Os olhos foram enucleados e cortados ao longo do plano equatorial. A parte interior e o corpo vítreo foram removidos, as partes posteriores dos olhos foram colocadas em solução de Ringer 11 ΕΡ 1 660 462/ΡΤ com a seguinte composição: NaCl 100 mM, KC1 3 mM, CaCl2 1 mM,
MgS04 1 mM, NaHCCh 30 mM, D-glucose 10 mM, pH 7,3) . Após um período de estabilização de 90 minutos, a latência da disseminação da depressão (SD) induzida por 5 μΜ de S-AMPA foi medida a temperatura ambiente. A primeira leitura de latência foi o valor de controlo. Depois, as retinas foram incubadas durante 15 minutos em solução de Ringer contendo o composto de teste, e a latência da SD foi medida novamente na presença do composto de teste. Após incubação das retinas em solução de Ringer isenta de droga durante 60 minutos, a SD foi medida para avaliar o grau de recuperação do efeito da droga. 0 prolongamento da latência da disseminação da depressão por 30 segundos ou mais foi considerado como 100% de inibição.
Referência:
Sheardown, M.J., 1993, "The triggering of spreading depression in the chicken retina: A pharmacological study", Brain Res. 607, 189-194.
Teste de electrochoque máximo (MES) em ratinhos
As experiências foram realizadas de acordo com Swinyard et al. (1952). Ratinhos RMNI machos, pesando 20 a 25 g foram tratados intraperitonealmente com os compostos de teste, administrados num volume de 10 ml/kg. Trinta minutos depois, um electrochoque de 50 Hz, 40 mA, 0,4 segundos foi aplicado através de eléctrodos corneais, e a presença ou ausência de convulsão extensora tónica dos membros posteriores foi observada em todos os ratinhos. A reacção era positiva se os animais exibiam convulsões extensoras tónicas nos membros posteriores, a reacção era negativa se esta resposta não ocorria. O número de animais exibindo reacção positiva foi contado em cada grupo. A dose de substância de teste que provoca 50% de inibição (ED50) foi calculada de acordo com o método de Litchfield e Wilcoxon (1949).
Referências:
Litchfield, J.T., Wilcoxon, F., 1949, "A simplified method of evaluating dose-effect experiments", J. Pharmacol. Exp. Ther. 96:99-113 (1949); 12 ΕΡ 1 660 462/ΡΤ
Swinyard, Ε.Α., Brown, W.C., Goodman, L.S., 1952, "Comparative assays of antiepileptic drugs in mice and rats", J. Pharmacol. 106, 319-330 (1952).
Isquemia cerebral focal permanente em ratinhos
Nestas experiências foi utilizado um método de Karkoutly et ai. (1990) modificado. Ratinhos RMNI machos pesando 30-35 g foram anestesiados com 2,2,2-tribromoetanol a 500 mg/kg (20 ml/kg) administrados i.p. O procedimento cirúrgico foi realizado de acordo com Welsh et ai. (1987). Após abertura de um orifício no crânio, o ramo distai da artéria cerebral central foi electrocoagulado. Os compostos de teste foram administrados i.p. 30 minutos após a cirurgia. Dois dias mais tarde, os animais foram profundamente anestesiados com pentobarbital de sódio (120 mg/kg i.p.). O cérebro foi perfundido através do ventrículo esquerdo do coração com uma solução de cloreto de 2,3,5-trifeniltetrazólio (TTC) a 4%. Uma hora depois os animais foram decapitados, os cérebros foram removidos e colocados em salino gelado durante alguns minutos. Os cérebros foram depois fixados em solução de formalina a 8% durante 24 horas. A área necrótica superficial do cérebro (não manchada com TTC) foi medida por meio de um sistema computorizado analisador de imagem (DigiCell para Windows 4.0). A significância estatística foi avaliada utilizando ANOVA seguida do teste de Duncan.
Resultados:
Em termos estatísticos, a 1-(4-amino-3-metil-fenil)-8-cloro-4-metil-3-metil-carbamoíl-3H-2,3-benzodiazepina diminuiu significativamente a área superficial necrótica logo a uma dose de 0,3 mg/kg i.p., enquanto o composto de referência, 7-acetil-5-(4-aminofenil)-8-metil-7H-l, 3-dioxolo-[4, 5-h] [2,3] — benzodiazepina produziu um efeito similar apenas a 10 mg/kg i.p. (Tabela 1). 13 ΕΡ 1 660 462/ΡΤ
Tabela 1
Efeito neuroprotector de 1-(4-amino-3-metil-fenil)-8-cloro-4-metil-3-metilcarbamoí1-3H-2,3-benzodiazepina num modelo de isquemia focal permanente em ratinhos Composto Dose (mg/kg i.p.) 0,1 0,3 1,0 3,0 10,0 1- ( 4-amino-3-metilfenil)-8-cloro-4-meti1-3-metil-carbamoí1-3H-2,3-benzodiazepina -5 -17* -17* -15* -22* 7-acetil-5-(4-amino-fenil)-8-metil-7H-l,3-dioxolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepina - - -1 -14 -21* * p<0,05 Ο teste farmacológico de 7-acetil-5-(4-aminofenil)-8-metÍ1-7H-1,3-dioxolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepina, um composto não quiral com uma estrutura química similar à dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com o presente invento, demonstrou que a eficácia da 1-(4-amino-3-metil-fenil)-8-cloro-4-metil-3-metilcarbamoí1-3H-2,3-benzodiazepina, um composto proporcionado pelo presente invento, melhorou numa extensão surpreendentemente grande no teste neuroprotector. Isto não poderia ser de todo esperado. Com base nos resultados anteriores, os compostos de fórmula geral (I) de acordo com o presente invento com estrutura química de 2,3-benzodiazepina podem ser especialmente adequados para o tratamento de doenças do cérebro caracterizadas por perda neuronal, principalmente icto, lesão no cérebro e espinal medula, esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barre, doença motoneuronal (ALS), doença de Parkinson e outras desordens neurodegenerativas, etc.
Referências:
Karkoutly, C., Backhauss, C., Nuglisch, J., Krieglstein, J. : "The measurement of the infarcted area after middle cerebral artery occlusion in the mouse: a screening model", in Krieglstein, J., Oberpichler, H. ed., "Pharmacology of Cerebral Ischemia", 1990, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 63-69 (1990).
Welsh, F.A., Sakamoto, T., McKee, A., Sims, R.E.: "Effect of lactacidosis on pyridine nucleotide stability during ischemia in mouse", J. Neurochem. 49:846-851 (1987). 14 ΕΡ 1 660 462/ΡΤ
Estudo dos efeitos tóxicos em ratos 0 estudo foi realizado em ratos Wistar fêmeas. No dia anterior ao primeiro tratamento todos os animais foram pesados e colocados aleatoriamente em grupos de tratamento (10 animais/grupo). Os compostos em teste foram suspensos em solução de hidroximetilcelulose a 0,4% (Methocell F4 M, Dow Chemical Company, USA) e foram administrados oralmente uma vez por dia durante 7 dias. A dose de compostos não quirais de acordo com os exemplos 8 e 9 era de 15 mg/kg/dia.
Os animais do grupo de controlo foram tratados com o veiculo. O peso do animais foi registado todos os dias. O ganho de peso era a diferença entre os pesos corporais no primeiro e último dia da experiência. A toxicidade dos compostos de teste foi mostrada como uma diminuição no peso corporal ou ganho negativo de peso.
Os resultados são mostrados na Tabela 2.
Tabela 2
Composto No. do Exemplo SD, ED5o μΜ MES, ED50 mg/kg i.p. BWG, g 8 2,5 4,1 9,9±3,1 9 O co 2,2 17,7±1,3 Controlo - - 17,4±1,4 SD = disseminação da depressão (na retina de frangos): 0 agonista do receptor de AMPA, S-AMPA, induz uma alteração de progressão lenta na densidade óptica, partindo da orla do globo ocular e disseminando-se por toda a retina. 0 antagonista do receptor de AMPA/cainato pode retardar este processo. MES = electrochoque máximo (em ratinhos): electrochoque de intensidade de corrente suficiente aplicado através de eléctrodos corneais a ratinhos causa convulsão extensora tónica dos membros posteriores. BWG = ganho de peso corporal: a diferença entre os pesos corporais no primeiro e último dias da experiência, dada como média + erro padrão da média.
Os resultados anteriores demonstram que os derivados de 2,3-benzodizepina do presente invento produzem os habituais efeitos in vitro e in vivo caracteristicos para os inibidores do receptor de AMPA/cainato. Por outro lado, os compostos do presente invento praticamente não alteraram o ganho de peso corporal quando administrados a ratos Wistar fêmeas durante 7 dias, ou seja, estes compostos não causaram efeito tóxico. Estes resultados indicam que os compostos de fórmula (I) produziram fortes efeitos antagonistas de AMPA/cainato 15 ΕΡ 1 660 462/ΡΤ enquanto que ο seu efeito tóxico era quase desprezável durante administração a longo prazo.
Os compostos do presente invento podem ser úteis para o tratamento de desordens do sistema nervoso central em que o papel patofisiológico ou disfunção do sistema glutamatérgico é provado ou postulado e a inibição dos receptores de AMPA/cainato é vantajosa. Como tal, os derivados de 2,3-benzodiazepina do presente invento podem ser utilizados eficazmente para o tratamento de desordens do sistema nervoso central em que a administração dos inibidores dos receptores de AMPA/cainato é benéfica para atingir ou manter uma acção terapêutica. Os compostos de fórmula geral (I) podem ser administrados especialmente nas seguintes indicações terapêuticas: epilepsia, rigidez espástica, icto, traumas no cérebro e medula espinal, esclerose múltipla, sindrome de Guillan-Barre, doença motoneuronal (ALS), doença de Parkinson, e outras desordens neurodegenerativas.
De acordo com ainda outro aspecto do presente invento, é proporcionada a utilização dos compostos de fórmula geral (I) e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis como ingredientes farmacêuticos.
Ainda de acordo com um aspecto adicional do presente invento, é proporcionado um processo para o tratamento de desordens do sistema nervoso central pela administração de compostos que possuem actividade inibidora do receptor de AMPA/cainato, que compreende a administração a um paciente com necessidade de um tal tratamento de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outros detalhes do presente invento podem ser encontrados nos seguintes Exemplos, sem se limitar o âmbito de protecção aos referidos Exemplos.
Exemplo 1 3-Aceti1-8-cloro-4-meti1-1-(3-metil-4-nitro-fenil)-3H- 2,3-benzodiazepina
Uma solução de 1,5 g (4,6 mmoles) de 8-cloro-4-metil-l-(3-metil-4-nitrofenil)-5H-2,3-benzodiazepina em 15 ml de 16 ΕΡ 1 660 462/ΡΤ anidrido acético é agitada num banho de óleo de 130 a 140°C durante 5 horas. A mistura reaccional é vertida sobre cerca de 200 g de gelo esmagado e os cristais separados são removidos por filtração. O produto em bruto é recristalizado em acetonitrilo. Obtêm-se assim 0,78 g (46%) do desejado composto, que funde a uma temperatura de 192 a 194°C.
Análise elementar: C19H16CIN3O3 (369,81).
Calculado: C 61,71%, H 4,36%, N 11,36%, Cl 9, 59%; Encontrado: C 60,02%, H 4,53%, N 11,08%, Cl 9, 71%. IV (KBr) 1681, 1527, 1333, 1309 . 1H-RMN (DMSO-de) δ 8,06(d, J=8,4 Hz, 1H), 7,66(dd, Jl=2,2 Hz J2 = 8,4 Hz, 1H) , 7,63 (~s, 1H) , 7,50(m, 2H) , 7,20(~s, 1H) 6,65 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,22(s, 3H), 2,17(s, 3H) . 13C-RMN (DMSO-de) δ 169, 00, 150,24, 145, 85, 140,50, 137, 83, 134,34, 133,95, 133,18, 131,37, 130,77, 130,31, 130,07, 128,95, 124,80, 123,70, 22,05, 19,48, 19,22.
Exemplo 2 8-Cloro-4-metil-1-(3-metil-4-nitrofenil)-3-propionil-3H-2,3-benzodiazepina
Uma solução de 1,78 g (5,4 mmoles) de 8-cloro-4-metil-l-(3-metil-4-nitrofenil)-5H-2,3-benzodiazepina em 18 ml de anidrido propiónico é agita num banho de óleo de 130 a 140°C durante 4 horas. A mistura reaccional é vertida sobre cerca de 100 g de gelo esmagado, extraída primeiro com 50 ml, depois duas vezes com 20 ml de diclorometano de cada vez. A fase orgânica é lavada primeiro com 30 ml de carbonato de sódio saturado, depois três vezes com 30 ml de água de cada vez, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A goma obtida após evaporação é purificada por cromatografia em coluna, e o produto em bruto é recristalizado em etanol. São assim obtidos 1,01 g (49%) do composto desejado, que funde a 134-138°C.
Análise elementar: C20H18CIN3O3 (383,84).
Calculado: C 62,58%, H 4,73%, N 10,95%, Cl 9,24%; Encontrado: C 62,06%, H 4,76%, N 10,85%, Cl 9,14%. IV (KBr) 1676, 1521, 1349. 1H-RMN (DMSO-de ) δ 8,07(d, J=8,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, Jl=2,2 Hz, J2=8,4 Hz, 1H), , 7,62(d, J=1,4 Hz, ÍH) 1 , 7,52(d, J=8,2 Hz, 1H), 17 ΕΡ 1 660 462/ΡΤ 7,49(dd, Jl=l,6 Hz, J2=8,3 Hz, 1H), 7,20(d, J=2,l Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 2,65(m, 2H), 2,55(s, 3H), 2,17(d, J=0,7 Hz, 3H), 1,03(m, 3H). 13C-RMN (DMSO-dg) δ 150,25, 140,53, 137, 82, 134,38, 133,90, 133,18, 131,35, 130,74, 130,30, 129,98, 128,92, 124,80, 123,65, 123,04, 26,81, 19,49, 19,24, 8,61.
Exemplo 3 Éster fenilico de ácido 8-cloro-4-metil-1-(3-metil-4-nitrofenil)-3H-2,3-benzodiazepina-3-carboxílico
Fervem-se 15 g (45,7 mmoles) de 8-cloro-4-metil-l-(3-metil-4-nitrofenil)-5H-2,3-benzodiazepina numa mistura de 28,85 ml (228,5 mmoles) de cloroformato de fenilo e 6,34 ml (45,7 mmoles) de trietilamina durante 3,5 horas. A mistura reaccional é diluída com 150 ml de ciclo-hexano, o solvente é decantado do produto oleoso separado, o resíduo é dissolvido em diclorometano, lavado primeiro com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, depois com água e seco sobre sulfato de sódio anidro. Após evaporação, o produto em bruto é recristalizado em etanol. São assim obtidos 11,86 g (58%) do desejado composto (amarelo) que funde a 188-190°C.
Análise elementar: C24H18CIN3O4 (447, 877).
Calculado: C 64,36%, H 4,05%, N 9,38 O, 0 r Cl 7,92%; Encontrado: C 64,16%, H 4,01%, N 9,33 O, 0 r Cl 7,90%. IV (KBr ) 3440, 1730, 1333, 1209 . 1H-RMN (CDCI3) δ 7, 98 (d, J= =8,5 Hz, 1H), 7,64 (d, D? t—1 7,50(dd Jl = 2, 1 Hz, J2=8,5 Hz, 1H), 7,15-7,46(m, 8H), 6,43(q, N O II 1H), 2, 63(s, 3H), 2,39(d, J=l,2 Hz, 3H) . 13c-rmn (CDCI3) δ 166, 99, 151,01, 150,89, 150 ,49, 144,91 140,58, 137,55, 134,51, 134,37, 133,91, 131 , 73, 131,28 130,23, 130,15, 129,38, 128,78, 125,75, 124 ,69, 123,61 121,57, 20,27, 19,93. Exemplo 4 Metilamida de ácido 8-cloro-4 -metil-1- (3-metil -4-nitro- fenil)-3H-2,3-benzodiazepina-3-carboxílico
Agitam-se 11,86 g (26,4 mmoles) de éster fenilico de ácido 8-cloro-4-metil-1-(3-metil-4-nitrofenil)-3H-2,3-benzo-diazepina-3-carboxí lico com uma solução de 43 ml de 18 ΕΡ 1 660 462/ΡΤ metilamina (~8Μ) em etanol a temperatura ambiente durante 24 horas. Os cristais separados são removidos por filtração e lavados com etanol. São assim obtidos 8,87 g (87%) do desejado composto (amarelo), que funde a 196-198°C.
Análise elementar: C19H17CIN4O3 (384, 821).
Cal culado: C 59,30%, H 4, 45% , N 14,56%, Cl 9,21%; Encontrado: C 57,73%, H 4, 35% , N 14,06%, Cl 9,01%. IV (KBr) 3383, 1670, 1515, 1344 :, 853. 1H-RMN (CDCI3) δ 8, 00 (d, J: = 8,2 Hz, 1H) , 7, 41(m, 3H) , 7,20 (d J=8 ,2 Hz, 1H) , 6,99(d, J= 2,1 Hz, 1H) 6,22(s, : 1H) , 6,06(bq J=4 ,3 Hz, 1H), 2,97(d, J= 4, 9 Hz, 3H) , 2,64(s, 3H) , 2,24 (d J=0 ,9 Hz, 3H). 13c- RMN (CDCI3) δ 166,55, 156 ,30 , 150,18, 146 1,15, 140,89 138 ,49, 135,02, 133,91, 133, 65, 131 ,12, 131 , 01, 130,02 129 ,65, 128,18, . 124, 83, 12: 1,57, 26 ,91, : 20,40, 19 , 78. Exemplo 5 Ciclopropilamida de ácido 8- cloro -4-metil- 1- (3- -metil-4· nitrofenil)-3H-2,3-benzodiazepina-3-carboxílico
Fervem-se 2,07 g (4,6 mmoles) de éster fenilico de ácido 8-cloro-4-metil-l-(3-metil-4-nitrofenil)-3H-2,3-benzodiazepina-3-carboxílico em 10 ml de ciclopropilamina durante 10 horas. Os cristais separados são removidos por filtração, e o produto em bruto é recristalizado em etanol. São assim obtidos 1,12 g (59%) do desejado composto, que funde a 221-223°C.
Análise elementar: C21H19CIN4O3 (410,867).
Calculado: C 61,39%, H 4,66%, N 13,64%, Cl 8,63í i, . 0 r Encontrado: C 61,27%, H 4,65%, N 13,62%, Cl 8,54í 0 · IV (KBr) 3404 , 1675, 1516, , 1344, 849 . ^-RMN (DMSO- de) δ 8,00 (d N OD II >"0 , 1H), 7,80 (d, J=l,l Hz 1H), 7, 62(dd, J1 =2,2 Hz, J2=8,4 Hz, 1H), 7,59(dd , Jl=l,7 Hz J2=8,5 Hz, 1H) , 7,44 (d, J= =8,5 Hz, 1H), 7,14(d, J= :2,2 Hz, 1H) 7,08(bd , J=2, 6 H: z, 1H), 6, 45(s, 1H), 2,60(m, 1H), 2,54(s, 3H) 2,12(s, 3H) , 0, 65(m, 2H), 0,59(m, 2H) 1 ' 13c-rmn (DMSO -d6) δ 166,53, 156,16, 150,00, 147 ,66, 140 ,47 138,45, 135, 46, 134,16, 132,97, 130,93, 130, 39, 129 ,98 129,37, 129,14, 124,49, 121,91, 23,20, 19,44 (2C), 6,47. 19 ΕΡ 1 660 462/ΡΤ
Exemplo 6 3-Acetil-l-(4-amino-3-metilfenil)-8-cloro-4-metil-3H-2,3-benzodiazepina
Dissolvem-se 0,78 g (2,1 mmoles) de 3-acetil-8-cloro-4-metil-1-(3-metil-4-nitrofenil)-3H-2,3-benzodiazepina na mistura de 15 ml de metanol e 15 ml de diclorometano, e cerca de 0,5 g de catalisador de níquel de Raney húmido e 0,26 ml (5,25 mmoles) de hidrato de hidrazina a 98% são adicionados subsequentemente sob agitação vigorosa. A mistura é agitada durante mais 1 hora. 0 catalisador é removido por filtração, lavado com diclorometano, o filtrado é evaporado e o resíduo é solidificado por contacto com 15 ml de água. O produto em bruto é recristalizado em etanol. São assim obtidos 0,56 g (79%) do desejado composto, que funde a 209-211°C.
Análise elementar: C19H18CIN3O (339,83).
Calculado: C 67,16%, H 5,34%, N 12,37%, Cl 10,43%;
Encontrado: C 65,87%, H 5,46%, N 12,21%, Cl 10,26%. IV (KBr) 3388, 3344, 3236, 1646, 1388. 1H-RMN (DMSO-de) δ 7,60(dd, Jl=2,3 Hz, J2=8,4 Hz, 1H), 7,45(d, J=8,4 Hz, 1H), 7,26(d, J=2,2 Hz, 1H), 7,13(~s, 1H), 6,95(dd,
Jl=l,8 Hz, J2=8,2 Hz, 1H) 6,61(d, J=8,3 Hz, 1H) 6,58(s, 1H), 5,55(bs, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,10(s, 3H), 2,06(s, 3H) . 13C-RMN (DMSO-de) δ 171, 00, 168,15, 150,08, 146, 10, 137, 84, 135,80, 131,89, 130,42, 130,32, 129,57, 129,47, 123,35, 122,82, 120,55, 113,09, 21,79, 18,94, 17,56.
Exemplo 7 1-(4-Amino-3-metilfenil)-8-cloro-4-metil-3-propionil-3H-2,3-benzodiazepina
Dissolvem-se 1,01 g (2,63 mmoles) de 8-cloro-4-metil-l-(3-metil-4-nitrofenil)-3-propionil-3H-2,3-benzodiazepina na mistura de 20 ml de metanol e 5 ml de diclorometano, e subsequentemente são adicionados cerca de 0,5 g de catalisador de níquel de Raney húmido e 0,33 ml (6,57 mmoles) de hidrato de hidrazina a 98% sob agitação vigorosa. A mistura é agitada durante mais 1 hora, o catalisador é removido por filtração, lavada com diclorometano, o filtrado é evaporado e o resíduo é solidificado por contacto com 10 ml de água. O produto em 20 ΕΡ 1 660 462/ΡΤ bruto é recristalizado em etanol. Sao assim obtidos 0,51 g (55%) do composto desejado, que funde a 218-221°C.
Análise elementar: C20H20CIN3O (353,85).
Calculado: C 67, 89%, H 5, 70%, N 11 ,87% , Cl 10 , 02% r Encontrado: C 66,72%, H 5, 82%, N 11 , 55% , ci 9, 88%. IV (KBr) 3352, 1639, 1323. ^-RMN (DMSO-d6) δ 7,60(dd, Jl= :2,3 Hz, J2 = =8,4 Hz, 1H), 7, 45 1 (d OD II •~0 Hz, 1H), 7,25(d, J=2, 2 Hz, 1H) r 6,95(dd, Jl= 2, 0 Hz J2=8,3 Hz, 1H) 6,61(d, J=8,3 Hz, 1H) 6, , 58 (: 3, 1H), ! 5,56(bs 2H), 2, 60(m, 1H) , 2,35(m, 1H), 2, 16 1 (d, J= =0,7 Hz, 3H), 2, 06 1 (s 3H), 0, 98(t, J=7 ,5 Hz, 3H). 13c-rmn (DMSO-de) 1 δ 171,26, 1 71, 10 , 150, 11, 146,21, 137, 86 135,86, 131,85, 130,43, 130,32, 129, 57, 129,47 , 123,33, 122, 85 120,56, 113,07, 26,73, 18,97, : 17,59, , 8, 77.
Exemplo 8
Metilamida de ácido 1-(4-amino-3-metilfenil)-8-cloro-4-metil-3H-2,3-benzodiazepina-3-carboxílico
Dissolvem-se 10,89 g (28 mmoles) de metilamida de ácido 8-cloro-4-metil-l-(3-metil-4-nitrofenil)-3H-2,3-benzodiazepina-3-carboxí lico na mistura de 190 ml de metanol e 95 ml de diclorometano, e subsequentemente são adicionados cerca de 5,0 g de catalisador de níquel de Raney húmido e 3,5 ml (70 mmoles) de hidrato de hidrazina a 98% sob agitação vigorosa. A mistura é agitada durante mais 1 hora, o catalisador é removido por filtração, lavada com diclorometano, o filtrado é evaporado e o resíduo é solidificado por contacto com 100 ml de água. O produto em bruto é recristalizado em etanol. São assim obtidos 7,73 g (78%) do desejado composto, que funde a 210-212°C.
Análise elementar: C19H19CIN4O (354, 838).
Calculado: C 64,31%, H 5,40%, N 15,79%, Cl 9,99%;
Encontrado: C 63,99%, H 5,33%, N 15,69%, Cl 9,97%. IV (KBr) 3465, 3397, 3378, 1668, 1507, 1318. 1H-RMN (CDCI3) δ 7,35(dd, Jl = 2,2 Hz, J2 = 8,3 Hz, 1H) , 7,21(m, 2H), 7,16(d, J=8,3 Hz, 1H) , 7,07(dd, Jl = 2,l Hz, J2 = 8,3 Hz, 1H), 6,64(d, J=8,2 Hz, 1H), 6,21(s, 1H), 6,04(bq, J=4,9 Hz, 1H), 3,93(bs 2H) , 2,9 4(d, J=4,9 Hz, 3H), 2,24(d, J=1,0 Hz, 21 ΕΡ 1 660 462/ΡΤ 3Η), 2,18 (s, 3Η) . 13C-RMN (CDCI3) δ 169,67, 156,64, 147, 72, 147, 35, 138,52, 136,28, 131,79, 130,45, 130,30, 130,09, 129,49, 129,42, 125,98, 121,72, 121,60, 114,07, 26,78, 19,42, 17,28.
Exemplo 9
Ciclopropilamida de ácido 1-(4-amino-3-metilfenil)-8- cloro-4-metil-3H-2,3-benzodiazepina-3-carboxílico
Dissolvem-se 1,38 g (3,35 imoles) de ciclopropilamida de ácido 8-cloro-4-metil-l-(3-metil-4-nitrofenil)-3H-2,3-benzo-diazepina-3-carboxilico na mistura de 28 ml de metanol e 14 ml de diclorometano, e subsequentemente são adicionados cerca de 1,0 g de catalisador de niquel de Raney húmido e 0,42 ml (8,37 mmoles) de hidrato de hidrazina a 98% sob agitação vigorosa. A mistura é agitada durante mais 1 hora, o catalisador é removido por filtração, lavada com diclorometano, o filtrado é evaporado e o resíduo é solidificado por contacto com 10 ml de água. O produto em bruto é recristalizado em etanol. São assim obtidos 1,15 g (90%) do desejado composto, que funde a 233-236°C.
Análise elementar: C21H21CIN4O (380,876).
Calculado: C 66,22%, H 5,56%, N 14, 71%, Cl 9 , 31% f Encontr ado: c 66,16%, H 5,60%, N 14, 78%, Cl 9 ,27% ♦ IV (KBr ) 3394, 3333, 1669, U >06 . 1H-RMN (DMSO-d6 ) δ 7,55(dd, Jl=2,0 Hz , J2 = 8 ,3 Hz, 1H) , 7,3 7 (d EC 1—1 N 00 II •d 7,21(s, 1H; ) , 7, 16(d, J=2,0 Hz, 1H) , 7, 04 (dd Jl=l,6 Hz, J2= = 8 ,2 Hz, 1H) f 6, 75(bd, J=2, ' 7 Hz, 1H) , 6,5 9 (d J=8,3 H z, 1H), 6 ,37 ( s, 1H), 5 , 47(bs, 2H) , 2 ,58(m, 1H) , 2,1 1 (s 3H), 2, 05(s, 3H) , 0,60(m, 4H) . 13c-rmn (DMSO-d6! ) δ 168,73 f 156,44, 149,6 9, 14 7,69, 138 , 49 136,92, 132,08, 129,95, 129 ,78, 129,56, 129, 14, 122,92, 121 ,47 120,38, 112,96, 23,15, 19,0 7, 17,45, 6, 42.
Lisboa, 2009-02-12

Claims (12)

  1. ΕΡ 1 660 462/ΡΤ 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Derivados de 8-cloro-2,3-benzodiazepina de fórmula geral (I),
    em que R representa um grupo alquilo saturado de cadeia linear ou ramificada, possuindo 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo de fórmula geral —NH—R1, em que R1 representa um grupo alquilo saturado de cadeia linear ou ramificada, possuindo 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo hidrocarboneto cíclico possuindo 3 a 7 átomos de carbono, e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, em que R representa alquilo Ci_4, e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
  3. 3. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 2, em que R representa metilo ou etilo, e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
  4. 4. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, em que R representa um grupo de fórmula -NH-R1, e R1 representa um grupo alquilo Ci_4 ou cicloalquilo C3-6, e seus sais de adição de ácido f armaceuticamente aceitáveis.
  5. 5. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 4, em que R1 representa um grupo metilo ou ciclopropilo, e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. ΕΡ 1 660 462/ΡΤ 2/4
  6. 6. Compostos seguintes, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5: • Metilamida de ácido 1-(4-amino-3-metilfenil)-8-cloro-4-metil-3H-2,3-benzodiazepina-3-carboxílico; • Ciclopropilamida de ácido 1-(4-amino-3-metilfenil)-8-cloro-4-metil-3H-2,3-benzodiazepina-3-carboxilico; • 3-Acetil-l-(4-amino-3-metilfenil)-8-cloro-4-metil-3H-2,3-benzodiazepina; • 3-propionil-l-(4-amino-3-metilfenil)-8-cloro-4-metil-3H-2,3-benzodiazepina; e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
  7. 7. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I), em que R representa um grupo alquilo Ci_6 ou um grupo de fórmula -NH-R1, em que R1 representa um grupo alquilo Ci-6 ou cicloalquilo a C3-7, e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, o qual compreende a) redução de um composto de fórmula geral (II),
    (II) em que R é como referido anteriormente; ou b) para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) contendo no lugar de R um grupo de fórmula geral -NH-R1, em que R1 é como referido anteriormente (isto é, os compostos de fórmula geral (III), ΕΡ 1 660 462/ΡΤ 3/4
    em que R1 é como referido anteriormente) , a reacção de um composto de fórmula geral (IV),
    (IV) em que Y representa um grupo alquilo inferior ou um grupo rejeitável, com uma amina de fórmula geral (V), HsN-R1 (V) em que R1 é como referido anteriormente, e, se desejado, a conversão do composto de fórmula geral (I) assim obtido num seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
  8. 8. Composição farmacêutica que compreende como ingrediente activo um composto de fórmula geral (I) (em que R é como definido na reivindicação 1) ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável em mistura com portadores e/ou agentes auxiliares sólidos ou líquidos inertes e, se desejado, ingredientes farmacêuticos adicionais.
  9. 9. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, o qual compreende a mistura de um composto de fórmula geral (I) ou ΕΡ 1 660 462/ΡΤ 4/4 um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável com portadores e/ou agentes auxiliares farmacêuticos sólidos ou líquidos inertes e, se desejado, com ingredientes farmacêuticos adicionais, e a apresentação da mistura sob forma galénica.
  10. 10. Utilização dos compostos de fórmula geral (I) e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis como ingredientes farmacêuticos.
  11. 11. Compostos de fórmula geral (II), em que R é como definido na reivindicação 1.
  12. 12. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (II) de acordo com a reivindicação 11, em que R é como definido na reivindicação 11, o qual compreende a reacção de um composto de fórmula (VII)
    (VII) com um reagente capaz de introduzir um grupo Y, e a reacção do composto de fórmula geral (VIII) assim obtido
    com uma amina de fórmula geral (V). Lisboa 2009-02-12 (VIII)
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