Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych l-[3-(3,4,5-trójmetoksyfenoksy)- -2-hydroksypropylo]-4-arylopiperazyny o wzorze ogólnym 1. Znaine sa z opisu patentowego RFN (DOS) 2 2 235 597 zwiazki obnizajace cisnienie krwi o wzorze ogólnym 5, w którym A oznacza atom wodoru albo grupe hydroksylowa, X oznacza atom wodoru albo chlorowca, grupe alkilowa, alkoksy¬ lowa, alkilotio, trójfluorometylowa, hydroksylowa, nitrowa, aminowa, acyloaminowa albo alkilosulfo- nyloaminowa a n oznacza liczbe 0, 1 albo 2 i ich sole.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiaz¬ ki o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupe alkoksybenzoilowa o 1—4 atomach wegla w grupie alkoksylowej, nikotynoilowa i alkanoilo- wa o 2—6 atomach wegla, a R2 oznacza ewentual¬ nie podstawiona grupa R3 i R4 grupe fenylowa, naf- tylowa albo pidydylowa, grupy R3 i R4 sa jedna¬ kowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe hydroksylowa, atom fluoru, chloru, bromu, grupe nitrylowa,trójfluorometylowa, alkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla, alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, alkilotio o 1—6 atomach wegla, alkilosulfonylowa o 1—6 atomach wegla, alkanoilowa o 2—6 atomach wegla, aminowa, alkanoiloaminowa o 2—6 atomach wegla w grupie alkanoilowej, alkanoiloksylowa o 2 do 6 atomach wegla w grupie alkanoilowej, benzo- iloksylowa albo cykloalkilokarbonylowa o 3—6 ato¬ mach wegla w grupie cykloalkilowej i ich soli. 10 15 25 30 Grupy alkanoilowe moga byc proste albo rozga¬ lezione. Grupy alkanoilowe zawieraja zwlaszcza 2, 3 albo 4 atomy wegla. W przypadku grupy alko- ksybenzoilowej o 1—4 atomach wegla w grupie al¬ koksylowej moze to byc grupa fenylowa podsta¬ wiana jedno- dwu lub trzykrotnie nizsza grupa al¬ koksylowa. Jako grupa alkoksylowa odpowiednia jest tu zwlaszcza grupa metoksylowa.W grupach alkilowej, alkoksylowej, alkilotio i al- kilosulfonylowej lancuchy alkilowe moga byc kaz¬ dorazowo iproste albo rozgalezione. Przykladowo sa to grupy: metylowa, etylowa, propylowa, izopro- pylowa, metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylowa, butoksylowa, III-rzed. butyloksy- lowa, metylotio, etylotio, propylotio-, butylotio, me- tylosulfonylowa, etylosulfonylowa, propylosulfony- lowa. Przykladami grupy acyloaminowej sa: acety- loaminowa, benzoiloaminowa. W przypadku gdy R2 oznacza grupe naftylowa chodzi o grupe naftylo- wa-1 albo naftylowa-2, przy czym ta grupa nafty¬ lowa moze byc podstawiona w obu pierscieniach, grupami R3 i R4. Szczególnie chodzi o pierscien naf- tylowy w którym podstawiony jest pierscien 6-cio czlonowy niepolaczony z pierscieniem pipera¬ zyny.- W przypadku gdy R2 oznacza pierscien pirydylo- wy, moze on byc polaczony z pierscieniem pipera¬ zyny w pozycji 2-, 3-, albo 4.W przypadku gdy R2 oznacza grupe fenylowa albo pirydylowa, podstawniki R3 i/albo R4 znaj-112 249 3 4 duja sie korzystnie w pozycji sasiadujacej do pozy¬ cji polaczenia R2 z pierscieniem piperazyny.Korzystnie Ri oznacza atom wodoru, a R2 ozna¬ cza grupe alkoksyfenylowa o 1—4 atomach wegla np. grupa metoksyfenylowa, etoksyfenylowa, gru¬ pe hydroksyfenylowa, aminofanylowa, alkanoiloa- minofen^lowa o 2—4 atomach wegla w grupie al- kanoilowej np. grupa acetyloaminofenylowa, propio- nylóaminofenylowa albo grupe alkanoiloksyfenylo- wa o 2—4 atomach wegla w grupie alkanoiloksylo- wej np. grupa acetoksyfenylowa, propionyloksyfe- nylowa przy czym podstawniki te znajduja sie w pozycji orto albo para, zwlaszcza w pozycji orto.* Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki sa czynne farmakodynamicznie i posiadaja na przyklad wyrazne dzialanie przeciwagresywne oraz wlasciwosci neuroleptyczne, przy czym dziala¬ nie przeciwdrgawkowe i nasenne wystepuje tylko w^ malym stopniu, wzglednie w ogóle nie. Poza tym posiadaja one dzialanie przeciwgoraczkowe i zapo¬ biegajace powstawaniu obrzeków.Zadaniem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania nowych zwiazków o korzystnych wla¬ sciwosciach farmakodynamicznych, odpowiednich do stosowania jako cenne srodki lecznicze. W przeci¬ wienstwie do tego pochodne [3-(5,6,7,8-czterowodoro- naftylo-(l)-hydroksypropylo]-piperazyny, podane w opisie patentowym RFN (DOS) nr 2 235 597, po¬ siadaja wlasciwosci obnizajace cisnienie krwi a wiec przeciwnadcisnieniowe. Natomiast zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku nie wykazuja zadnego albo tylko bardzo male dzialanie obniza¬ jace cisnienie krwi.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1 polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, przy czym Y i Z kazdorazowo sa rózne i oznaczaja albo atom wodoru albo grupe —CHz—CH(ORi)—CHa—V, a V oznacza atom chloru, bromu albo jodu, albo w przypadku gdy Ri oznacza atom wodoru ewen¬ tualnie tworzy razem z ta grupa hydroksylowa pier¬ scien tlenku etylenu i ewentualnie jedna albo dwie grupy nitrowe redukuje sie do grup aminowych i/albo otrzymane zwiazki acyluje sie kwasem wzgle¬ dnie jego pochodna odpowiadajacymi grupie Ri.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1 mozna prowadzic w rozpuszczalniku lub be?, w temperaturze 20—200°C, korzystnie 50—150°C.Jako rozpuszczalnik albo srodek rozpraszajacy sto¬ suje sie aromatyczne weglowodory, jak np. benzen, toluen, ksylen; alifatyczne ketony jak np. aceton, metyloetyloketon; chlorowcowane weglowodory, jak np. chloroform, czterochlorek wegla, chlorobenzen, chlorek metylenu; alifatyczne etery, jak np. eter butylowy; cykliczne etery, jak np. czterowodorofu- ran, dioksan; sulfotlenki, jak np. dwumetylosul- fotlenek; trzeciorzedowe amidy kwasowe, jak np. dwumetyloformamid, N-metylopirolidon; alifatyczne alkohole jak np. metanol, etanol, izopropanol, alko¬ hol amylowy, III-rzed. butanol; cykloalifatyczne weglowodory jak cykloheksan i podobne. Mozna ró¬ wniez stosowac wodne mieszaniny wymienionych rozpuszczalników. Reakcje czesto prowadzi sie w temperaturze orosienia stosowanego rozpuszczal¬ nika albo srodka rozpraszajacego. Skladniki reak¬ cji stosuje sie na ogól w ilosciach molarnych. Mo¬ ze byc ewentualnie celowym uzycie zwiazku o wzo¬ rze 3, w którym Z oznacza atom wodoru, w nad¬ miarze na przyklad 0,5 molowym. Reakcje mozna 5 ewentualnie prowadzic w obecnosci srodków wia¬ zacych kwasy takich jak weglany metali alkalicz¬ nych np. potaz, soda, wodorotlenki metali alkalicz¬ nych albo trzeciorzedowe aminy np. trójetyloamina.Ostatnie dotyczy zwlaszcza prowadzenia reakcji je¬ sli stosuje sie zwiazki w których V Oznacza atom chlorowca.W przypadku, gdy zwiazek o wzorze ogólnym 2 stosuje sie jako substancje wyjsciowa, .w którym Y oznacza atom wodoru, wtedy mozna zwiazek ten stosowac w postaci soli metali, zwlaszcza soli me¬ tali alkalicznych np. soli sodowej albo potasowej.Zwlaszcza stosuje sie to wtedy, jesli w'drugim skla¬ dniku reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 3 w gru¬ pie Z = —CH2—CH(ORi)—CH2V symbol V oznacza atom chlorowca.Przy prowadzeniu reakcji mozna jako substancje wyjsciowa zawierajaca tlenek etylenu stosowac za¬ miast tlenku etylenu takze odpowiednia chlorowco- hydryne albo mieszanine tych obydwu zwiazków (surowy produkt syntezy).W otrzymanych.produktach mozna obecne grupy aminowe i/albo hydroksylowe jak równiez w polo¬ zeniu centralnym drugorzedowe grupy hydroksylo¬ we acylowac, wprowadzac grupe acylowa odpo¬ wiadajaca grupie Ri, to znaczy traktowac kwasami o wzorze RiOH, przy czym Ri poza wodorem ma wyzej podane znaczenie albo traktowac odpowia¬ dajacymi, zdolnymi do reakcji, pochodnymi kwaso¬ wymi.Jako odpowiadajace pochodne kwasowe stosuje sie zwlaszcza zwiazki o wzorze RtW, w którym W oznacza atom chloru, bromu albo jodu, grupe —N=N, grupe o wzorze —OR', —SR', albo grupe o wzorze -hOSO«H, —O—PO(OH)2, —OP(OR')2, —O—As(OR')2 albo —OCO—R". Przy tym R' ozna¬ cza grupe alkilowa albo w przypadku OR1 wzgled¬ nie SR' oznacza takze np. grupe fenylowa, p-nitro- fenylowa, cyjanometylowa albo karboksymetylowa; R" oznacza ewentualnie prosta albo rozgaleziona grupe alkilowa, alkoksylowa, fenoksylowa, karbo- benzoksylowa albo takze ma znaczenie Ri. Jako srodek acylujacy mozna takze stosowac alifatyczne ketony o 2—6 atomach wegla. Jako srodek acyluja¬ cy stosuje sie zwlaszcza takie pochodne kwasowe o wzorze RiW, w którym W oznacza atom chloru albo bromu. W przypadku gdy R' wzglednie R" oznaczaja grupe alkilowa albo alkoksylowa sa to wtedy grupy zwlaszcza nizej czasteczkowe i ,zawie- raja 1—6 atomów wegla.Acylowanie mozna prowadzic na przyklad w o- bojetnym rozpuszczalniku wzglednie srodku zawie¬ szajacym takim jak woda, nizsze alifatyczne alko¬ hole, nizsze alifatyczne ketony, dioksan, dwumety¬ loformamid, benzen, toluen w temperaturze 0 do 200°C, ewentualnie z dodatkiem srodka wiaza¬ cego kwas, takim jak wodorotlenki metali alkalicz¬ nych, weglany metali alkalicznych np. weglan po¬ tasu, wodoroweglany metali alkalicznych, octany metali alkalicznych, weglany metali ziem alkalicz¬ nych, trzeciorzedowe aminy na przyklad trójalki- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60112 249 5 6 ltamina, pirydyna albo alkoholany metali alkalicz¬ nych np. etanolan sodowy.Mozna równiez postepowac w ten sposób, ze naj¬ pierw zwiazek acylowany, zawierajacy grupe hy¬ droksylowa, aminowa przeprowadza sie w odpo¬ wiedni zwiazek z metalem alkalicznym. Przepro¬ wadza sie w ten sposób, ze rozpuszcza sie go w obo¬ jetnym rozpuszczalniku, takim jak dioksan, dwu- metyloformamid, benzen, toluen, a nastepnie dziala metalem alkalicznym, wodorkiem metalu alkalicz¬ nego albo amidem metalu alkalicznego, zwlaszcza sodem albo zwiazkami sodu w temperaturach 0 do 150°C i potem doprowadza srodek acylujacy.W przypadku stosowania wolnych kwasów o wzo¬ rze RiOH konieczna jest ich aktywacja, która na¬ stepuje w obecnosci srodków kondensujacych takich jak dwucykloheksylokarbodwuimid, bis-alkilo-ami- dy kwasu siarkawego np. SO[N(CH3)2]2, N,N'-kar- bonylodwuimidazol itd. (Organie Reactions Tom. 12, 1962 str. 205—239).Zamiast przytoczonego srodka acylujacego moz¬ na stosowac takze inny stosowany w chemii rów¬ norzedny srodek np. L. F. und Mary Fieser „Rea- gents for Organie Synthesis", John Wiley und Sons, Inc. New York, 1967, Tom 1, strona 1303—4 i tom 2, str. 471. W otrzymanych zwiazkach obecne grupy acylowe mozna oczywiscie takze w znany sposób znów odszczepiac, na przyklad wodnym albo alko¬ holowym roztworem wodorotlenku metalu alkali¬ cznego np. metanolowym roztworem wodorotlenku potasowego albo ewentualnie za pomoca kwasów mineralnych, np. kwasu solnego albo siarkowego w alkoholowym albo wodnoalkoholowym roztwo¬ rze w temperaturze 20—100°C.Do redukcji jednej albo takze dwóch grup nitro¬ wych stosuje sie zwlaszcza katalityczne wodorowa- nie. Jako katalizatory odpowiednie sa na przyklad; nikiel Raney'a, metale szlachetne jak pallad i pla¬ tyna albo ich zwiazki z nosnikami albo bez, jak np. siarczanem barowym, siarczanem wapniowym itd.Zaleca sie prowadzenie wodorowania grupy nitro¬ wej w temperaturze 20—80°C i pod cisnieniem o- kolo 5—50 atn w rozpuszczalniku, na przyklad al¬ koholu, dioksanie, czterowodorofuranie itd.Nastepnie dla izolacji zredukowanego zwiazku, moze byc w wielu przypadkach korzystne dodanie na poczatku do wodorowanej mieszaniny srodka suszacego, jak np. bezwodnego siarczanu sodowego albo magnezowego.Redukcje mozna takze prowadzic wodorem in statu nascendi, na przyklad cynk/kwas solny, cy¬ na/kwas solny, zelazo/kwas solny albo siarczkami w ukladzie alkohol/woda w temperaturze okolo 70 do 120°C, albo aktywowanym glinem w uwodnio¬ nym eterze w temperaturze 20—40°C, albo chlor¬ kiem cynawym w kwasie solnym .Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie na ogól zwiazki racemi- czne. Optycznie czynne antypody otrzymuje sie albo przez zastosowanie optycznie czynnych surowców albo przez rozdzial zwiazków racemicznych poprzez sole z optycznie czynnymi kwasami, takimi jak np.L-(+ ) winowy, D-(—) winowy, ( +)-0,0'-dwubenzo- ilo-D-winowy, (—)-0,0'-dwubenzoilo L-winowy, (-)- -0,0'-dwu-p-toluilo-L-winowy, (+)-0,0'-dwu-p-tolui- lo-D-winowy, (+)-kamforo-10-sulfonawy i inne.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 1 mozna znanymi metodami przeprowadzac w sole. Jako aniony dla tych soli stosuje sie znane, uzyteczne terapeutycznie, resz- 5 ty kwasowe. Tymi kwasami np. sa: kwas siarkowy, ortofosforowy, chlorowcowodorowy, etylenodwua- minoczterooctowy, amidosulfonowy, benzenosulfono- wy, p-toluenosulfonowy, kamforosulfonowy, meta- nosulfonowy, guajazulenosulfonowy, maleinowy, fu¬ marowy, bursztynowy, winowy, mlekowy, askor¬ binowy, glikolowy, salicylowy, octowy, propiono- wy, glikonowy, benzoesowy, cytrynowy, acetyloa- minooctowy, hydroksyetanosulfonoJwy.Z soli zwiazków o wzorze ogólnym 1 mozna znów powszechnie przyjetym sposobem wytwarzac wol¬ ne zasady np. traktujac roztwór soli zwiazku o wzorze 1 w organicznym rozpuszczalniku jak al¬ kohol np. metanol, soda albo lugiem sodowym.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa wlasciwe do wytwarzania preparatów farma¬ ceutycznych. Preparaty farmaceutyczne wzglednie srodki lecznicze moga zawierac jeden albo wiecej zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wyna¬ lazku, albo takze ich mieszanki z innymi farmaceu¬ tycznie czynnymi substancjami. Do wytwarzania form farmaceutycznych mozna stosowac powszech¬ nie znane nosniki i substancje pomocnicze.Srodki lecznicze moga byc stosowane dojelitowo, pozajelitowo, doustnie albo najezykowo. Na przy¬ klad moga byc podawane w postaci tabletek, kap¬ sulek, pigulek, drazetek, czopków, masci, zelu, kre¬ mu, pudru, plynu, rozpylanego pudru albo aerozolu.Jako plyny rozumie sie np.: olejowe i wodne roz¬ twory albo zawiesiny, emulsje, nadajace sie do in- jekcji wodne i olejowe roztwory albo zawiesiny.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym Z oznacza grupe —CHz—CH(OH)—CH2—V mo¬ zna np. otrzymywac w znany sposób, poddajac re¬ akcji epichloro- wzglednie epibromohydryne z od¬ powiednia piperazyna, zawierajaca podstawnik R2 w pozycji 4, w alkoholu, korzystnie w metanolu, z dodatkiem okolo 5% wody ,w temperaturze 10°C.Czas reakcji wynosi na przyklad 1/2 godz., po czym podgrzewa sie do temperatury 30—40°C i miesza w czasie 5 godzin.Stosunek piperazyny do hydryny wynosi na przy¬ klad 1 : 1—1 : 5 korzystnie 1 : 1—1 : ,2, zawartosc wo¬ dy wynosi 1—10%, korzystnie 2—6%.W zwiazkach otrzymanych w ten sposób mozna wprowadzic grupe Ri przez acylowanie zwiazkiem o wzorze RiW w podanych juz wyzej warunkach.W ten sam sposób mozliwe jest takze wprowadze¬ nie grupy Ri do zwiazków wyjsciowych o wzorze ogólnym 2, w którym Y oznacza grupe —CH2— —CH(OH)—CH2—V. Pozostale zwiazki wyjsciowe sa znane.Dzialanie przeciwagresywne zwiazków okreslano w tescie walki na myszach wedlug metody R. E. Ta- deschi i wsp. J. Pharmacol Exp. Therap. 125, 28 (1959).W metodzie tej umieszczano kazdorazowo para¬ mi dorosle myszy rodzaju meskiego w klatce 13X13 cm z podloga z siatki. Przez podloge drazniono je pradem elektrycznym w czasie 3- minut, przy czym obie myszy przyjmuja charakterystyczna postawe walki (obie myszy ustawiaja sie naprzeciwko, spo- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60112 249 7 8 gladajac na siebie, i od czasu do czasu napadajac na siebie).Zatrzymanie tego typowego stanu walki mysz moze nastapic przez podanie substancji dzialajacej pfzeciwagresywnie. Z wiekszej liczby par mysz okresla sie nastepnie ED50 przez analize prób.ED50 oznacza taka dawke, przy której 50% prze¬ badanych par mysz nie pozostaje w typowym sta¬ nie walki;* W ponizszej tablicy przedstawiono przeciwagre- sywne dzialanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wyrazone wartoscia ED50.Tablica Numer przykladu i ~ i VI ii -XI.XII XIV xv' XVIII - XIX XXII 1 XXIV - XXV xxvi 1 xxviii Szyfr 2 13 112 13 294 13 098 13 453 13 615 13 324 13 211 13 572 13 114 14 342 13 447 13 489 14 417 1:4192 ED50 mg/kg p.o.test walki 3 ' _ 1,4 16 5,5 19 14 12 13 21 9 1,3 14 16 3,3 1,4 1 Przyklad I. Wytwarzanie (±)-l-[3-(3,4,5-trój- metoksyferioksy)-2-hydroksypropylo]-4-(2-metoksy- fenylo)-piperazyny. 12 g (0,05 mola) 3,4,5-trójmetoksyfenoksyglicydy- loeteru miesza sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 5 godzin z 29,6 g (0,05 mola) l-(2-metoksyfenylo)-piperazyny w 100 ml izopropanolu. Po czym oddestylowuje sie wiek¬ sza czesc rozpuszczalnika a do pozostalosci dodaje nadmiar izopropanolowego roztworu HC1 i wytraca dwuchlorowodorek l-[3-(3,4-5-trójmetoksyfenoksy- -2-hydroksyprópylo]-4-(2-metoksyfenylo)-ipiperazy- ny, eterem etylowym. Otrzymuje sie 18,4 g co sta¬ nowi 73% wydajnosci teoretycznej krystalicznej sub- stacji o temperaturze topnienia dwuchlorowodorku 196^197°C. 3,4,5*trójmetoksyfenoksy-glycidyioeter wytwarza sie na przyklad nastepujaco: W naczyniu reakcyjnym z urzadzeniem do azeo- tropowego oddzielania wody ogrzewa sie do wrze¬ nia 18,4 g (0,1 mola) 3,4,5-trójmetoksyfenolu z 37 g (0,4 mola) epichlorohydryny i wkrapla do tego w czasie okolo 30 minut 10 g (0,1 mola) 40% lugu sodowego, przy czym równoczesnie oddziela sie aze- otropowo woda. Po skonczonym dodawaniu lugu sodowego pozostawia sie jeszcze calosc w czasie 1 godziny w temperaturze wrzenia w celu pelnego przereagowania, rozciencza okolo 100 ml toluenu i odsacza osad soli kuchennej. Przesacz frakcjonuje sie najpierw pod cisnieniem normalnym, potem pod zmniejszonym cisnieniem. 3,4,5-trójmetoksyfenoksy- -glicydyloeter otrzymuje sie w temperaturze 175 do 180 1,0 jako bezbarwny olej. Wydajnosc: 19,2 g co stanowi 80% wydajnosci liczac na trójmetoksy- fenol.Przyklad II. Wytwarzanie (±)-l-[3-(3;4,5-trój^ metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4-(2-metoksy- fenylo)-piperazyny 0,05 mola (3,4,5-trójmetoksy)-fe- nolanu sodowego ogrzewa sie w 50 ml dioksanu w czasie 8 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na z 0,05 mola l-(3-chloro-2-hydroksypropylo)-4-(2- -metoksyfenylo)-piperazyny wytworzonej w reak¬ cji l-(2-metoksyfenylo)npiperazyny z epichlorohy- dryna. Po ochlodzeniu odsacza sie wytracona sól kuchenna a przesacz zageszcza. Pozostalosc trak¬ tuje izopropanolowym roztworem kwasu solnego i eterem, a krystaliczna substancje stala przekry- stalizowuje z metanolu. Otrzymuje sie 8,2 g, co stanowi 32% wydajnosci teoretycznej (±)-l-[3-(3,4,5- -trójmetoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4-(2-rne- toksyfenylo)-piperazyny jako dwuchlorowodorku o temperaturze topnienia 194—196°C.Przyklad III. Wytwarzanie (±)-l-[3-(3,4,5-trój- metoksyfenoksy)-Z-hydroksypropylo]-4-(2-metoksy- fenylo)-piperazyny. ( Mieszanine skladajaca sie z 0,05 mola bromku 3-(3,4,5-trójmetoksyfenaksy)-2-hydroksypropylu, 0,05 mola l-(2-metoksyfenylo)-piperazyny i 0,06 mola trójetyloaminy w 100 ml toluenu ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w czasie 5 godzin.Nastepnie osad bromku trójetyloamoniowego od¬ sacza sie a przesacz zageszcza. Pozostalosc przenosi sie do malej ilosci izopropanolu i wytraca izopropa- nolowym roztworem kwasu solnego i eterem, dwu¬ chlorowodorek (±)-l-[3-(3,4,5-trójmetoksyfenoksy)- -2-hydroksypropylo]-4-(2-metoksyfenylo)-piperazy- ny. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje sie 10,1 g czystego zwiazku, co stanowi 40% wy¬ dajnosci teoretycznej, o temperaturze topnienia 195—197°C. W sposób analogiczny do opisanego w.przykladzie I wytwarza sie zwiazki o wzorze ogól¬ nym 4 przedstawione w tablicy 1 z 0,05 mola 3,4,5- -trójmetoksyfenoksy-glicydyloeteru i 0,05 mola zwiazku o wzorze ogólnym 3.Przyklad XXIV. Wytwarzanie (±(-l-[3-(3,4,5- trójmetoksyfenoksy)-2-(nikotynoiloksy)-propylo]-4- -(2-metoksyfenylo)-piperazyny. 13,0 g (0,03 mola) (±)-l-[3-(3,4,5-trójmetoksyfeno- ksy)-2-hydroksypropylo]-4-(2-metoksyfenylo)-pipe- razyny rozpuszcza sie razem z 3,34 g (0,033 mola) trójetyloaminy w 80 ml bezwodnego benzenu i do¬ daje w czasie 30 minut roztwór 4,67 g (0,033 mola) chlorku nikotynoilu w 50 ml bezwodnego benzenu.Calosc miesza sie jeszcze 2 godziny w tempera¬ turze pokojowej i nastepnie ogrzewa jeszcze 1 godzi¬ ne w temperaturze 70—80°C. Po schlodzeniu, mie¬ szanine wytrzasa sie kilkakrotnie z woda, z wod¬ nym roztworem wodoroweglanu sodowego i prze¬ mywa woda. Warstwe benzenowa suszy sie siar¬ czanem magnezowym i zageszcza. Stala pozostalosc przenosi do dioksanu. Po dodaniu nadmiaru izopro¬ panolowego roztworu kwasu solnego i eteru otrzy¬ muje sie 13,0 g, co stanowi 67% wydajnosci teore¬ tycznej wyzej wymienionego zwiazku jako tróp- chlorowodorku w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 187-h192°C z rozkladem. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60112249 Tablica 1 10 1 Przyklad nr ~ " *~ ^~ IV V VI VII VIII IX X " XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 3 ~~' 2 1-fenylopiperazyna l-(4-fluorofenylo)-piperazyna l-(2-chlorofenylo)-piperazyna l-(3-chlorofenylo)-piperazyna l-(4-chlorofenylo)-piperazyna l-(3-metoksyfenylo)-piperazyna l-(4-metoksyfenylo)-piperazyna l-(2-etoksyfenylo)-piperazyna l-(2-metylomerkapto-fenylo)- -piperazyna l-(2-metylofenylo)-piperazyna' 1-(3-metylofenylo)-piperazyna l-(3,4-dwumetylofenylo)-piperazyna l-(2,6-dwumetylofenylo)-piperazyna l-(4-acetylofenylo)-ipiperazyna l-(2-trójfluorometylofenylo)- -piperazyna l-(3-trójfluorometylofenylo)- -piperazyna l-naftylo-(l)-piperazyna l-pirydylo-(2)-piperazyna l-(2-hydroksyfenylo)-piperazyna l-(2-nitrofenylo)-piperazyna R2 w poprzednim wzorze ~3 ^~ fenyl 4-fluorofenyl 2-chlorofenyl 3-chlorofenyl 4-chlorofenyl 3-metoksyfenyl 4-metoksyfenyl 2-etoksy-fenyl 2-metylomerkapto- -fenyl 2-metylofenyl 3-metylofenyl 3,4-dwumetylofenyl 2,6-dwumetyIofenyl 4-acetylofenyl 2-trójfluorometylo- fenyl 3-trójfluorometylo- fenyl naftyl-(l) pirydyl-(2) 2-hydroksyfenyl 2-nitrofenyl Temperatura topnienia °C ~~4 187—188**) 202^203**) 193^195*) 172—173.*) 199—201**) 202—204**) 208—210**) 198—200**) (rozklad) 183^185*) 198—199*) 189—192**) 186—188**) 22.8-^230*) 137—138 (zasada) 205—206*) 169—172**) 242—245*) 222^224**) 131 (zasada) 198*) Wydajnosc % wyd. teor. " ^ 65 74 72 68 79 82' 74 64 69 ¦ 54 68 80 71 . .. 58 . 52 69 61 .47 61 55 *) monochlorowodorek ** dwuchlorowodorek Przyklad XXV. Wytwarzanie (±)-l-{3-[3,4,5- -trójmetoksyfenoksy]-2-[(3,4,5-trójmetoksy)-benzo- iloksy]-propylo}-4-(2-metoksyfenylo)-piperazyny. (±)-l-[3-(3l,4,5-trójmetoksyfenoksy)-2-hydroksypro- pylo]-4-(2-metoksyfenylo)-piperazyne poddaje sie reakcji w sposób opisany w przykladzie XXII z chlorkiem 3,4,5-trójmetoksybenzoilu w obecnosci trójetyloaminy. Produkt reakcji otrzymuje sie jako dwuchlorowodorek, o temperaturze topnienia 193 do 195°C z rozkladem, z wydajnoscia 38%.Przyklad XXVI. Wytwarzanie (±)-l-[3-(3,4,5- -trójmetoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4-(2-ace- tamidofenylo)-piperazyny 4 g monochlorowodorku (±)-l-[3-(3,4,5-trójmeto- ksyfenoksy-2-hydroksypropylo]-4-(2-aminofenylo)- -piperazyny rozpuszcza sie w 200 ml dioksanu i do¬ daje 10 ml trójetyloaminy. Potem wkrapla sie, przy mieszaniu w temperaturze —5°C 0,9 ml chlorku ace¬ tylu. Po dwugodzinnej reakcji w temperaturze po¬ kojowej, roztwór saczy sie a rozpuszczalnik ódde- stylowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozadany zwiazek izoluje sie na suchej kolumnie chromato¬ graficznej wypelnionej zelem krzemionkowym, sto¬ sujac jako eluent uklad eter—octan etylu 1 : 1. Kry¬ stalizuje z ukladu aceton eter. Wydajnosc 50%, tem¬ peratura topnienia 128—13,0°C.Przy zwiekszeniu, ilosci chlorku acetylu otrzymu¬ je sie, jako produkt uboczny, mniej polarny w sto¬ sunku do produktu glównego, (±)-l-[3-(3,4,5-trójme- 40 50 55 toksyfenoksy)-2-acetoksypropylo]-4-(2-acetamidofe- nylo)-piperazyne, o temperaturze topnienia 54°C.Przyklad XXVII. Wytwarzanie (±)-l-[3-(3,4,5- -trójmetoksyfenoksy)-2-acetoksypropylo]-4-(2-ace- toksyfenylo)-piperazyny 6 g (0,0143 mola) (±)-l-[3-(3,4,5-trójmetoksyfeno- ksy)-2-hydroksypropylol-4-(2-hydroksyfenylo)-pipe- razyny i 2,9 g (0,0286 mola) trójetyloaminy rozpusz¬ cza sie w 80 ml absolutnego chlorku metylenu i wkrapla w temperaturze 0°C roztwór 2,24 g (0,0286 mola) chlorku acetylu w 20 ml absolutnego chlorku metylenu. Calosc miesza sie w czasie 2 go¬ dzin w temperaturze pokojowej i odsacza osad chlorku trójetyloamoniwego. Nastepnie oddestylo- wuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a pozostalosc przekrystalizowuje z ukladu eter—eter naftowy. Wydajnosc: 57%.Przyklad XXVIII. Wytwarzanie (±)-l-[3-(3,4,5- -trójmetoksy-fenoksy)-2-hydroksypropylo]-4-(2-a- minofenylo)-piperazyny. 6 g (0,124 mola) (±)-l-[3-(3,4,5-trójmetoksyfenoksy)- -2-hydroksypropylo]-4-(2-nitrofenylo)-piperazyny rozpuszcza sie w 300 ml metanolu i uwodarnia wo¬ bec 0,5 g 10% palladu na weglu w temperaturze po¬ kojowej. Po odsaczeniu katalizatora i oddestylowa¬ niu pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnika, pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu. Wy¬ dajnosc: 94%, temperatura topnienia monochloro¬ wodorku wynosi 181—183°C.112 249 U 12 Przyklad XXIX. Rozdzielanie racematu (+)-l- -[3-(3-,4,5-trójmetoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]- -4-(2-metoksyfenylo)-piperazyna (zasada) i (—)-l- -[3-(3,4,5-trójmetoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]- -4-(2-metoksyfenylo)-piperazyna (zasada). 4,32 g (0,005 mola) wytworzonego sposobem opi¬ sanym w przykladzie I, racemicznego zwiazku roz¬ puszcza sie na cieplo w 80 ml octanu butylu i w tem¬ peraturze 80°C przy dobrym mieszaniu wprowadza sie porcjami 4,04 g (0,005 mola) wodzianu kwasu (-)dwu-p-tolueno-L-winowego, przy czym wytra¬ ca sie juz lewoskretna diastereoizomeryczna sól. Po¬ tem ogrzewa sie jeszcze w czasie 10 minut do tem¬ peratury 1109C, pozostawia do ochlodzenia do tem¬ peratury 80°C i odsacza osad. Diastereoizomeryczna sól przekrystalizowuje sie z ukladu aceton—dwu- metyloformamid—benzyna [a]" ~48,6°; 1% dwume- tyloformamid, a nastepnie rozszczepia sie dziala¬ niem stezonego amoniaku. Zasade ekstrahuje sie eterem i ekstrakt zateza. Stala pozostalosc krysta¬ lizuje sie z izopropanolu: Zasada la, bezbarwne krysztaly o temperaturze to¬ pnienia 103~104°C, [a]JJ +7,2, c = 2% w metanolu.Przez rozpuszczenie zasady w metanolu i dodaniui izopropanolowego roztworu kwasu solnego i eteru otrzymuje sie dwuchlorowodorek zwiazku la w for¬ mie bezbarwnych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 189^193°C, [a]£ -11,4°C, C = 2% w meta¬ nolu.Przesacz po diastereoizomerycznej soli zawiera¬ jacy sól prawoskretnego izomeru zageszcza sie, na wyparce obrotowej, gesta pozostalosc rozprowadza woda, dodaje stezony amoniak i eter z tego eks¬ trahuje sie zasade. Eterowy roztwór suszy sie i za¬ geszcza, stala pozostalosc przekrystalizowuje z izo¬ propanolu; zasada Ib, bezbarwne krysztaly o tem¬ peraturze topnienia 100—101°C [a]*" -5,8°, c = 2% w metanolu; Przez rozpuszczenie zasady Ib w me¬ tanolu i dzialaniem izopropanolowego roztworu kwasu solnego otrzymuje sie dwuchlorowodorek zwiazku Ib w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 182—187°C; [a]™ +11,0, c — 2% w metanolu.Przyklad XXX. Wytwarzanie (±)-l-[3-(3,4,5- -trójmetoksyfenpksy)-2-hydroksyiprqpylo]-4-(2-ace- toksyfenylo)^piperazyny o wzorze 6. 0,03 mola l-(2-acetoksyfenylo)-piperazyny (suro¬ wego produktu) i 7,2 g (0,03 mola) 3,4,5-trójmeto- ksyfenoksyglicydyloeteru w 150 ml izopropanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna az do wyraz¬ nego kontrolowanego chromatografia cienkowarst¬ wowa zakonczenia reakcji. Po oddestylowaniu roz¬ puszczalnika pozostalosc traktuje sie izopropanolo- wym roztworem kwasu solnego, otrzymujac chloro¬ wodorek, który oczyszcza sie przez krystalizacje z izopropanolu. Temperatura topnienia produktu 189—491°C. Wydajnosc 18%.Stosowana jako substancje wyjsciowa l-[2-acety- loksyfenylo]-piperazyne wytwarza sie nastepujaco: 192,8 g (1 mol) 2-metoksyfenylopiperazyny, 130 ml (1,1 mola) chlorku benzylu i 150 g (1,1 mola) we¬ glanu potasu w 800 ml ksylenu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna az do calkowitego przereagowa- nia. co stwierdza sie kontrolujac przebieg chroma¬ tografia cienkowarstwowa .Wtedy saczy sie, rozpu szczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym cisnie niem i przeprowadza produkt w chlorowodore z wydajnoscia 70% stosujac izopropanolowy roztwó 5 kwasu solnego. 60 g (0,2 mola) tak otrzymanego chlorowodork ogrzewa sie w 800 ml 63 procentowego wodnego roz tworu kwasu bromowodorowego pod chlodnica zwro tna az do calkowitego rozszczepienia eteru kontro i° lowanego metoda chromatografii cienkowarstwowej Potem rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniej szonym cisnieniem, a otrzymana krystaliczna pozo stalosc przemywa eterem. Wydajnosc 70%. Z dwu bromowodorku otrzymuje sie w zwykly sposób dzia 15 laniem rozcienczonego wodnego amoniaku woln zasade. 10 g (0,029 mola) tak otrzymanej zasady i 15 m trójetyloaminy w 50 ml dioksanu schladza sie d temperatury 5°C i do tego wkrapla 0,032 mola chlor 20 ku acetylu utrzymujac temperature najwyzej 10°C.Po godzinnym mieszaniu calosci w temperaturze 10°C odsacza sie wytracony chlorowodorek trójety¬ loaminy i oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem. W otrzymanej oleistej wolnej 25 zasadzie uwodornia sie bez dalszego oczyszczania grupe benzylowa nastepujaco: 0,04 mola wolnej za¬ sady rozpuszcza sie w 150 ml metanolu i wodoruje w obecnosci 2 g 10% Pd/c w temperaturze 50°C i cisnieniu 5 barów. Po skonczeniu pochlaniania 30 wodoru odsacza sie katalizator i oddestylowuje roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Tak o- trzymana l-(2-acetoksyfenylo)-piiperazyne mozna bez dalszego oczyszczania poddawac delszym reak¬ cjom. 35 W sposób analogiczny do opisanego powyzej otrzy¬ muje sie wychodzac z 0,03 mola 3,4,5-trójmetoksy- fenoksyglicydyloeteru i 0,03 mola odpowiedniego zwiazku piperazyny, zwiazek przedstawiony w ta¬ blicy 2. Zwiazek wyjsciowy piperazyny wytwarza 40 sie w sposób analogiczny jak zwiazki 'wyjsciowe w powyzszym przykladzie, przy czym jako srodek acylujacy stosuje sie zamiast chlorku acetylu inny odpowiedni chlorek kwasowy jak chlorek benzoilu. 45 Tablica 2 Zwiazek wyjsciowy piperazyny l-(2-ben- zoiloksy- fenylo)- -pipera- zyna R2 we wzorze 1 Ri = H 2-benzo- iloksyfenyl Tempera¬ tura top¬ nienia (chloro¬ wodorek) 194r—196°C Wydajnosc w %% wy¬ dajnosci te¬ oretycznej 31% Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1- -[3-(3,4,5-trójmetoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]- -arylopiperazyny o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupe nikotyloilowa i al- 65 kanoilowa o 2—6 atomach wegla a R2 oznacza ewen-112249 13 14 tualnie podstawiona grupe R8 i R4 grupe fenylowa, naftylowa albo pirydylowa, grupy R3 i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe hydroksylowa, atom fluoru, chloru, bromu, grupe nitrowa, trójfluorometylowa, alkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla, alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, alkilotio o 1—6 atomach wegla, alkilosulfonylowa o 1—6 atomach wegla, alkanoilowa o 2—6 atomach wegla, aminowa, alkanoiloaminowa o 2—6 atomach wegla w grupie alkanoilowej, alkanoiloksylowa o 2 do 6 atomach wegla w grupie alkanoilowej, benzo- iloksylowa albo cykloalkilokarbooiylowa o 3—6 ato¬ mach wegla w grupie cykloalkilowej i ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, przy czym Y i Z kazdorazowo sa rózne i oznaczaja albo atom wodoru albo grupe —CHz—CH(ORi)—CH2—V a V oznacza atom chloru, bromu albo jodu, albo w przy¬ padku gdy Ri oznacza atom wodoru ewentualnie tworzy razem z ta grupa hydroksylowa pierscien tlenku etylenu i/albo otrzymane zwiazki acyluje kwasem wzglednie, jego pochodna odpowiadajacymi grupie Ri i ewentualnie otrzymany zwiazek prze¬ prowadza sie w jego sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1- -[M3,4,5-trójmeitoksyfenoksy)-2-hydroksynpropylo]- -4-4arylopiperazyny o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe alkoksybenzoilowa o 1—4 atomach wegla w grupie alkoksylowej a R2 oznacza ewen¬ tualnie podstawiona grupa R8 i R4 grupe fenylowa, naftylowa albo pirydylowa, grupy R8 i R4 sa takie 5 same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe hydroksylowa, atom fluoru, chloru, bromu, grupe nitrowa, trójfluorometylowa, alkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla, alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, alkilotio o 1—6 atomach wegla, alkilosulfonylowa o 1—6 atomach wegla, alkanoilowa o 2—6 atomach wegla, aminowa, alkanoiloaminowa o 2—6 atomach wegla w grupie alkanoilowej, alkanoiloksylowa o 2—6 atomach wegla w grupie alkanoilowej, ben- zoiloksylowa albo cykloalkilokarbonylowa o 3—6 atomach wegla w grupie cykloalkilowej i ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, przy czym Y i Z kazdorazowo sa rózne i ozna¬ czaja albo atom wodoru albo grupe —CH2—CH(ORi) —CH2—V, a V oznacza atom chloru, bromu albo jodu i ewentualnie w otrzymanym zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 1 jedna albo dwie grupy nitrowe re¬ dukuje sie do grup aminowych i/albo otrzymane zwiazki acyluje sie kwasem wzglednie jego pocho¬ dna odpowiadajacymi grupie Ri i ewentualnie otrzy¬ many zwiazek przeprowadza sie w jego sól addy¬ cyjna z kwasem. 15 20112 249 CHp CHP^C=^°-CH, -CH-CH,-N N-R, CH30 oR, WZÓR 1 CH30 CH3°~vJ/ 0Y WZÓR 2 Z-NWNR2 WZÓR 3 CH30 CH3°^O"°'CH2"CH(0H )"CH2"N N "R2 CH30 WZOR 4 0-CH,-CH-CHo- nT^N-ICH.) -f~\ 1 2 1 2 \_, 2n \=t/ 06 A T WZOR 5 CH30 CH30-^K -CH2-CH(OH) - CHz CH3O QCOCH3 WZOR 6 'CN0 ZGK 1026/110O/81 — 105 szt.Cena zl 45,— PL PL PL