CZ2006131A3 - 8-chlor-2,3-benzodiazepinové deriváty - Google Patents
8-chlor-2,3-benzodiazepinové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2006131A3 CZ2006131A3 CZ20060131A CZ2006131A CZ2006131A3 CZ 2006131 A3 CZ2006131 A3 CZ 2006131A3 CZ 20060131 A CZ20060131 A CZ 20060131A CZ 2006131 A CZ2006131 A CZ 2006131A CZ 2006131 A3 CZ2006131 A3 CZ 2006131A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- methyl
- pharmaceutically acceptable
- compound
- Prior art date
Links
- CKISTXXLRVRADV-UHFFFAOYSA-N C1=NNC=C2C=C(Cl)C=CC2=C1 Chemical class C1=NNC=C2C=C(Cl)C=CC2=C1 CKISTXXLRVRADV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- SHTROIIMUUTNKK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-methylphenyl)-8-chloro-n,4-dimethyl-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C=C(C)N(C(=O)NC)N=C1C1=CC=C(N)C(C)=C1 SHTROIIMUUTNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- QLHCUOUUULKSIE-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-methylphenyl)-8-chloro-4-methyl-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C=C(C)N(C(=O)C)N=C1C1=CC=C(N)C(C)=C1 QLHCUOUUULKSIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- VMWRUQKBESMMEV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-methylphenyl)-8-chloro-n-cyclopropyl-4-methyl-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3C=C(C)N(C(=O)NC3CC3)N=2)=C1 VMWRUQKBESMMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXDJMIVDBMRNSZ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-methylphenyl)-8-chloro-4-methyl-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C=C(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C(N)C(C)=C1 PXDJMIVDBMRNSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 20
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 18
- -1 hydrochloric Chemical class 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 Chemical class C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 4
- YXBMGGULXWOJLC-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-methyl-1-(3-methyl-4-nitrophenyl)-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3CC(C)=NN=2)=C1 YXBMGGULXWOJLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 3
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- UUDAMDVQRQNNHZ-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-3-(5-methyl-3-oxo-1,2-oxazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound CC=1ON=C(O)C=1C[C@H](N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- SWHBJQOXNAGVOB-UHFFFAOYSA-N 1-[8-chloro-4-methyl-1-(3-methyl-4-nitrophenyl)-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C=C(C)N(C(=O)C)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 SWHBJQOXNAGVOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 3h-2,3-benzodiazepine Chemical class C1=NNC=CC2=CC=CC=C21 RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- UEUOPBGYHCHRMV-UHFFFAOYSA-N phenyl 8-chloro-4-methyl-1-(3-methyl-4-nitrophenyl)-2,3-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3C=C(C)N(C(=O)OC=3C=CC=CC=3)N=2)=C1 UEUOPBGYHCHRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBEDGKIUJBUPAH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n,4-dimethyl-1-(3-methyl-4-nitrophenyl)-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C=C(C)N(C(=O)NC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 VBEDGKIUJBUPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYIXVLUPIHLNKG-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-cyclopropyl-4-methyl-1-(3-methyl-4-nitrophenyl)-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3C=C(C)N(C(=O)NC3CC3)N=2)=C1 AYIXVLUPIHLNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124118 AMPA receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000774 AMPA receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000775 AMPA receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940098747 AMPA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- YZIQTPYSGKCEGG-UHFFFAOYSA-N CC(C=C(C=C1)C2=NN(C(O)=O)C(C)=CC(C=C3)=C2C=C3Cl)=C1[N+]([O-])=O.CN Chemical compound CC(C=C(C=C1)C2=NN(C(O)=O)C(C)=CC(C=C3)=C2C=C3Cl)=C1[N+]([O-])=O.CN YZIQTPYSGKCEGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDAJSLANWJOMNO-UHFFFAOYSA-N CC(C=C(C=C1)C2=NN(C(O)=O)C(C)=CC(C=C3)=C2C=C3Cl)=C1[N+]([O-])=O.NC1CC1 Chemical compound CC(C=C(C=C1)C2=NN(C(O)=O)C(C)=CC(C=C3)=C2C=C3Cl)=C1[N+]([O-])=O.NC1CC1 GDAJSLANWJOMNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 238000010159 Duncan test Methods 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- 229940123572 Kainate receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- YMEBLXNTEAEBSU-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN(C(=CC2=C1C=C(C=C2)Cl)C)C(=O)O)C Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN(C(=CC2=C1C=C(C=C2)Cl)C)C(=O)O)C YMEBLXNTEAEBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002873 kainic acid receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N tribromoethanol Chemical compound OCC(Br)(Br)Br YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Resení se týká nových 8-chlor-2,3-benzodiazepinových derivátu obecného vzorce (I), kde substituent R znamená nizsí alkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -NH-R´, kde substituent R´ znamená nizsí alkylovou nebo nizsí cykloalkylovou skupinu, ajejich farmaceuticky prijatelných adicních solí skyselinou. Vynález také poskytuje zpusob prípravyuvedených sloucenin, farmaceutických kompozic je obsahujících a nových meziproduktu pouzitelných pro prípravu nových 8-chlor-2,3-benzodiazepinových derivátu. Slouceniny podle vynálezu mají inhibicní aktivitu vuci receptoru AMPA/kainátu.
Description
z.00b-m 8-CHLOR-2,3-BENZODIAZEPINOVÉ DERIVÁTY Oblast techniky
Vynález se týká nových 8-chlor-2,3-benzodiazepinových derivátů majících inhibiční aktivitu vůči receptoru AMPA/kainátu, způsobu jejich přípravy, farmaceutických kompozic obsahujících uvedené nové benzodiazepinové deriváty a použití uvedených sloučenin k léčení nebo prevenci onemocnění. Vynález se také týká nových meziproduktů, které jsou použitelné při přípravě nových 8-chlor-2,3-benzodiazepinových derivátů.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že 2,3-benzodiazepiny mají anxiolytické, antidepresivní, antikonvulzivní, neuroochranné účinky a účinky jako svalové relaxans (např. maďarské patentové přihlášky č. 155572, 179018, 191698, 191702, 195788 a 206719, mezinárodní přihláška vynálezu č. WO/01422, atd.).
Je také známo, že určité 2-,3-benzodiazepinové deriváty nekompetitivně inhibují receptory AMPA [Donovan S. D. et alJ. Pharmacol. Exp. Ther. 271, 25-29, (1994)].
Je známo, že glutamátové receptory typu AMPA hrají důležitou roli v akutních a chronických onemocněních centrálního nervového systému, přičemž inhibicí receptorů AMPA lze dosáhnout neuroochranných a antikonvulzivních účinků a účinků jako svalového relaxans.
Podstata vynálezu V rámci jednoho provedení poskytuje předložený vynález 8-chlor-2,3-benzodiazepinové deriváty obecného vzorce
substituent R znamená nižší alkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -NH-R1, kde substituent R1 znamená nižší alkylovou nebo nižší cykloalkylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Termíny používané v předloženém vynálezu mají následující význam.
Termín "nižší alkyl" znamená lineární nebo rozvětvené, nasycené alkylové skupiny mající výhodně 1 až 6 atomů uhlíku, např. methylové, ethylové, n-propylové, isopropylové, n-butylové skupiny, atd.
Termín "nižší cykloalkyl" znamená cyklické uhlovodíkové skupiny mající 3 až 7 uhlíkových atomů (cyklopropylové, cyklobutylové, cyklopentylové nebo cyklohexylové skupiny, atd.).
Termín "farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou" znamená soli vytvořené s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, přičemž soli mají biologické vlastnosti odpovídající bázi obecného vzorce (I). K tvorbě soli mohou být použity anorganické i organické kyseliny, např. chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, dusičná, mravenční, octová, mléčná, jablečná, vinná, jantarová (sukcinová), citrónová, maleinová, fumarová, toluensulfonová, benzensulfonová kyselina, a podobné.
Do podskupiny sloučenin podle předloženého vynálezu patří sloučeniny obecného vzorce (I) obsahující místo substituentu R nižší alkyl, výhodně alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, zejména pak methyl nebo ethyl, a navíc jejich farmaceuticky přijatelné soli. 3 3 • · · · · • ···· · · · • * · · · · · • · · · · · · ·· ·· · · ··
• ·
Další podskupina sloučenin podle předloženého vynálezu reprezentuje sloučeniny obecného vzorce (I), kde substituent R znamená -NH-R1 skupinu, ve které substituent Rl reprezentuje 1-4 alkyl nebo 3-6 cykloalkyl, zejména pak methyl nebo cyklopropyl, a navíc farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Zejména výhodné reprezentativní sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou následující deriváty: methylamid l-(4-amino-3-methylfenyl)-8-chlor-4-methyl-3//-2,3-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny, cyklopropylamid l-(4-amino-3-methylfenyl)-8-chlor-4-methyl-3//-2,3-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny, 3-acetyl-l-(4-amino-3-methylfenyl)-8-chlor-4-methyl-3//-2,3- benzodiazepin a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou těchto sloučenin. V dalším provedení předloženého vynálezu je poskytován způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I), kde substituent R znamená nižší alkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -NH-R1, kde substituent R1 znamená nižší alkylovou nebo nižší cykloalkylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, který zahrnuje a) redukci sloučeniny obecného vzorce (II),
kde substituent R má shora uvedený význam; nebo b) přípravu sloučenin obecného vzorce (I) obsahujících místo substituentu R skupinu obecného vzorce -NH-R1, kde substituent R1 má shora uvedený význam, což jsou sloučeniny obecného vzorce (III),
(III) kde substituent R1 má shora uvedený význam, reakcí sloučeniny obecného vzorce (IV),
(IV) kde Y znamená nižší alkylovou nebo odstupující skupinu, s aminem obecného vzorce (V), H2N-R' (V), kde substituent R1 má shora uvedený význam, a pokud je třeba, konvertování tímto způsobem připravené sloučeniny obecného vzorce (I) na svoji farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Podle varianty a) způsobu podle předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce (II), kde substituent R má shora uvedený význam, redukována. Tato reakce může být prováděna známými způsoby. Podle tohoto provedení se použije katalytická hydrogenace. Jako katalyzátor může být používán např. Raneyův nikl, palladium na aktivním nosiči nebo platina. Jako zdroj vodíku může být používán vodík, hydrazin, hydrazin-hydrát, kyselina mravenční, trialkylamonium-formiáty nebo formiáty alkalického kovu. Jako redukční činidlo lze použít chlorid cínatý nebo dithionan sodný.
Podle varianty b) způsobu podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce (IV) nechá reagovat s aminem obecného vzorce (V) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (III), což je sloučenina obecného vzorce (I) obsahující -NH-R1 skupinu místo substituentu R. V obecném vzorci (IV) znamená Y nižší alkyl nebo odstupující skupinu. Odstupující skupina je výhodně atom halogenu (např. bromu nebo jódu), aryloxyskupina (např. případně substituovaná fenoxyskupina, výhodně fenoxyskupina) nebo nižší alkoxyskupina (např. methoxyskupina, ethoxyskupina, atd.). Způsob může být prováděn metodami známými z literatury [Houben-Weyl: Amine, vol. XI., Georg Verlag, Stuttgart, (1957); S.Patai: The chemistry amine group, Interscience Publishers, (1968)].
Reakce může být prováděna v protickém rozpouštědle (výhodně v nižších alkanolech, zejména v ethanolu) nebo v přebytku aminu obecného vzorce (V). Reakce se provádí při teplotě v rozmezí od -20 °C do 150 °C, výhodně v rozmezí od 20 °C do 60 °C.
Pokud je třeba, mohou být tímto způsobem získané sloučeniny obecného vzorce (I) převedeny na své farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. Tvorba soli je provedena známým způsobem. Anorganická nebo organická kyselina používaná k tvorbě soli se přidá do roztoku sloučeniny obecného vzorce (I) v inertním organickém rozpouštědle nebo je používán roztok kyseliny používané k tvorbě soli v inertním organickém rozpouštědle.
Sloučeniny obecného vzorce (II) používané jako výchozí látky ve způsobu podle vynálezu nebyly dosud v literatuře popsány. V rámci dalšího provedení předloženého vynálezu jsou poskytovány nové sloučeniny obecného vzorce (II), kde substituent R má shora uvedený význam. V rámci ještě dalšího provedení předloženého vynálezu jsou poskytovány sloučeniny obecného vzorce (VIII), ·· ····
V rámci dalšího provedení předloženého vynálezu je poskytován způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (II), kde substituent R má shora uvedený význam, zahrnující reakci sloučeniny obecného vzorce (VII),
(VII) s činidlem schopným zavedení skupiny Y a reakci tímto způsobem získané sloučeniny obecného vzorce (VIII) s aminem obecného vzorce (V). V prvním kroku způsobu vzniká sloučenina obecného vzorce (VIII), kde Y znamená nižší alkylovou skupinu nebo odstupující skupinu, z 2,3-benzodiazepinu vzorce (VII) reakcí s činidlem schopným zavedení skupiny Y, přičemž Y reprezentuje nižší alkylovou skupinu nebo odstupující skupinu. Odstupující skupina je výhodně atom halogenu (např. bromu nebo jódu), aryloxyskupina (např. případně substituovaná fenoxyskupina, výhodně fenoxyskupina) nebo nižší alkoxyskupina (např. methoxyskupina, ethoxyskupina, atd.). Způsob může být prováděn známými metodami, které jsou popsány v literatuře [Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Carbonsáure and Carbonsáure-derivative, Band E5; S. Patai: The chemistry of amides, Interschience Publishers, (1970)]. Tudíž v případě sloučeniny obsahující jako 7 • · · · • · · • · ··· • · · • · ···· ·♦ ·· • · • • · · • · • • · · · · • · • • 1 · · odstupující skupinu fenoxyskupinu místo Y je acylace výhodně prováděna fenyl-chloroformiátem v přítomnosti báze (výhodně organické báze, např. triethylaminu) za varu reakční směsi. V případě sloučenin obsahujících alkyl místo Y se reakce provádí výhodně s přílušným anhydridem karboxylové kyseliny (např. anhydridem kyseliny octové nebo anhydridem kyseliny propionové) při teplotě v rozmezí od 100 °C do 150 °C. Anhydrid kyseliny karboxylové může sloužit také jako reakční prostředí a v tomto případě již není potřeba dalšího rozpouštědla. Tímto způsobem získaná sloučenina obecného vzorce (VIII) se pak nechá reagovat s aminem obecného vzorce (V). Reakce se provádí způsobem uvedeným výše v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (IV) s aminy obecného vzorce (V).
Sloučeniny obecného vzorce (I), jak jsou uvedeny výše, mají výhodné farmaceutické vlastnosti a mohou být používány k léčení a prevenci poruch centrálního nervového systému, které mohou být léčeny podáváním inhibitorů receptoru AMPA/kainátu. Konkrétně jsou uvedeny následující indikace: epilepsie, onemocnění zahrnující svalé křeče, mrtvice, příhody týkající se mozkových a spinálních lézí, roztroušená skleróza, Guillainův-Barréův syndrom, motoneuronové onemocnění (ALS), Parkinsonova nemoc a další neurodegenerativní onemocnění. V rámci dalšího provedení předloženého vynálezu jsou poskytovány farmaceutické kompozice obsahující jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce (I), kde substituent R má shora uvedený význam, nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou ve směsi s vhodným inertními pevnými nebo tekutými nosiči a/nebo pomocnými látkami, a pokud je třeba, dalšími farmaceuticky aktivními složkami. V dalším provedení předloženého vynálezu je poskytován způsob přípravy farmaceutických kompozic uvedených výše, které obsahují směs sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou s inertními pevnými nebo tekutými farmaceutickými nosiči a/nebo pomocnými 8 • · Μ • · ·
•9 9990 00 ·« • · 0 9 0 • · · I 099 • 0 9 9 9 0 9 • 9 9 9 9 0 0 ·· 99 90 99 látkami, a pokud je třeba s dalšími farmaceuticky aktivními složkami, a uvedení směsi do galenické formy.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být připraveny způsoby, které se standardně používají ve farmakologickém průmyslu.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být vhodné pro perorální (např. tablety, potažené tablety, kapsle, pilule, roztoky, suspenze nebo emulze), parenterální (např. injekční roztoky pro intravenózní, intramuskulární nebo intraperitoneální použití), rektální (např. čípky) nebo místní (masti) podání. Pevné nebo tekuté farmaceutické kompozice mohou být vyráběny způsoby, které jsou ve farmaceutickém průmyslu standardní.
Pevné farmaceutické kompozice pro perorální podání mohou obsahovat pojivové prostředky (např. želatinu, sorbit, polyvinylpyrrolidon, atd.), nosiče (např. laktózu, glukózu, škrob, fosforečnan draselný), pomocné látky při tabletaci (např. stearát hořečnatý, talek, polyethylenglykol, oxid křemičitý, atd.) a smáčecí prostředky (např. laurylsulfát sodný).
Farmaceutické kompozice pro perorální podání mohou být např. roztoky, suspenze nebo tekuté emulze obsahující např. suspendační prostředky (např. želatinu, karboxymethylcelulózu, atd.), emulgační prostředky (např. monooleát sorbitanu, atd.), rozpouštědla (např. vodu, oleje, glycerin, propylenglykol, ethanol) a konzervační prostředky (např. methyl-p-hydroxybenzoát, atd.).
Farmaceutické kompozice pro parenterální podání jsou obecně sterilní roztoky aktivní složky ve vodě nebo izotonickém roztoku chloridu sodného.
Farmaceutické kompozice pro rektální podání (např. čípky) obsahují aktivní složku dispergovanou v základní směsi (např. kakaové máslo, atd.) obvykle aplikovanou pro přípravu čípků.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být připraveny způsoby, které se standardně používají ve farmakologickém průmyslu. Sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou se smíchá s inertními nebo tekutými farmaceutickými nosiči a pomocnými látkami a směs se uvede do galenické formy. V Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990) jsou uvedeny různé farmaceutické formulace a jejich přípravky.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu obvykle obsahují 0,1-95 hmotn.% sloučeniny obecného vzorce (I), její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo jejího kvarterního amonného derivátu. Denní dávka sloučeniny obecného vzorce (I) závisí na několika faktorech, např. aktivitě aktivní složky, způsobu podání, závažnosti onemocnění, které má být ošetřováno, pacientově obecném stavu, věku a tělesné hmotnosti. Perorální dávka pro dospělé se obecně pohybuje v rozmezí od 0,5 do 1000 mg, výhodně od 20 do 200 mg/denně, která může být podávána pacientům jako celek nebo po částech. V případě nouze může být podávána jedinná dávka v rozmezí od 10 do 1000 mg.
Glutamát je nej důležitějším stimulačním neurotransmitterem v centrální nervové soustavě. Účinky glutamátu jsou zprostředkovány receptory NMDA, AMPA a kainátového typu spojenými s iontovým kanálem. Nekompetitivní inhibitory receptoru AMPA/kainátu s 2,3-benzodiazepinovou strukturou vykazují signifikantní účinky svalového relaxans, neuroochranné a antikonvulzivní účinky, a proto mohou být potenciálně aplikovány v případě takových onemocnění, ve kterých se inhibice receptorů AMPA/kainátu jeví jako výhodná. Taková onemocnění jsou např. epilepsie, poruchy zahrnující svalové křeče, různé neurodegenerativní onemocnění, mrtvice, atd. Překvapivě bylo zjištěno, že síla nekompetitivního AMPA antagonistického účinku 2,3-benzodiazepinů majících obecný vzorec (I) je nezměněna, nicméně jejich toxicita při delší aplikaci je zanedbatelná. Λ ·» ·* ·· ···· • · t · · « • · ··· · · · « · ♦ ··« « «« • · · · ···· ·· #· ·· ·» ·· M • · # • · · ·· • · · I • · · · ·· ·· 10
Metody:
Test "šířící se deprese" na kuřecí sítnici
Studie byla provedena podle Sheardown (1993). Kuřata (Shaver Redbrow, 4 až 7 dnů staré) byla anestetizována diethyletherem a dekapitována. Oči byly enukleovány a nařezány podél ekvatoriální roviny. Přední část a sklivec byly odstraněny, zadní část očí byla umístněna do Ringerova roztoku o následujícím složení: NaCl 100 mM, KC1 3 mM, CaCl2 1 mM, MgS04 1 mM, NaHC03 30 mM, D-glukóza 10 mM, pH 7,3. Po stabilizační době 90 minut byla při pokojové teplotě měřena latence šířící se deprese (SD) indukovaná 5 μΜ S-AMPA.
První měření latence byla kontrolní hodnota. Poté byly sítnice inkubovány po dobu 15 minut v Ringerově roztoku obsahujícím testovanou sloučeninu a latence SD byla změřena znova v přítomnosti testované sloučeniny. Po inkubaci sítnic v Ringerově roztoku neobsahujícím léčivo po dobu 60 minut byla měřena SD za účelem stanovení stupně regenerace po účinku léčiva. Prodloužení latence šířící se deprese o 30 sekund nebo více bylo považováno za 100% inhibici.
Odkaz
Sheardown, M. J., 1993. The triggering of spreading depression in the chicken retina: A pharmacological Study. Brain Res. 607, 189-194.
Test maximálního elektrošoku (MES) na myších
Experimenty byly prováděny podle Swinyard a spol (1952). Samčí NMRI myši vážící 20 až 25 g byly ošetřovány intraperitoneálně testovanými sloučeninami, které byly podávány v objemu 10 ml/kg. Po 30 minutách byl aplikován elektrošok 50 Hz, 40 mA, 0,4 sekund skrz korneální elektrody a přítomnost či absence konvulzí tonického extenzoru v zadních nohách. Pokud se neobjevila tato odpověď, byla reakce negativní. Byl spočten počet zvířat v každé skupině vykazujících pozitivní reakci. Dávka testovací látky způsobující 50% inhibici (ED50) byla spočtena podle metody Litchfield a Wilcoxona (1949). Odkazy
Litchfield, J. T., Wilcoxon, F., 1949. A simplified method of evaluating dose-effect experiments. J. Pharmacol. Exp. Ther. 96,: 99-113 (1949), Swinyard, E. A., Brown, W. C., Goodman, L. S., 1952. Comparative assays of antiepileptic drugs in mice a rats. J. Pharmacol. 106, 319-330 (1952).
Permanentní fokální cerebrální ischémie u myší V těchto experimentech byla používána metoda Karkoutly a spol. (1990). Samčí NMRI myši vážící 30-35 g byly anestetizovány 2,2,2-tribromethanolem v dávce 500 mg/kg (20 ml/kg) podávaným i.p. Chirurgický zákrok byl prováděn podle Welsh a spol. (1987). Po vyhloubení díry v lebce bylo distální překřížení střední mozkové tepny elektrokoagulováno. Testované sloučeniny byly podávány i.p. 30 minut po chirurgickém zákroku. Dva dny později byla zvířatům provedena hluboká anestézie sodnou solí pentobarbitalu (120 mg/kg i.p.). Mozek byl perfundován skrz levou srdeční komoru 4% roztokem 2,3,5- trifenyltetrazolium-chloridu (TTC). O hodinu později byla zvířata dekapitována, mozky byly odstraněny a umístněny do ledem chlazeného fyziologického roztoku na několik minut. Poté byly mozky fixovány v 8% formalinovém roztoku po dobu 24 hodin. Nekrotický povrch mozku (neznačený TTC) byl změřen pomocí počítačového systému analyzujícího obraz (DigiCell for Windows 4.0). Statistická významnost byla vyhodnocena metodou ANO V A a následně Duncanovým testem. Výsledky l-(4-Amino-3-methyl-fenyl)-8-chlor-4-methyl-3-methylkarbamoyl-3/7-2,3-benzodiazepin statisticky významně snižoval oblast nekrotického povrchu již při dávce 0,3 mg/kg i.p., zatímco referenční sloučenina, 7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-methyl-777-l,3-dioxolo-[4,5-/i][2,3]-benzodiazepin, vytvářel stejný účinek pouze při dávce 10 mg/kg i.p., (Tabulka 1). 12 * • · ·· ····
Tabulka 1
Neuroochranný účinek l-(4-amino-3-methyl-fenyl)-8-chlor-4-methyl-3-methylkarbamoyl-3//-2,3-benzodiazepinu na myším modelu permenantní fokální ischémie
Sloučenia Dávka (mg/kg i.p.) 0,1 0,3 1,0 3,0 10,0 l-(4-amino-3-methylfenyl)-8-chlor-4-methyl- 3-methyl-karbamoyl-3//-2,3-benzodiazepin -5 -17* -17* -15* -22* 7-acetyl-5-(4-amino-fenyl)-8-methyl-7//-l,3- dioxolo-[4,5-A][2,3]benzodiazepin - - -1 -14 -21* * p < 0,05
Farmakologické testy 7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-methyl-7//-l,3-dioxolo-[4,5-/*][2,3]benzodiazepinu, nechirální sloučenina s chemickou strukturou podobnou sloučeninám obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu, ukázaly, že účinnost l-(4-amino-3-methyl-fenyl)-8-chlor-4-methyl-3-methylkarbamoyl-3//-2,3-benzodiazepinu, sloučeniny podle předloženého vynálezu, byla překvapivě značně větší při neuroochranném testu, což se nedalo vůbec očekávat. Na základě shora uvedených výsledků by sloučeniny obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu s 2,3-benzodiazepinovou strukturou mohly být zejména vhodné pro léčení onemocnění mozku, která jsou charakterizována ztrátou neuronů, primární mrtvicí, poraněním mozku a míchy, roztroušené sklerózy, Guillainova-Barréova syndromu, motoneuronového onemocnění (ALS), Parkinsonovy nemoci a další neurodegenerativních poruch, atd.
Odkazy
Karkoutly, C., Backhauss, C., Nuglisch, J., Krieglstein, J.: The measurement of the infarcted area after middle cerebral artery occlusion in the mouše: a screening model. In Krieglstein, J., Oberpichler, H. ed. Pharmacology of Cerebral Ischemia 1990.
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 63-69 (1990).
Welsh, F.A., Sakamoto, T., McKee, A., Sims, R.E.: Effect of lactacidosis on pyridine nucleotide stability during ischemia in mouše, J. Neurochem. 49: 846-851 (1987).
Studie toxických účinků na potkanech
Studie provedená na samičích potkanech kmene Wistar. Den před nasazením první léčby byla zvířata zvážena a náhodně rozdělena do ošetřovaných skupin (10 zvířat na skupinu). Testované sloučeniny byly suspendovány v 0,4% roztoku hydroxymethylcelulózy (Methocell F4M, Daw Chemical Company, USA) a byly podávány perorálně jednou denně po dobu 7 dnů. Dávka nechirálních sloučenin podle příkladů 8 a 9 byla 15 mg/kg denně.
Zvířata v kontrolní skupině byla ošetřována nosičem. Hmotnost zvířat byla každý den zaznamenávána. Přírůstek hmotnosti činil rozdíl mezi hmotností v první a poslední den experimentu. Toxicita testovaných sloučenin byla uvedena jako úbytek tělesné hmotnosti nebo negativní přírůstek hmotnosti. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Sloučenina podle příkladu SD, ED50 μΜ MES, ED50, mg/kg i.p. BWG g 8 2,5 4,1 9,9 ± 3,1 9 0,8 2,2 17,7 ± 1,3 Kontrola - - 17,4 ± 1,4 SD = šířící se deprese (v sítnici z kuřete): Agonista AMPA receptoru S-AMPA indukuje pomalu se šířící změnu v optické hustotě, která vychází z konce očního víčka a rozšiřuje se po celé sítnici. Antagonista receptoru AMPA/kainátu může tento proces zpomalit. MES = maximální elektrošok (u myší): elektrošok o dostačné intenzitě proudu aplikovaný skrz korneální elektrody do myší způsobí konvulzi tonického extensoru zadních tlapek. BWG = přírůstek tělesné hmotnosti: rozdíl mezi tělesnými hmotnostmi v první a poslední den experimentu vyjádřený jako průměrná ± standardní chyba střední hodnoty.
Shora uvedené výsledky ukazují, že 2,3-benzodiazepinové deriváty podle předloženého vynálezu mají in vitro a in vivo účinky, které jsou charakteristické pro inhibitory receptoru AMPA/kainátu. Na druhou stranu sloučeniny podle předloženého vynálezu prakticky nemění přírůstek hmotnosti, pokud jsou podávány samicím potkanů kmene Wistar po dobu 7 dnů, tzn., že tyto sloučeniny nemají žádný toxický účinek. Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny obecného vzorce (I) mají silné antagonistické účinky na AMPA/kainát, zatímco jejich toxický účinek v průběhu dlouhodobé léčby je téměř zanedbatelný. Výhodné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu, které mohou být účinné při léčení poruch centrálního nervového systému, ve kterých se projevuje nebo je potvrzena patofyziologická role nebo dysfunkce glutamátergního systému a inhibice receptorů AMPA/kainátu. Tudíž 2,3-benzodiazepinové deriváty podle předloženého vynálezu mohou být efektivně využívány pro léčení poruch centrálního nervového systému, při kterých je výhodné podání inhibitorů receptorů AMPA/kainátu k dosažení nebo udržení terapeutického účinku. Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být podávány zejména při následujících terapeutických indikací: epilepsii, spastické rigiditě, mrtvici, mozkovém nebo míšním traumatu, roztroušené skleróze, Guillainově-Barréově syndromu, motoneuronovém onemocnění (ALS), Parkinsonově nemoci a dalších neurodegenerativních poruchách. V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález použití sloučenin obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou jako farmaceutických složek. V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob léčení poruch centrálního nervového systému podáním sloučenin majících inhibiční aktivitu vůči receptoru AMPA/kainátu, vyznačující se tím, že zahrnuje podání, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli pacientovi. 15 • · • · «I ···♦ 15 • · • · «I ···♦ • · • · ·· • · I • » · ·· • · · • · · · · • · · · • · · ·
Další detaily předloženého vynálezu lze nalézt v následujících příkladech, které nemají charakter limitující rozsah vynálezu. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 3-Acetyl-8-chlor-4-methyl-l-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-3//-2,3-benzodiazepin
Roztok 1,5 g (4,6 mmol) 8-chlor-4-methyl-l-(3-methyl-4-nitrofenyl)-5/7- 2.3- benzodiazepinu v 15 ml acetanhydridu byl míchán v olejové lázni o teplotě 130 až 140 °C po dobu 5 hodin. ReakČní směs byla nalita do asi 200 g nasekaného ledu a oddělené krystaly byly odfiltrovány. Surový produkt byl rekrystalizován z acetonitrilu. Tímto způsobem bylo získáno 0,78 g (46 %) požadované sloučenin, jejíž teplota tání se pohybovala v rozmezí od 192 do 194 °C.
Elementární analýza: C19H16CIN3O3 (369,81)
Vypočteno: C 61,71%, H 4,36 %, N 11,36 %, Cl 9,59 %
Nalezeno: C 60,02 %, H 4,53 %, N 11,08 %, Cl 9,71% IR (KBr) 1681, 1527, 1333, 1309. 'H-NMR (DMSO-dé) δ 8,06 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, Jl=2,2 Hz, J2=8,4 Hz, 1H), 7,63 (~s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,20 (~s, 1H), 6,65 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). 13C-NMR (DMSO-de) δ 169,00, 150,24, 145,85, 140,50, 137,83, 134,34, 133,95, 133,18, 131,37, 130,77, 130,31, 130,07, 128,95, 124,80, 123,70, 22,05, 19,48, 19,22. Příklad 2
Chlor-4-methyl-l-(3-methyl-4-nitrofenyl)-3-propionyl-3//-2,3-benzodiazepin
Roztok 1,78 g (5,4 mmol) 8-chlor-4-methyl-l-(3-methyl-4-nitrofenyl)-5i7- 2.3- benzodiazepinu v 18 ml anhydridu kyseliny propionové byl míchán v olejové lázni o teplotě v rozmezí od 130 do 140 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs byla nalita do asi 100 g nasekaného ledu, extrahována nejprve 50 ml, pak 20 x ml dichlormethanu. Organická fáze byla promyta nejprve 30 ml nasyceného roztoku 16 • · · · • · ··· · • · · · · · • · · · · ·· ··
hydrogenuhličitanu, pak 3 x 30 ml vody a sušena nad bezvodým síranem sodným. Získaná guma byla odpařena a purifikována sloupcovou chromatografií. Surový produkt byl následně rekrystalizován z ethanolu. Tímto způsobem byl získán 1,01 g (49 %) požadované sloučeniny s teplotou tání v rozmezí od 134 do 138 °C.
Elementární analýza: C20Hi8C1N3O3 (383,84)
Vypočteno: C 62,58 %, H 4,73 %, N 10,95 %, Cl 9,24 %
Nalezeno: C 62,06 %, H 4,76 %, N 10,85 %, Cl 9,14 % IR (KBr) 1676, 1521, 1349. !H-NMR (DMSO-d6) δ 8,07 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, Jl=2,2 Hz, J2=8,4 Ηζ,ΙΗ), 7,62 (d, J=l,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, Jl = l,6 Hz, J2=8,3 Ηζ,ΙΗ), 7,20 (d, J=2,l Ηζ,ΙΗ), 6,65 (s, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,17 (d, J=0,7 Hz, 3H), 1,03 (m, 3H). 13C-NMR (DMSO-de) δ 150,25, 140,53, 137,82, 134,38, 133,90, 133,18, 131,35, 130,74, 130,30, 129,98, 128,92, 124,80, 123,65, 123,04, 26,81, 19,49, 19,24, 8,61 Příklad 3
Fenylester 8-chlor-4-methyl-l-(3-methyl-4-nitrofenyl)-3//-2,3-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny 15 g (45,7 mmol) 8-chlor-4-methyl-l-(3-methyl-4-nitrofenyl)-5/f-2,3-benzodiazepinu bylo zahříváno k varu ve směsi 28,85 ml (228,5 mmol) fenyl-chloroformiátu a 6,34 ml (45,7 mmol) triethylaminu po dobu 3,5 hodiny. Reakční směs byla naředěna 150 ml cyklohexanu. Dekantováním byl odstraněn olejovitý produkt. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu, promyt nejprve nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pak vodou a sušen nad bezvodým síranem sodným. Po odpaření byl surový produkt rekrystalizován z ethanolu. Tímto způsobem bylo získáno 11,86 g (58 %) požadované sloučeniny ve formě žluté látky s teplotou tání v rozmezí od 188 od 190 °C.
Elementární analýza: C24Hi8C1N304 (447,877)
Vypočteno : C 64,36 %, H 4,05 %, N 9,38 %, Cl 7,92 %
Nalezeno: C 64,16 %, H 4,01 %, N 9,33 %, Cl 7,90 % % • · ·· • · · • · ··· • · · ♦ • ♦ · · «· ·· ·« ···· • · • ♦ • ♦ • ♦ · ·· • · ·· • « « • · ··· • · · · • · · * ·· té ·· 17 IR (KBr) 3440, 1730, 1333, 1209. 'H-NMR(CDC13) δ 7,98 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,50 (dd, Jl=2,l Hz, J2=8,5 Hz, 1H), 7,15-7,46 (m, 8H), 6,43 (q, J=0,9 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,39 (d, J=l,2 Hz, 3H). 13C-NMR (CDCls) δ 166,99, 151,01, 150,89, 150,49, 144,91, 140,58, 137,55, 134,51, 134,37, 133,91, 131,73, 131,28, 130,23, 130,15, 129,38, 128,78, 125,75, 124,69,123,61,121,57,20,27,19,93. Příklad 4
Methylamid 8-chlor-4-methyl-l-(3-methyl-4-nitrofenyl)-3//-2,3-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny 11,86 g (26,4 mmol) fenylesteru 8-chlor-4-methyl-l-(3-methyl-4-nitrofenyI)-3/í-2,3-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny bylo mícháno s roztokem 43 ml methylaminu (~8M) v ethanolu při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Separované krystaly byly odfiltrovány a promyty ethanolem. Tímto způsobem bylo získáno 8,87 g (87 %) požadované sloučeniny ve formě žluté látky s teplotou tání v rozmezí od 196 od 198 °C.
Elementární analýza: C19H17CIN4O3 (384,821)
Vypočteno: C 59,30%, H 4,45%, N 14,56 %, Cl 9,21 %
Nalezeno: C 57,73%, H 4,35%, N 14,06 %, Cl 9,01 % IR(KBr) 3383, 1670, 1515, 1344, 853. ‘H-NMR (CDCI3) δ 8,00 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,20 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J=2,l Hz, 1H) 6,22 (s, 1H), 6,06 (bq, J=4,3 Hz, 1H), 2,97 (d, J=4,9 Hz, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,24 (d, J=0,9 Hz, 3H). I3C-NMR (CDC13) δ 166,55, 156,30, 150,18, 148,15, 140,89, 138,49, 135,02, 133,91, 133,65, 131,12, 131,01, 130,02, 129,65, 128,18, 124,83, 121,57, 26,91, 20,40, 19,78. Příklad 5
Cyklopropylamid 8-chlor-4-methyl-l-(3-methyl-4-nitrofenyl)-3//-2,3-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny • · • · ···· ·· Μ ··· ·· · · · · • ···· · · · · · ··· • ·· ··· · ··· ·· · ···· ···· · · · · ·· ·· · · ·· ·· · · 18 2,07 g (4,6 mmol) fenylesteru 8-chlor-4-methyl-l-(3-methyl-4-nitrofenyl)-3//-2,3-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny byl zahříván k varu v 10 ml cyklopropylaminu po dobu 10 hodin. Separované krystaly byly odfiltrovány a surový produkt rekrystalizován z ethanolu. Tímto způsobem bylo získáno 1,12 g (59 %) požadované sloučeniny s teplotou tání v rozmezí od 221 do 223 °C.
Elementární analýza: C21H19CIN4O3 (410,867)
Vypočteno: C 61,39 %, H 4,66%, N 13,64 %, Cl 8,63 %
Nalezeno: C 61,27 %, H 4,65 %, N 13,62 %, Cl 8,54 % IR (KBr) 3404, 1675, 1516, 1344, 849. ‘H-NMR (DMSO-de) δ 8,00 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J=l,l Hz, 1H), 7,62 (dd, JI =2,2 Hz, J2=8,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, Jl=l,7 Hz, J2=8,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,08 (bd, J=2,6 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 0,65 (m, 2H), 0,59 (m, 2H). 13C-NMR (DMSO-de) δ 166,53, 156,16, 150,00, 147,66, 140,47, 138,45, 135,46, 134,16, 132,97, 130,93, 130,39, 129,98, 129,37, 129,14, 124,49, 121,91, 23,20, 19,44 (2C), 6,47. Příklad 6 3-Acetyl-l-(4-amino-3-methylfenyl)-8-chlor-4-methyl-3//-2,3-benzodiazepin 0,78 g (2,1 mmol) 3-acetyl-8-chlor-4-methyl-l-(3-methyl-4-nitrofenyl)-3//-2,3-benzodiazepinu bylo rozpuštěno ve směsi 15 ml methanolu a 15 ml dichlormethanu. Za intenzivního míchání bylo postupně přidáváno asi 0,5 g vlhkého Raneyova niklu a 0,26 ml (5,25 mmol) 98% hydrazin-hydrátu. Směs byla míchána další 1 hodinu, katalyzátor byl odfiltrován, promýván dichlormethanem, filtrát odpařen a zbytek zkrystalizován v 15 ml vody. Surový produkt byl rekrystalizován z ethanolu. Tímto způsobem bylo získáno 0,56 g (79 %) požadované sloučeniny s teplotou tání v rozmezí od 209 do 211 °C.
Elementární analýza: C19H18CIN3O (339,83)
Vypočteno: C 67,16 %, H 5,34 %, N 12,37 %, Cl 10,43 %
Nalezeno: C 65,87 %, H 5,46 %, N 12,21 %, Cl 10,26 % IR (KBr) 3388, 3344, 3236, 1646, 1388. 19 • · ···«
• · · · • t « »·* • · 'H-NMR (DMSO-d6) δ 7,60 (dd, Jl=2,3 Hz, J2=8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,13 (~s, 1H), 6,95 (dd, Jl = l,8 Hz, J2=8,2 Hz, 1H) 6,61 (d, J=8,3 Ηζ,ΙΗ) 6,58 (s, 1H), 5,55 (bs, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). 13C-NMR (DMSO-dó) δ 171,00, 168,15, 150,08, 146,10, 137,84, 135,80, 131,89, 130,42, 130,32, 129,57, 129,47, 123,35, 122,82, 120,55, 113,09, 21,79, 18,94, 17,56. Příklad 7 l-(4-Amino-3-methylfenyl)-8-chlor-4-methyl-3-propionyl-3//-2,3-benzodiazepin 1,01 g (2,63 mmol) 8-chlor-4-methyl-l-(3-methyl-4-nitrofenyl)-3-propionil-3//-2,3-benzodiazepinu bylo rozpuštěno ve směsi 20 ml methanolu a 5 ml dichlormethanu. Za intenzivního míchání bylo postupně přidáváno asi 0,5 g vlhkého Raneyova niklu a 0,33 ml (6,57 mmol) 98% hydrazin-hydrátu. Směs byla míchána další 1 hodinu, katalyzátor byl odfiltrován, promýván dichlormethanem, filtrát odpařen a zbytek zkrystalizován v 10 ml vody. Surový produkt byl rekrystalizován z ethanolu. Tímto způsobem bylo získáno 0,51 g (55 %) požadované sloučeniny s teplotou tání v rozmezí od 218 do 221 °C. Elementární analýza:C2oH2oClN30 (353,85)
Vypočteno: C 67,89 %, H 5,70 %, N 11,87 %, Cl 10,02 %
Nalezeno: C 66,72 %, H 5,82 %, N 11,55 %, Cl 9,88 % IR (KBr) 3352, 1639, 1323. ‘H-NMR (DMSO-d6) δ 7,60 (dd, JI =2,3 Hz, J2=8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,95 (dd, Jl=2,0 Hz, J2=8,3 Ηζ,ΙΗ), 6,61 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,56 (bs, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,16 (d, J=0,7 Hz, 3H), 2,06 (s, 3H), 0,98 (t, J=7,5 Hz, 3H). 13C-NMR (DMSO-d6) δ 171,26, 171,10, 150,11, 146,21, 137,86, 135,86, 131,85, 130,43, 130,32, 129,57, 129,47, 123,33, 122,85, 120,56, 113,07, 26,73, 18,97, 17,59, 8,77. 20 • · ♦· ···· • · · · ···· · ·· ·· ·· ·« ·« Příklad 8
Methylamid l-(4-amino-3-methylfenyl)-8-chlor-4-methyl-3//-2,3-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny 10,89 g (28 mmol) methylamidu 8-chlor-4-methyl-l-(3-methyl-4-nitrofenyl)-3//-2,3-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny bylo rozpuštěno ve směsi 190 ml methanolu a 95 ml dichlormethanu. Za intenzivního míchání bylo postupně přidáváno asi 0,5 g vlhkého Raneyova niklu a 3,5 ml (70 mmol) 98% hydrazin-hydrátu. Směs byla míchána další 1 hodinu, katalyzátor byl odfiltrován, promýván dichlormethanem, filtrát odpařen a zbytek zkrystalizován v 100 ml vody. Surový produkt byl rekrystalizován z ethanolu. Tímto způsobem bylo získáno 7,73 g (78 %) požadované sloučeniny s teplotou tání v rozmezí od 210 do 212 °C.
Elementární analýza: C19H19CIN4O (354,838)
Vypočteno: C 64,31 %, H 5,40 %, N 15,79 %, Cl 9,99 %
Nalezeno: C 63,99 %, H 5,33 %, N 15,69 %, Cl 9,97 % IR (KBr) 3465, 3397, 3378, 1668, 1507, 1318. *H-NMR (CDCI3) δ 7,35 (dd, Jl=2,2 Hz, J2=8,3 Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,16 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,07 (dd, Jl-2, 1 Hz, J2=8,3 Hz, 1H) 6,64 (d, J=8,2 Hz, 1H) 6,21 (s, 1H), 6,04 (bq, J=4,9 Hz, 1H), 3,93 (bs 2H) 2,94 (d, J=4,9 Hz, 3H), 2,24 (d, J=1,0 Hz, 3H), 2,18 (s, 3H). 13C NMR (CDCI3) δ 169,67, 156,64, 147,72, 147,35, 138,52, 136,28, 131,79, 130,45, 130,30, 130, 09, 129,49, 129,42, 125,98, 121,72, 121,60, 114,07, 26,78, 19,42, 17,28. Příklad 9
Cyklopropylamid l-(4-amino-3-methylfenyl)-8-chIor-4-methyl-3//-2,3- benzodiazepin-3 -karboxylové kyseliny 1,38 g (3,35 mmol) cyklopropylamidu 8-chlor-4-methyl-l-(3-methyl-4-nitrofenyl)-3//-2,3-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny byl rozpuštěn ve směsi 28 ml methanolu a 14 ml dichlormethanu. Za intenzivního míchání bylo postupně přidáváno asi 1,0 g vlhkého Raneyova niklu a 0,42 ml (8,37 mmol) 98% hydrazin-hydrátu. Směs byla míchána další 1 hodinu, katalyzátor byl 21
' X ···· ···# ···· • · · · · · · · ·· μ odfiltrován, promýván dichlormethanem, filtrát odpařen a zbytek zkrystalizován v 10 ml vody. Surový produkt byl rekrystalizován z ethanolu. Tímto způsobem bylo získáno 1,15 g (90 %) požadované sloučeniny s teplotou tání v rozmezí od 233 do 236 °C.
Elementární analýza:C2iH2iClN40 (380,876)
Vypočteno: C 66,22 %, H 5,56 %, N 14,71 %, Cl 9,31 %
Nalezeno: C 66,16 %, H 5,60 %, N 14,78 %, Cl 9,27% IR (KBr) 3394, 3333, 1669, 1506. ‘H NMR (DMSO-d6) 6 7,55 (dd, Jl-2,0 Hz, J2=8,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,4 Ηζ,ΙΗ), 7,21 (s,lH), 7,16 (d, J=2,0 Ηζ,ΙΗ), 7,04 (dd, Jl = l,6 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 6,75 (bd, J=2,7 Hz, 1H), 6,59 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,37 (s,lH), 5,47 (bs, 2H), 2,58 (m,lH), 2,11 (s, ~3H), 2,05 (s, 3H), 0,60 (m,4H). 13C NMR (DMSO-d6) δ 168,73, 156,44, 149,69, 147,69, 138,49, 136,92, 132,08, 129,95, 129,78, 129,56, 129,14, 122,92, 121,47, 120,38, 112,96, 23,15, 19,07, 17,45, 6,42.
Claims (14)
- ♦♦ ···· 22 PATENTOVÉ NÁROKY *006 1. 8-Chlor-2,3-benzodiazepinové deriváty obecného vzorce (I)substituent R znamená nižší alkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -NH-R1, kde substituent R1 znamená nižší alkylovou nebo nižší cykloalkylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 2. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde substituent R znamená 1-4 alkyl, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 3. Sloučeniny obecného vzorce(I) podle nároku 2, kde substituent R znamená methyl nebo ethyl, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 4. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde substituent R znamená skupinu vzorce -NH-R1 a substituent R1 znamená Cj.4 alkylovou nebo C3-6 cykloalkylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 5. Sloučeniny obecného vzorce(l) podle nároku 4, kde substituent R1 znamená methylovou nebo cyklopropylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 6. Následující sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5: methylamid l-(4-amino-3-methylfenyl)-8-chlor-4-methyl-3//-2,3-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny; cyklopropylamid l-(4-amino-3-methylfenyl)-8-chlor-4-methyl-3//-2,3- benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny; 3-acetyl-l-(4-amino-3-methylfenyl)-8-chlor-4-methyl-3//-2,3-benzodiazepin, 3-propionyl-l-(4-amino-3-methylfenyl)-8-chlor-4-methyl-3//-2,3-benzodiazepin, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 7. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I), kde substituent R znamená Ci-6 alkylovou skupinu nebo skupinu vzorce -NH-R1, kde substituent R1 znamená Ci-6 alkylovou nebo C3.7 cykloalkylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, vyznačující se tím, že zahrnuje a) redukci sloučeniny obecného vzorce (II),(|() kde substituent R má shora uvedený význam; nebo b) pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I) obsahujících místo substituentu R skupinu obecného vzorce -NH-R1, kde substituent R1 má shora uvedený význam, což jsou sloučeniny obecného vzorce (III),kde substituent R1 má shora uvedený význam, (III) reakci sloučeniny obecného vzorce (IV),kde Y znamená nižší alkylovou nebo odstupující skupinu, s aminem obecného vzorce (V), H2N-R‘ (V), kde substituent R1 má shora uvedený význam, a pokud je třeba, konvertování tímto způsobem připravené sloučeniny obecného vzorce (I) na svoji farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
- 8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce (I), kde substituent R má význam uvedený v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou ve směsi s inertními pevnými nebo tekutými nosiči a/nebo pomocnými látkami, a pokud je třeba, pak s dalšími farmaceutickými složkami.
- 9. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou s inertními pevnými nebo tekutými farmaceutickými nosiči a/nebo pomocnými látkami, a pokud je třeba, s dalšími farmaceutickými složkami, a uvedení směsi do galenické formy.
- 10. Použití sloučenin obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou jako farmaceutických složek.
- 11. Způsob léčení poruch centrálního nervového systému podáním sloučenin majících inhibiční aktivitu vůči receptoru AMPA/kainátu, vyznačující se tím, že zahrnuje podání, při potřebě takového ošetření, farmaceuticky účinného množství 25 ·· Μ • · · ·· ··· · • · ·· ·· • · · ·· · · • · ··· • · ·• · • · · • · • · • · • · sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli pacientovi.
- 12. Sloučeniny obecného vzorce (II), kde substituent R má význam uvedený v nároku 1.
- 13. Sloučeniny obecného vzorce (VIII), ClN02 (Vlil) kde Y znamená odstupující skupinu.
- 14. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (II) podle nároku 12, kde substituent R má význam uvedený v nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (VII),no2 (Vil) s činidlem schopným zavedení skupiny Y a reakci tímto způsobem získané sloučeniny obecného vzorce (VIII) s aminem obecného vzorce (V).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0302449A HUP0302449A3 (en) | 2003-08-04 | 2003-08-04 | 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2006131A3 true CZ2006131A3 (cs) | 2006-12-13 |
Family
ID=89981556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20060131A CZ2006131A3 (cs) | 2003-08-04 | 2004-07-29 | 8-chlor-2,3-benzodiazepinové deriváty |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7960375B2 (cs) |
| EP (1) | EP1660462B1 (cs) |
| JP (1) | JP4752011B2 (cs) |
| KR (1) | KR20060120578A (cs) |
| CN (1) | CN100551915C (cs) |
| AT (1) | ATE414695T1 (cs) |
| AU (1) | AU2004261491B2 (cs) |
| BG (1) | BG109462A (cs) |
| CA (1) | CA2534458A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2006131A3 (cs) |
| DE (1) | DE602004017878D1 (cs) |
| DK (1) | DK1660462T3 (cs) |
| EA (1) | EA009373B1 (cs) |
| ES (1) | ES2317038T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0302449A3 (cs) |
| IL (1) | IL173476A (cs) |
| PL (2) | PL379245A1 (cs) |
| PT (1) | PT1660462E (cs) |
| SI (1) | SI1660462T1 (cs) |
| SK (1) | SK50212006A3 (cs) |
| UA (1) | UA84159C2 (cs) |
| WO (1) | WO2005012265A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200601698B (cs) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU179018B (en) | 1978-10-19 | 1982-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
| HU191702B (en) | 1984-06-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | New process for preparing 1-aryl-5 h-2,3-benzodiazepines |
| HU191698B (en) | 1984-07-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
| HU195788B (en) | 1986-05-21 | 1988-07-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them |
| HU206719B (en) | 1990-12-21 | 1992-12-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/4-acylamino-phenyl/-7,8-methylenedioxy-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, acid addicional salts and pharmaceutical compositions containing them |
| DE19604920A1 (de) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Schering Ag | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| HU9600871D0 (en) * | 1996-04-04 | 1996-05-28 | Gyogyszerkutato Intezet | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| HU225100B1 (hu) * | 2000-12-21 | 2006-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | 2,3-Benzodiazepinszármazékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk |
-
2003
- 2003-08-04 HU HU0302449A patent/HUP0302449A3/hu unknown
-
2004
- 2004-07-29 PL PL379245A patent/PL379245A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2004-07-29 SI SI200431033T patent/SI1660462T1/sl unknown
- 2004-07-29 ES ES04769081T patent/ES2317038T3/es active Active
- 2004-07-29 ZA ZA200601698A patent/ZA200601698B/en unknown
- 2004-07-29 SK SK5021-2006A patent/SK50212006A3/sk unknown
- 2004-07-29 DK DK04769081T patent/DK1660462T3/da active
- 2004-07-29 KR KR1020067002464A patent/KR20060120578A/ko active IP Right Grant
- 2004-07-29 JP JP2006522422A patent/JP4752011B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-29 CZ CZ20060131A patent/CZ2006131A3/cs unknown
- 2004-07-29 AU AU2004261491A patent/AU2004261491B2/en not_active Ceased
- 2004-07-29 WO PCT/HU2004/000082 patent/WO2005012265A1/en active Application Filing
- 2004-07-29 UA UAA200602304A patent/UA84159C2/ru unknown
- 2004-07-29 PT PT04769081T patent/PT1660462E/pt unknown
- 2004-07-29 EP EP04769081A patent/EP1660462B1/en active Active
- 2004-07-29 AT AT04769081T patent/ATE414695T1/de active
- 2004-07-29 CA CA002534458A patent/CA2534458A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-29 US US10/567,598 patent/US7960375B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-29 CN CNB2004800254093A patent/CN100551915C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-29 DE DE602004017878T patent/DE602004017878D1/de active Active
- 2004-07-29 PL PL04769081T patent/PL1660462T3/pl unknown
- 2004-07-29 EA EA200600373A patent/EA009373B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-31 IL IL173476A patent/IL173476A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-03-02 BG BG109462A patent/BG109462A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2005012265A1 (en) | 2005-02-10 |
| CA2534458A1 (en) | 2005-02-10 |
| HUP0302449A2 (hu) | 2005-04-28 |
| CN100551915C (zh) | 2009-10-21 |
| SI1660462T1 (sl) | 2009-04-30 |
| ES2317038T3 (es) | 2009-04-16 |
| HUP0302449A3 (en) | 2005-06-28 |
| ATE414695T1 (de) | 2008-12-15 |
| PT1660462E (pt) | 2009-02-20 |
| DE602004017878D1 (de) | 2009-01-02 |
| JP2007501216A (ja) | 2007-01-25 |
| PL1660462T3 (pl) | 2009-07-31 |
| PL379245A1 (pl) | 2006-08-07 |
| SK50212006A3 (sk) | 2006-08-03 |
| US7960375B2 (en) | 2011-06-14 |
| HU0302449D0 (en) | 2003-10-28 |
| IL173476A0 (en) | 2006-06-11 |
| AU2004261491A1 (en) | 2005-02-10 |
| EA009373B1 (ru) | 2007-12-28 |
| BG109462A (en) | 2006-11-30 |
| DK1660462T3 (da) | 2009-03-16 |
| IL173476A (en) | 2013-01-31 |
| JP4752011B2 (ja) | 2011-08-17 |
| US20080153814A1 (en) | 2008-06-26 |
| UA84159C2 (en) | 2008-09-25 |
| EP1660462A1 (en) | 2006-05-31 |
| CN1871223A (zh) | 2006-11-29 |
| KR20060120578A (ko) | 2006-11-27 |
| EA200600373A1 (ru) | 2006-08-25 |
| AU2004261491B2 (en) | 2009-12-17 |
| ZA200601698B (en) | 2007-05-30 |
| EP1660462B1 (en) | 2008-11-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6693136B1 (en) | Fluorenes and anthracenes that inhibit P2X3 and P2X2/3 containing receptors | |
| US20070117791A1 (en) | Bicyclic compounds | |
| SK282258B6 (sk) | Deriváty 2,3-benzodiazepínu, farmaceutická kompozícia, ich použitie, spôsob ich prípravy a medziprodukt | |
| JP2014532629A (ja) | Ｋｃｎｑカリウムチャネル作動薬として使用できる新規な化合物、その製造方法および用途 | |
| CZ2006131A3 (cs) | 8-chlor-2,3-benzodiazepinové deriváty | |
| US6482819B1 (en) | 2,3-benzodiazepine derivatives | |
| PT1697194E (pt) | Sistema de controlo da aceleração lateral | |
| AU748801B2 (en) | 1,3-dioxolo/4,5-H//2,3/benzodiazepine derivatives as ampa/kainate receptor inhibitors | |
| JP2003192660A (ja) | 尿素誘導体 | |
| US6703390B2 (en) | Sulfur containing dihydrophthalazine antagonists of excitatory amino acid receptors | |
| CZ2000433A3 (cs) | Deriváty 1,3-dioxolo(4,5-H)(2,3)benzodiazepinu, farmaceutické kompozice je obsahující a způsob přípravy účinné složky | |
| MXPA00001487A (en) | 1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepine derivatives as ampa/kainate receptor inhibitors | |
| ITMI970776A1 (it) | Derivati della 2, 3-benzodiazepina |