HU201057B - Process for producing 6-phenyl-3-(piperazinyl-alkyl)-1h,3h-pyrimidin-2,4-dion derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing 6-phenyl-3-(piperazinyl-alkyl)-1h,3h-pyrimidin-2,4-dion derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU201057B
HU201057B HU892428A HU242889A HU201057B HU 201057 B HU201057 B HU 201057B HU 892428 A HU892428 A HU 892428A HU 242889 A HU242889 A HU 242889A HU 201057 B HU201057 B HU 201057B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
phenyl
dione
Prior art date
Application number
HU892428A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50164A (en
Inventor
Jonathan Frost
Bernard Gaudilliere
Jean Rousseau
Regis Dupont
Philippe Manoury
Daniel Obitz
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HUT50164A publication Critical patent/HUT50164A/hu
Publication of HU201057B publication Critical patent/HU201057B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány (I) általános képletű új 6-fenil-3-piperazinil-alkil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion-származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.
A találmány tárgya tekintetében technika állásaként hivatkozunk arra, hogy uracilszármazékokat ismertetnek pl. a következő irodalmi helyek:
- J. Chem. Soc. (C) 10, 1971, p. 1945-1948;
- Synthesis - J. Synth. Org. Chem. 1, 1988, p. 70-72;
- Chem. Abstr. 1987, 106 : 102199 w és
- 4 625 028 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.
Az (I) általános képletben Rí jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy metilcsoport vagy metoxicsoport,
Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, n értéke 2, 3 vagy 4, és X jelentése =CH-csoport vagy nitrogénatom, és
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy metoxicsoport, ha
X jelentése =CH-csoport, vagy amennyiben
X jelentése nitrogénatom, úgy R3 csak hidrogénatomot jelenthet.
Az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázisként vagy valamely savval gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóként állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
Az eljárás abból áll, hogy egy (II) általános k.’-pletü 6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-diont a képletben Rl és R2 jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk egy (III) általános képletú dihalogénezett származékkal, a képletben n értéke a fentiekben megadott, és
Y jelentése klóratom vagy brómatom.
A reakciót inért oldószerben, mint metanolban vagy etanolban, vagy oldószer nélkül végezzük, amikor is az oldószer maga a dihalogénezett származék, fázistranszfer-katalizátor, mint trietil-benzil-ammónium-klorid jelenlétében, valamint egy bázis, mint kálium-hidroxid jelenlétében végezzük a visszafolyatás hőmérsékletén.
Ezt követően egy így kapott (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű piperazin-származékkal reagáltatunk, a képletben
X jelentése a fentiekben megadott.
A reakciót inért oldószerben, mint metanolban vagy etanolban, a visszafolyatás hőmérsékletén végezzük vagy oldószer nélkül, 100-120 °C hőmérsékleten, bázis jelenlétében, például az (V) általános képletű piperazin-származék feleslegében.
Amennyiben R2 jelentése hidrogénatom, a (II) általános képletű vegyület pirimidin-gyűrűjének 1-2-es kötésének enolizációja következtében az eljárást a 2. reakcióvázlat szerint végezhetjük el előnyösen.
A (Ha), (Ilb) általános képletű vegyületet, a képletben
Rí jelentése a fentiekben megadott, először alkálifém-hidriddel kezeljük, majd egy (III) általános képletű vegyülettel, a képletben n értéke a fentiekben megadott, és
Y jelentése brómatom vagy klóratom.
A reakciót például inért oldószerben, mint dimetil-formamidban végezzük.
Ezt követően egy így kapott (IVa) általános képletű biciklusos vegyületet reagáltatunk egy (V) általános képletű piperazin-származékkal, a képletben
X jelentése a fentiekben megadottakkal megegyezik.
A reakciót például oldószerben, mint toluolban, para-toluolszulfonsav jelenlétében végezzük.
Az olyan (IV) általános képletű klórozott vegyületet, amelynek képletében n értéke 2, úgy is előállíthatjuk például, hogy tionil-kloridot vagy metánszulfonil-kloridot reagáltatunk a vegyület hidroxilezett analogonjával, amelyet a (II) általános képletű 6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dionból és 1,3-dioxolán-2-onból kiindulva állíthatunk elő.
A (II) általános képletű 6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion előállítását a 4 593 030 és a 4 625 028 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, valamint a 2 142 317 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás, és a J. Org. Chem. [10, 1945-1948, (1971)], Synthesis, [1, 70-72 (1988)] és a C. A. [106, 102199w, (1987)] ismertet.
Az l-(l-naftil)-piperazin (V) általános 1képletü vegyület, ahol X=CH-csoport, előállítását a J. Med. Chem. [29, (11), 2379 (1986)] ismerteti.
Az (V) általános képletű l-(7-R3-l-naftil)-piperazin származékok előállítási módszerét a bejelentésben írjuk le; egy l-amino-7-R3-naftalint reagáltatunk bisz(2-klór-etil)-aminnal.
Az (V) általános képletű l-(piperazin-l-il)-izokinolin ahol X = -N= új vegyület, ezt két művelettel állíthatjuk elő, először foszfor-triklorid-oxidot reagáltatunk 2H-izokinolin-l-onnal, és ezt követően egy így kapott terméket reagáltatunk piperazinnal.
A következő példák a találmány szerinti eljárást mutatják be részleteiben. A mikroanalízis, az infravörös- és a magmágnesesrezonancia spektrumok a kapott termék szerkezetét igazolják.
A példák száma mellett a zárójelben lévó számok a táblázatban szereplő vegyületek sorszámát mutatják.
HU 201057 Β
1. példa (4. sz. vegyület) l-Metil-3-{2-[4-(l-naftil)-piperazin-l-il]-etil}-6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion semleges fumarátsója
a) 3-(2-Hidroxi-etil)-l-metil-6-fenil- 1H,3H-pirimidin-2,4-dion
33,85 g (167 mmól) l-raetil-6-fenil-lH,3H-piriraidin-2,4-dion és 17,0 g (193 mmól) 1,3-dioxolén-2-on 450 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 3,0 g vízmentes kálium-karbonátot adunk, és visszafolyató alkalmazásával forraljuk a szuszpenziót 3 órán keresztül.
Az oldatot hagyjuk lehűlni, és az ásványi terméket szűréssel elkülönítjük, ezt követően az oldószert vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 750 ml toluolban átkristályositjuk, szárítjuk és igy 35,4 g színtelen kristályt kapunk.
b) 3-(2-Klór-etil)-l-metil-6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion
62,5 g vagy 86,1 ml (620 mmól) trietil-amint adunk 35,3 g (143 mmól) 3-(2-hidroxi-elil)-l-metil-6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion 1200 ml acetonitrillel készített oldatához, 0 “C-ra lehűtjük az oldatot és keverés közben 42,3 g vagy 28,7 ml (370 mmól) metánszulfonil-klorid 400 ml acetontirillel készített oldatát adjuk, és a hőmérsékletét 5 °C alatt tartjuk. E keverést ezen a hőmérsékleten folytatjuk 3 órán keresztül, majd 1 órán keresztül 10 °C-on, és végül 1 órán keresztül 15 °C-on.
A nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük, a szűrlethez diklór-metánt és vizes nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, a szerves fázist elkülönítjük, mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással - oldószerként 98:2 diklór-etán:metanol elegyet alkalmazva - tisztítjuk szilikagél-oszlopon, és így 17,4 g tiszta terméket kapunk.
c) l-Metil-3-{2-[4-(l-naftil)-piperazin-l-il]-etil}-6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion
2,2 g (8,3 mmól) 3-(2-klór-etil)-l-metil-6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion és 3,8 g (18 mmól) 1-naftil-piperazin 100 ml metanollal készített oldatát 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, ezt követően az oldatot bepároljuk és vizes ammónium-hidroxid-oldatot és etil-acetátot adunk hozzá, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajos maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiás eljárással - oldószerként 98:2 diklór-metán:metanol elegyet alkalmazva - tisztítjuk; 2,2 g szabad bázis kapunk. Ez utóbbit minimális mennyiségű etanolban oldjuk, és 0,58 g fumársavat adunk hozzá, az elegyet keverjük és ezt követően állni hagyjuk.
A sót szűréssel elkülönítjük' és etanolban átkristályositjuk. így 1,80 g fumarátsót kapunk. Op.: 158-160 °C.
2. példa (7. sz. vegyület)
3-{2-[4-(l-Nafti])-piperazin-l-il]-etil}-6-fenil-l-propil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion savas fumarstsója
a) 3-(2-Klór-etil)-6-fenil-l-propil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion g (39 mmól) 6-fenil-1-propil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion, 4,36 g kálium-hidroxid, 0,43 g trietil-benzil-ammónium-klorid 200 ml
1,2-diklór-etán elegyét visszafolyató alkalmazásával forraljuk 1 órán keresztül. A nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük, a szűrletet bepároljuk és a kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használjuk, igy 10 g olajos terméket kapunk, amelyet a következő lépési műveletben minden további tisztítás nélkül felhasználhatunk.
b) 3-{2-[4-(l-Naftil)-piperazin-l-il]-etil}-6-fenil-l-propil-lH,3H-pirimidin 2,4-dion
Olajfürdön, 120 °C-on 3 órán keresztül melegítünk 2,92 g (10 mmól) 3-(2-klór-etil)-6-fenil-l-propil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion, és 4,67 g (22 mmól) l-(l-naftil)-piperazin elegyét. Ezt követően hagyjuk lehűlni, és a kristályos terméket etil-acetát és 3n ammónium-hidroxid-oldattal felvesszük, a szerves fázist elkülönítjük, vizzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, és ezt követően az oldószert lepároljuk. A maradék olajat kromatográfiás eljárásai tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk.
igy 3,56 g (7,6 mmól) bázist kapunk, amelyet acetonban oldunk, és 0,88 g (7,6 mól) fumársavat adunk hozzá, az elegyet 1 órán keresztül keverjük, majd a keletkezett csapadékot leszivatjuk, és acetonban átkristályositjuk. igy 2,3 g fumarátsót különítünk el. Op.: 182-184 °C.
3. példa (12. sz. vegyület) l-Metil-6-(3-metil-fenil)-3-{2-[4-(l-naftil)-piperazin-l-il)-etil}-lH,3H-pirimidin-2,4-dion savas fumarátsó
a) l-Metil-6-(3-metil-fenil)-lH,3H-pirimidin-2,4-dion
HU 201057 Β g (237 mmól) N-metil-l-(3-metil-fenil)-etán-imin 150 ml klór-benzollal készített oldatát 25 g vagy 9,88 ml (237 mmól) klór-karbonil-izocianáthoz adjuk cseppenként, az elegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk $ 4 órán keresztül. Az oldószert bepároljuk, a kapott maradékot hexánnal felvesszük, és az elegyet 3 órán keresztül keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szilárd maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagéloszlo- 1θ pon, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. igy
11,9 g terméket kapunk, amelyet a következő művelet során tisztítás nélkül használunk fel.
b) 3-(2-Klór-etil)-l-metíl-6-(3-metil-fenil)-lH,3H-pirimidin-2,4-dion
11,9 g (55 mmól) l-metil-6-(3-metil-fenil)-lH,3H-pirimidin-2,4-dion 200 ml 1,2—di— 2θ klór-etán, 0,6 g trietil-benzil-ammónium-kloríd és 6,16 g porított kálium-hidroxid elegyét visszafolyató alkalmazásával forralunk 2 órán keresztül. A kapott elegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a kapott olajat kro- 25 matográfiás eljárással tisztítjuk szilikagél-osziopon, eluensként dik.lór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk, így 11 S kristályos terméket kapunk.
c) l-Metíl-6-(3-metil-fenil)-3-{2-[4-(l-naftil)-piperazin-l-il]-etil}-lH,3H-pirimidin-2,4-dion
4,18 g (15 mmól) 3-{2-klór-etil)-l-raetil- 35 -6-(3-metil-fenil)-lH,3H-pirimidin-2,4-diont és 6,79 g (32 mmól) l-(l-naftil)~piperazint mozsárban elkeverünk. A keveréket lombikba helyezzük és olajfürdőn tartjuk 110 °C-on, 3 órán keresztül. 4θ
Az elegyet hagyjuk lehűlni, majd a kristályos terméket etil-acetát és 3n ammónium-hidroxid-oldattal felvesszük, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepá- 45 roljuk. A maradék olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk, fgy 5,75 g bázist kapunk, amelyet meleg etanolban oldunk, az 50 oldathoz minimális mennyiségű etanolban oldott 1,47 g fumársavat adunk, a keletkezett sót szűréssel elkülönítjük és etanolban átkristályosítjuk. 5 g fumarátsót kapunk, amelynek olvadáspontja 178 °C. 55
4. példa (15. sz. vegyűlet) l-Metil-3-{3~[4-( 1 -naftil)-piperazin-l -il]-pro- θθ pil}-6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion-hidrokloridsó
a) 3-{3-Klór-propil)-l-metil-6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion 55
17,5 g (86 mmól) l-metil-6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion, 5,7 g kálium-hidroxid és 300 ml l-bróm-3-klór-propán elegyét 8 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. Ezt követően az oldószert lepéroljuk, a maradékot vízzel felvesszük és etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk.
így 13 g olajos maradékot kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tiszitunk szilikagél-oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. így 2,85 g szilárd terméket kapunk, amelynek 94%-a 3-(3-klór-propil)-l-metil-6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion, a maradék ennek brómozott analógonja.
b) l-Metil-3-{3-[ 4- (l-naftil)-piperazin- 1-il]-propil]-6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion
2,85 g (10,2 mmól) 3-(3-klór-propil)-l-metil-6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion és
5,19 g (24,5 mmól) l-(l-naftil)-piperazint mozsárban elkeverünk, az elegyet lombikba visszük és olajfürdón 100 °C-on tartjuk 1 órán keresztül.
A kapott terméket eldörzsöljük és etil-acetét és 3n ammónium-hidroxid-oldattal felvesszük, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradék olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. így 3,4 g bázist kapunk, amelyet minimális mennyiségű acetonban oldunk és dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá a savas pH eléréséig. A hidrogén-kloridsó kiválik, ekkor 1 órán keresztül keverjük, ezt követően szűrjük, és aceton és etanol elegyében átkristályosítjuk. Végül 1,9 g hidrokloridsót különítünk el. Op.: 268-270 °C (bomlás közben).
5. példa (17. sz. vegyűlet)
3- {2-[4-( 7-Metoxi-1 -naftil)-piperazin- 1—il]— -etil}-l-metil-6- fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion-savas/fumarátsó
1,32 g (5 mmól) 3-(2-klór-etil)-l-metil-6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion és 2,42 g (10 mmól) l-(7-metoxi-l-naftil)-piperazin elegyét olajfürdőn melegítünk 2 órán keresztül. Ezt követően hagyjuk lehűlni, a kikristályosodott terméket etil-acetát és 3n ammónium-hidroxid-oldattal felvesszük, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradék olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagél-oszlopon, eluens-47
11U 201057 Β ként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk.
így 1,9 g (4 mmól) bázist kapunk, amelyet etanolban oldunk, és 0,46 g (4 mmól) fumársavat adunk, az elegyet keverjük, a keletkezett csapadékot leszivatjuk és etanolban átkristályositjuk. igy 1,64 g fumarátsót kapunk. Op.: 222-224 °C.
6. példa (2. sz. vegyület)
3-{2-[4-(7-Fluor-l-naftil)-piperazin-l-il]-etil}-6-fenil-lli,3H-piriaidin-2,4-dion
a) l-(7-Fluor-l-naftil)-piperazin
Dean-Stark csapdával ellátott 500 ml-es lombikba inért atmoszférában 30,0 g (186 mmól) 7-fluor-l-naftalin-amin és 33,22 g (186 mmól) bisz(2-klór-etil)-amin-hidroklorid 170 ml 1-butanollal készített oldatát vezetjük. Kis mennyiségű kálium-jodidot adunk hozzá, és az elegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 20 órán keresztül.
Ezt követően 11,8 g kálium-karbonátot adunk hozzá és a forralást 10 órán át folytatjuk, majd 3,87 g kálium-karbonátot adunk hozzá és még 10 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. Ez utóbbi műveletet még kétszer megismételjük.
Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a kapott maradékot vizzel és dietil-éterrel felvesszük, az elegyet keverjük és a keletkezett szuszpenziót leszivatjuk, a szilárd anyagot víz és etanol 80:20 térfogatarányú elegyében átkristályositjuk. A bázist nátrium-hidroxid hozzáadásával és vízben való keveréssel szabaddá tesszük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk és ekkor egy olajat kapunk, amely kikristályosodik. Op.: 46,5-47,5 °C.
b) 7-Fenil-2,3-dihidro-5H-oxazolo[3,2-a]pirimidin- 5-on
1,45 g (30 mmól) nátrium-hidrid 50%-os ásványolajos szuszpenziójának (előzetes 3 x x 20 ml vízmentes pentánnal mosva) 60 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához kis adagokban, 5,65 g (30 mmól) 6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-diont adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán keresztül, amíg a gázképződés meg nem szűnik. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük, és 1 x 7,5 ml (90 mmól) 1-bróm-2-klór-etánt adunk hozzá. Az elegyet 15 órán keresztül 70 °C-on tartjuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot vízzel és diklór-metánnal felvesszük, amikor a kristályok megjelennek, leszivatjuk, mossuk és szárítjuk. így 2,5 g 6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-diont kapunk, amely nem vett részt a reakcióban. Másrészt a szűrlet szerves fázi6 sát elkülönítjük, és magnézium-szulfát felett szárítjuk majd bepároljuk, igy 4 g olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk szilikagéloszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használjuk. Dietil-éterben való átkristályositás után 1,66 g tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 162-163 °C.
c) 3—{ 2—[ 4 — (7-Fluor-1- naf til)-piperazin-1-i]]-etil}-6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion
1,28 g (6 mmól) 7-fenil-2,3-dihidro-5H-oxazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont 1,38 g l-(7-fluor-l-naftil)-piperazint 25 ml toluolban elkeverünk, néhány milligramm para-toluolszulfonsav jelenlétében, majd az elegyet 20 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával.
A keletkezett szilárd anyagot leszívatjuk dietil-éterrel mossuk, és vizzel és diklór-metánnal felvesszük. A szerves fázist mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot forrásban lévő etanolban keverjük, ezt követően leszívatjuk és szárítjuk. Végül 1,65 g tiszta terméket különítünk el. Az olvadáspontja 222-224 °C.
7. példa (25. sz. vegyület)
3-{2-[4-(Izokinolin-l-il)-piperazin-4-il]-etil}-l-metíl-6-(2-metil-fenil)-lH,3H-piriniidin-2,4-dion, szeszkvifumarétsója
a) l-(Piperazin-l-il)-izokinolin
52,8 g (363 mmól) 2H-izokinolin-l-on 250 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához cseppenként 65 ml foszfor-triklorid-oxidot adunk, az elegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 3 órán keresztül, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot (305 mmól) metanolban oldjuk, és az oldathoz 75 g (870 mmól) piperazin metanollal készített oldatát adjuk, majd az oldószert lepéroljuk. A. maradékot 120 °C-on tartjuk 4 órán keresztül, majd hagyjuk lehűlni, és 500 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, igy 57 g bázist kapunk olaj alakjában. Ezt 400 ml etanolban oldjuk, és 30,7 g fumársavat adunk hozzá, és az . elegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 30 percen keresztül, majd állni hagyjuk, a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, és etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyében átkristályositjuk. így 64 g fumarátsót különítünk el. Olvadáspontja: 201-203 °C.
HU 201057 Β
b) 3-(2-Klór-etil)-l-metil-6-(2-metil-fenil)- IH ,3H-pirimidin-2,4-dion
10,8 g (50 mmól) l-ntetil-6-(2-metil-fenil)-lH,3H-pirimidin-2,4-dion, 0,5 g trietil- 5 -benzil-ammónium-klorid, 5,6 g porított kálium-hidroxid 300 ml 1,2-diklór-etánnal készített elegyét visszafolyató alkalmazásával forraljuk 2 óra 30 percen keresztül. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a kapott 10 olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagél-oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. igy 10,9 g olajos terméket kapunk, amelyet a következő műveletben tisztítás nél- 15 kül használunk fel.
c) 3- {2-[4- (Izokinolin- l-il)-piperazin-4-il]—e til J — l-metil-6- (2- metil-fenil)- lH,3H-pirimidin-2,4-dion
3,6 g (13 mmól) 3-(2-klór-etil)-l-metil-6-(2-metil-fenil)-lH,3H-pirimidin-2,4-dion, és a szabad bázis elegyét, amelyet 8,5 g (26 mmól) l-(piperazin-l-il)-izokinolin-fumarátból kiindulva állítunk elő, olajfürdőn tartunk 2 órán keresztül 120 °C-on.
Az elegyet hagyjuk lehűlni, majd 3n ammónium-hidroxid-oldattal felvesszük és 3 x x 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradék olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk ezilikagél-oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, igy 5,06 g (11 mmól) tiszta bázist kapunk, amelyet etanolban oldunk, és 2,76 g (22 mmól) fumársav etanollal készített oldatát adjuk hozzá, majd az oldatot betöményítjük. A keletkezett csapadékot leszűrjük és etanolban átkristályosítjuk. 5,49 g 1 mól sóra számított 1 mól etanollal szolvatált szeszkvifumarátsót különítünk el. Op,: 135-137 °C.
TÁBLÁZAT
a vegyület száma Rí R2 n X R3 só/bázis Op.: (°C)
1. H H 2 -CH= H bázis 221-222
2. H H 2 -CH= F bázis 223-224
3. H H 2 -CH= -OCH3 bázis 250-252
4. H -CH3 2 -CH= H fűm. 158-160
5. H -CH3 2 -CH= F bázis 146-147
6. H -C2H5 2 -CH= H fum.sav. 180-181
7. H -nCsHí 2 -CH= H fűm. sav. ’ 182-184
8. H -CHzCeHs 2 -CH= H fűm. 162
9. 4-F -CH3 2 -CH= H bázis 156-157
10. 4-C1 -CH3 2 -CH= H bázis 156-158
11. 2-CH3 -CH3 2 -CH= H fűm. 196-196.5
12. 3-CH3 -CHs 2 -CH= H fum.sav. 178
13. 4-CH3 -CH3 2 -CH= H fűm. 182-184
14. 4-OCH3 -CH3 2 -CH= H bázis 132-134
15. H -CH3 3 -CH= H HCl 268-270
16. H -CH3 4 -CH= H fum.sav. 160
17. H -CH3 2 -CH= -OCH3 fum.sav. 222-224
18. 2-C1 -CH3 2 -CH= H fűm. 184-186
19. 2-CH3 -CHa 3 -CH= H fum.sav. 178-180
20. 2-F -CH3 2 -CH= H fűm. 160-162
21. H H 2 -N= H bázis 219-220
22. H -CH3 2 -N= H bázis 138-139
23. 4-F -CH3 2 -N= H bázis 136-137
24. 3-C1 -ch3 2 -N= H bázis 172-174
25. 2-CHa -CHa 2 -N= H 1 1/2 fum.x 135-137
26. 4-CH3 -CH3 2 -N= H fűm. 180-182
27. 4-OCHa -Clh 2 -N= II bázis 160-161
28. H -CH3 4 -N= H fum.sav. 158
HCl: hidrokloridsó (bázis/sav = 1/1) fűm.sav.: fumarátsó (bázis/disav = 1/1)
fűm: semleges fumarátsó (bázis/disav = 2/1) 1 1/2 fűm: szeszkvifumarátsó (bázis/disav = 2/3) x: szolvatált (só/etanol = 1/1)
-611
HU 201057 Β
A találmány szerinti eljárással előállitott vegyületeket számos farmakológiai kísérletnek vetettük alá, és ezek szerint a vegyületek értékes terápiás hatásúak.
Az egyik vizsgálat során patkány agykamrájában lévő 5-HTia típusú szerotoninerg-receptorokhoz való affinitását vizsgáltuk.
Gozlan és munkatársai a Nature-ben (1983) 305, 140-142 ismertették a jelzett[3H]~ -8-hidroxi-di-2-n-propil-amino-tetralin (a következőkben [3H]-8-OH-DPAT-ként szereplő) specifikus kötődését az 5-HT-u receptorokhoz. Ezt a jelzett specifikus kötődést a találmány szerinti vegyüietek kiszorítják.
A kísérleteket Sprague-Dawley törzshöz tartozó 160-200 g hímpatkányokkal végeztük. Az állatok lefejezése után az agyukat kiemeltük és az agykamrát kimetszettük. A szövetet Ultra-Turrax Polytron készülékben 30 másodpercen keresztül a maximális sebesség felével homogenizáltuk 10 térfogatnyi menynyiségű 50 mmól trisz-pufferoldattal, amelynek a pH-értékét hidrogén-klorid-oldattal,
7,4-re állítottunk be (vagy milliliterenként 100 mg friss szövet). A homogenizált szövetet háromszor mostuk 4 °C-on, mégpedig úgy, hogy minden esetben 10 percen át centrifugáltuk (48 000 xg), és a szuszpenzióban lévő üledéket friss, lehűtött pufferoldatba helyeztük. Végül az utolsó szuszpenzióban lévő üledéket pufferoldatba helyeztünk, úgy, hogy 100 mg kiindulási szövet legyen 50 mmólos pufferoldat 1 ml-ében. Ezt követően 37 °C-on inkubáltuk 10 percen ét.
A 3H -8-OH-DPAT kötődését (1 nmól)
100 pl membrán szuszpenzió inkubálásával határoztuk meg, amelynél a pufferoldat 1 ml-e 10 pmól pargylint és 3 pmól paroxetint tartalmazott.
percen át 37 °C-on való inkubálás után a membránokat Whatman GF/B szűrőn való szűréssel visszanyertük, és háromszor kb. 5-5 ml jeges pufferoldattal mostuk. A szűrőket szcintillációs folyadékkal extraháltuk, és a radioaktivitást szcintigráfiás eljárással mértük. A [3H]-8-OH-DPAT specifikus kötődését, mint a szűrőn maradó radioaktivitás mennyiségét határoztuk meg, és amelyet 10 pmólos 5-hidroxi-triptaminban való koinkubálással meggátolhatunk. 1 nmól koncentrációjú [3H]-8-OH-DPAT specifikus kötődése a szűrön visszanyert össz-radioaktivitás 90%-át képviseli.
A vizsgált vegyüietek minden egyes koncentrációja esetén meghatároztuk a [3H]-8-OH-DPAT kötődésének %-os gátlását, majd az IC» koncentrációját, vagyis azt a koncentrációt, amely a kötődés 50%-át kiszorítja.
A találmány szerinti vegyüietek IC» értéke 0,001 és 0,1 pmól közötti.
A találmány szerinti eljárással előállitott vegyületeknek azt a hatását is megvizsgáltuk, amellyel a patkényagykéregben lévő szterotoninerg receptorokban (5-HT2) spiroperidol kötődését kiszorítja.
A kísérlethez a patkányagyat kiemeltük, az agykérget kimetszettük és 0 °C-on 10 térfogat mennyiségű elegyben homogenizáltuk, amely elegy literenként 7,4 pH értékű 50 mmól trisz/HCl pufferoldatot tartalmaz. A homogén elegyet (40 000 xg) centrifugáltuk 10 percen át, amelyet kétszer megismételtünk, az üledéket kivettük és a fenti puffer-eleggyel szuszpenziót készítettünk, homogenizáltuk ismét és centrifugáltuk. Befejezésül az üledéket úgy hígítottuk, hogy a fenti pufferoldat 1 ml-e 100 mg nedves szövetet tartalmazzon.
Ekkor a szövetet előzetes inkubálásnak etettük alá 10 percen át, 37 °C-on 10 pmól/1 pargylin jelenlétében, majd 20 percen ét 37 °C-on 0,3 nmól/1 koncentrációjú 3H-spiroperidol jelenlétében (fajlagos aktivitása:
25,6 Ci millimólonként), majd a vizsgálandó vegyüietek jelenlétében, 0,0001 és 100 pmól/ /liter közötti koncentrációnál.
Körülbelül 1 ml anyagot kiemeltünk és vákuumban szűrtük, a szűrőt 2 x 5-5 ml hideg pufferoldattal mostuk majd szárítottuk. A radioaktivitást toluolban mértük 5 g/liter
2,5-difenil-oxazol (PPO) 0,1 g/1 l,4-bisz(5-fenil-oxazol-2-il)-benzol (PPOP) jelenlétében.
A találmány szerinti vegyüietek kiértékelése céljából a 3H-spiroperidol specifikus kötődése %-os gátlásának görbéjét ábrázoltuk a kötődést kiszorító vegyület koncentrációjának függvényében. Grafikusan ábrázoltuk az IC» koncentrációt, vagyis azt a koncentrációt, amely a specifikus kötődés 50%-át gátolja.
A fajlagos kötődést, mint az 5-HT2-n 100 pmól/liter által kiszorított kötődést határoztuk meg.
A találmány szerinti vegyüietek nagyobb részének IC» koncentrációja 0,01 és 0,5 pmól közötti.
A vegyüietek 5-HTi* és 5-HT2 típusú szerotonin-receptorokra kifejtett hatását a következő táblázat szemlélteti (ICm, pM):
-7'13
HU 201057 Β
Szám 5-HTia 5-HTz Szám 5-HTn 5-HTz
1 0.019 0.115 15 0.085 0.226
2 0.0097 0.08 16 Ó.002 0.07
3 0.009 0.133 17 0.002 0.07
4 0.001 0.115 18 0.0026 0.058
5 0.009 0.117 19 0.009 0.061
6 0.012 0.094 20 0.0048 0.055
7 0.041 0.46 21 0.066 0.071
8 0.713 1.42 22 0.014 0.134
9 0.005 0.466 23 0.023 0.222
10 0.018 0.237 24 0.021 0.223
11 0.0012 0.043 25 0.0017 0.057
12 0.008 0.214 26 0.013 0.027
13 0.0055 0.086 27 0.022 0.137
14 0.013 0.213 28 0.002 0.055
A központi idegrendszerre gyakorolt hatás mérését H. Depoortere, Sleep 1976, 3. Europ. Congr. Sleep Rés., Montpellier 1976 358-361 [Karger, Bázel (1977)] irodalmi helyen ismertetett módszere alapján végeztük.
A macskák PGO (ponto-geniculo-occipitalis) pontjain határoztuk meg a találmány szerinti vegyületek hatását rezerpin beadása után (PGO-R teszt).
A vizsgálandó vegyületeket kumulált dózisokkal adagoltuk, (0,001-3 mg/kg intravénásán) 30 perces intervallumokban, 4 órával 0,75 mg/kg rezerpin intraperitoneális beadása után, kurarizált macskáknak, mesterséges lélegeztetés közben. Az elektroenkefalográfiás és fázisos (PGO-R pontok) aktivitást a kortikális és a mély (a ganglion geniculi) elektródok segítségével határoztuk meg. Minden egyes vizsgált vegyület esetében meghatároztuk a PGO pontok számának a csökkenését, majd a EDso értékét, vagyis azt a hatásos adagot, amely ezeknek a pontoknak e számét 50%-kal csökkentette. A találmány szerinti vegyületek EDso értéke intravénásán adagolva 0,09 és 3 mg/kg közötti.
A találmány szerinti vegyületek globális cerebrélis ischémiára gyakorolt hatását is megvizsgáltuk egerekben. Az ischémiát szívmegállás kísérte, amennyiben magnézium-klorid injekciót adtunk gyorsan egereknek. A vizsgálat során minden egyes egérnél .a túlélési időt meghatároztuk, vagyis azt az intervallumot, amely a magnézium-klorid injekció beadása és a megfigyelhető utolsó légzési mozgás között telt el. Ez utóbbi mozgást, mint a központi idegrendszer utolsó funkcióját értékeltük.
A légzés kb. 19 másodperccel szűnt meg a magnézium-klorid injekció beadása után.
Charles River CD 1 törzshöz tartozó hím egereket vizsgáltunk, csoportonként tízet. A vizsgálat előtt tetszésük szerint fogyasztották a táplálékot és a folyadékot. A túlélési időt 10 perccel az új vegyület intraperitoneális beadása után mértük. Az eredményeket a vegyületet kapott 10 egér túlélési idejéből és a folyékony vivőanyagot kapott 10 egér túlélési idejéből határoztuk meg. A túlélési idő változásának és a vegyületek dózisának arányét grafikusan ábrázoltuk szemilogaritmusos görbén.
Ez a görbe lehetővé teszi a 3 másodperces hatásos dózis (EDs) kiszámítását, tehát azt a dózist mg/kg-ban, amely 3 másodperccel növeli a túlélési időt, összehasonlítva a nem kezelt, 10 kontroliegérhez képest.
A 3 másodperces túlélési idő statisztikailag szignifikáns és reprodukálható.
A találmány szerinti eljárással előállított legjobb vegyületek EDs értéke 5 mg/kg nagyságrendű intraperitoneális alkalmazásakor.
A vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek affinitása és szelektivitása rendkívül nagy az
5-HTia típusú szerotoninerg receptorokhoz in vitro. A kísérletek szerint ezen receptorok szintjén a vegyületek hatásosak vagy részlegesen hatásosak in vivő.
A találmány szerinti vegyületeket mindazon megbetegedések ellen alkalmazhatjuk, amelyek az 5-ΗΊΊ* típusú szerotoninerg receptorok működésével függnek össze közvetlenül vagy közvetett módon, például pszihotikus állapotokban (skizofrénia) depresszív állapotban, anxietás esetén, alvászavarokban, szexuális viselkedési zavarokban, táplálkozási zavarok szabályozására, valamint vaszkuláris és kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére, mint például migrénben és magas vérnyomásban szenvedő betegek esetén.
A különböző gyógyszerformákat előállíthatjuk mind orális, mind pedig parenterális alkalmazásra, a szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt, amelyek lehetővé teszik a napi 1-1000 mg-os adagolást.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és e vegyületek gyógyászatban alkalmazható savaddiciós sói előállítására, ahol a kép- 5 letben
    Rí jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy metil- vagy metoxicsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzllcsoport, 10 n értéke 2, 3 vagy 4,
    X jelentése =CH-csoport vagy nitrogénatom, és ha
    X jelentése =CH-csoport,
    Ra jelentése hidrogénatom, halogénatom 15 vagy metoxicsoport, míg ha
    X jelentése nitrogénatom, akkor
    R3 jelentése csak hidrogénatom lehet, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű 6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-diont, a képletben
    Rí és R2 jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk egy (III) általános képletü dihalogénezett vegyülettel, ahol a képletben 25 n értéke a fentiekben megadott, és
    Y jelentése brómatom vagy klóratom, vagy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 2, egy (II) általános képletű vegyületet 1,3—di— 30 oxolán-2-onnal reagáltatunk, majd a kapott 3-hidroxi-etiI-származékot klórozzuk, ezt követően egy kapott (IV, általános képletü vegyületet reagáltatunk egy (V) általános képletű piperazinszármazékkal, ahol a képletben 35 X és R3 jelentése a fentiekben megadott, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására, ahol a képletben 40
    R2 jelentése hidrogénatom,
    Rl, Rs, n és X jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (Ila) ((Ilb)] általános képletű 6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion-származékot, ahol a 45 képletben
    Rí jelentése a tárgyi kör szerinti, először alkálifém-hidriddel, majd egy (III, általános képletű dihalogénezett vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben 50 n értéke a tárgyi kör szerinti és
    Y jelentése klóratom vagy brómatom, és egy így kapott (IVa) általános képletű biciklusos vegyületet reagáltatunk egy (V) általános képletű piperazin-származékkal, ahol 55 a képletekben n értéke, Rí és R3, X jelentése a fenti, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatban alkalmazható savaddiciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 60
    1989. 05. 16.)
  2. 2. Eljárás szerotoninerg receptorok működésével közvetlen vagy közvetetten összefüggő betegségek elleni gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállitott (I) általános képletű vegyületet, vagy gyógyászatban alkalmazható savaddiciós sóját, ahol
    Rí, R2, Ra, n és X jelentése az 1. igénypont szerinti, a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 16.)
  3. 3. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és e vegyületek gyógyászatban alkalmazható savaddiciós sói előállítására, ahol a képletben
    Rí jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy metil- vagy metoxicsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzllcsoport, n értéke 2, 3 vagy 4,
    X jelentése =CH-csoport vagy nitrogénatom, és
    R3 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű. 6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-diont, a képletben Rí és R2 jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk egy (III) általános képletű dihalogénezett vegyülettel, ahol a képletben n értéke a fentiekben megadott, és Y jelentése brómatom vagy klóratom, ezt követően egy kapott (IV) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (V) általános képletű piperazinszármazékkal, ahol a képletben
    X és R3 jelentése a fentiekben megadott, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatban alkalmazható savaddiciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1988. 05. 17.)
  4. 4. Eljárás szerotoninerg receptorok működésével közvetlen vagy közvetetten összefüggő betegségek elleni gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, vagy gyógyászatban alkalmazható savaddiciós sóját, ahol
    Rí, R2, R3, n és X jelentése az 3. igénypont szerinti, a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988. 05.
    17.)
HU892428A 1988-05-17 1989-05-16 Process for producing 6-phenyl-3-(piperazinyl-alkyl)-1h,3h-pyrimidin-2,4-dion derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU201057B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8806568A FR2631625B1 (fr) 1988-05-17 1988-05-17 Derives de phenyl-6 piperazinylalkyl-3 1h,3h-pyrimidinedione-2,4, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50164A HUT50164A (en) 1989-12-28
HU201057B true HU201057B (en) 1990-09-28

Family

ID=9366355

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU892428A HU201057B (en) 1988-05-17 1989-05-16 Process for producing 6-phenyl-3-(piperazinyl-alkyl)-1h,3h-pyrimidin-2,4-dion derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4950670A (hu)
EP (1) EP0343050B1 (hu)
JP (1) JPH02138266A (hu)
KR (1) KR890017244A (hu)
AT (1) ATE82969T1 (hu)
AU (1) AU614135B2 (hu)
CA (1) CA1327577C (hu)
DE (1) DE68903680T2 (hu)
DK (1) DK235889A (hu)
ES (1) ES2045485T3 (hu)
FI (1) FI892344A (hu)
FR (1) FR2631625B1 (hu)
GR (1) GR3007118T3 (hu)
HU (1) HU201057B (hu)
IE (1) IE891579L (hu)
IL (1) IL90309A (hu)
NO (1) NO172437C (hu)
NZ (1) NZ229144A (hu)
PT (1) PT90572B (hu)
ZA (1) ZA893651B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2655988B1 (fr) * 1989-12-20 1994-05-20 Adir Cie Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9012311D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
JP3329534B2 (ja) * 1993-10-20 2002-09-30 株式会社東海理化電機製作所 シフトレバー装置
DE4425143A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung
US6306909B1 (en) 1997-03-12 2001-10-23 Queen's University At Kingston Anti-epileptogenic agents
ES2188095T3 (es) 1998-04-15 2003-06-16 Pfizer Prod Inc Carboxamidas heterociclicas.
JP4931314B2 (ja) * 2000-01-25 2012-05-16 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモンレセプタアンタゴニストおよびそれに関連した方法
US7501429B2 (en) * 2001-04-11 2009-03-10 Queen's University At Kingston Pyrimidine compounds as anti-ictogenic and/or anti-epileptogenic agents
CA2448160A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Queen's University At Kingston Heterocyclic beta-amino acids and their use as anti-epileptogenic agents
EP1724267B1 (en) 2004-02-26 2013-11-06 ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivative
CN102127053A (zh) * 2004-03-15 2011-07-20 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
JP2008500383A (ja) * 2004-05-21 2008-01-10 ファイザー・プロダクツ・インク ５−ｈｔ１ｂアンタゴニスト、インバースアゴニストおよび部分アゴニストとしてのテトラヒドロナフチルピペラジン類
KR102103768B1 (ko) 2018-04-04 2020-04-23 한양대학교 에리카산학협력단 5-ht2c 항진제로서의 활성을 가지는 광학 활성의 2-아미노-4-알콕시 피리미딘 유도체
KR102494188B1 (ko) * 2021-04-14 2023-01-31 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 바이러스 증식 저해 작용을 갖는 트라이아진 유도체 및 그들을 함유하는 의약 조성물

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4625028A (en) * 1983-07-11 1986-11-25 The Upjohn Company 6-aryluracils and selected novel intermediates used in the preparation thereof
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
CA1331757C (en) * 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
US4845221A (en) * 1988-04-15 1989-07-04 American Home Products Corporation Serotonergic substituted piperazinyl tetralins

Also Published As

Publication number Publication date
EP0343050B1 (fr) 1992-12-02
KR890017244A (ko) 1989-12-15
DE68903680D1 (de) 1993-01-14
FI892344A (fi) 1989-11-18
DE68903680T2 (de) 1993-06-17
GR3007118T3 (hu) 1993-07-30
ES2045485T3 (es) 1994-01-16
NO172437C (no) 1993-07-21
NO891949L (no) 1989-11-20
DK235889A (da) 1989-11-17
NO891949D0 (no) 1989-05-16
FI892344A0 (fi) 1989-05-16
IL90309A0 (en) 1989-12-15
ATE82969T1 (de) 1992-12-15
AU3484389A (en) 1989-11-23
IE891579L (en) 1989-11-16
EP0343050A1 (fr) 1989-11-23
ZA893651B (en) 1990-01-31
CA1327577C (en) 1994-03-08
DK235889D0 (da) 1989-05-16
NZ229144A (en) 1990-10-26
FR2631625B1 (fr) 1992-10-16
FR2631625A1 (fr) 1989-11-24
IL90309A (en) 1994-02-27
JPH02138266A (ja) 1990-05-28
NO172437B (no) 1993-04-13
PT90572B (pt) 1994-08-31
HUT50164A (en) 1989-12-28
PT90572A (pt) 1989-11-30
US4950670A (en) 1990-08-21
AU614135B2 (en) 1991-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3880842B2 (ja) １−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの鏡像体およびその製造法
RU2096411C1 (ru) Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-ht*00i*00a и 5-нт*002
DE69013607T2 (de) Pyrazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung.
HU201057B (en) Process for producing 6-phenyl-3-(piperazinyl-alkyl)-1h,3h-pyrimidin-2,4-dion derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH0314563A (ja) 新規４―フルオロ安息香酸誘導体
SK1582003A3 (en) Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof
JPS61155358A (ja) ジアリール酪酸誘導体
JPH0641095A (ja) 置換トリアゾロンおよびトリアゾールジオンの抗うつ性３−ハロフェニルピペラジニル−プロピル誘導体
US4002623A (en) Anti-inflammatory 1-[3-(dialkylamino)propyl]-2-acylaminobenzimidazoles and 2-acylamino-3-[3-(dialkylamino)-propyl]imidazo[4,5-b]pyridines
SU1634136A3 (ru) Способ получени арилпиперазинилалкиленфенилгетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
HU176533B (en) Process for preparing o-alkylated hydroxylamines
FI64589B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-amino-2-piperidinokinazolinderivat
HU211316A9 (en) Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents
JPH0322389B2 (hu)
CS248020B2 (en) Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives
US4578392A (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives and anti-allergic compositions containing them
Reitz et al. N-aryl-N'-benzylpiperazines as potential antipsychotic agents
FR2558835A1 (fr) Derives d'hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant
Sarges et al. Neuroleptic activity of chiral trans-hexahydro-. gamma.-carbolines
US4452982A (en) Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them
JPH0625191B2 (ja) １−［２−（フエニルメチル）フエニルピペラジン化合物、その製造方法および医薬組成物
JPH0319233B2 (hu)
JPH0892248A (ja) インドリノン誘導体
JP3709203B2 (ja) ５−ｈｔ１ａレセプターに対して親和性をもつ三環式化合物
US4639453A (en) Substituted 1-(4-amino-6,7-dialkoxyquinazolinyl)-4 cyclohexenyl derivatives of piperazine and homopiperazine, processes for their preparation and their use, formulations containing these compounds and intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee