CH638795A5 - 1-[3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-arylpiperazine derivatives and process for their preparation - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung sind die im Patentanspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze.

Die Alkanoyl- und Alkenoylreste können gerade oder verzweigt sein. Die Alkanoylreste bestehen insbesondere aus

2, 3 oder 4 C-Atomen, die Alkenoylgruppe insbesondere aus

3, 4 oder 5 C-Atomen. Im Falle des Thienyl- und Furyl-carbonylrestes kann es sich jeweils um den entsprechenden Thienyl-(2)- bzw. Thienyl-(3)-carbonyIrest oder den Furyl--(2)- bzw. Furyl-(3)-carbonylrest handeln. Im Falle des CrC4--Alkoxyphenylacetylrestes oder des C1-C4-Alkoxy-benzoylre-stes kann derThenylrest 1-, 2- oder 3fach durch die niederen Alkoxygruppen substituiert sein. Als Alkoxygruppe kommt hierbei vorzugsweise die Methoxygruppe in Betracht.

Die Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- und Alkylsulfonylreste können jeweils hinsichtlich der jeweiligen Alkylgruppen gerade oder verzweigt sein. Beispiele hierfür sind: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Iso-propoxy, Butoxy, tert.-Butoxy, Methylthio, Äthylthio, Pro-pylthio, Butylthio, Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl, Propylsul-fonyl. Beispiele für die Acylaminogruppe sind: Acetamino-gruppe, Benzoylaminogruppe.

Falls R2 ein Naphthylrest ist, kann es sich um den Naph-thyl-(l)- oder Naphthyl-(2)-Rest handeln, wobei dieser Naphthylrest in beiden Ringen durch die Reste Rs und R4 substituiert sein kann. Vorzugsweise jedoch ist der Naphthyl-ring in dem nicht mit dem Piperazinring verknüpften 6-Ring substituiert.

Falls R2 ein Pyridylring ist, kann dieser mit dem Piperazinring in 2-, 3- oder 4-Stellung verknüpft sein.

Rj ist beispielsweise Wasserstoff oder ein Alkanoylrest mit 2, 3 oder 4 C-Atomen.

Falls R2 ein Phenyl- oder Pyridylrest ist, befinden sich die Substituenten R3 und/oder R4 vorzugsweise in der Stellung, die der Verknüpfungsstelle von R2 mit dem Piperazinring benachbart ist.

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Vorzugsweise ist Rj Wasserstoff und R2 ein C1-C4-AIk-oxyphenylrest (zum Beispiel Methoxyphenyl, Äthoxyphe-nyl) ein Hydroxyphenylrest, ein Aminophenylrest, ein C2-C4--Alkanoylaminophenylrest (zum Beispiel Acetylaminophe-nyl, Propionaminophenyl) oder ein C2-C4-AIkanoyloxyphe-nylrest (zum Beispiel Acetoxyphenyl, Propionyloxyphenyl) wobei diese Substituenten in o- oder p-Stellung, insbesondere der o-Stellung stehen.

Die neuen Verbindungen sind pharmakodynamisch wirksam und besitzen zum Beispiel eine ausgeprägte antiaggressive Wirkung sowie neuroleptische Eigenschaften, wobei antikonvulsive und hypnotische Wirkungen nur in geringem Masse vorhanden sind beziehungsweise fehlen. Ferner besitzen sie fiebersenkende und ödemhemmende Wirkungen. Der Erfindung liegt also die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit günstigen pharmakodynamischen Eigenschaften, die als Arzneimittel verwendbar sind, zur Verfügung zu stellen.

Demgegenüber besitzen die in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 235 597 beschriebenen [3-(5,6,7,8-Tetrahydro--naphthyl-(l)-oxypropyl]-piperazin-Derivate blutdrucksenkende und damit antihypertensive Eigenschaften. Im Gegensatz hierzu weisen die erfindungsgemässen Verbindungen keine oder nur geringe blutdrucksenkende Wirkungen auf.

Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen und von deren Säureadditionssalzen erfolgt nach den in den Patentansprüchen 3 bis 6 definierten Verfahren.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen kann mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 bis 200°C, vorzugsweise 50 bis 150°C durchgeführt werden. Als Lösungs- bzw. Dispergiermittel kommen beispielsweise in Betracht: aromatische Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol; aliphatische Ketone wie zum Beispiel Aceton, Methyläthylketon; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Methylenchlorid; aliphatische Äther wie zum Beispiel Butyläther; cyclische Äther wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan; Suif oxyde wie zum Beispiel Dimethylsulfoxyd; tertiäre Säureamide wie zum Beispiel Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon; aliphatische Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Amylalkohol, tert.-Butanol; cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan und ähnliche. Auch wässrige Mischungen der genannten Lösungsmittel können verwendet werden. Häufig arbeitet man bei der Rückflusstemperatur der verwendeten Lösungs- bzw. Dispergiermittel. Im allgemeinen werden die Reaktionskomponenten in molaren Mengen umgesetzt. Gegebenenfalls kann es jedoch zweckmässig sein, die Verbindung der Formel III, falls Z ein Wasserstoffatom ist, im Überschuss (beispielsweise 0,5 Mol) einzusetzen. Gegebenenfalls kann die Umsetzung auch in Gegenwart von säurebindenden Mitteln wie Alkalicarbonaten (Pottasche, Soda), Alkalihydroxyden oder tert.-Aminen (beispielsweise Triäthylamin) durchgeführt werden. Letzteres gilt insbesondere, wenn Verbindungen eingesetzt werden, worin V ein Halogenatom bedeutet.

Falls eine Verbindung der Formel II als Ausgangssubstanz eingesetzt wird, worin Y Wasserstoff ist, dann kann diese Verbindung auch in Form eines Metallsalzes, insbesondere Alkalisalzes (Natrium- oder Kaliumsalz zum Beispiel) eingesetzt werden. Insbesondere gilt dies, wenn in der anderen Reaktionskomponente III in der Gruppe Z = -CH2-CH-(ORj)-CH2V das Symbol V ein Halogenatom ist.

Bei der Durchführung der Reaktion kann als Äthylenoxyd-Ausgangsverbindung anstelle der Äthyl enoxyd-Verbin-dung auch das entsprechende Halogenhydrin oder ein Gemisch dieser beiden Verbindungen (Synthese-Rohprodukt) eingesetzt werden.

In den erhaltenen Produkten können vorhandene Amino- und/oder Hydroxygruppen sowie die mittelständige sekundäre Hydroxygruppe (Einführung des Rj-Acylrestes)

durch Acylierung d.h. Behandlung mit Säuren der Formel RjOH, worin Rj ausser Wasserstoff die angegebenen Bedeutungen hat, oder durch Behandlung mit den entsprechenden reaktionsfähigen Säurederivaten erhalten werden.

Als entsprechende Säurederivate kommen insbesondere in Betracht Verbindungen der Formel

RtW (IV)

worin W Chlor, Brom oder Jod, die Gruppe -N = N, eine Gruppe der Formel -OR', -SR' oder eine Gruppe der Formel -OSO3H, -0-P0(0H)2, -OP(OR')2, -0-As(0R')2 oder -OCO-R" bedeutet. Hierbei bedeutet R' einen Alkylrest oder im Falle von -OR' beziehungsweise -SR' beispielsweise auch einen Phenylrest, p-Nitrophenylrest, Cyanmethylrest oder Carboxymethylrest; R" kann einen geraden oder verzweigten Alkylrest, einen Alkoxyrest, einen Phenoxyrest, einen Carbobenzoxyrest oder auch den Rest Ri bedeuten. Auch aliphatische C2-C6-Ketene können als Acylierungsmittel verwendet werden. Insbesondere werden als Acylierungsmittel solche Säurederivate der Formel IV verwendet, bei denen W Chlor oder Brom ist. Falls R' bzw. R" Alkylreste oder Alk-oxyreste bedeuten, dann sind diese vorzugsweise niedermolekular und bestehen aus 1-6 Kohlenstoffatomen.

Die Acylierung kann zum Beispiel in inerten Lösungs-beziehungsweise Suspensionsmitteln wie Wasser, niedere aliphatische Alkohole, niedere aliphatische Ketone, Dioxan, Dimethylformamid, Benzol, Toluol bei Temperaturen zwischen 0 bis 200°C erfolgen. Gegebenenfalls wird unter Zusatz eines säurebindenden Mittels wie Alkalihydroxiden, Alkalicarbonaten (Kaliumcarbonat), Alkalihydrogencarbonaten, Alkaliacetaten, Erdalkalicarbonaten, tertiären Aminen (zum Beispiel Trialkylaminen, Pyridin) oder Alkalialkoholaten (Natriumäthylat) gearbeitet.

Man kann auch so vorgehen, dass man erst in der umzusetzenden Verbindung die zu acylierenden Gruppen (Hydroxygruppe, Aminogruppe) in die entsprechende Alkaliverbindung überführt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem Alkalimetall, Alkalihydriden oder Alkaliamiden (insbesondere Natrium oder Natrium Verbindungen) bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C umsetzt und dann das acy-lierte Agens zufügt.

Falls die freie Säure der Formel RjOH verwendet wird, so ist deren Aktivierung durch die Gegenwart von Kondensationsmitteln wie Dicyclohexylcarbodiimid, Schwefligsäu-re-bis-alkylamiden (zum Beispiel SO[N(CH3)2]2), N,N'-Car-bonyldiimidazol und so weiter erforderlich (Organic Reactions, Vol. 12, 1962, Seiten 205 und 239).

Anstelle der angeführten Acylierungsmittel können auch andere in der Chemie gebräuchliche chemisch äquivalente Mittel verwendet werden (siehe zum Beispiel auch: L. F. und Mary Fieser «Reagents for Organic Synthesis», John Wiley und Sons, Inc. New York, 1967, Vol. 1, Seite 1303-4 und Vol. 2, Seite 471). Selbstverständlich können in den erhaltenen Verbindungen vorhandene Acylgruppen in bekannter Weise auch wieder abgespalten werden, beispielsweise mit wässrigem Alkali oder alkoholischer Alkalilauge (zum Beispiel methanolische KOH) oder gegebenenfalls auch mittels Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure in alkoholischer oder wässrig alkoholischer Lösung bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C.

Für die Reduktion einer oder auch zwei Nitrogruppen kommt insbesondere die katalytische Hydrierung in Betracht. Als Katalysatoren kommen zum Beispiel in Frage:

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Raney-Nickel, Edelmetalle, wie Palladium und Platin sowie Verbindungen davon, mit und ohne Träger, wie beispielsweise Bariumsulfat, Calciumsulfat und so weiter. Es empfiehlt sich, die Hydrierung der Nitrogruppe bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C und einem Druck von ungefähr 5-50 atü in einem Lösungsmittel, beispielsweise Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran und so weiter vorzunehmen. Für die anschliessende Isolierung der reduzierten Verbindungen kann es in manchen Fällen von Vorteil sein, wenn zu Beginn dem zu hydrierenden Gemisch Trockenmittel, wie wasserfreies Natrium- oder Magnesiumsulfat zugesetzt werden.

Die Reduktion kann aber auch mit nascierendem Wasserstoff, beispielsweise Zink-Salzsäure, Zinn-Salzsäure, Eisen/ Salzsäure oder mit Salzen des Schwefelwasserstoffes in Alkohol/Wasser bei etwa 70 bis etwa 120°C oder mit aktiviertem Aluminium in wasserhaltigem Äther bei 20 bis 40°C oder mit Zinn(II)-Chlorid/Salzsäure durchgeführt werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden im allgemeinen als Racemate erhalten. Die optisch aktiven Antipoden erhält man entweder durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsstoffe oder durch Racematspaltung über die Salze optisch aktiver Säuren wie zum Beispiel: L-(+)-Weinsäure, D-(—)-Weinsäure, (+)-0,0'-Dibenzoyl-D-Weinsäure, (—)-0,0'-Dibenzoyl-L-weinsäure, (—)-0,0'-Di-p-toluoyl-L--weinsäure, (+)-0,0'-Di-p-toluoyI-D-weinsäure, (+)-Cam-pher-10-sulfonsaure und andere.

Die Verbindungen der Formel I können nach bekannten Methoden in die Salze übergeführt werden. Als Anionen für diese Salze kommen die bekannten und therapeutisch verwendbaren Säurereste in Frage. Beispiele für solche Säuren sind: H2S04, Phosphorsäure, Halogenwasserstoffsäuren, Äthylendiamintetraessigsäure, Sulfaminsäure, Benzolsulfon-säure, p-Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, Methansul-fonsäure, Guajazulensulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Gly-kolsäure, Salicylsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glucon-säure, Benzoesäure, Zitronensäure, Acetaminoessigsäure, Oxyäthansulfonsäure.

Aus den Salzen der Verbindungen können in üblicher Weise wieder die freien Basen hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln einer Lösung in einem organischen Mittel, wie Alkoholen (Methanol) mit Soda oder Natronlauge.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Medikamente können eine oder mehrere der erfindungsgemässen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger und Hilfsstoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können enterai, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragées, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Liquida, Stäubepulver oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in Frage: ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige und ölige Lösungen oder Suspensionen.

Ausgangsverbindungen der Formel III, worin Z die Gruppe -CH2-CH(OH)-CH2-V bedeutet, können zum Beispiel in üblicher Weise durch Umsetzung von Epichlor- beziehungsweise Epibromhydrin mit dem entsprechenden Piperazin, welches den Rest R2 in 4-StelIung enthält, in Alkohol, vorzugsweise Methanol, unter Zusatz von etwa 5% Wasser bei 10°C erhalten werden. Die Reaktionszeit beträgt zum Beispiel Yi Stunde. Anschliessend wird auf 30-40°C aufgeheizt und 5 Stunden lang gerührt.

Das Verhältnis Piperazin zu dem Hydrin beträgt zum Beispiel 1:1-1:5, vorzugsweise 1:1-1:2. Der Wassergehalt 5 kann zwischen 1 und 10%, vorzugsweise 2 und 6% liegen.

In den so erhaltenen Verbindungen kann durch Acylierung mit einer Verbindung RjW unter den bereits angegebenen Bedingungen der Rest Rj eingeführt werden. In derselben Weise ist auch die Einführung von Rt in Ausgangs-xo Verbindungen der Formel II, worin Y die Gruppe -CH2-CH-(OC)-CH2-V ist, möglich.

Die übrigen Ausgangsverbindungen sind bekannt.

Beispiel 1

15 (± )-l-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4--(2-methoxyphenyl)-piperazin

12 g (0,05 Mol) 3,4,5-Trimethoxyphenoxy-gIycidyläther werden mit 9,6 g (0,05 Mol) l-(2-Methoxyphenyl)-piperazin 20 in 100 ml Isopropanol 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird der grösste Teil dés Lösungsmittels abdestilliert und der Rückstand mit überschüssiger isopropanolischer HCl behandelt und das Dihydrochlorid des l-[3-(3,4,5-Tri-methoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-25 -piperazins durch Zugabe von Diäthyläther ausgefällt. Man erhält 18,4 g (73% der Theorie) als farblose kristalline Substanz, F. des Dihydrochlorids 196-197°C.

Der 3,4,5-Trimethoxyphenoxy-glycidyläther wird beispielsweise wie folgt hergestellt:

30 In einem geeigneten Reaktionsgefäss mit einer Vorrichtung zur azeotropen Wasserabscheidung werden 18,4 g (0,1 Mol) 3,4,5-Trimethoxyphenol mit 37 g (0,4 Mol) Epichlor-hydrin zum Sieden erhitzt und innerhalb von 30 Minuten 10 g (0,1 Mol) 40%ige Natronlauge zugetropft, wobei gleich-35 zeitig das Wasser azeotrop ausgekreist wird. Nach beendeter Zugabe der Natronlauge lässt man noch eine Stunde bei Siedetemperatur nachreagieren, verdünnt mit ca. 100 ml Toluol und filtriert vom ausgeschiedenen NaCl ab. Das Filtrat wird zunächst unter Normaldruck, dann im Vakuum fraktio-40 niert. Der 3,4,5-Trimethoxyphenoxy-glycidyläther wird bei kPi.o = 175-180°C als farbloses Öl erhalten.

Ausbeute: 19,2 g, entsprechend 80% Ausbeute, bezogen auf Trimethoxyphenol.

Das Verfahrenn zur Herstellung des Verfahrensproduktes 45 kann auch wie folgt durchgeführt werden:

0,05 Mol Natrium-(3,4,5-trimethoxy)-phenolat werden mit 0,05 Mol l-(3-Chlor-2-hydroxy-propyl)-4-(2-methoxyphe-nyl)-piperazin [dargestellt durch Umsetzung von l-(2-Meth-oxyphenyl)-piperazin mit Epichlorhydrin] in 50 ml Dioxan so 8 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird das ausgefallene NaCl abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit isopropanolischer Salzsäure und Äther behandelt und der kristalline Feststoff aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 8,2 g (32% der Theo-55 rie) (±)-l-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]--4-(2-methoxyphenyl)-piperazin als Dihydrochlorid mit F. 194 bis 196°C.

Eine andere Möglichkeit zur Durchführung des Verfahrens ist folgende:

60 Ein Gemisch aus 0,05 Mol 3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)--2-hydroxypropylbromid, 0,05 Mol l-(2-Methoxyphenyl)-pi-perazin und 0,06 Mol Triäthylamin in 100 ml Toluol wird 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Danach wird das ausgefallene Triäthylammoniumbromid abfiltriert und 65 das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Isopropanol aufgenommen und mit isopropanolischer Salzsäure und Äther das Dihydrochlorid des (±)-l-[3-(3,4,5-Trimeth-oxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-pipera-

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zins ausgefällt. Man erhält nach Umkristallisation aus Methanol 10,1 g der reinen Verbindung (40% der Theorie), F. 195-197°C.

In analoger Weise, wie im ersten Absatz von Beispiel 1 beschrieben ist, werden aus je 0,05 Mol 3,4,5-Trimethoxy--glycidyläther und 0,05 Mol einer Verbindung der Formel III die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der Formel erhalten:

/ \

0 - CH0 - CH(OH) - CHp - N N- R

2 \ /

TABELLE 1

Beispiel Nummer

Ausgangskomponente der Formel III

R2 in vorstehender Formel

Schmelzpunkt °C

Ausbeute % der Theorie

2

1-Phenyl-piperazin

Phenyl

187-188**)

65

3

1 -(4-Fluor-phenyl)-piperazin

4-Fluor-phenyl

202-203**)

74

4

1 -(2-Chlor-phenyl)-piperazin

2-Chlor-phenyl

193-195*)

72

5

l-(3-Chlor-phenyl)-piperazin

3-Chlor-phenyl

172-173*)

68

6

l-(4-Chlor-phenyl)-piperazin

4-Chlor-phenyl

199-201**)

79

7

l-(3-Methoxy-phenyl)-piperazin

3-Methoxy-phenyl

202-204**)

82

8

1 -(4-Methoxy-phenyl)-piperazin

4-Methoxy-phenyl

208-210**)

74

9

l-(2-Äthoxy-phenyl)-piperazin

2-Äthoxy-phenyl

198-200**) (Zersetzung)

64

10

l-(2-Methylmercapto-phenyl)-piperazin

2-Methylmercapto-phenyl

183-185*)

69

11

1 -(2-Methyl-phenyl)-piperazin

2-Methyl-phenyl

198-199*)

54

12

l-(3-Methyl-phenyl)-piperazin

3-Methyl-phenyl

189-192**)

68

13

l-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin

3,4-Dimethyl-phenyl

186-188**)

80

14

l-(2,6-Dimethyl-phenyl)-piperazin

2,6-Dimethyl-phenyl

228-230*)

71

15

1 -(4-Acetyl-phenyD-piperazin

4-Acetyl-phenyl

137-138 (Base)

58

16

l-(2-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin

2-Trifluormethyl-phenyl

205-206*)

52

17

l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin

3 -T rif luormethy 1-pheny 1

169-172**)

69

18

1 -NaphthyH l)-piperazin

Naphthyl-(l)

242-245*)

61

19

l-Pyridyl-(2)-piperazin

Pyridyl-(2)

222-224**)

47

20

1 -(2-Hydroxy-phenyl)-piperazin

2-Hydroxy-phenyl

131 (Base)

61

21

l-(2-Nitro-phenyl)-piperazin

2-Nitro-phenyl

198*)

55

*) Monohydrochlorid **) Dihydrochlorid

Beispiel 22

(±)-l-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-(nicotinoyloxy)-pro-pyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin

13,0 g (0,03 Mol) (±)-l-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2--hydroxy-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin werden zusammen mit 3,34 g Triäthylamin (0,033 Mol) in 80 ml was-serferiem Benzol gelöst und innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 4,67 g (0,033 Mol) Nicotinsäurechlorid in 50 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nach und erhitzt schliesslich das Gemisch noch 1 Stunde auf 70-80°C. Nach Abkühlen 65 wird das Gemisch mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt, mit wässrigem NaHC03 und Wasser nachgewaschen und die benzolische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der feste Rückstand wird in Dioxan aufgenommen.

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6

Nach Zusatz überschüssiger isopropanolischer Salzsäure und Äther erhält man 13,0 g (67% der Theorie) der obengenannten Verbindung als Trihydrochlorid (farblose Kristalle). F. 187-192°C (Zersetzung).

Beispiel 23

( ± )-l-{3-[3,4,5-Trimethoxyphenoxy]-2-[(3,4,5-trimethoxy)--benzoyloxy]-propyl}-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin

(=t )-1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl] --4-(2-methoxyphenyl)-piperazin wird analog Beispiel 20 mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in Gegenwart von Triäthylamin umgesetzt. Das Reaktionsprodukt erhält man als Dihydrochlorid F. 193-195°C (Zersetzung). Ausbeute: 38%.

Beispiel 24

(±)-l-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4--(2-acetamido-phenyl)-piperazin

4 g (=fc)-l-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy-2-hydroxy-pro-pyl]-4-(2-amino-phenyl)-piperazin (Monohydrochlorid) werden in 200 ml Dioxan gelöst und mit 10 ml Triäthylamin versetzt. Danach werden unter Rühren bei —5°C 0,9 ml Acetylchlorid zugetropft. Nach zweistündiger Nachreaktion bei Raumtemperatur wird die Lösung filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Durch Trockensäulenchromatographie am Kieselgel (Elutionsmittel Äther-Essigester =1:1) wird die gewünschte Verbindung isoliert. Die Umkristallisation erfolgt aus Aceton-Äther.

Ausbeute: 50%. F. 128-130°C.

Als weniger polares Nebenprodukt, das durch Erhöhung der Acetylchloridmenge zum Hauptprodukt werden kann,

wird (±)-l-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-acetoxy-propyl]--4-(2-acetamido-phenyl)-piperazin erhalten. F. 54°C.

Beispiel 25

5 (± )-l-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-acetoxy-propyl]-4--(2-acetoxy-phenyl)-piperazin

6 g (0,0143 Mol) (±)-l-[3-(3,4,5~Trimethoxyphenoxy)--2-hydroxy-propyl]-4-(2-hydroxy-phenyl)-piperazin und 2,9 g io (0,0286 Mol) Triäthylamin werden in 80 ml absolutem Methylenchlorid gelöst und bei 0°C tropfenweise mit einer Lösung von 2,24 g (0,0286 Mol) Acetylchlorid in 20 ml absolutem Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das ausgefalle-15 ne Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Äther/Petroläther umkristallisiert.

Ausbeute: 57%. F. 70°C.

20 Beispiel 26

(±)-l-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4--(2-ciminophenyl)-piperazin

6 g (0,0124 Mol) (rt)-l-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-25 -hydroxypropyl]-4-(2-nitro-phenyl)-piperazin werden in 300 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 0,5 g Pd-C (10%ig) bei Raumtemperatur hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird aus Äthanol umkristallisiert.

30 Ausbeute: 94%. F. des Monohydrochlorids: 181-183°C.

Beispiel 27

(±)-l-[3-3,4,5-Trimethoxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-35 -f2-acetoxy-phenyl)-piperazin ch3°7a j~\

H-O—Ç 7- O - CE-- CH (OH) - CE0 - N N—y x)

3 y=j 2 2 \=/

ce30'x T

OCO - CH3

45 0,03 Mol l-(2-Acetoxy-phenyl)-piperazin (Rohprodukt) und 7,2 g (0,03 Mol) 3,4,5-Trimethoxy-phenoxy-glycidyl-äther werden in 150 ml Isopropanol so lange unter Rückfluss erhitzt, bis die Reaktion laut Dünnschichtchromatographie-Kontrolle vollständig ist. Nach Abdestillieren des Lö-50 sungsmittels wird durch Behandeln mit isopropanolischer Salzsäure das Hydrochlorid erhalten und durch Umkristallisation aus Isopropanol gereinigt.

F. 189-191°C. Ausbeute 18%.

Das als Ausgangsstoff eingesetzte l-[2-Acetyloxy-phenyl]-55 -piperazin wird die folgt erhalten:

192,8 g (1 Mol) 2-Methoxypiperazin, 130 ml (1,1 Mol) Benzylchlorid und 150 g (1,10 Mol) Kaliumcarbonat werden in 800 ml Xylol unter Rückfluss erhitzt, bis die Umsetzung laut DC-Kontrolle* vollständig ist. Es wird filtriert, 60 das Lösunsgsmittel im Vakuum entfernt und in das Hydrochlorid in üblicher Weise mit isopropanolischer Salzsäure überführt (Ausbeute: 70%).

60 g (0,2 Mol) des so erhaltenen Hydrochlorids werden in 800 ml 63%iger wässriger Bromwasserstoffsäure unter Rück-65 fluss erhitzt, bis die Ätherspaltung vollständig ist (DC-Kon-

* DC-Kontrolle =

Kontrolle durch Dünnschichtchromatographie

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trolle). Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der erhaltene kristalline Rückstand mit Äther gewaschen (Ausbeute: 70%). Aus dem Dihydrobromid wird die freie Base mit verdünntem wässrigen Ammoniak in üblicher Weise freigesetzt.

10 g (0,029 Mol) der so erhaltenen freien Base und 15 ml Triäthylamin werden in 50 ml Dioxan auf 5°C abgekühlt und mit 0,032 Mol Acetylchlorid bei einer Temperatur von höchstens 10°C tropfenweise versetzt. Nach einstündigem Rühren bei 10°C wird das ausgefallene Triäthylaminhydro-chlorid abgesaugt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. In der erhaltenen öligen freien Base wird ohne weitere Reinigung die Benzylgruppe wie folgt abhydriert: 0,04 Mol der freien Base werden in 150 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 2 g Pd/C 10%ig bei 50°C und 5 bar hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das so erhaltene l-(2-Acetoxy-phenyl)-piperazin kann 5 ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt werden.

In analoger Weise wie das vorangegangene Beispiel werden aus je 0,03 Mol 3,4,5-Trimethoxyphenoxyglycidyläther und 0,03 Mol der entsprechenden Piperazinverbindung die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen erhalten. Die Aus-io gangspiperazin-Verbindung wird jeweils in analoger Weise wie die Ausgangsverbindung des vorangegangenen Beispiels erhalten, wobei in dem Acylierungsschritt anstelle von Acetylchlorid jeweils das entsprechende andere Säurechlorid (Benzoylchlorid, Cyclohexancarbonsäurechlorid) verwendet 15 wird.

TABELLE 2

Piperazinausgangsverbindung R2 in Formel I Schmelzpunkt Ausbeute Beispiel

Ri = H (Hydrochlorid) in % der Nr.

Theorie l-(2-Benzoyloxy-phenyl)-piperazin 2-Benzoyloxy-phenyl 194-196°C 31% 28

l-(2-Cyclohexylcarbonyloxy-phenyl)- 2-Cyclohexylcarbonyl- 151-152°C 22% 29

-piperazin oxy-phenyl

Beispiel 30

30

( ± )-l-[3-(3,4,5-T rimethoxy-phenoxy)-2-acetoxy-propyl]-4--(2-methoxy-phenyl)-piperazin

10 g (0,023 Mol) (±)-l-[3-(3,4,5-Trimethoxy-phenoxy)-2--hydroxy-propyl]-4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin werden in 35 100 ml Xylol suspendiert. Dazu werden 10 ml Triäthylamin gegeben und anschliessend bei Raumtemperatur 9 ml Acetylchlorid langsam hinzugetropft. Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Anschliessend wird das Triäthylammoniumhydrochlorid abfiltriert und das Lösungs-40 mittel im Vakuum abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Trockensäulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel Chloroform/Methanol 98:2). Das Hydrochlorid wird in üblicher Weise durch Behandeln mit isopropanolischer Salzsäure erhalten und aus Isopropanol 45 umkristallisiert.

F. des Hydrochlorid 178-179°C; Ausbeute: 80%.

Beispiel 31

50 (±)-l-[3-(3,4,5-Trimethoxy-phenoxy)-2-(thienyl-(2)-carbonyl-oxy)propyl]-4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin (D 15 077)

CH30

CH30 ' 7 ^ - >"2 " "*"2

CH30

/ ^— O - CH-, - CH - CH2 ' N

-d

0 - CO

15 g (0,0319 Mol) (±)-l-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)--2-hydroxy-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-dihydro-chlorid und 3,3 g Triäthylamin werden in 100 ml Xylol suspendiert. Unter Rühren versetzt man tropfenweise mit 65 4,7 g (0,0319 Mol) Thiophen-2-carbonsäurechlorid bei Raumtemperatur. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur weiter gerührt. Danach wird das ausgefallene Triäthylammo-niumhydrochlorid abfiltriert und die Lösung unter vermin-

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8

dertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit isopropanolischer HCl versetzt. Das erhaltene Dihydrochlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert.

F. des Dihydrochlorids 198-199°C. (Die Substanz enthält 1 Mol Isopropanol als Kristallsolvenz.)

Ausbeute: 42%.

Analog erfolgt die Darstellung der entsprechenden Thie-nyl-(3)-Verbindung (D 15 076).

F. des Dihydrochlorids 193-194°C.

Ausbeute: 48%.

mit Äther daraus die Base extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet und eingeengt und der feste Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert: lb-Base, farblose Kristalle, F. 100-101°C; [a]D20 -5,8° (Konzentration = 2% in 5 CHjOH).

Durch Lösen der Base in Methanol und Behandlung mit isopropanolischer Salzsäure und Äther erhält man das Dihydrochlorid der Verbindung lb in Form farbloser Kristalle, F. 182-187°C; [a]D20 +11,0° (Konzentration = 2% in io CHjOH).

Beispiel 32

(±j-l-[3-(3,4,5-T rimethoxy-phenoxy)-2-( thienyl-(2 )-carbonyl-oxy)-propyl]-4-[2-(thienyl-(2)-carbonyloxy)-phenyl]-piperazin

15

ocr-C ÓC0-U

Vs

H3CO-^_X^-0-CH2-CH-CH2-N N-^_ v 20

z^co

Man suspendiert 7 g (0,0167 Mol) (±)-l-[3-(3,4,5-Tri-methoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-(2-hydroxy-phenyl)--piperazin in 100 ml Dioxan und 4 ml Triäthylamin. Unter Rühren werden bei Raumtemperatur portionsweise 5 g (0,034 Mol) Thiophen-2-carbonsäurechlorid hinzugegeben. Nach beendeter Zugabe wird weitere 6 Stunden gerührt und danach bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das entstehende Triäthylammoniumhydrochlorid wir abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende ölige Produkt nimmt man in 100 ml Äther auf, versetzt mit isopropanolischer Salzsäure bis zur sauren Reaktion und saugt das ausgefallene Hydrochlorid ab. Zur Reinigung wird aus Isopropanol umkristallisiert.

Ausbeute: 61%. F. des Hydrochlorids 221-222°C.

Beispiel für die Racematspaltung

(äz)-l-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4--(2-methoxyphenyl)-piperazin (Base = Verbindung la) und (—)-l-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-

-(2-methoxyphenyl)-piperazin (Base = Verbindung lb)

4,32 g (0,005 Mol) der gemäss Beispiel 1 hergestellten racemischen Verbindung werden in 80 ml Butylacetat warm gelöst und bei 80°C unter gutem Rühren 4,04 g (0,005 Mol) (—)-Di-p-toluoyl-L-weinsäure-Hydrat portionsweise zugefügt, wobei bereits das linksdrehende diastereomere Salzpaar ausfällt. Man erhitzt dann noch 10 Minuten auf 110°C, lässt auf 80°C abkühlen und filtriert den Niederschlag ab. Das Salzpaar wird aus Aceton-Dimethylformamid-Benzin umkristallisiert ([a]D20 —48,6°; 1 % in Dimethylformamid) und anschliessend durch Behandlung mit konzentriertem Ammoniak gespalten.

Die Base wird mit Äther extrahiert und der Extrakt eingeengt. Der feste Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert: la-Base farblose Kristalle, F. 103-104°C; [a]D20 +7,2° (Konzentration 2% in CH3OH). Durch Lösen der 60 Base in Methanol und Versetzen mit isopropanolischer Salzsäure und Äther erhält man das Dihydrochlorid der Verbindung la in Form farbloser Kristalle, F. 189-193°C; [a]D20 — 11,4° (Konzentration = 2% in CHsOH).

Das Filtrat der Salzpaarfällung, welches das rechtsdre- 6s hende diastereometer Salzpaar enthält, wird am Rotationsverdampfer eingeengt, der viskose Rückstand in Wasser aufgeschlämmt, mit konzentriertem Ammoniak versetzt und

Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen

Injektionslösung

Für einen Ansatz von 100 Liter werden benötigt:

Verbindung gemäss Beispiel 1 0,25 kg

(Dihydrochlorid)

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

0,775 kg 98,975 kg

100,000 kg

Herstellung:

25 Der Wirkstoff wird zusammen mit Natriumchlorid unter Rühren in Wasser für Injektionszwecke gelöst. Die Lösung wir filtriert und in 2 ml Ampullen aus farblosem Glas abgefüllt. Die Ampullen werden nach dem Zuschmelzen 20 Minuten bei 120°C in gespanntem Wasserdampf sterilisiert.

30

Suppositorien

Herstellung:

5 g Verbindung gemäss Beispiel 7 (Dihydrochlorid) werden in 1995 g geschmolzene Suppositorienmasse (zum Bei-35 spiel Hartfett DAB 7*) eingearbeitet und in bekannter Weise in Formen für 2,0 g Suppositorien ausgegossen. 1 Suppositorium enthält 5 mg des Wirkstoffes.

Kapseln

40 Für einen Ansatz von 100 000 Kapseln werden folgende Rohstoffe benötigt:

Verbindung gemäss Beispiel 7 0,125 kg (Dihydrochlorid)

Lactose 7,200 kg

45 Mikrokristalline Cellulose 4,800 kg

Magnesiumstearat 0,375 kg

12,500 kg so Zur Herstellung von Gelatine-Kapseln (Grösse 4), die zur Herstellung der Kapselmasse benötigt werden, werden die zuvor angegebenen Rohstoffe durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,55 mm gegeben und danach 1 Stunde lang bei 10 Umdrehungen/Minute im Turbula-Mischer gemischt 55 (Kapselfüllmasse).

Diese Kapselfüllmasse wird in Gelatine-Kapseln der Grösse 4 abgefüllt. Füllmenge pro Kapsel: 125 mg.

Pharmakologische beziehungsweise pharmazeutische Angaben

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen

Hartfett: Gemisch von Mono-, Di- und Triglyceriden der gesättigten Fettsäuren C12H24O2 bis C18H36O2 DAB 7: Deutsches Arzneibuch 7. Ausgabe 168

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oder mehrere der erfindungsgemässen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können.

Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ulimanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u. ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u. ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf i. Württ. 1971.

Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke), Alginsäure, Tylose, Talkum, Ly-copodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseäther, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen veräthert sind, zum Beispiel Me-thyloxypropylcellulose), Stearate, Magnesium- und Calcium-salze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren, Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnussöl, Ricinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Wei-zenkeimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten Fettsäuren C12H2402 bis Ci8HS602 und deren Gemische), pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykole, Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfuylalkohol, Polyglycoläther mit Q-C^-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lac-tate, Äthylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Dimethylpolysiloxane) Magnesiumcarbonat und ähnliche.

Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Äthanol, 1,2-Propylengly-kol, Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxid, Fettalkohole, Triglyceride, Partialester des Glycerins, Paraffine und ähnliche.

Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren, verwendet werden. Als Lösungsvermittler und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon, Sorbitanfettsäureester wie Sorbitantrioleat, Lecithin, Acacia, Tragacanth, polyoxyäthyliertes Sorbitanmonoleat, polyoxy-äthylierte Fette, polyoxyäthylierte Oleotriglyceride, linoli-sierte Oleotriglyceride, Polyäthylenoxyd-Kondensationspro-dukte von Fettalkoholen, Alkylphenolen oder Fettsäuren. Polyoxyäthyliert bedeutet hierbei, dass die betreffenden Stoffe Polyoxyäthylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis 40 und insbesondere zwischen 10 bis 20 liegt.

Solche polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindun-ben (beispielsweise Mono- oder Diglyceride) oder ungesättigte Verbindungen wie zum Beispiel solchen die Ölsäurereste enthalten mit Äthylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel 40 Mol Äthylenoxyd pro Mol Glycerid).

Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnussöl, 5 Ricinusöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl (siehe auch Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, Seite 191 bis 195).

Darüber hinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, io Stabilisatoren, Puffersubstanzen, zum Beispiel Calciumhy-drogenphosphat, kolloidales Aluminiumhydroxyd, Ge-schmackskorrigenzien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des 15 Wirkstoffmoleküls mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einem pH-Bereich von ca. 3 bis 7 einzustellen. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer (bis pH 5) pH-Wert bevorzugt.

Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummeta-20 bisulfit, Ascorbinsäure, Gallussäure, Gallussäure-alkylester, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure, Tocopherole sowie Tocopherole + Synergisten (Stoffe die Schwermetalle durch Komplexbildung binden, beispielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur Anwendung. Der Zusatz der 25 Synergisten steigert die antioxygene Wirkung der Tocopherole erheblich.

Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Niederal-kylester), Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylal-30 kohol, Phenol, Kresol, Benzethoniumchlorid und Formalin-derivate in Betracht.

Die pharmakologische und galenische Handhabung der erfindungsgemässen Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardmethoden. Beispielsweise werden Wirkstoff(e) und 35 Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren (zum Beispiel mittels Kolloidmühlen, Kugelmühlen) gut vermischt, wobei im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, vorzugsweise 20 bis 50°C gearbeitet wird.

40 Die Applikation der Wirkstoffe bzw. der Arzneimittel kann auf die Haut oder Schleimhaut oder in das Körperinnere erfolgen, beispielsweise oral, enterai, pulmonal, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenös, intraarteriell, intrakardial, intramuskulär, intraperitoneal, intracutan, subcutan.

45

Insbesondere ist auch der Zusatz anderer Arzneimittelwirkstoffe möglich,beziehungsweise günstig.

Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen im Kampftest, Maus (R. E. Tedeschi und Mitarbeiter, J. Pharmacol. 50 Exp. Therap. 125, 28 [1959] beziehungsweise im Ampheta-min-gruppentoxizitätstest, Maus, H. Fujimori und Mitarbeiter, J. Pharmacol. Exp. Therap. 148, 151 [1965] eine gute anxiolytisch-antiaggressive bzw. amphetamin-antagonistische (Neuroleptika-Eigenschaft) Wirkung.

55

Beispielsweise tritt bei obengenannten Versuchsmethoden bei einer Dosis von 2,0 mg/kg Körpergewicht Maus die anxiolytisch-antiaggressive und amphetamin-antagonistische Wirkung auf.

60 Diese tranquillierend- neuroleptische Wirkung ist mit der Wirkung des bekannten Arzneimittels Diazepam und Chlorpromazin vergleichbar.

Die niedrigste, bereits deutlich wirksame Dosis in den oben angegebenen Tierversuchen ist beispielsweise 0,1 mg/kg 65 oral 0,01 mg/kg intravenös.

Als allgemeiner Dosisbereich für die oben genannten Wirkungen (Tierversuche wie oben) kommt beispielsweise in Frage:

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10

0,1-20 mg/kg oral, insbesondere 1,0-10 mg/kg, 0,01-5,0 mg/kg intravenös, insbesondere 0,1-1,0 mg/kg.

Indikationen für die die erfindungsgemässen Verbindungen in Betracht kommen können: Erregung, innere Spannung, Angst, psychoneurotische Störungen, Schlafstörungen, Psychosen, Verstimmungszustände.

Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 0,1 bis 50 mg der érfindungsgemâssen aktiven Komponente(n).

Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragées, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Stäubepulver, Aerosolen oder in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel in Frage: ölige oder alkoholische beziehungsweise wässrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen. Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 0,5 und 30 mg oder Lösungen, die zwischen 0,1-5,0% an aktiver Substanz enthalten.

Die Einzeldosis der erfindungsgemässen aktiven Komponenten kann beispielsweise liegen a) bei oralen Arzneiformen zwischen 0,1 und 50 mg b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös, intramuskulär) zwischen 0,01 und 10 mg c) bei Arzneiformen zur rektalen oder vaginalen Applikation zwischen 0,2 und 200 mg.

— (Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base). —

Beispielsweise können 3mal täglich 1 bis 3 Tabletten mit einem Gehalt von 0,5 bis 20 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bis 6mal täglich eine Ampulle von 1,0 bis 10 ml Inhalt mit 0,01 bis 5,0 mg 5 Substanz empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist die minimale täglich Dosis beispielsweise 10 mg; die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll nicht über 10 g liegen.

Für die Behandlung von Hunden und Katzen liegt die io orale Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr 0,1 und 20 mg/kg Körpergewicht; die parenterale Dosis ungefähr zwischen 0,01 und 5,0 mg/kg Körpergewicht.

Für die Behandlung von Pferden und Vieh liegt die orale Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr 0,1 und 20 15 mg/kg; die parenterale Einzeldosis ungefähr zwischen 0,01 und 20 mg/kg Körpergewicht.

Die akute Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a. 20 Med. 57 [1944] 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation zwischen 100 und 5000 mg/kg (beziehungsweise oberhalb 5000 mg/kg).

Die Arzneimittel können in der Humanmedizin, der Veterinärmedizin sowie in der Landwirtschaft allein oder im 25 Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven Stoffen verwendet werden.

v

Claims (6)

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1. Verbindungen der Formel

CH30 ^ ■ ' ORi N '

worin Rx Wasserstoffatom, Alkanoyl mit 2-6 C-Atomen, Alkenoyl mit 3-6 C-Atomen, (C3-C6-CycIoalkyl)carbonyl, Benzoyl, (Cj-C4-Alkoxy)benzoyl, Nicotinoyl, Thienylcarbo-nyl, Furylcarbonyl, Phenylacetyl oder (Cj-Q-Alkoxyjphenyl-acetyl, R2 gegebenenfalls durch die Reste R3 und R4 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl und R3 und R4 gleich oder verschieden Wasserstoff, Hydroxyl, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethy], Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1-6 C-Atomen, Alkanoyl mit 2-6 C-Atomen, Amino, Acylamino oder Acyloxy bedeuten, wobei in den beiden zuletzt genannten Gruppen Acyl jeweils ein für Rj angegebener Acylrest sein kann, und deren Salze.

2. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin die Substituenten die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

OY

CH-O'

mit einer Verbindung der Formel

Z-K

\ / ' (HI)

umsetzt, wobei Y und Z jeweils verschieden sind und entweder Wasserstoff oder die Gruppe -CHjCHCOR^-CHa-V bedeuten und V Chlor, Brom oder Jod ist, oder falls Rx Wasserstoff ist, zusammen mit dieser Hydroxygruppe auch den Äthylenoxidring bilden kann, und dass man die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit acylierten Amino- und/oder Hydroxygruppen oder von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 3 Verbindungen der Formel I, welche Amino- und/oder Hydroxygruppen aufweisen, herstellt, und in diesen Amino- und/oder Hydroxygruppen mit einer Säure der Formel RjOH oder einem funktionellen Derivat dieser Säure acyliert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 und/oder R4 Amino bedeutet bzw. bedeuten, oder von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 3 Verbindungen der Formel I, worin R3 und/oder R4 Nitro bedeutet bzw. bedeuten, herstellt und diese reduziert, und dass man die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit acylierten Amino- und/oder Hydroxygruppen oder von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Annspruch 5 Verbindungen der Formel I, welche ausser Amino- gegebenenfalls Hydroxygruppen aufweisen, herstellt, und in diesen Amino-und gegebenenfalls Hydroxygruppen mit einer Säure der Formel RjOH oder einem funktionellen Derivat dieser Säure acyliert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

In der Deutschen Offenlegungsschrift 2 235 597 werden blutdrucksenkende Verbindungen der Formel n-(ch )

0 ch_-ch-ch„-:

in welcher A ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Acylamino- oder Alkylsulfonylamino-Gruppe bedeutet und n die Zahlen Null, 1 oder 2 bedeutet und deren Salze beschrieben.