CN1678592A - 2-取代的二环苯并杂环化合物及其作为钠通道阻滞剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及采用新的式I所示的2-取代的二环苯并杂环化合物,或其可药用盐或溶剂化物治疗对于阻断钠离子通道有反应的疾病的方法,其中X为-NH-、-N=或-S-,Y为氧或硫,n、p、R1、R2、R3和R4如说明书中所定义。本发明还涉及式(I)的化合物用于治疗全身性或局部缺血后的神经元缺失、治疗或预防神经变性疾病例如肌萎缩性侧索硬化(ALS)和治疗、预防或改善急性或慢性疼痛、神经性疼痛或外科手术疼痛,用作抗耳鸣药、抗惊厥药、抗躁狂抑郁药、局部麻醉药、抗心律失常药以及用于治疗或预防糖尿病性神经病的用途。
Description
发明背景
发明领域
本发明属于药物化学领域。具体地讲,本发明涉及2-取代的二环苯并杂环化合物,并且涉及发现这些化合物为钠(Na+)通道阻滞剂。
相关技术
现已证实许多类型的治疗用药物,包括局部麻醉药诸如利多卡因和丁哌卡因、抗心律失常药诸如普罗帕酮和胺碘酮,以及抗惊厥药诸如拉莫三嗪、苯妥英和卡马西平,均具有共同的作用机制,即,阻断或调节Na+通道的活性(Catterall,W.A.,Trends Pharmacol,Sci.8:57-65(1987))。据信所有这些药物均是通过干扰Na+离子的快速内流而起作用的。
最近证实,Na+通道阻滞剂例如BW619C89和利法利嗪在全身性和局部缺血动物模型中具有神经保护作用(Graham等,J.Pharmacol.Exp.Ther.269:854-859(1994);Brown等,BritishJ.Pharmacol.115:1425-1432(1995))。
Na+通道阻滞剂的神经保护活性是由于其可以在缺血过程中通过抑制兴奋毒性氨基酸神经递质谷氨酸的释放而有效地降低细胞外谷氨酸的浓度。研究证实,与谷氨酸受体拮抗剂不同,Na+通道阻滞剂预防对哺乳动物白质的缺氧损伤(Stys等,J.Neurosci.12:430-439(1992))。因此,它们可对治疗某些类型的中风或对于白质束的损伤占主要地位的神经元创伤提供益处。
Na+通道阻滞剂的临床应用的另一个例子是利鲁唑。已证实该药物可以延长一部分ALS患者的存活时间(Bensim等,New Engl.J.Med330:585-591(1994)),随后被FDA批准用于治疗ALS。除上述临床应用外,卡马西平、利多卡因和苯妥英有时还用于治疗神经病性疼痛,例如三叉神经痛、糖尿病性神经病和其它形式的神经损伤(Taylor和Meldrum,Trends Pharmacol.Sci.16:309-316(1995)),卡马西平和拉莫三嗪曾被用于治疗躁狂抑郁(Denicott等,J.Clin.Psychiatry 55:70-76(1994))。此外,基于慢性疼痛和耳鸣之间的许多相似性(Moller,A.R.Am.J.Otol.18:577-585(1997);Tonndorf,J.Hear.Res.28:271-275(1987)),有人提出应将耳鸣看作是慢性疼痛感觉的一种形式(Simpson,J.J.和Davies,E.W.Tip.20:12-18(1999))。确实,已证实利多卡因和卡马西平在治疗耳鸣中有效(Majumdar,B.等,Clin.Otolaryngol.8:175-180(1983);Donaldson,I.Laryngol.Otol.95:947-951(1981))。
已经证实,在电压敏感型Na+通道上至少存在5至6个可与神经毒素特异性结合的位点(Catterall,W.A.,Science242:50-61(1988))。研究还表明,治疗性的抗心律失常药、抗惊厥药和局部麻醉药(它们的作用是通过Na+通道介导的)是通过与Na+通道的细胞内一侧相互作用而发挥其作用,并且可以变构抑制与神经毒性受体位点2的相互作用(Catterall,W.A.,Ann.Rev. Pharmacol.Toxicol.10:15-43(1980))。
本领域需要作为有效的钠通道阻滞剂的新的化合物,以用于治疗各种中枢神经系统疾病,包括疼痛。
发明概述
本发明涉及发现式I所示的2-取代的二环苯并杂环化合物用作钠(Na+)通道阻滞剂。
本发明的一方面涉及通过施用有效量用作钠通道阻滞剂的的式I的化合物在钠通道活性过强的哺乳动物中治疗对于阻断所述钠通道有反应的疾病的方法。
本发明还进一步提供治疗、预防或改善全身性和局部缺血后的神经元损失;治疗、预防或改善疼痛、包括急性和慢性疼痛以及神经病性疼痛;治疗、预防或改善惊厥或神经变性疾病;治疗、预防或改善躁狂抑郁或糖尿病性神经病变;用作局部麻醉药、抗心律失常药以及治疗耳鸣的方法,该方法包括,向需要所述治疗的或应用的哺乳动物施用式I的化合物。
此外,本发明涉及式I的新的2-取代的二环苯并杂环化合物。
本发明还提供了用于治疗对阻断钠离子通道有响应的疾病的药物组合物,该药物组合物含有有效量的式I的化合物和一种或多种可药用载体或稀释剂的混合物。
本发明的其它的实施方案和优点将在以下的描述中进行部分阐述并且可以从这些描述中变得显而易见,或者可以通过实践本发明而理解这些实施方案和优点。通过所附权利要求中具体指出的要素和组合方式,可以实现并达到本发明的实施方案和优点。
应当理解,以上的一般描述以及下文中的详细描述均只是示例性和说明性的,并不是对所要求保护的本发明的限制。
发明详述
本发明是基于式I所示的2-取代的二环苯并杂环化合物可以用作Na+通道阻滞剂这一发现。基于这一发现,本发明的首要方面涉及采用式I的新的2-取代的二环苯并杂环化合物治疗对阻断钠离子通道有响应的疾病的方法。
可用于本发明的首要方面的新的2-取代的二环苯并杂环化合物如式I所示:
或其可药用盐或溶剂化物,其中:
n为从0至3的整数;
p为从2至4的整数;
X为-N=、-NH-或-S-;
Y为氧或硫;
每个出现的R1独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、氨基、硝基和氰基;
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基(C1-6)烷基;或者R2和R3与它们所连接的氮原子共同形成具有3至7个碳原子的环,其中的环任选地含有独立地选自-O-、-S-和-NR5-的1个或2个附加的杂原子,其中每个出现的R5独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟烷基;并且
R4选自:
(i)
其中
Z为-O-、-S-、-NH-、-CH2-、-NHCH2-、-CH2NH-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-或-CH2S-;
每个出现的R6独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基烷基;并且
q为从0至4的整数;
(ii)
其中:
每个出现的R7和每个出现的R8独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基烷基;
r为从0至4的整数;并且
s为从0至4的整数;
(iii)
其中:
R9为氢、卤素或烷基;
(iv)
其中:
R10为氢或烷基;
以及
(v)萘基。
式I中的虚线表示当X为-N=时,与R4和X均相连的碳原子与X-氮形成双键;而当X为-NH-或-S-时,与R4和X均相连的碳原子与X原子形成单键。
当环与另一部分的连接点没有特别说明例如连接键在环的中心时,连接点可以在环的任一可接受的位置,除非另外说明。例如,当n为1时,R1可以在苯环上相对于X的邻位、间位或对位;当n为2时,两个R1取代基可以在苯环上相对于X的2,3-位、2,4-位、2,5-位、3,4-位、3,5-位或4,5-位;依此类推。
如果没有对链的长度另外说明,本文所应用的术语“烷基”单独使用或作为其它基团的一部分是指具有1至10个碳原子的直链的或支链的基团,包括,但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基等。优选的烷基基团包括具有1至6个碳原子的那些。
如果没有对链的长度另外说明,本文所应用的术语“链烯基”是指2至10个碳原子的直链或支链的基团,其中在链的两个碳原子之间有至少一个双键,包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。优选的,烯基链的长度为2至8个碳原子,更优选长度为2至4个碳原子。
如果没有对链的长度另外说明,本文所应用的术语“炔基”是指2至10个碳原子的直链或支链的基团,其中在链的两个碳原子之间有至少一个三键,包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。优选的,炔基链的长度为2至8个碳原子,更优选长度为2至4个碳原子。
在本文所有以烯基或炔基部分作为取代基团的情况下,不饱和键,例如乙烯基或乙烯基键优选不直接连接在氮、氧或硫部分上。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”指的是连接在氧原子上的任一上述烷基基团。典型的例子包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
本文所应用的术语“芳基”单独使用或作为其它基团的一部分是指C6-14单环或多环的芳香环系。优选的环系含有6至10个碳原子。典型的例子包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯基、亚联苯基和芴基基团。特别优选的碳环芳基基团包括苯基和萘基。
本文所应用的术语“芳烷基”或“芳基烷基”单独使用或作为其它基团的一部分是指有芳香取代基的如上文所述的C1-6烷基基团,包括但不限于苯甲基、苯乙基或2-萘基甲基。
本文所应用的术语“杂芳基”是指具有5-14个环原子的基团;在环上共享6、10或14个π电子;并且含有碳原子和1、2、3或4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。杂芳基基团的例子包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、氧杂蒽基、苯并氧硫杂环基二烯基(phenoxathiinyl)、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2,3-二氮杂萘基、1,5-二氮杂萘基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4αH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基和四唑基。优选的杂芳基基团为吡啶基、咔唑基、呋喃基和咪唑基。
本文所应用的术语“杂环”单独使用或作为其它基团的一部分是指饱和的或部分不饱和的具有选自碳原子和1、2、3或4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至14个环原子的环系。饱和杂环的典型例子包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、奎宁环基、吗啉基和二氧杂环己基。部分不饱和的杂环的例子包括吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、二氢吡啶基、四氢吡啶基和二氢吡喃基。这些环系的每一个都任选的稠合在苯环上。
本文所应用的术语“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”均是指连接在C1-6烷基基团上的杂芳基基团。典型的例子包括2-(3-吡啶基)乙基、3-(2-呋喃基)-n-丙基、3-(3-噻吩基)-n-丙基和4-(1-异喹啉基)-n-丁基。
如果没有对链的长度另外说明,本文所应用的术语“环烷基”单独使用或作为其它基团的一部分是指含有3至9个碳原子的环烷基基团。典型的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本文所应用的术语“卤素”或“卤代”单独使用或作为其它基团的一部分是指氯、溴、氟或碘。
本文所应用的术语“单烷基胺”或“单烷基氨基”单独使用或作为其它基团的一部分是指NH2基团,其中的一个氢原子被上文中所定义的烷基基团替代。
本文所应用的术语“二烷基胺”或“二烷基氨基”单独使用或作为其它基团的一部分是指NH2基团,其中的两个氢原子均被上文所定义的烷基基团替代。
本文所应用的术语“羟烷基”是指任一上述烷基基团,其中的一个或其中的多个氢原子被一个或多个羟基部分替代。
本文所应用的术语“卤代烷基”是指任一上述烷基基团,其中的一个或其中的多个氢原子被一个或多个卤素部分取代。典型的例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯乙基、三氟乙基、氟丙基和溴丁基。
如无另外定义,术语“任选地被取代”指的是用卤素、卤代(C1-6)烷基、芳基、杂环、环烷基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)链烯基、芳基(C2-6)炔基、环烷基(C1-6)烷基、杂环(C1-6烷基)、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、烷氧基(C1-6)烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、酰胺基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、碳酰胺基、以及C1-6烷基硫醇任选的替代一个或多个与碳原子相连的氢原子。优选的直链碳链上的任意取代基包括卤素、羟基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、芳基、杂芳基和杂环。优选的作为环系的一部分的碳原子上的任意取代基包括卤素、羟基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、芳基、杂芳基、杂环和烷基。
优选的n的值包括0和1。更优选的n的值为0。
当n不为0时,R1优选在X的间位或对位。
优选的p的值包括2和3。更优选的p的值为2。
优选Y为氧。
优选的R2和R3包括R2和R3连同与它们相连的氮共同形成具有3至7个碳原子的环,其中环任选地含有1或2个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子,其中R5如上文所定义。更优选的R2和R3包括R2和R3连同与它们相连的氮共同形成具有4至5个碳原子的环,其中环任选地含有1个或2个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子,其中R5如上文所定义,其中环优选为哌啶基。优选的R2和R3还包括氢和C1-6烷基。
优选地R4包括如上文所定义的部分(i)和(ii)。
当R4为(i)时,优选的Z包括-O-、-S-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-和-CH2S-。更优选的Z包括-O-、-S-、-OCH2-和-CH2O-。特别优选的Z包括-O-、-OCH2-和-CH2O-。
当R4为(i)时,优选的q的值包括0、1和2。
当R4为(i)时,优选的R6包括卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。更优选的R6包括卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
当R4为(i)时,可应用的R4包括4-(4-氟苯氧基)苯基、3-(3,4-二氯苯氧基)苯基、3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基、3-苄氧基苯基和3-(4-叔丁基苯氧基)苯基。
当R4为(ii)时,优选的r的值包括0和1。更优选r的值为0。
当R4为(ii)时,优选的s的值为0和1。更优选的s的值为0。
当R4为(ii)时,优选的R7和R8包括卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。更优选的R7和R8包括卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
当R4为(ii)时,可应用的R4包括2,2-二苯基乙烯基。
当R4为(i)时,R4部分优选连接至二环苯并杂环中心相对于Z的间位或对位。
当R4为(iii)时,优选的R9包括氢、卤素和C1-6烷基。
当R4为(iv)时,优选的R10包括氢和C1-6烷基。
优选的式I的化合物包括那些其中X为-NH-;Y为氧;R2和R3为独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基(C1-6)烷基;并且n、R1、p和R4如上文中所定义的。更优选的其中的X为-NH-的式I的化合物包括那些其中n为0或1、优选为0;Y为氧;p为2或3;R2和R3为独立的氢或C1-6烷基;R4为如上文所定义的部分(i)或(ii);并且R1为如上所定义的。尤其优选的其中X为-NH-的式I化合物包括那些其中n为0;Y为氧;P为2;R2和R3为独立的氢或C1-6烷基;并且R4为上文所列的部分(i),其中Z为-O-,并且R6和q为如上文所定义的;或R4为如上文所定义的部分(ii)的。
优选的其中X为-NH-的式I的化合物还包括那些其中Y为氧;R2和R3连同与它们相连的氮一起形成具有3至7个碳原子的环,其中环任选的含有1个或2个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子,其中R5如上文所定义;并且n、R1、p、和R4如上文所定义的。更优选的其中X为-NH-的式I的化合物包括那些其中n为0或1、优选为0;Y为氧;p为2或3;R2和R3连同与它们相连的氮一起形成具有4或5个碳原子的环,其中环任选地含有1个或2个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子,其中R5如上文所定义,其中的环优选为哌啶基;R4为上文所定义的部分(i)或(ii);R1如上文所定义的。特别优选的其中X为-NH-的式I的化合物包括那些其中n为0;Y为氧;p为2;R2和R3连同与它们相连的氮一起形成具有4或5个碳原子的环,其中环任选地含有1个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子,其中R5如上文所定义,其中的环优选为哌啶基;R4为上文所列的部分(i),其中Z为-O-,并且R6和q如上文所定义;或者R4如上文所定义的部分(ii)的。
优选的式I的化合物包括那些其中X为-NH=;Y为氧;R2和R3为独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基(C1-6)烷基;并且n、R1、p和R4如上文中所定义的。更优选的其中的X为-NH=的式I的化合物包括那些其中n为0或1、优选为0;Y为氧;p为2或3;R2和R3为独立的氢或C1-6烷基;R4为上文所定义的部分(i)或(ii);并且R1如上文所定义的。特别优选的其中的X为-NH=的式I的化合物包括那些其中n为0;Y为氧;p为2;R2和R3为独立的氢或C1-6烷基;并且R4为上文所列的部分(i),其中Z为-O-,并且R6和q为如上文所定义的;或R4为如上文所定义的部分(ii)的。
优选的其中X为-N=的式I的化合物还包括那些其中Y为氧;R2和R3连同与它们相连的氮原子一起形成具有3至7个碳原子的环,其中环任选的含有1个或2个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子,其中R5如上文所定义;并且n、R1、p、和R4如上文所定义的。更优选的其中X为-N=的式I的化合物包括那些其中n为0或1、优选为0;Y为氧;p为2或3;R2和R3连同与它们相连的氮一起形成具有4或5个碳原子的环,其中环任选地含有1个或2个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子,其中R5如上文所定义,其中的环优选为哌啶基;R4为上文所定义的部分(i)或(ii);并且R1如上文所定义的。特别优选的其中X为-N=的式I的化合物包括那些其中n为0;Y为氧;p为2;R2和R3连同与它们相连的氮一起形成具有4或5个碳原子的环,其中环任选地含有1个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子,其中R5如上文所定义,其中的环优选为哌啶基;R4为上文所列的部分(i),其中Z为-O-,并且R6和q如上文所定义;或者R4如上文所定义的部分(ii)的。
优选的式I的化合物包括那些其中X为-S-;Y为氧;R2和R3为独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基(C1-6)烷基;并且n、R1、p和R4如上文中所定义的。更优选的其中的X为-S-的式I的化合物包括那些其中n为0或1、优选为0;Y为氧;p为2或3;R2和R3为独立的氢或C1-6烷基;R4为上文所定义的部分(i)或(ii);并且R1如上文所定义的。特别优选的其中的X为-S-的式I的化合物包括那些其中n为0;Y为氧;p为2;R2和R3为独立的氢或C1-6烷基;并且R4为上文所列的部分(i),其中Z为-O-,并且R6和q为如上文所定义的;或R4为如上文所定义的部分(ii)的。
优选的其中X为-S-的式I的化合物还包括那些其中Y为氧;R2和R3连同与它们相连的氮原子一起形成具有3至7个碳原子的环,其中环任选的含有1个或2个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子,其中R5如上文所定义;并且n、R1、p、和R4如上文所定义的。更优选的其中X为-S-的式I的化合物包括那些其中n为0或1、优选为0;Y为氧;p为2或3;R2和R3连同与它们相连的氮一起形成具有4或5个碳原子的环,其中环任选地含有1个或2个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子,其中R5如上文所定义,其中的环优选为哌啶基;R4为上文所定义的部分(i)或(ii);并且R1如上文所定义的。特别优选的其中X为-S-的式I的化合物包括那些其中n为0;Y为氧;p为2;R2和R3连同与它们相连的氮一起形成具有4或5个碳原子的环,其中环任选地含有1个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子,其中R5如上文所定义,其中的环优选为哌啶基;R4为上文所列的部分(i),其中Z为-O-,并且R6和q如上文所定义;或者R4如上文所定义的部分(ii)的。
可用于本发明方法的优选化合物的例子包括但不限于:
2-(2,2-二苯乙烯基)-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮;
2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮;
2-[3-(3,4-二氯苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮;
2-[3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢-1 H-喹唑啉-4-酮;
2-(2,2-二苯乙烯基)-3-(2-哌啶-1-基乙基)-苯并嘧啶-4-酮;
2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-苯并嘧啶-4-酮;
2-[3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-苯并嘧啶-4-酮;
2-(3-苄氧基)苯基-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢苯并-1,3-噻嗪-4-酮;
2-[3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢苯并-1,3-噻嗪-4-酮;
2-[3-(4-叔丁基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢苯并-1,3-噻嗪-4-酮;
2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢苯并-1,3-噻嗪-4-酮;
2-(2,2-二苯乙烯基)-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢苯并-1,3-噻嗪-4-酮;以及
2-[3-(3,4-二氯苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢苯并-1,3-噻嗪-4-酮;
以及它们的药学上可接受的盐。
特别优选的本发明的化合物选自:
2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-苯并嘧啶-4-酮;
2-[3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-苯并嘧啶-4-酮;
2-(3-苄氧基)苯基-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢苯并-1,3-噻嗪-4-酮;
2-[3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢苯并-1,3-噻嗪-4-酮;
2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢苯并-1,3-噻嗪-4-酮;
2-(2,2-二苯乙烯基)-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢苯并-1,3-噻嗪-4-酮;以及
2-[3-(3,4-二氯苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢苯并-1,3-噻嗪-4-酮;
以及它们的药学上可接受的盐。
本发明的第二方面涉及用于本发明首要方面方法的新的化合物,以及它们的药用组合物。依据本发明的该第二方面的新的化合物为式I的化合物,如上文所述,条件是当R9为氢时,R2和R3均不为氢或C1-6烷基。
除了以原料化学品的形式给药外,还可将本发明的化合物作为药物制剂的一部分来给药,所述药物制剂含有适宜的可药用载体,包括有助于将化合物加工成可以药用的制剂的赋形剂和辅剂。优选地,制剂、特别是可以口服给药和可以用于优选的给药方式的制剂例如片剂、糖衣丸和胶囊,以及可以直肠给药的制剂例如栓剂,以及用于通过注射或口服给药的适宜的溶液剂,含有赋形剂以及约0.01至99%、优选约0.25至75%的活性化合物。
本发明范围还包括本发明化合物的无毒可药用盐。酸加成盐通过将特定的本发明的式I的2-取代的二环苯并杂环化合物的溶液与可药用的无毒酸例如但不限于乙酸、苯甲酸、碳酸、柠檬酸、二氯乙酸、十二烷基硫酸、2-乙基琥珀酸、富马酸、glubionic acid、葡糖酸、氢溴酸、盐酸、3-羟萘甲酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、乙酰丙酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、methanesulfic acid、甲磺酸、硝酸、草酸、磷酸、丙酸、硫酸、氨基磺酸、葡糖二酸、琥珀酸、酒石酸等的溶液混合而形成。碱性胺盐通过将本发明的2-取代的二环苯并杂环化合物的溶液与如上文所列出的药学上可接受的无毒的酸,优选盐酸或碳酸的溶液混合而形成。
本发明的药物组合物可以向任何可以体验到本发明化合物有益效果的动物给药。在这些动物中,最重要的是哺乳动物、例如人类、狗和猫,但本发明不仅限于此。
本发明的药物组合物可以通过能够达到其预定目的的任何方法给药。例如,可以通过非胃肠、皮下、静脉内、肌肉内、腹腔内、经皮给药或口腔颊膜给药。或者,或同时地,可以通过口服途径给药。给药剂量取决于受试者的年龄、健康情况和体重、同步治疗的种类(如果有的话)、治疗频率和所需效果的本质。
本发明的药物制剂以本身已知的方式生产,例如,通过常规的混合、制粒、制备糖衣丸、溶解或冷冻干燥过程来生产。因此,用于口服的药物制剂可以通过如下方法制得:将活性化合物与固体赋形剂混合,选择性地研磨所形成的混合物,并在加入适当的辅料(如果需要或必需的话)后将颗粒混合物加工得到片剂或糖衣丸芯。
特别地,适宜的赋形剂为,填充剂诸如糖类、例如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨醇,纤维素制品和/或钙的磷酸盐,例如磷酸三钙或磷酸氢钙,以及粘合剂诸如用例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉制成的淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要的话,可以加入崩解剂,例如上文所提到的淀粉和羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐例如藻酸钠。辅料为,首选流动调节剂和润滑剂,例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或它们的盐,例如硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇。如果需要的话,可以对糖衣丸芯进行适当的包衣以抵抗胃液。为此,可以使用浓的糖溶液,其中可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适宜的有机溶剂或溶剂混合物。为了生产耐胃液的包衣,可以使用适宜的纤维素制品例如乙酸纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液。可以向片剂或糖衣丸包衣中加入染料或色素,例如用于区分或用于表示活性化合物剂量组合的特征。
可以口服使用的其它药物制剂包括由明胶制备的推入配合式胶囊以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制备的密封软胶囊。推入配合式胶囊可以含有颗粒形式的活性化合物,可将其与填充剂诸如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中,优选将活性化合物溶解或悬浮在适宜的液体例如脂肪油或液体石蜡中。此外,还可以加入稳定剂。
可以直肠使用的可选的药物制剂包括,例如,栓剂,其由一种或多种活性化合物和栓剂基质混合组成。适宜的栓剂基质是,例如,天然或合成的甘油三酯或石蜡烃。此外,还可以使用明胶直肠胶囊,其由活性化合物和基质混合组成。可选的基质材料包括,例如,液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃。
用于非胃肠给药的适宜制剂包括水溶性形式的活性化合物的含水溶液,例如,水溶性盐溶液和碱性溶液。此外,还可以给药适宜的油性注射混悬液形式的活性化合物的混悬液。适宜的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油,例如,芝麻油或合成的脂肪酸酯,例如,油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(化合物可溶于PEG-400)。含水注射混悬液可以含有能够增加混悬液粘度的物质,包括例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖。任选地,混悬液中还可以含有稳定剂。
本发明的第三方面涉及制备依据本发明第二方面的式I的新的2-取代的二环苯并杂环化合物的方法。
其中X为-NH-的式I的2-取代的二环苯并杂环化合物通过如下方法制备,其包括,第一步,将2-硝基苯甲酰氯化合物与适宜的伯胺化合物反应。所得产物中的硝基部分随后被还原为胺。此胺-取代的产物随后与合适的醛化合物反应,以使环闭合并且形成其中X为-NH-的式I的化合物。
方案1中描绘了制备其中X为-NH-并且伯胺为2-哌啶乙基胺的式I的化合物的方法。
方案1
试剂:(a)(CH3CH2)3N,CH2Cl2;(b)H2,Pd/C,EtOH;(c)甲苯,回流。
为获得其中X为-N=的式I的化合物,加工过程包括将在方案1中描绘的上述过程中的最终产物(6a-d)与2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并醌(DDQ)以及氯仿反应,如下面方案2中所描绘的。
方案2
试剂:(d)DDQ,CHCl3。
为获得其中X为-S-的式I的化合物,加工过程包括所得产物与适宜的醛反应后,将2-巯基苯甲酸(即,硫代水杨酸)与伯胺反应。下面的方案3显示了其中X为-S-并且伯胺为2-哌啶乙基胺的式I的化合物的形成。
方案3
试剂:(e)H-C(O)-R4,甲苯,回流。
用于每一个上述加工过程的醛具有式R4-C(O)-H,其中R4可以为上述部分(i)至(v)的任意一个。当R4为(i)、(iv)或(v)时,醛官能团可以连接至苯环上任一可接受的位置(即,邻位、间位或对位)或R4的稠合苯环的苯并部位。
通过上述加工过程获得的式I的化合物通过闪蒸柱色谱法或硅胶色谱法纯化。
本文所公开的发明包括了所公开化合物的所有可药用盐。可药用盐包括但不限于金属盐诸如钠盐、钾盐、铯盐等;碱土金属诸如钙盐、镁盐等;有机铵盐诸如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐等;无机酸盐诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等;有机酸盐诸如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等;磺酸盐诸如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等;氨基酸盐诸如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等。
本文所公开的发明还包括所公开化合物的体内代谢产物。所述产物可以例如通过所给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等形成,这主要是通过酶催化的过程完成的。因此,本发明包括通过包含将本发明化合物与哺乳动物接触一段足以形成其代谢产物的时间的过程所产生的化合物。这些产物一般通过如下方法确定:制备放射性标记的本发明化合物,将其以可检测的剂量向动物诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人非胃肠给药,经过足以发生代谢的时间后,从尿、血液或其它生物学样品中分离其转化产物。
本文所公开的发明还包括了一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子代替了的同位素标记的化合物。可以分别掺入到所公开化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素,例如2H、3H、13C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些本文所公开的化合物可以含有一个或多个不对称中心,因此可以形成对映体、非对映体和其它立体异构体形式。本发明还包括了所有此类可能形式及其外消旋、其拆分了的形式以及它们的混合物。当本文所描述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时,除非另外说明,这些化合物意欲包括E和Z几何异构体两者。所有互变异构体也包括在本发明的范围内。
如本文中所应用的,术语“立体异构体”是区别仅在于其原子的空间取向不同的单个分子的所有异构体的通用术语。其包括对映体和有一个以上彼此不互呈镜像的手性中心的化合物的异构体(非对映体)。
术语“手性中心”是指连接有四个不同基团的碳原子、或者连接有三个不同基团的硫原子,其中硫原子合它的连接基团形成亚砜、亚磺酸酯、锍盐或者亚硫酸盐。
术语“对映体”或“对映体的”是指不能与其镜像重叠的分子,因此是旋光性的,其中,对映体使偏振光的平面朝一个方向旋转,而其镜像使偏振光的平面朝相反的方向旋转。
术语“外消旋的”是指等份对映体的混合物,它是非旋光性的。
术语“拆分”是指分离、浓集或除去一种分子的两种对映体形式之一。短语“对映体过量”是指其中存在的一种对映体的浓度大于其镜像分子浓度的混合物。
本发明的首要方面的方法涉及治疗患有对阻断钠离子通道有响应的疾病的哺乳动物的该种疾病。具体地,应用式I的2-取代的二环苯并杂环化合物的本发明的方法可以用于治疗人类或者伴侣动物,例如狗和猫。用于本发明的方法的优选的式I的2-取代的二环苯并杂环化合物是如前文定义的那些。
本发明方法的化合物的效力可以通过电生理学试验在离体的海马神经元中测定钠通道阻滞剂活性评估。还可用大鼠前脑膜和[3H]BTX-B评估这些化合物与神经元电压依赖性钠通道的结合。
钠通道是一种大的跨膜蛋白,可在多种组织中表达。它们是电压敏感型的通道,与许多兴奋性细胞、包括肌肉、神经和心脏细胞中由于响应和动作电位有关的去极化而引起的Na+通透性的迅速增加有关。
本发明的一个方面是发现了本文所描述的化合物作为特异性Na+通道阻滞剂的作用机制。基于对该机制的发现,预期这些化合物可用于治疗或预防由于局部或全身性缺血所引起的神经元损失、用于治疗或预防神经变性疾病包括ALS、焦虑和癫痫。预期这些化合物对于治疗、预防或改善神经病性疼痛、手术疼痛、慢性疼痛和耳鸣同样有效。预期该化合物还可用作抗心律失常药、麻醉药和抗躁狂抑郁药。
本发明的方法涉及采用式I的化合物,该化合物是电压敏感型钠通道的阻滞剂。根据本发明,这些化合物具有优选的钠通道阻滞特性,在本文所述的电生理学试验中显示IC50为约100μM或更低。优选地,本发明的化合物显示IC50为10μM或更低。最优选地,本发明的化合物显示IC50为约1.0μM或更低。可以通过如下电生理学试验和结合试验测定本发明的化合物的Na+通道阻滞活性。
体外结合试验
分别按照Yasushi,J Biol.Chem.261:6149-6152(1986)和Creveling,Mol.Pharmacol.23:350-358(1983)中详细描述的方法测定本发明化合物调节Na+通道的位点1或位点2的能力。用大鼠前脑膜作为Na+通道蛋白的来源。结合试验在130μM氯化胆碱中进行,分别和[3H]石房蛤毒素和[3H]南美蟾毒(作为位点1和位点2的放射性配体)一起在37℃下孵育60分钟。
体内药理学
可以用一系列抗惊厥的小鼠试验、包括最大电休克癫痫发作试验(MES)测试本发明化合物在静脉内、口服或腹膜内注射后的体内抗惊厥活性。通过用Ugo Basile ECT装置(7801型)施加电流(50mA,60脉冲/秒,0.8毫秒脉冲宽度,1秒持续时间,D.C.,小鼠;99mA,125脉冲/秒,0.8毫秒脉冲宽度,2秒持续时间,D.C.,大鼠)在体重为15-20g的雄性NSA小鼠和体重为200-225g的雄性Sprague-Dawley大鼠中诱发最大电休克癫痫发作。通过抓住小鼠背面松弛的皮肤限制其运动,然后在两个角膜上轻轻地固定涂有盐水的角膜电极。使大鼠在台顶上自由运动并使用耳夹电极。施加电流并对动物观察长达30秒的时间,以观察强直性后肢伸肌反应的发生。将后肢伸展超过身体平面90度定义为强直性癫痫发作。以量的方式处理结果。
可以在Hunskaar,S.,O.B.Fa smer和K.Hole,J.Neurosci.Methods 14:69-76(1985)中描述的福尔马林模型中测试化合物抗伤害感受的活性。在所有实验中均使用雄性的Swiss Webster NIH小鼠(20-30g;Harlan,San Diego,CA)。在实验的当天停止喂食。将小鼠置于Plexiglas罐内至少1小时以适应环境。在适应期后,将小鼠称重然后腹腔或口服给药所研究的化合物或适宜体积的载体(10%吐温TM80)。腹腔给药15分钟以及口服给药30分钟后,向小鼠右后爪的背面注射福尔马林(20μL 5%甲醛的盐水溶液)。将小鼠转移到Plexiglas罐内,监测舔或咬被注射的爪子所用去的时间量。在注射福尔马林后,以5分钟为间隔记录舔和咬的时间,共记录1小时。所有实验均在光照周期过程中以盲法进行。福尔马林反应的早期以0-5分钟之间的舔/咬来测定,晚期在15-50分钟测定。将载体和药物治疗组之间的差异通过单向方差分析(ANOVA)进行分析。P值≤0.05被认为具有显著性。由于具有阻断福尔马林诱导的舔爪活动的急性期和第二期的活性,因此认为该化合物对于急性和慢性疼痛有效。
可在外周神经病的Chung模型中测定化合物用于治疗慢性疼痛的潜力(抗异常性疼痛和抗痛觉过敏活性)。将重量为200-225g的雄性Sprague-Dawley大鼠用氟烷(1-3%,在70%空气和30%氧气的混合物中)麻醉,在麻醉过程中用恒温毛毯控制其体温。然后在L5和L6水平上做一个2cm的背部中线切口并将脊柱旁肌肉群拉回两侧。然后暴露L5和L6脊神经,分离并用6-0丝线缝合线扎紧。进行假手术,暴露对侧的L5和L6脊神经作为阴性对照。
触觉异常性疼痛:将大鼠转移到升高的有金属丝网底的试验笼内并使其适应5至10分钟。向后爪的足底表面施加一系列的SemmesWeinstein单丝以测定动物撤回的阈值。所用的第一个细丝的弯曲重量为9.1g(0.96对数值),将其施加5次以观察是否可以引起撤回反应。如果动物有撤回反应,则使用该系列中下一个最轻的细丝,施加5次以测定是否可以引起反应。用下一个较小的细丝重复该过程直至没有反应,并记录可以引起反应的最轻的细丝。如果动物在开始的9.1g细丝下没有撤回反应,则随后使用重量增加的细丝直至细丝可以引起反应并对该细丝进行记录。对于每一动物,在每一时间点进行3次测量以得出平均的撤回阈值测定值。试验在给药前和给药后的1、2、4和24小时进行。触觉异常性疼痛和机械痛觉过敏试验并行地进行。
机械痛觉过敏:将大鼠转移到升高的有金属丝网底的试验笼内并使其适应5至10分钟。用有些钝的针接触后爪的足底表面,使皮肤形成凹陷而不会穿透皮肤。用针接触对照爪时通常可以引起迅速的缩回反应,其时间太短,无法用计时表计时,因此随意地给出撤回时间为0.5秒。有神经病的动物其手术一侧的爪子对钝针显示过度的撤回反应。用10秒的最大撤回时间作为截止时间。在每一时间点对动物两只爪子的撤回时间测定3次,在两次测定之间有5分钟的恢复期。用这三次测定值得出对于每一时间点的平均撤回时间。触觉异常性疼痛和及其痛觉过敏试验并行地进行。
可以按照Buchan等(Stroke,补编148-152(1993))和Sheardown等(Eur.J.Pharmacol.236:347-353(1993))以及Graham等(J.Pharmacol.Exp.Therap.276:1-4(1996))中描述的方法测定化合物在大鼠或沙土鼠中对于局部和全身性缺血后的神经保护活性。
可以按照Wrathall等(Exp.Neurology137:119-126(1996))和Iwasaki等(J.Neuro Sci.134:21-25(1995))中描述的方法测定化合物在创伤性脊髓损伤后的神经保护活性。
电生理学试验:
电生理学试验用于测定本发明化合物对于蟾蜍卵母细胞中表达的rBIIa/β1钠通道的效力。
编码克隆的大鼠脑IIa(rBIIa)和β1型的cDNA的制备:用标准方法自行克隆编码大鼠脑β1亚单位的cDNA克隆,并通过标准方法制备mRNA。编码rBIIa的mRNA由Dr.A.Golden(UC Irvine)提供。将mRNA稀释并以每份1μL于-80℃下存放直至用于注射。
卵母细胞的制备:将成熟的雌性有爪蟾蜍按照规定的程序(Woodward,R.M.等,Mol.Pharmacol.41:89-103(1992))用0.15%3-氨基苯甲酸乙酯(MS-222)麻醉(20-40分钟)。
手术摘除2至6个卵巢叶。从卵巢上切下处于V-VI发育阶段的卵母细胞,卵母细胞仍被包膜的卵巢组织所包围。通过用胶原酶处理(0.5mg/mL Sigma I型,或Boehringer Mannheim A型,0.5-1个小时)使卵母细胞在手术的当天脱卵泡。将处理过的卵母细胞漩涡振荡以使上皮分离,反复洗涤然后保存在含有88mM NaCl、1mM KCl、0.41mMCaCl2、0.33mM Ca(NO3)2、0.82mM MgSO4、2.4mM NaHCO3、5mM HEPES、并且用0.1mg/mL硫酸庆大霉素调至PH7.4的Barth’s培养液中。
卵母细胞的微量注射:将脱卵泡的卵母细胞用Nanoject注射系统(Drummond Scientific Co.,Broomall,PA)进行微量注射。将注射吸管倾斜以使堵塞减至最小。注射吸管的尖端直径为15-35μm。将卵母细胞与大约50nL 1∶10分别编码rBIIA和β1的cRNAs的混合物一起注射。
电生理学:在含有115mM NaCl、2mM KCl、1.8mM CaCl2、5mM HEPES、PH7.4的青蛙Ringer溶液中记录膜电流响应。用常规的双电极电压钳(Dagan TEV-200)在注射后的第1至7天进行电记录。记录室是一个简单的重力供料的流通室(体积100-500ml,取决于吸气机的调整)。将卵母细胞置于记录室内,刺入电极然后用青蛙Ringer溶液连续灌注(5-15ml/分钟)。通过浴灌注施用该试验化合物。
引起钠通道电流的电压方案:对于完整的卵母细胞钳的标准吸持电位为-120mV。通过40毫秒的去极化步骤从-60mV至+50mV以10mV的增量导出标准的电流-电压关系。将去极化电压步骤后测得的最大负电流作为峰电流。观察产生最大电流响应时的电压并将其用于随后的电压方案。
其目的是寻找神经元钠通道的状态依赖型调节剂的化合物。优选化合物对于通道的静息/闭合状态亲和力较低,但对失活状态具有高的亲和力。采用以下电压方案来测得化合物对于失活状态的亲和力。将卵母细胞保持在-120mV的吸持电位下。在该膜电压下,几乎所有的通道均处于闭合状态。然后对电压进行4秒的去极化,由此产生最大电流。在该去极化结束时,几乎所有的通道均将处于失活状态。然后进行10毫秒的超极化步骤以使某些通道脱离失活状态。用最后的去极化试验脉冲来测试在长时间去极化后的钠电流(参见以下的分析)。在施用试验化合物之前和之后测定在该试验脉冲下的钠电流。用pClamp 8.0软件获取数据并用clampfit软件(Axon instruments)进行分析。
数据分析:拮抗剂的表观抑制常数(Ki值)用如下方程式从单点抑制数据测定(Cheng-Prusoff方程式的广义形式)(Leff,P.和Dougall,I.G.,TiPS14:110-112(1993))。
Ki=(FR/1-FR)*[药物] 方程式2
其中FR是分数响应,其定义为在施用药物前由最后的去极化试验脉冲所引起的钠电流除以在药物存在下测得的钠电流。[药物]是所用药物的浓度。
药物:首先在DMSO中配制浓度为2-10mM的药物溶液。然后进行稀释以生成一系列0.3μm至10mM的DMSO储备液,这取决于化合物的效力。通过将储备液在Ringer溶液中进行1000-3000倍的稀释以制备工作溶液。在这些稀释液中,DMSO本身只有很小或者没有可检测到的对膜电流响应的影响。将药物的DMSO储备液在黑暗中于4℃下存放。药物的Ringer溶液在每天使用时新鲜配制。
本发明范围内的组合物包括所有含有可以达到预定目的的有效量的本发明化合物的组合物。虽然个体需要会有不同,但确定各成分有效量的最佳范围是本领域技术人员所熟知的。通常,可将化合物以每天0.0025至50mg/kg所治疗哺乳动物的体重或相当量的其可药用盐的剂量向哺乳动物、例如人口服给药来治疗癫痫、神经变性疾病、麻醉、心律失常、躁狂抑郁和疼痛。对于肌肉内注射,剂量通常为口服剂量的约一半。
在治疗或预防全身性和局部缺血、脑和脊髓创伤、缺氧、低血糖、癫痫状态和手术中的神经元损失的方法中,可将化合物通过静脉内注射以约0.025至约10mg/kg的剂量给药。
单位口服剂量可以含有从约0.01至约50mg、优选约0.1至约10mg化合物。单位剂量可以每天一次或多次以各自含有约0.1至约10、通常是约0.25至50mg化合物或其溶剂化物的一个或多个片剂的形式给药。
以下非限制性实施例是对本发明各方面的举例说明。对于本领域技术人员显而易见的对临床治疗中经常遇到的各种条件和参数的其它适宜改变和调整也在本发明的精神和范围之内。
实施例1
2-取代的3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮化
合物(6a-d):
向2-硝基苯甲酰氯1(3.0g,16.2mmol)在二氯甲烷的溶液中加入三乙胺(2.5g,24.2mmol)和2-哌啶-1-基乙基胺(2,3.2g,24.2mmol)。2个小时后蒸发掉溶剂,并且获得化合物3,通过硅胶色谱法纯化。
向化合物3(4.9g,17.6mmol)在乙醇的溶液中加入10%Pd/C(731mg)。将反应的混合物在室温下在氢气氛下在55psi下震摇1.5个小时。所得产物随后通过CELITE过滤并且浓缩。从浓缩物中得到为白色固体沉淀物的化合物4,其通过过滤以及用乙醇洗涤收集。
2-(2,2-二苯乙烯基)-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮(6a):向化合物4(247g,1mmol)在甲苯的溶液中加入3,3-二苯基丙烯醛5(1.0mmol)和4个分子筛。溶液在95℃下加热12个小时,并且随后冷却至室温。溶剂被蒸发并且所得化合物6a通过硅胶色谱法纯化。
2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮(6b):采用与化合物6a同样的方法,除了醛5采用4-(4-氟苯氧基)苯甲醛。
2-[3-(3,4-二氯苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮(6c):采用与化合物6a同样的方法,除了醛5采用3-(3,4-二氯苯氧基)苯甲醛。
2-[3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮(6d):采用与化合物6a同样的方法,除了醛5采用(3-(3-三氟甲基苯氧基)苯甲醛。
实施例2
2-取代的3-(2-哌啶-1-基乙基)-苯并嘧啶-4-酮化合物(7a-c)
2-(2,2-二苯乙烯基)-3-(2-哌啶-1-基乙基)-苯并嘧啶-4-酮(7a):向化合物6a(0.05mmol)在氯仿的溶液中加入1mL的0.05M的氯仿中的DDQ溶液,并且反应2个小时,之后将反应的混合物置入硅胶柱中纯化。所得的化合物7a从由纯化步骤中获得的洗脱剂中被移出。
2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-苯并嘧啶-4-酮(7b):采用与化合物7a同样的方法,除了采用化合物6b代替化合物6a。
2-[3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-苯并嘧啶-4-酮(7c):采用与化合物7a同样的方法,除了采用化合物6d代替化合物6a。
实施例3
2-取代的3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢苯并-1,3-噻嗪-4-
酮化合物(9a-f)
2-(3-苄氧基)苯基-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢苯并-1,3-噻嗪-4-酮(9a):向3-苄氧基苯甲醛5(1mmol)在甲苯的溶液中加入2-哌啶-1-基乙基胺2,(128mg,1.0mmol)、4个分子筛、以及巯基苯甲酸8,(154mg,1mmol)。反应混合物加热至95℃,回流12个小时,并且随后冷却至室温。溶剂被从反应混合物中蒸发掉并且含有化合物9a的剩余物通过硅胶色谱法纯化。
2-[3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢苯并-1,3-噻嗪-4-酮(9b):采用与化合物9a同样的方法,除了醛5采用3-(3-三氟甲基苯氧基)苯甲醛。
2-[3-(4-叔丁基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢苯并-1,3-噻嗪-4-酮(9c):采用与化合物9a同样的方法,除了醛5采用3-(4-叔丁基苯氧基)苯甲醛。
2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢苯并-1,3-噻嗪-4-酮(9d):采用与化合物9a同样的方法,除了醛5采用4-(4-氟苯氧基)苯甲醛。
2-(2,2-二苯乙烯基)-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢苯并-1,3-噻嗪-4-酮(9e):采用与化合物9a同样的方法,除了醛5采用3,3-二苯基丙烯醛。
2-[3-(3,4-二氯苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢苯并-1,3-噻嗪-4-酮(9f):采用与化合物9a同样的方法,除了醛5采用3-(3,4-二氯苯氧基)苯甲醛。
实施例4
本发明的化合物的物理数据和生理活性
本发明的化合物的物理数据在表1中显示。采用如上文所述的试验确定列于表1的本发明的所选化合物作为钠通道阻滞剂的Ki值。这些Ki值在1-3960nM之间。
表1
本发明化合物的物理性质
+表1中的所有化合物,n为0、Y为氧、p为2并且-NR2R3为哌啶基。
实施例5
片剂制备
分别含有25.0、50.0和100.0mg的本发明的化合物(即,“活性化合物”)的片剂通过如下表2中所举例说明的方法制备:
表2
含有25-100mg剂量的活性化合物的片剂
量(mg)
活性化合物 25.0 50.0 100.00
微晶纤维素 37.25 100.0 200.0
修饰的食物玉米淀粉 37.25 4.25 8.5
硬脂酸镁 0.50 0.75 1.5
所有的活性化合物、纤维素、以及一部分玉米淀粉混合并制粒成10%的玉米淀粉糊。得到的颗粒被筛选、干燥以及与剩余的玉米淀粉和硬脂酸镁混合。所得到的颗粒压制成每片分别含有25.0、50.0和100.0mg活性成分的片剂。表2中所描述的每种成分特殊的量不意指限定作用,而是举例性的。活性成分的量可以为约25mg至约100mg范围内任意的量。其它成分的量可以依据本领域常规技术公知的需要相应地进行调整。
实施例6
静脉注射溶液制备
本发明化合物(即,“活性化合物”)的注射液剂型通过按下述表3所示制备:
表3
静脉注射液制剂
活性化合物 0.5-10.0mg
枸橼酸钠 5-50mg
枸橼酸 1-15mg
氯化钠 1-8mg
注射用水(USP) 适量至1ml
采用上述的用量,将活性化合物在室温下溶解在事先准备好的氯化钠、柠檬酸和柠檬酸钠的注射用水溶液(USP,见1995年版美国药典/National Formulary,美国药典委员会发表,Inc.,Rockville,Maryland(1994))中。
以上对本发明进行了完整的描述,本领域普通技术人员可以理解,可以在广泛的和等同的条件、制剂和其它参数范围内完成本发明而不影响本发明或其任何实施方案的范围。
参照本文所公开的本发明的说明书和实例,本发明的其它实施方式对于本领域的普通技术人员而言是显而易见的。该说明书和实施例仅应看作是示例性的,本发明的真正范围和精神由所附的权利要求给出。
文中所引用的所有文献(例如,科学出版物、专利和专利出版物)均全文引入本文作为参考,每篇独立的文献都等同被专门和单独的提出了将其全文引用作为参考。在所涉及文献仅仅给出首页的地方,引申为包含该文献其它页的文献全文。
Claims (50)
1、具有式I的化合物:
或其药学可接受盐,或溶剂化物,其中:
n为从0至3的整数;
p为从2至4的整数;
X为-N=、-NH-或-S-;
Y为氧或硫;
每个出现的R1独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、氨基、硝基和氰基;
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基(C1-6)烷基;或者R2和R3与它们所连接的氮原子共同形成具有3至7个碳原子的环,其中环任选地含有独立地选自-O-、-S-和-NR5-的1个或2个附加的杂原子。其中每个出现的R5独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟烷基;并且
R4选自:
其中
Z为-O-、-S-、-NH2-、-CH2-、-NHCH2-、-CH2NH-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-或-CH2S-;
每个出现的R6独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基烷基;并且
q为从0至4的整数;
其中:
每个出现的R7和每个出现的R8独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基烷基;
r为从0至4的整数;并且
s为从0至4的整数;
其中:
R9为氢、卤素或烷基;
条件是当R9为氢时,R2和R3均不为氢或C1-6烷基;
其中:
R10为氢或烷基;
以及
(v)萘基。
2、权利要求1的化合物,其中n为0。
3、权利要求1的化合物,其中p为2。
4、权利要求1的化合物,其中Y为氧。
5、权利要求1的化合物,其中R2和R3连同与它们相连的氮一起形成哌啶环。
6、权利要求1的化合物,其中R4为部分(i)。
7、权利要求6的化合物,其中R4部分连接至二环苯并杂环中心相对于Z的间位或对位。
8、权利要求6的化合物,其中Z为-O-、-OCH2-或者-CH2O-。
9、权利要求6的化合物,其中q为0、1或2。
10、权利要求6的化合物,其中R6为氢、C1-4烷基或者C1-4卤代烷基。
11、权利要求6的化合物,其中R4为4-(4-氟苯氧基)苯基、3-(3,4-二氯苯氧基)苯基、3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基、3-苄氧基苯基或者3-(4-叔丁基苯氧基)苯基。
12、权利要求1的化合物,其中R4为部分(ii)。
13、权利要求12的化合物,其中r为0。
14、权利要求12的化合物,其中s为0。
15、权利要求12的化合物,其中R7和R8独立地选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
16、权利要求12的化合物,其中R4为2,2-二苯基乙烯基。
17、权利要求1的化合物,其中:
X为-NH-;
Y为氧;并且
R2和R3为独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基(C1-6)烷基,或者R2和R3连同与它们相连的氮原子一起形成具有3至7个碳原子的环,其中环任选地含有1个或2个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子。
18、权利要求1的化合物,其中:
X为-NH-;
n为0或1;
Y为氧;
P为2或3;
R2和R3为独立的氢或C1-6烷基,或者R2和R3连同与它们相连的氮一起形成具有4或5个碳原子的环,其中环任选地含有1个或2个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子;并且
R4为部分(i)或(ii)。
19、权利要求1的化合物,其中:
X为-NH-;
n为0;
Y为氧;
P为2;
R2和R3连同与它们相连的氮一起形成具有4或5个碳原子的环,其中环任选地含有1个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子;并且
R4为部分(i),其中Z为-O-,或者R4为部分(ii)。
20、权利要求1的化合物,其中:
X为-N=;
Y为氧;并且
R2和R3为独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基(C1-6)烷基,或者R2和R3连同与它们相连的氮原子一起形成具有3至7个碳原子的环,其中环任选地含有1个或2个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子。
21、权利要求1的化合物,其中:
X为-N=;
n为0或1;
Y为氧;
P为2或3;
R2和R3为独立的氢或C1-6烷基,或者R2和R3连同与它们相连的氮一起形成具有4或5个碳原子的环,其中环任选地含有1个或2个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子;并且
R4为部分(i)或(ii)。
22、权利要求1的化合物,其中:
X为-N=;
n为0;
Y为氧;
P为2;
R2和R3连同与它们相连的氮一起形成具有4或5个碳原子的环,其中环任选地含有1个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子;并且
R4为部分(i),其中Z为-O-,或者R4为部分(ii)。
23.权利要求1的化合物,其中:
X为-S-;
Y为氧;并且
R2和R3为独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基(C1-6)烷基,或者R2和R3连同与它们相连的氮原子一起形成具有3至7个碳原子的环,其中环任选地含有1个或2个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子。
24、权利要求1的化合物,其中:
X为-S-;
n为0或1;
Y为氧;
P为2或3;
R2和R3为独立的氢或C1-6烷基,或者R2和R3连同与它们相连的氮一起形成具有4或5个碳原子的环,其中环任选地含有1个或2个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子;并且
R4为部分(i)或(ii)。
25、权利要求1的化合物,其中:
X为-S-;
n为0;
Y为氧;
P为2;
R2和R3连同与它们相连的氮一起形成具有4或5个碳原子的环,其中环任选地含有1个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子;并且
R4为部分(i),其中Z为-O-,或者R4为部分(ii)。
26、选自下列的化合物:
2-(2,2-二苯乙烯基)-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮;
2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮;
2-[3-(3,4-二氯苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮;
2-[3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮;
2-(2,2-二苯乙烯基)-3-(2-哌啶-1-基乙基)-苯并嘧啶-4-酮;
2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-苯并嘧啶-4-酮;
2-[3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-苯并嘧啶-4-酮;
2-(3-苄氧基)苯基-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢苯并-1,3-噻嗪-4-酮;
2-[3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢苯并-1,3-噻嗪-4-酮;
2-[3-(4-叔丁基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢苯并-1,3-噻嗪-4-酮;
2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢苯并-1,3-噻嗪-4-酮;
2-(2,2-二苯乙烯基)-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢苯并-1,3-噻嗪-4-酮;以及
2-[3-(3,4-二氯苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2,3-二氢苯并-1,3-噻嗪-4-酮;
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
27、一种药物组合物,含有权利要求1-26任一项所述的化合物或其可药用盐,以及药学上可接受的载体或稀释剂。
31、一种治疗患有对阻断钠通道有反应的疾病的哺乳动物的方法,包括给所述哺乳动物施用治疗或改善所述疾病有效量的化合物,该化合物为式I所示的化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中:
n为从0至3的整数;
p为从2至4的整数;
X为-N=、-NH-或-S-;
Y为氧或硫;
每个出现的R1独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、氨基、硝基和氰基;
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基(C1-6)烷基;或者R2和R3与它们所连接的氮原子共同形成具有3至7个碳原子的环,其中环任选地含有独立地选自-O-、-S-和-NR5-的1个或2个附加的杂原子,其中每个出现的R5独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟烷基;并且
R4选自:
其中
Z为-O-、-S-、-NH-、-CH2-、-NHCH2-、-CH2NH-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-或-CH2S-;
每个出现的R6独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基烷基;并且
q为从0至4的整数;
其中:
每个出现的R7和每个出现的R8独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基烷基;
r为从0至4的整数;并且
s为从0至4的整数;
其中:
R9为氢、卤素或烷基;
其中:
R10为氢或烷基;
以及
(v)萘基。
32、权利要求31的方法,其中:
X为-NH-;
Y为氧;并且
R2和R3为独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基(C1-6)烷基,或者R2和R3连同与它们相连的氮原子一起形成具有3至7个碳原子的环,其中环任选地含有1个或2个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子。
33、权利要求31的方法,其中:
X为-NH-;
n为0或1;
Y为氧;
P为2或3;
R2和R3为独立的氢或C1-6烷基,或者R2和R3连同与它们相连的氮一起形成具有4或5个碳原子的环,其中环任选的含有1个或2个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子;并且
R4为部分(i)或(ii)。
34、权利要求31的方法,其中:
X为-NH-;
n为0;
Y为氧;
P为2;
R2和R3连同与它们相连的氮一起形成具有4或5个碳原子的环,其中环任选地含有1个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子;并且
R4为部分(i),其中Z为-O-,或者R4为部分(ii)。
35、权利要求31的方法,其中:
X为-N=;
Y为氧;并且
R2和R3为独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基(C1-6)烷基,或者R2和R3连同与它们相连的氮原子一起形成具有3至7个碳原子的环,其中环任选地含有1个或2个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子。
36、权利要求31的方法,其中:
X为-N=;
n为0或1;
Y为氧;
P为2或3;
R2和R3为独立的氢或C1-6烷基,或者R2和R3连同与它们相连的氮一起形成具有4或5个碳原子的环,其中环任选地含有1个或2个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子;并且
R4为部分(i)或(ii)。
37、权利要求31的方法,其中:
X为-N=;
n为0;
Y为氧;
P为2;
R2和R3连同与它们相连的氮一起形成具有4或5个碳原子的环,其中环任选地含有1个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子;并且
R4为部分(i),其中Z为-O-,或者R4为部分(ii)。
38、权利要求31的方法,其中:
X为-S-;
Y为氧;并且
R2和R3为独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基(C1-6)烷基,或者R2和R3连同与它们相连的氮原子一起形成具有3至7个碳原子的环,其中环任选地含有1个或2个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子。
39、权利要求31的方法,其中:
X为-S-;
n为0或1;
Y为氧;
P为2或3;
R2和R3为独立的氢或C1-6烷基,或者R2和R3连同与它们相连的氮一起形成具有4或5个碳原子的环,其中环任选地含有1个或2个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子;并且
R4为部分(i)或(ii)。
40、权利要求31的方法,其中:
X为-S-;
n为0;
Y为氧;
P为2;
R2和R3连同与它们相连的氮一起形成具有4或5个碳原子的环,其中环任选地含有1个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子;并且
R4为部分(i),其中Z为-O-,或者R4为部分(ii)。
41、权利要求31的方法,其中所述疾病选自神经元损伤、急性或慢性疼痛、神经性疼痛、手术疼痛、惊厥、神经变性疾病、躁狂抑郁和糖尿病神经病变。
42、权利要求31的方法,其中所述疾病为急性或慢性疼痛。
43、权利要求31的方法,其中所述疾病为神经性疼痛。
44、权利要求31的方法,其中所述疾病为外科手术疼痛。
45、权利要求31的方法,其中所述疾病为由于全身或局部缺血而导致的神经元损伤。
46、权利要求31的方法,其中所述的疾病为神经变性疾病。
47、权利要求46的方法,其中所述神经变性疾病为肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。
48、权利要求31的方法,其中所述化合物的功能作为抗耳鸣剂、抗惊厥剂、抗心律失常剂、局部麻醉剂或抗躁狂抑郁药。
49、权利要求31的方法,其中所述哺乳动物为人、狗或猫。
50、权利要求31的方法,其中所述哺乳动物为人。
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