HU179952B - Process for preparing new 1-/3-/3,4,5-trimethoxy-phenoxy/-2-hydroxy-propyl/-4-aryl-piperazine derivatives - Google Patents

Process for preparing new 1-/3-/3,4,5-trimethoxy-phenoxy/-2-hydroxy-propyl/-4-aryl-piperazine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU179952B
HU179952B HU78DE957A HUDE000957A HU179952B HU 179952 B HU179952 B HU 179952B HU 78DE957 A HU78DE957 A HU 78DE957A HU DE000957 A HUDE000957 A HU DE000957A HU 179952 B HU179952 B HU 179952B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
hydrogen
acid
Prior art date
Application number
HU78DE957A
Other languages
English (en)
Inventor
Axel Kleemann
Vladimir Jakovlev
Klaus Thiemer
Juergen Engel
Original Assignee
Degussa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa filed Critical Degussa
Publication of HU179952B publication Critical patent/HU179952B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-aril-piperazin-származékok és ezek sói, valamint az említett vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A 2 235 597 számú német szövetségi köztársaságbeli 5 nyilvánosságrahozatali iratban I/a általános képletű vérnyomáscsökkentő vegyületeket és ezek sóit ismertetik, ahol a képletben A jelentése hidrogénatom, vagy hidroxilcsoport, X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, valamely alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, trifluormetil-, hidroxi-, nitro-, amino-, acil-amino-, vagy alkilszulfonil-aminocsoport és n 0, 1 vagy 2.
i A találmány eljárás a racém és optikailag aktív, új I általános képletű vegyületek és ezek sói előállítására, mely képletben
Γ Rj jelentése hidrogénatom, valamely 2—5 szénatomos alkanoil-csoport, egy (5—6 szénatomos cikloalkil)-karbonil-csoport, benzoilcsoport, valamely 1—4 1 szénatomos alkoxi-benzoil-csoport, nikotinoilcsoport, tienil-karbonil-csoport, és
R2 jelentése egy naftilcsoport, piridilcsoport, vagy egy, adott esetben R3 és R4 csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, éspedig hidrogénatom, hidroxilcsoport, fluor-, klór-, brómatom, nitrocsoport, trifluormetilcsoport, valamely 1—4 szénatomos alkilcsoport, valamely 1—4 szénatomos alkoxicsoport, valamely 1—4 szénatomos alkil-tio-csoport, valamely 2—5 szénatomos alkanoilcsoport, aminocsoport, acil-amino-csoport vagy acil-oxi-csoport, emellett az utóbbi két csoportban az acilcsoport az Rj-nél megadott valamelyik acilcsoporttal megegyező.
Az alkanoilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Az alkanoilcsoportok előnyösen 2,3 vagy 4 szénatomosak. A tienil-karbonil-csoportokon mindig a megfelelő tienil-(2)-, illetve a tienil-(3)-karbonil-cso10 portot értjük. Az 1—4 szénatomos alkoxi-benzoil-csoportokban a fenilcsoport rövidszénláncú alkoxicsoportokkal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan lehet szubsztituálva. Az alkoxicsoport előnyösen metoxicsoportot jelent.
Az alkil-, alkoxi- és alkil-tiocsoportok, a mindenkori alkilcsoportokat tekintve, egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Ezek például a következők lehetnek: a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butoxi-, terc-butoxi-, metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, butil-tiocsoport. Acilami20 nocsoportokra példaképpen a következők említhetők meg: acetilaminocsoport, benzoil-amino-csoport. Ha R2 naftilcsoport, akkor naftil-(l)- vagy naftil-(2)-csoportról van szó.
Amennyiben R2 piridilgyűrű, akkor ez a piperazin25 gyűrűnöz a 2-, 3-, vagy 4-helyzetben kapcsolódhat.
Az R [ jelentése például hidrogénatom vagy valamely 2, 3 vagy 4 szénatomos alkanoilcsoport.
Ha R2 egy fenilcsoport, akkor az R3 és/vagy R4 30 szubsztituens előnyösen olyan helyzetben van, amely az
-1179952
R2-nek a piperazingyűrűvel való kapcsolódási helyével szomszédos.
Rt előnyösen hidrogénatom és R2 előnyösen valamely 1—4 szénatomos alkoxi-fenil-csoport, (például metoxi-fenil-, etoxi-fenil-csoport), egy hidroxi-fenil-csoport, egy amino-fenil-csoport, valamely 2—4 szénatomos alkanoil-amino-fenil-csoport (például acetil-amino-fenil-, propionil-amino-fenil-csoport), vagy valamely 2—4 szénatomos alkanoil-oxi-fenil-csoport (például acetoxi-fenil-, propionil-oxi-fenil-csoport); ezek a szubsztituensek o- vagy p-helyzetben, előnyösen o-helyzetben vannak.
Az új vegyületek farmakodinamikus hatással rendelkeznek és például jellegzetes agresszióellenes hatásuk, továbbá neuroloptikus tulajdonságuk van, ugyanakkor antikonvulzív és hipnotikus hatás nincs, illetve igen csekély mértékű. Ezen túlmenően lázcsökkentő és ödémagátló hatásuk is van.
A találmány célja tehát gyógyszerként alkalmazható előnyös farmakodinamikus tulajdonságokkal rendelkező vegyületek előállítási eljárásának kidolgozása.
A 2 235 597 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett [3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftil-l)-oxi-propil]-piperazin származékok vérnyomáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezzel szemben a találmány szerinti vegyületeknek nincs vagy csak igen csekély a vérnyomáscsökkentő hatásuk.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatását az alábbi vizsgálatok kapcsán ismertetjük közelebbről:
Farmakológiai vizsgálatok
A találmány szerinti vegyületek agresszióellenes hatását agresszivitási vizsgálattal határoztuk meg egereken. R. E. Tedeschi és munkatársai módszere szerint, J. Pharmacol. Exp. Therap. 125, 28 (1959).
Ennél a módszernél kifejlett hím egereket, páronként kb. 13x13 cm méretű rácsos fenekű ketrecben helyezünk el, és a fenéken keresztül villamos árammal 3 percig izgatunk, ennek hatására a két egér meghatározott, jellegzetes harci állást foglal el (a két egér egymással szemben helyezkedik el és egymásra néz; bizonyos esetekben ténylegesen meg is támadják egymást).
Az egerek ezen tipikus agresszív viselkedése agresszióellenes hatású anyagokkal kiküszöbölhető.
Nagyobb számú egér-párokkal végzett kísérletekből meghatározható az ED50. Az ED50 az a dózis, amelynél
a vizsgált egér-párok 50%-ánál elmarad a tipikus harci állás. Az alábbi táblázat szemlélteti a találmány szerinti vegyületek agresszió-ellenes hatását, ED50 értékben kifejezve.
Az alábbi példa szerinti vegyület ED5o mg/kg agresszivitás vizsgálat
1. 1,4
4. 16
7, 5,5
9. 19
10. 14
12. 12
13. 13
16. 21
17. 9
Az alábbi példa szerinti vegyület ED50 mg/kg agresszivitás vizsgálat
20. 1,3
22. 14
23. 16
24. 3,3
26. 1,4
27. 3,2
30. 3,8
31. 9,7
32. 6,4
A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben
Y és Z jelentésé mindig különböző és vagy hidrogénatom vagy egy —CH2—CH(ORj)—CH2—V általános képletű csoport, és
V jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy ha Rj hidrogénatom, akkor ezzel a hidroxilcsoporttal együtt etilénoxid-gyűrűt is alkothat, emellett azokat a II általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése hidrogénatom, fémsó-, különösen alkálifémsó-származékuk alakjában is reagál tathatjuk, és adott esetben egy vagy két nitrocsoportot aminocsoporttá redukálunk és/vagy a kapott vegyületeket az Rj csoportoknak megfelelő savakkal, illetve savszármazékokkal acilezzük, és kívánt esetben az így kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk át és/vagy kívánt esetben a kapott racemátot optikai antipódokra bontjuk.
A találmány szerinti vegyületek előállítása oldószerrel vagy anélkül, 20—200 °C közötti, előnyösen 50— 150 °C közötti hőmérsékleten történik. Oldószerekre, illetve diszpergálószerekre például a következőket említjük meg: aromás szénhidrogének, mint például a benzol, toluol, xilol; alifás ketonok, mint például az aceton, metil-etil-keton; halogénezett szénhidrogének, mint például a kloroform, széntetraklorid, klór-benzol, metilén-klorid; alifás éterek, mint például a butiléter; ciklikus éterek, mint például a tetrahidrofurán, dioxán; szulfoxidok, mint például a dimetil-szulfoxid; tercier savamidok, mint például a dimetil-szulfoxid; tercier savamidok, mint például a dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon; alifás alkoholok, mint például a metanol, etanol, ízopropanol, amilalkohol, terc-butanol; cikloalifás szén- κ hidrogének, mint például a ciklohexán és hasonlók. Ezeknek az oldószereknek vizes keverékei is alkalmazhatók. Gyakran az oldó-, illetve diszpergálószer visszafolyatási hőmérsékletén dolgozunk. Általában a reakciókomponensek mólos mennyiségeit reagáltatjuk egymással, azonban adott esetben célszerű a III általános képletű vegyületet, ha Z egy hidrogénatom, feleslegben (például 0,5 mól) alkalmazni. Adott esetben a reakciót savmegkötőszerek, így például alkálifémkarbonátok (káliumkarbonát, nátriumkarbonát), alkálifémhidroxidok vagy terc-aminok (például trietil-amin) jelenlétében végezzük. Ez utóbbi különösen akkor érvényes, ha az alkalmazott vegyületeknél V egy halogénatomot jelent.
Amennyiben olyan II általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, ahol Y hidrogénatomot jelent, úgy a vegyület fémsóját, előnyösen alkálifémsóját (például nátrium- vagy káliumsóját) is alkalmazhatjuk. Ez főleg arra az esetre vonatkozik, ha a másik, III általános
-2179952 képletű reakciókomponens Z=—CH2—CH(ORj)— —CH2—V csoportjában a V szubsztituens egy halogénatomot jelent.
A reakció végrehajtásánál etilénoxid-kiindulási vegyületként az etilénoxid-vegyület helyett alkalmazhatjuk a megfelelő halogénhidrint vagy az említett két vegyület (szintézis-nyerstermék) keverékét.
A kapott termékekben jelenlevő amino- és/vagy hidroxilcsoportok, valamint a középen elhelyezkedő szekunder hidroxilcsoport acilezhetők (Rj-acilcsoport bevitele), mely acilezés az RjOH képletű savval — ahol Rj a fenti jelentésű, kivéve a hidrogénatomot — vagy egy megfelelő reakcióképes savszármazékkal végezhető.
Megfelelő savszármazékként elsősorban az R,W általános képletű vegyületek alkalmazhatók, ahol
W jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy —OCO— —Rj általános képletű csoport.
Valamely 2—6 szénatomos alifás ketén is alkalmazható acilezőszerként. Előnyösen azok az RjW általános képletű savszármazékok alkalmazhatók acilezésre, melyeknél W jelentése klór- vagy brómatom.
Az acilezés például egy inért oldó-, illetve szuszpendálószerben, így vízben, rövidszénláncú alifás alkoholban, rövidszénláncú alifás ketonban, dioxánban, dimetil-formamidban, benzolban és toluolban végezhető, 0—200 °C közötti hőmérsékleten. Adott esetben savmegkötőszer — mint például alkálihidroxidok, alkálikarbonátok (káliumkarbonát), alkálihidrogénkarbonátok, alkáliacetátok, alkáliföldfémkarbonátok, terc-aminok (például trialkilaminok, piridin) vagy alkálialkoholátok (nátriumetilát) — jelenlétében végezzük a reakciót.
Az egy vagy két nitrocsoport redukciójára különösen a katalitikus hidrogénezés jön számításba katalizátorként például a következőket használhatjuk: Raney-nikkel, nemesfémek, mint a palládium és platina, valamint ezek vegyületei, hordozóval vagy anélkül, mint például báriumszulfát, kalciumszulfát és hasonlók. Ajánlatos a nitrocsoportok hidrogénezését 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten és körülbelül 5—50 att nyomáson, egy oldószerben végezni. Ezek az oldószerek például a következők lehetnek: alkoholok, dioxán, tetrahidrofurán és hasonlók. A redukált vegyületek ezt követő izolálása számára bizonyos esetekben előnyös lehet, ha a hidrogénezendő reakciókeverékhez a hidrogénezés kezdetekor valamely szárítószert, így például vízmentes nátrium-vagy magnéziumszulfátot adunk.
A redukció naszcensz hidrogén — például cink/sósav, ón/sósav, vas/sósav — alkalmazásával is végezhető vagy kénhidrogén sóinak alkalmazásával, körülbelül 70— 120 °C hőmérsékleten vagy aktivált alumíniummal, víztartalmú éterben 20—40 °C hőmérsékleten vagy ón(II)-klorid/sósav felhasználásával.
A találmány szerinti vegyületeket általában racemátként kapjuk. Az optikailag aktív antipódokat vagy optikailag aktív kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatjuk elő, vagy úgy, hogy a racemátot egy optikailag aktív savval képezett sójának segítségével optikai antipódjaira bontjuk, mely savak például a következők lehetnek: L-(+)-borkősav, D-(— )-borkősav, (+)-O,O'-dibenzoil-D-borkősav, (—)-O,O'-dibenzoil-L-borkősav, (—)-O, O '-di-p-toluil-L-borkősav, (+)-O,O '-di-p-toluil-D-borkősav, (+)-kámfor-10-szulfonsav és mások.
Az I általános képletű vegyületek ismert módszerekkel alakíthatók át sóikká. Ezeknek a sóknak az anionjai ismert és a gyógyászatban alkalmazható savmaradékok. Erre a célra alkalmazható savak például a következők: a kénsav, foszforsav, valamely hidrogén-halogénsav, etilén-diamin-tetraecetsav, szulfaminsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, kámforszulfonsav, metánszulfonsav, guajazkulénszulfonsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, tejsav, aszkorbínsav, glikolsav, szalicilsav, ecetsav, propionsav, glükonsav, benzoesav, citromsav, acet-amino-ecetsav, oxi-etán-szulfonsav.
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak gyógyszerkészítmények előállítására. A gyógyszerkészítmények, illetve a gyógyszerek egy vegyületet vagy több találmány szerinti vegyület keverékét tartalmazhatják. A gyógyszerkészítmények előállítására szokásos hordozókat és segédanyagokat alkalmazhatunk. A gyógyszerek enterálisan, parenterálisan, orálisan vagy perlingválisan alkalmazhatók, például a következő formákban: tabletták, kapszulák, pilulák, drazsék, kúpok, kenőcsök, zselék, krémek, púderek, folyadékok, hintőporok vagy aeroszolok. A folyadékok például olajos vagy vizes oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, injektálható vizes és olajos oldatok vagy szuszpenziók lehetnek.
A III általános képletű vegyületeket — ahol Z jelentése —CH2—CH(0H)—CH2—V általános képletű csoport — például szokásos módon úgy állíthatjuk elő, hogy epiklór-, illetve epibrómhidrint a megfelelő piperazinnal — melynél az R2 csoport a 4-helyzetben van — reagáltatunk alkoholban, előnyösen metanolban, körülbelül 5% víz hozzáadásával, 10 °C hőmérsékleten. A reakcióidő körülbelül ’/2 óra. Ezután a reakciókeveréket 30—40 °C-ra felmelegítjük és 5 órán keresztül kevertetjük.
A piperazin: hidrin aránya például 1: 1—1: 5, előnyösen 1: 1—1: 2. A víztartalom 1 és 10% közötti, előnyösen 2—6% közötti.
Az így kapott vegyületekbe az Rj csoportot bevihetjük egy RjW általános képletű vegyületekkel történő acilezéssel, a már említett reakciókörülmények között. Ugyanilyen módon lehet az Rj csoportot a II általános képletű kiindulási vegyületekbe — ahol Y a —CH2— —CH(OH)—CH2—V általános képletű csoportot jelenti — is bevinni.
A többi kiindulási vegyület ismert.
1. példa (+ )-l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin g (0,05' mól) 3,4,5-trimetoxi-fenoxi-glicidilétert 9,6 g (0,05 mól) l-(2-metoxi-fenil)-piperazinnal 100 ml izopropanolban 5 órán keresztül forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az oldószer legnagyobb részét ledesztilláljuk, maradékot feleslegben alkalmazott izopropanolos hidrogén-kloriddal kezeljük és ebből dietiléter hozzáadásával kicsapjuk az l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-dihidrokloridját. Az így kapott színtelen kristályos anyag 18,4 g az elméletileg számított érték 73%-a. A dihidroklorid olvadáspontja 196—197 °C.
A 3,4,5-trimetoxi-fenoxi-glicidilétert például a következő módon állíthatjuk elő:
Egy megfelelő, azeotrópos vízleválasztóval rendelkező reakcióedényben 18,4 g (0,1 mól) 3,4,5-trimetoxi-fenolt
-3179952 g (0,4 mól) epiklórhidrinnel forrásig melegítünk és 30 perc alatt 10 g (0,1 mól) 40%-os nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, és ezzel egyidejűleg a víz azeotrop elegyet elvezetjük. A nátriumhidroxid-oldat hozzáadása után a reakciókeveréket még egy óra hosszat utánreagáltatjuk a forrási hőmérsékleten, majd körülbelül 100 ml toluollal felhígítjuk és a kivált NaCl-ot leszűrjük. Ezután a szűrletet először normál nyomáson, majd vákuumban frakcionáljuk. A 3,4,5-trimetoxi-fenoxi-glicidilétert kpJ0=175—180 °C-nál színtelen olajként kapjuk. Kitermelés: 19,2 g, ez megfelel 80%-os kitermelésnek, a trimetoxifenolra számítva.
A termék előállítása a következő módon is történhet; 0,05 mól nátrium-(3,4,5-trimetoxi)-fenolátot 0,05 mól l-(3-klór-2-hidroxi-propil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazinnal [amelyet az l-(metoxi-fenil)-piperazinnal epiklórhidrinnel történő átalakításával állítunk elő] 50 ml dioxánban 8 órán keresztül forralunk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakciókeverék lehűlése után a kivált NaCl-ot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot izopropanolos hidrogénkloriddal és éterrel kezeljük, majd a kristályos anyagot metanolból átkristályosítjuk. 8,2 g (az elméletileg számított érték 32%-a) ( + )-l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperazin-dihidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 194—196 °C.
A vegyület előállítására egy további lehetőség a következő:
100 ml toluolban 0,05 mól 3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propilbromidból, 0,05 mól l-(2-metoxi-fenil)-piperazinból és 0,06 mól trietilaminból álló keveréket 5 órán keresztül forralunk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a kivált trietil-ammóniumbromidot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot kevés izopropanolban felvesszük, majd izopropanolos hidrogénkloriddal és éterrel kicsapjuk a ( ±)-l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-dihidrokloridot. Metanolból végzett átkristályosítás után 10,1 g tiszta anyagot kapunk (az elméletileg számított érték 40%-a), melynek olvadáspontja 195—197 °C.
Az 1. példa első részében leírtakhoz hasonlóan állíthatók elő 0,05 mól 3,4,5-trimetoxi-fenoxi-glicidiléterből és valamely III általános képletű vegyület 0,05 móljából az 1. táblázatban felsorolt Ib általános képletű vegyületek.
1. táblázat
Példa száma AIII általános képletű kiindulási vegyületek R8 jelentése az I általános képletben Olvadáspont, °C Kitermelés, az elméleti érték %-ában
2. l-fenil-piperazin fenii 187—188** 65
3. 1 -(4-fluor-fenil)-piperazin 4-fluor-fenil 202—203** 74
4. 1 -(2-klór-fenil)-piperazin 2-klór-fenil 193—195* 72
5. 1 -(3-klór-fenil)-piperazin 3-klór-fenil 172—173* 68
6. 1-(4-klór-fenil)-piperazin 4-klór-fenil 199—201** 79
7. 1 -(3 -met oxi-fenil)-piperazin 3-metoxi-fenil 202—204** 82
8. l-(4-metoxi-fenil)-piperazin 4-metoxi-fenil 208—210** 74
9. 1 -(2-etoxi-fenil)-piperazin 2-etoxi-feniI 198—200** (bomlás) 64
10. l-(2-metil-merkapto-fenil)-piperazin 2-metilmerkapto-fenil 183—185* 69
11. 1 -(2-metil-fenil)-piperazin 2-metil-fenil 198—199* 54
12. 1 -(3-metil-fenil)-piperazin 3-metil-fenil 189—192** 68
13. l-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin 3,4-dimetil-fenil 186—188** 80
14. 1 -(2,6-dimetil-fenil)-piperazin 2,6-dimetil-fenil 228—230* 71
15. 1 -(4-acetil-fenil)-piperazin 4-acetil-fenil 137—138 (bázis) 58
16. l-(2-trifluormetil-fenil)-piperazin 2-trifluormeti l-fenil 205—206* 52
17. l-(3-trifluormetil-fenil)-piperazin 3-trifluormetil-fenil 169—172** 69
18. l-Naftil-(l)-piperazin Nafril-(l) 242—245* 61
19. 1 -Piridil-(2)-piperazin Piridil-(2) 222—224** 47
20. 1 -[(2)-hidroxi-fenil]-piperazin 2-hidroxi-fenil 131 (bázis) 61
21. l-(2-nitro-fenil)-piperazin 2-nitro-fenil 198* 55
* monohidroklorid ** dihidroklorid
22. példa (± )-l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-(nikotinoil-oxi)-propil]-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin
13,0 g (0,03 mól) (±)-l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-3-(2-metoxi-fenil)-piperazint 3,34 g (0,033 mól) trietil-aminnal együtt 80 ml vízmentes benzolban oldunk, majd 30 percen belül hozzáadunk 50 ml vízmentes benzolban oldott 4,67 g (0,033 mól) nikotinsav kloridot. Szobahőmérsékleten még 2 órán keresztül kevertetjük, ezután felmelegítjük 70—80 °C és ezen a 60 hőmérsékleten tartjuk még 1 órán át. Lehűlés után a keveréket vízzel többször kirázzuk, vizes NaHCO3-tal és vízzel mossuk, a benzolos fázist magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd bepátoljuk. A szilárd maradékot dioxánban felvesszük. Feleslegben alkalmazott izopro65 panolos hidrogénklorid és éter hozzáadása után 13,0 g
-4179952 szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátor leszűrése, majd az oldószer vákuumban végzett eltávolítása után kapott terméket etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 94%. A monohidroklorid olvadáspontja; 181—183 °C.
(az elméletileg számított érték 67%-a) fentiekben megnevezett vegyületet kapunk trihidrokloridja alakjában (színtelen kristályok). Olvadáspontja 187—192 °C (bomlás).
23. példa ( ± )-l-{3-[3,4,5-trimetoxi-fenoxi]-2-[(3,4,5-trimetoxi)-benzoil-oxi]-propil}-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin ( ± )-1-(3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-(2-metoxi-fenil)-piperazint a 20. példában leírtakhoz hasonló módon 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloriddal reagáltatunk, trietilamin jelenlétében. A reakcióterméket dihidroklorid alakjában kapjuk, melynek olvadáspontja 192—195 °C (bomlás). Kitermelés 38%.
24. példa ( ± )-1-(3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-(2-acet-amido-fenil)-piperazin g ( ±)-1-(3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-pro' pil]-4-(2-amino-fenil)-piperazint (monohidroklorid) 200 ml dioxánban oldunk, majd 10 ml trietil-aminnal elegyítjük. Ezután kevertetés közben — 5 °C hőmérsékleten 0,9 ml acetil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Kovasavgélen oszlopkromatográfiásan (eluálószer éter-etilacetát=l: 1) izoláljuk a kívánt vegyületet. Az átkristályosítást aceton-éter elegyéből végezzük. Kitermelés: 50%. Olvadáspont 128—130 °C.
Kevésbé poláros melléktermékként, amelyet az acetil-klorid mennyiségének növelésével kaphatunk, a ( ±)-l-(3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-acetoxi-propil)-4-(2-acet-amido-fenil)-piperazint kapjuk. Olvadáspontja 54 °C.
25. példa ( ± )-1-(3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-acetoxi-propil)-4-(2-acetoxi-fenil)-piperazin g (0,0143 mól) ( ± )-1-(3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2s -hidroxi-propil]-4-(2-hidroxi-fenil)-piperazint és 2,9 g (0,0286 mól) trietil-amint 80 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk, és 0 °C-on cseppenként hozzákeverünk 20 ml vízmentes metilén-kloridban oldott 2,24 g (0,0286 mól) acetilkloridot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 órán keresztül kevertetjük, majd a kiváló trietil-amin-hidrokloridot leszűrjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot éter-petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 57%. Olvadáspont 70 °C.
26. példa ( ± )-1-(3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-(2-amino-fenil)-piperazin g (0,0124 mól) ( ± )-1-(3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-(2-nitro-fenil)-piperazint 300 ml metanolban oldunk és 0,5 g Pd—C (10%-os) jelenlétében
Példa rezolválásra (+)-1-(3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin (bázis=la vegyület) (-)-1-(3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4(2-metoxi-fenil)-piperazin (bázis=lb vegyület)
4,32 g (0,005 mól), az 1. példa szerint előállított racemát-vegyületet 80 ml butilacetátban melegen oldunk, majd 80 °C hőmérsékleten, erős kevertetés mellett, 4,04 g (0,005 mól) (—)-di-p-toluil-L-borkősav-hidrátot adunk hozzá részletekben, eközben a balraforgató diasztereomer sópár már kiválik. Ezután 10 percig 110 °C-ra melegítjük, majd 80 °C-ra hagyjuk hűlni és a kivált csapadékot leszűrjük. A sópárt aceton-dimetilformamid-benzin elegyéből átkristályosítjuk ([«]?? —48,6; 1% dimetil-formamidban) és végül koncentrált ammóniával történő kezeléssel hasítjuk. A bázist éterrel extraháljuk és az extraktumot bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot izopropanolból átkristályosítjuk: la bázis színtelen kristályok, olvadáspontja 103—104 °C; [aj>° +7,2° (koncentráció=2% CHjOH-ban). A bázis metanolban végzett oldása, majd izopropanolos hidrogénkloriddal és éterrel való elegyítése után az la vegyület dihidrokloridját kapjuk, színtelen kristályos anyagként, melynek olvadáspontja 189—193 °C; [a]^ —11,4° (koncentráció=2% CHjOH-ban).
A kivált sópár szűrletét, amely a jobbra forgató diasztereomer sópárt tartalmazza, rotációs bepárlón bepároljuk, a visszamaradó viszkózus anyagot vízben szuszpendáljuk, tömény ammóniával elegyítjük és ebből a bázist éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot szárítjuk, majd bepároljuk, és a szilárd maradékot izopropanolból átkristályosítjuk: lb bázis, színtelen kristályos anyag, olvadáspontja 100—101 5,8° (koncentráció=
2% CHjOH-ban).
A bázis metanolban történő oldása és izopropanolos hidrogénkloriddal való kezelése után az lb vegyület dihidrokloridját kapjuk, mely színtelen kristályos anyag, olvadáspontja 182—187 °C; (+fi?+ll,0° (koncentráció =2% CHjOH-ban).
27. példa ( ± )-1-(3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-(2-acetoxi-fenil)-piperazin (IV képletű vegyület)
0,03 mól l-(2-acetoxi-fenil)-piperazint (nyerstermék) és 7,2 g (0,03 mól) 3,4,5-trimetoxi-fenoxi-glicidil-étert 150 ml izopropanolban visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forralunk, míg a reakció a vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés szerint tökéletesen végbement. Az oldószer ledesztillálása után a visszamaradó terméket izopropanolos hidrogénkloriddal kezelve a hidrokloridot kapjuk, amit izopropanolból átkristá5
-5179952 lyosítva tisztítunk. Olvadáspont 189—191 °C. Kitermelés 18%.
A kiindulási anyagként alkalmazott l-[2-acetiloxi-fenilj-piperazint a következőképpen állíthatjuk elő:
192,8 g (1 mól) 2-metoxi-fenil-piperazint, 130 ml 5 (1,1 mól) benzilkloridot és 150 g (1,10 mól) kálium-karbonátot 800 ml xilolban visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk, míg a reakció a vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés szerint tökéletesen végbement. A reakciókeveréket szűrjük, az oldószert vá- 10 kuumban eltávolítjuk és a terméket izopropanolos hidrogénkloriddal szokásos módon hidrokloriddá átalakítjuk. Kitermelés 70%.
Az így előállított hidroklorid 60 g mennyiségét (0,2 mól) 800 ml 63%-os vizes hidrogén-bromidban 15 visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, az éter elbontásának befejeződéséig (vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés). Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a kapott kristályos maradékot éterrel mossuk. Kitermelés 70%. 20
A dihidrobromidból a szabad bázist vizes ammóniával szokásos módon tesszük szabaddá. Az így kapott szabad bázis 10 g mennyiségét (0,029 mól) és 15 ml trietil-amínt 50 ml dioxánbán 5 °C-ra hűtünk és legfeljebb 10 °C hőmérsékleten cseppenként elegyítjük, 0,032 mól 25 acetil-kloriddal. 10 °C-on végzett egyórás keverés után a kivált trietil-amin-hidrokloridot leszívatjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olajos szabad bázisból — további tisztítás nélkül — a benzilcsoportot a következőképpen távolítjuk el hidrogénezéssel: a szabad bázis 0,04 mól mennyiségét 150 ml metanolban oldjuk és 2 g 10%-os palládiumozott szén jelenlétében 50 °C-on és 5 bar nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort leszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott l-(2-acetoxi-fenil)-piperazin további tisztítás nélkül közvetlenül továbbreagáltatható.
28—29. példa
Az előző példában ismertetettekkel analóg módon állíthatjuk elő 0,03 mól 3,4,5-trimetoxi-fenoxi-glicidil-éterből és a megfelelő piperazin-származék 0,03 mólnyi mennyiségéből az alábbi 2. táblázatban felsorolt vegyületeket. A kiindulási anyagként alkalmazott piperazinszármazékokat az előző példában ismertetettekkel analóg módon állíthatjuk elő, de az acilezés reakciólépésében acetil-klorid helyett a megfelelő savkloridot (benzoil-klorid, ciklohexánkarbonsav-klorid) alkalmazzuk.
2. táblázat
A kiindulásként alkalmazott piperazin-származék Ra az I általános képletben (Ri=H) Olvadáspont (hidroklorid), °C Kitermelés, az elméleti érték %-ában
l-(2-benzoiloxi-fenil)-piperazin 2-benzoiloxi-fenil 194—196 31
l-(2-ciklohexilkarboniloxi-fenil)-piperazin 2-ciklohexilkarboniloxi-fenil 151—152 22
30. példa ( ±)-1-(3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-acetoxi-propil]-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin g (0,023 mól) ( ± )-1-(3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-(2-metoxi-fenil)-piperazint 100 ml xilolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 10 ml trietil-amint adunk, majd ezt követően szobahőmérsékleten 9 ml acetil-kloridot csepegtetünk lassan hozzá. Az oldatot 2 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a trietil-ammónium-hidrokloridot leszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer kloroform és metanol 98: 2 arányú elegye). A hidrokloridot izopropanolos hidrogénkloriddal szokásos módon végzett kezeléssel kapjuk, és izopropanolból átkristályosítjuk. A hidroklorid olvadáspontja 178—179 °C. Kitermelés 80%.
31. példa ( ±)-1-(3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-(tienil-(2)-karboniloxi)-propil]-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin g (0,0319 mól) ( ±)-l-(3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-dihidrokloridot és 3,3, g trietil-amint 100 ml xilolban szuszpendá6 lünk. A szuszpenziót keverés közben 4,7 g (0,0319 mól) tiofén-2-karbonsav-kloriddal elegyítjük cseppenként, szobahőmérsékleten. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten még 1 órán át keverjük, majd a kivált trietíl-ammónium-hidrokloridot leszűrjük, és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük és izopropanolos hidrogénkloriddal elegyítjük. A kapott dihidrokloridot izopropanolból átkristályosítjuk.
A dihidroklorid olvadáspontja 198—199 °C (a kristályos anyag 1 mól izopropanolt tartalmaz). Kitermelés 42%.
32. példa
A 31. példában ismertetettekkel analóg módon állítjuk elő a tienil-(3)-származékot is.
A dihidroklorid olvadáspontja 193—194 °C. Kitermelés 48%.
33. példa ( ±)-1-(3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-(tienil-(2)-karboniloxi)-propil]-4-[2-(tienil-(2)-karboniloxi)-fenil]-piperazin g (0,0167 mól) ( ± )-1-(3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-(2-hidroxi-fenil)-piperazint 100 ml dioxán és 4 ml trietil-amin keverékében szuszpendálunk.
-6179952
A reakciókeverékhez szobahőmérsékleten keverés közben részletekben 5 g (0,034 mól) tiofén-2-karbonsav-kloridot adunk, további 6 órán keresztül keverjük és ezután szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A keletkezett trietil-ammónium-hidrokloridot leszűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.
A visszamaradó olajos terméket 100 ml éterben felvesszük, savas kémhatásig izopropanolos hidrogénkloriddal elegyítjük és a kivált hidrokloridot leszívatjuk, majd tisztítás céljából izopropanolból átkristályosítjuk.
A hidroklorid olvadáspontja 221—222 °C. Kitermelés 61%.

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás a racém és optikailag aktív I általános képletű vegyületek és ezek sóinak előállítására, mely képletben
    Rj jelentése hidrogénatom, valamely 2—5 szénatomos alkanoilcsoport, egy (5—6 szénatomos cikloalkil)karbonil-csoport, egy benzoilcsoport, valamely (1—4 szénatomos alkoxi)-benzoil-csoport, egy nikotinoilcsoport, egy tienil-karbonil-csoport, és
    R2 jelentése egy naftilcsoport, piridilcsoport vagy egy, adott esetben R3 és R4 csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol
    R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, éspedig hidrogénatom, hidroxilcsoport, fluor-, klór-, brómatom, nitrocsoport, trifluormetilcsoport valamely 1—4 szénatomos alkilcsoport, valamely, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, valamely 1—4 szénatomos alkil-tio-csoport, valamely 2—5 szénatomos alkanoilcsoport, aminocsoport, acil-amino-csoport vagy acil-oxi-csoport, emellett ez utóbbi két csoportban az acilcsoport az Rjnél megadott valamelyik acilcsoporttal megegyező, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletekben
    Y és Z jelentése mindig különböző és vagy hidrogénatom, vagy —CH2—CH(ORj)—CH2—V általános képletű csoport és
    V jelentése klór-, bróm-, vagy jódatom, vagy ha Rj hidrogénatom, akkor ezzel a hidroxilcsoporttal együtt etilénoxid-gyűrűt is alkothat, emellett azokat a II általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése hidrogénatom, fémsó-, különösen alkálifémsó-származékuk alakjában is reagáltathatjuk és kívánt esetben az R3 vagy R4 helyén nitrocsoportot tartalmazó I általános képletű vegyület nitrocsoportját aminocsoporttá redukáljuk és/vagy a kapott vegyületet egy Rj csoportnak megfelelő savval vagy savszármazékkal acilezzük, és kívánt esetben az így kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk át és/vagy kívánt esetben a kapott racemátot optikai antipódokra bontjuk.
  2. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított I általános képletű vegyületből — a képletben Rj, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy sójából a gyógyszerek készítésénél szokásos vivőanyagokkal, illetve segédanyagokkal tablettákat, pilulákat, kapszulákat, drazsékat, kúpokat, kenőcsöket, zseléket, krémeket, púderokat, folyadékokat, hintőporokat, aeroszolokat vagy egyéb gyógyszerkészítményeket készítünk.
HU78DE957A 1977-04-04 1978-04-01 Process for preparing new 1-/3-/3,4,5-trimethoxy-phenoxy/-2-hydroxy-propyl/-4-aryl-piperazine derivatives HU179952B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB14100/77A GB1583372A (en) 1977-04-04 1977-04-04 1-(3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl)-4-aryl piperazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU179952B true HU179952B (en) 1983-01-28

Family

ID=10034980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78DE957A HU179952B (en) 1977-04-04 1978-04-01 Process for preparing new 1-/3-/3,4,5-trimethoxy-phenoxy/-2-hydroxy-propyl/-4-aryl-piperazine derivatives

Country Status (23)

Country Link
JP (1) JPS6038383B2 (hu)
AR (1) AR222149A1 (hu)
AT (1) AT360997B (hu)
AU (1) AU516315B2 (hu)
BE (1) BE865642A (hu)
CA (1) CA1124718A (hu)
CH (1) CH638795A5 (hu)
CS (1) CS249503B2 (hu)
DE (1) DE2814168A1 (hu)
DK (1) DK145225C (hu)
ES (1) ES468486A1 (hu)
FI (1) FI69627C (hu)
FR (1) FR2395264A1 (hu)
GB (1) GB1583372A (hu)
HU (1) HU179952B (hu)
MX (1) MX6120E (hu)
NL (1) NL7803540A (hu)
NO (1) NO149209C (hu)
PL (1) PL112249B1 (hu)
SE (1) SE435507B (hu)
SU (1) SU893133A3 (hu)
YU (1) YU40513B (hu)
ZA (1) ZA781889B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4335126A (en) * 1977-03-10 1982-06-15 Degussa Aktiengesellschaft 1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-aryl-piperazine-derivatives having pharmaceutical activity
FR2488892A2 (fr) * 1977-04-04 1982-02-26 Degussa Nouveaux derives 1-(3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl)-4-aryl-piperaziniques, procede pour leur preparation et leur application en tant que medicament
DE2824764A1 (de) * 1978-06-06 1979-12-20 Hoechst Ag Neue pyridylpiperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3023369A1 (de) * 1980-06-23 1982-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2568878B1 (fr) * 1984-08-07 1986-11-21 Cortial Nouveaux derives de (phenylpiperazinylethylamine ethoxy)-4 phenol, leur methode de preparation et leur application therapeutique

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA967965A (en) * 1968-12-24 1975-05-20 Hoffmann-La Roche Limited Aromatic ethers and process for the manufacture thereof
FR2068051A5 (hu) * 1969-11-26 1971-08-20 Robert Jean
CA1012540A (en) * 1972-06-17 1977-06-21 Sumitomo Chemical Company 2-propanol derivatives and preparation thereof
DE2235597A1 (de) * 1972-07-20 1974-01-31 Boehringer Mannheim Gmbh 1-eckige klammer auf 3-(5,6,7,8tetrahydronaphth-1-yl-oxy) -propyl eckige klammer zu -piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
PL205745A1 (pl) 1979-05-07
ATA233078A (de) 1980-07-15
JPS6038383B2 (ja) 1985-08-31
ES468486A1 (es) 1979-01-16
FI781009A (fi) 1978-10-05
AT360997B (de) 1981-02-10
JPS53130682A (en) 1978-11-14
CH638795A5 (en) 1983-10-14
ZA781889B (en) 1979-03-28
AU3470378A (en) 1979-10-11
DE2814168C2 (hu) 1989-02-16
YU76778A (en) 1982-10-31
AR222149A1 (es) 1981-04-30
FR2395264B1 (hu) 1980-03-07
SE435507B (sv) 1984-10-01
PL112249B1 (en) 1980-10-31
NO149209B (no) 1983-11-28
DK145225B (da) 1982-10-11
SU893133A3 (ru) 1981-12-23
NO781159L (no) 1978-10-05
DK145225C (da) 1983-04-11
FI69627B (fi) 1985-11-29
AU516315B2 (en) 1981-05-28
YU40513B (en) 1986-02-28
DK146678A (da) 1978-10-05
FI69627C (fi) 1986-03-10
CS249503B2 (en) 1987-03-12
CA1124718A (en) 1982-06-01
GB1583372A (en) 1981-01-28
BE865642A (fr) 1978-10-03
NO149209C (no) 1984-03-07
NL7803540A (nl) 1978-10-06
MX6120E (es) 1984-11-19
DE2814168A1 (de) 1978-10-05
FR2395264A1 (fr) 1979-01-19
SE7803742L (sv) 1978-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU867298A3 (ru) Способ получени производных пиперидина или их солей
US2927924A (en) Novel phenethyl-substituted piperazines
GB2163151A (en) New arylic derivatives of piperazine, the method of preparing same and their application in therapeutics
US3974158A (en) 2-(Substituted anilino)methylmorpholines
US4022900A (en) Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents
US3674799A (en) (4'-(phenyl-3 6-dihydro-1-(2h)-pyridyl)-2-hydroxy propoxy-anilides and derivatives thereof
PL89037B1 (hu)
EP0061149B1 (en) Alkylenedioxybenzene derivatives and acid addition salts thereof and a process for their preparation
US3000892A (en) 1-aroylalkyl-4-aroylpiperazines
HU179952B (en) Process for preparing new 1-/3-/3,4,5-trimethoxy-phenoxy/-2-hydroxy-propyl/-4-aryl-piperazine derivatives
CA1046515A (en) 1,2-diphenylethanolamine derivatives and their salts and the preparation thereof
PL141127B1 (en) Method of obtaining bis-/piperazinylo or homopiperazinylo/-alkanes
US3954763A (en) N-Metatrifluoromethylthiophenyl-piperazine
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
US3751390A (en) Substituted dibenzofuran
US3822266A (en) (3-(1-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy)acetanilides
US3051710A (en) Glycolic acid amide derivatives of piperazine and use thereof
US3007928A (en) Chz-chz
US3816434A (en) 4-(3-(4-phenyl-piperidino)-2-hydroxy-propoxy)-benzophenones
US3929902A (en) 1-Phenyl-2, 3-butadien-1-ols
US3038901A (en) Phenylpiperazinylalkyl esters
US3173917A (en) Method of preparing substituted phenylpiperazines
GB2067560A (en) 1-phenyl-4-morpholino-1-buten-3-ol derivatives their preparation and compositions containing them
US4029786A (en) Morpholine derivatives for treating depression
CA1041098A (en) 1-(3-(naphthyl-1-yl-oxy)-propyl)-piperazine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee