HU192090B - Process for preparing new tetrazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds - Google Patents
Process for preparing new tetrazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU192090B HU192090B HU844608A HU460884A HU192090B HU 192090 B HU192090 B HU 192090B HU 844608 A HU844608 A HU 844608A HU 460884 A HU460884 A HU 460884A HU 192090 B HU192090 B HU 192090B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- propyl
- hydroxy
- solid
- Prior art date
Links
- 0 CCc1c(*)c(O)c(*)cc1 Chemical compound CCc1c(*)c(O)c(*)cc1 0.000 description 3
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
- C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
- C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgyaeljárás új tetrazolil-származékok ás a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az új (II) általános képletü vegyületeknél R1 jelentése 1 -4 szénatomos alkil-csoport,
R1 jelentése 1 -5 szénatomos alkil-csoport,
Rs jelentése hidrogénatom n jelentése 2,3,4 vagy 5,
X jelentés oxigénatom,
A R4 helyén N-védőcsoportot tartalmazó (11) általános képletü vegyületek, a (II) általános képletü vegyültek előállításához szükséges intermedierek. A (Π) általános képletü vegyületek leukotrién inhibitorok és ezért számos farmakológiai állapot kezelésére alkalmasak. így pl. használhatók az akut túlérzékenységi betegségek gyógykezelésére és megelőzésére, beleértve az asztmát is, alkalmasak a status asthmaticus csillapítására.
A (II) általános képletben az 1—4 szénatomos alkilcsoporthoz tartozik, pl. a metil·, etil-, propil-, izopropil· vagy terc-butil-, előnyösen metil·, etil- vagy propilcsoport. A (II) általános képletben R4 rövidszénláncú alkoxi-benzil-csoport. Az utóbbi védőcsport alkalmas arra a reakcióra, amelyben a tetrazilcsoportot a diaril csoporthoz kapcsoljuk. Az ilyen védett tetrazolil-reagensek ismertek és pl. megtalálhatók a 2 006 782 számú brit szabadalmi leírásban és a kémiai irodalomban, (pL J.Med. Chem. (1981), 24, 724) R4 előnyösen para-metoxj-benzil-csoport.
Előnyösek azok a (II) általános képletü vegyületek amelyeknél X jelentése oxigénatom, n jelentése 2, 3, 4 vagy 5, R1.1 —4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom. Leginkább előnyös, hogyha R1 és R3 metil-és propilcsoportot jelent.
A (Π) általános képletü vegyületek előállítása úgy történhet, hogy a fent megadott (III) általános képletü vegyületről, melyben R4 jelentése a fent difiniált N-védőcsport, a védőcsoportot eltávolítjuk. A találmány szerint a (Q) általános képletü vegyületeket ahol R1, R3, R3, n és Xjelentése a fenti - tehát úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletü vegyületet savval reagáltatunk, R4 jelentése a fent difiniált N-védőcsoport.
A reakciót savas közegben végezzük 0—100, előnyösen 80-90 C° közötti hőmérsékleten. A savas reagens pl. trifluor-ecetsavat jelent anizol, mint katalizátorjelenlétében. Α(ΙΠ) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletü vegyületet, ahol R1, R ,R , n és Xjelentése a fenti, egy (V) általános képletü savkloriddal reagáltatunk, ahol R4 jelentése rövidszénláncú alkoxi-benzil-csoport és Y jelentése halogénatom. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, pl. diklórmetánban hajtjuk végre -10 és 30 C° közötti hőmérsékleten, pl. 5-25 C° között, bázis, előnyösen pridin jelenlétében. Az (V) általános képletü vegyületet rendszerint in situ állítjuk elő, egy (VI) általános képletü só, ahol M* egyértékű fémkation, előnyösen alkálifémkation, p.. nátriumion vagy káliumion, halogénező szerrel, pl. tionilhalogeniddel vagy oxalilhalogeniddel, különösen oxalilfluoriddal történő reagáltatásával, szerves oldószerben, pl. toluolban, bázis, előnyösen piridin jelenlétében. A reakciót -10 +30, pl. 5-25 C° közötti hőmérsékleten végezhetjük.
A (IV) általános képletü intermediert úgy állítjuk elő, hogy a megfelelően szubsztituált (VII) általános tópletű fenolt - ahol R1 és R3 jelentése a fenti - egy (VIII) általános képletü halogénalkiloxi-származékkal
- ahol Y jelentése halogénatom, kUlnösen klóratom
- reagáltatjuk, megfelelő kondenzálószer, pl. nátriumhidrid és nátriumjodid kombinációja jelenlétében melegítés közben.
A reakdó terméke a (IX) általános képletü vegyület, amelyet ezután ismert módon redukálhatunk, pl. hidrogén és palládium alkalmazásával és így egy (X) általános képletü amint kapunk. A (VI) általános képletű vegyületek ismertek, pl. a 2 006 782 sz. brit szabadalmi leírásból és előállíthatók danohangyasav-etilésztérből és a megfelelő benzil-azidból kiindulva.
Az előállított vegyületek gyógyászatilag aktívak leukotrién-inhibitorok és ezt a következő tesztek során mutattuk ki: ·
a) in vitro teszt tengerimalac ileumszegmensén: 10 ng - 50 ug koncentrációban, Schild, 1947 Brit J. Pharm. 2 197—206 módszere szerint és antagonistaként LTD4-et alkalmazunk (a következő példák anyagai IC50 értéke az LTD-vel szemben kisebb, mint 10-4 mól),
b) in vivő tengerimalac tüdőműködési teszt Austen és Drazen szerint (1974. J.Clin. Invest. 53 1 679-1685) 0,05 ug - 5 mg/kg intravénás dózis-szintnél,
c) módosított Heixheimer teszt (Joruanl ofPhysiology London 117 251 (1952),25-200 mg/kg dózisnál. A Herxheimer teszt tengerimalacon LTD4-által előidézett hörgőgörcsön alapszik, amely hatsonlít az emberben kiváltott asztmás, rohamhoz. A vegyületek gátolják a leukotriének képződését is, ezt mutatban abban a tesztben mutatott hatásúk, melyet Harvey és Osbome a Journal of Pharmacological Methods 9 147 -155 (1983) irodalmi helyen írtak le.
Ennek megfelelően a vegyületeket olyan betegségek gyógykezelésére alkalmazhatjuk, amelyekben a leukotriének hatása érvényesül. Ide tartoznak az akut túlérzékenységi betegségek, a tüdőrendszer allergiás reakciói, amelyeknek során a hörgő görcseit a leukotriének okozzák, pl. az allergiás tüdőrendelienességek, mint pl. a külső asztma és az ipari asztmák, pl. farmer tüdő és „Pigeon Fancier” tüdő és más gyulladásos betegségek, melyek akut és krónikus fertőző betej^égekkel kapcsolatosak, pl. az allergiás bőrbetegségek, a rendellenes elhelyezkedésű és atópiás ekcémák,a pikkelysömör, kontakt túlérzékenység és angioneurotikus ödéma, a gronchitis és tisztás fibrozis, valamint a reumás láz.
A vegyületeket különböző módon adagolhatjuk, pl. orálisan vagy rektálisan, inhalálással, topikálisan vagy parenterálisan, pl. injekciózás útján és általában gyógyászati készítmény formájában használjuk. A találmány kiteljed ezen gyógyászati készítmények ismert módon történő előállítására és általában legalább egy hatóanyagot keverünk össze gyógyászatilag elfogadható hígítóval vagy hordozóval. Rendszerint a hatóanyagot keverjük vagy hígítjuk a hordozóval és/vagy bezárjuk egy hordozóba, amely pl. lehet kapszula, zacskó, papír vagy más tartóanyag formájában. Ha a hordozó hígítóként szolgál, lehet szilárd, félegszilárd vagy folyékony halmazállapotú és szolgálhat segédanyagként vagy oldószerként. így a készítmény előállítható tabletta, ostya, zacskó, elixir, szuszpenzió, aeroszol formájában, szilárd vagy folyékony közegben. Előállíthatunk pl. legfeljebb 10% hatóanyagot tartalmazó kenőcsöt, kemény vagy lágy zselatin kapszulát, kúpot, injekciós oldatot, szuszpenziót és sterilen csomagolt porokat. Az inhalalási adagolási mód-esetében aeroszolt, permetezőt és gőzölőedényt is használha-21
192.090 tünk.
A megfelelő hordozókhoz tartozik a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbitol, mannitol, a keményítők, gumiarábikum, kalciumfoszfát, alginátok, tragantmézga, zselatin, szirup, metil-cellulóz, metil· és propilhidroxi-benzoát, talkumok, magnéziumsztearát és ásványi olaj. A találmány szerinti készítntényeket úgy álltjuk elő, hogy gyoisan ható vagy késleltetett hatású hatóanyagot kapjunk.
Ha a készítményeket egységdózis formájában állítjuk elő, előnyös, hogyha minden egységdózis forma
5-500 mg, méginkább 25-200 mg hatóanyagot tartalmaz. Az egységdózisforma olyan fizikai egységekből áll, amelyek alkalmasak ember és állat számára egységdózisként és minden egyes egység előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amely a kívánt gyógyhatás elérésre elegendő a szükséges hordozókkal együtt. A hatóanyagok széles dózishatáron belül hatásosak, így pl. a napi dózis rendszerint 0,5-300 mg/kg közé esik. Előnyösen ez az intervallum 5-100 mg/kg. az adagolandó hatóanyagmennyiséget azonban az orvos határozza meg a különböző körülmények függvényében. Ide tartozik a kezelendő állapot, az adagolási mód, az adagolt vegyület és ezért a fenti dózishatár nem korlátozó jellegű.
A következő példák a találmány további részleteit szemléltetik:
Példák a kiindulási anyagok előállítására
i) 1 -(2-hidroxi-3-propil-4-(3-(4-hidro-fenoxi)-propoxi
-fenil)-etanin
6,1 g 50%-os nátriumhidrid 200 ml vízmentes dimetilformamiddal készített diszperziójához hozzáadunk
24,6 g 2,4-dihidroxi-3-propil-acetofenont 20 ml dimetilformamidban oldva, csepegtetés és keverés közben nitrogénáramban. A kapott oldatot 100 C -ra melegítjük és gyorsan hozzáadunk 27,3 g 4-nitro-l-(3klór-propoxy-benzolt és 19 gnátriumjodidot. A reakcióelegyet éjjel 100 C°-on kevertetjük, lehűtjük és csökkentett nyomáson barna olajjá pároljuk. Az olajat vízzel felvesszük, kétszer extraháljuk diklórmetánnal és 2x2n vizes nátriumhidroxiddal és vizes nátriumtioszulfáttal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson sötétbarna szilárd anyaggá pároljuk be.
j A szilárd anyagot metanolból átkristályosítjuk és aktív szénnel kezelve halványsárga tűk formájában -kapjuk a terméket, amely 98 C°-on olvad. Termelés (67%).
ii) 1 -(24iidroxi-3-proprl-4-(2-(4-nitro-fenoxr)-etoxi)-fenil-etanon
1,78 g nátriumhidrid 60 ml dimetilformamiddal készített 50%-os diszperziójához 7,22 g2j4-dihdiroxi3-propil-acetofenon 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük, keverés közben nitrogénáramban. Az oldatot 100 C°-ra melegítjük és gyorsan hozzáadunk 7,5 g 4-nitro-l-(2-klór-etoxi)-benzolt és
5,5 g nátriumjodidoL A reakcióelegyet 100 C°-on keverjük 20 óra hosszat, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepárolva barna olajat kapunk. Az olajat vízben felvesszük, háromszor extraháljuk diklórmetánnal és kétszer mossuk 2n nátriumhidroxiddal és vizes nátriumtioszulfáttal, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd leszűrjük és csökkentett nyomáson bepárolva barna szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot metanolból átkristályosítjuk és igy sárga kristályos szilárd anyagot kapunk, amely 124-125 C-on olvad. Termelés /4%. Az alábbi vegyületeket állítottuk elő hasonló módon:
l-(2-hidraxi-3-propil-4-(4-(4-nitro-fenoxi)-butoxi)-f< nil-etanon, op: 103-105 C° (metanol).
l-(2-hidroxi-3-propil-4-(5-(4-nitro-fenoxi)-pentoxi)· fenil-etanon, op: 98—100 C° (etanol).
iii) 1 -(2-hidroxi-3-propil-4-(3-(4-amino-fenoxi)-propoxi)-fenű)-etanon
19,6 g l-(2-hidroxi-3-propil-4-(3-(4-nitro-fenoxi)· propoxi)-fenil)-etanont feloldunk 300 metanol és 100 ml dimetilformamid elegyében. Ehhez az elegyhez nitrogénáramban 1 g 5%-os 50 ml etanolban oldott palládrum/csontszén katalizátortszuszpenziót adunk. A szuszpenziót ezután Parr készüléken 4 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük, szobahőmérsékleten 90 percig.
A szuszpenziót celiten keresztül leszűrjük, etanollal mossuk és a szűrletet csökkentett nyomáson barna olajjá pároljuk be, ezt vízzel eldörzsöljük és leszűrve szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk, (aktív szénnel kezelve) és ff','r szilárd anyagot kapunk, amely 75-77 C°-on olvad. Termelés: 82%.
ív) 1 -(2-hidroxi-3-propil-4-(2-(4-amino-fenoxi)-etoxi-fenil)-etanon g l-(2-hidroxi-3-propil-4-(2-(4-nitro-fenoxi)-etoxi)-fenil)-etanont feloldunk 250 ml etanol és 60 ml dimetilformamid elegyében és ehhez nitrogénáramban hozzáadunk 500 mg 5%-os palládium/csontszén katalizátort 50 ml etanolban szuszpendálva. A szuszpenziót Parr-féle készüléken 4 atmoszféra nyomáson szobahőmérsékleten 2 óra hosszat hidrogénezzük. A szuszpenziót celiten keresztül leszűrjük, etanollal mossuk és a szürletet csökkentett nyomáson bepárolva barna olajat kapunk. Az olajat vízzel eldörzsölve és leszűrve szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot etanolból átkíistályosítjuk és így krémszínű szilárd anyagot kapunk, amely 73-74 C°-on olvad. Termelés: 65%. A következő vegyületeket hasonlóan állítjuk elő:
-(2-hidroxi-3 -propil-4-(4-(4-amino-fenoxi)-butoxi)fenil)-etanin, l-(2-hidroxi-3-propil-4-(5-(4-amino-fenoxi)-pentoxi)fenil)-etanon, mely utóbbinak olvadáspontja 70—72 C° (etanol).
1. példa
N-(4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi)-fenil-l-(4-metoxi-fenil-metil)-lH-tetrazol-5-karboxamid g a 2 006 782 számú brit szabadalmi leírás szerint előállított l-(4-metoxi-fenil-metil)-lH-tetrazal-5karbonsav -káliumsó és 1,8 ml pitidin elegyét együtt keverjük 140 ml vízmentes toluolban 10 C6-on, 30,7 ml oxalilkloridot csepegtetünk hozzá és az elegyet 1 óra hosszat 15 C°-on keverjük. A szuszpenziót leszűrjük és a maradék szilárd anyagot 100 ml vízmentes toluollal mossuk. A szürletet és a mosóanyagokat ezután csökkentett nyomáson 30 C° alatti hőmérsékleten bepároljuk és így nyers sárga savkloridotkapunk, amelyet feloldunk 20 ml diklórmetánban és hozzá·
192.090 csepegtetünk 12,5 g l-(2-hidroxí-3-pronil-4-(3-aminofenoxi)-propoxi)-fenil)-etanonhoz és 2,8 ml piridinhez 140 ml vízmentes diklórmetánban, 10 C°-on. Az adagolás után az elegyet hagyjuk 25 C°-ra melegedni és 24 óra alatt 2x150 ml vízzel és 100 ml telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson bepárolva barna szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot éterrel eldözsöljük, leszűrjük és acetonitrilből átkristályositjuk. Halványbama szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 122-125 C°. Termelés:45%.
2. példa
N-(4-(2-(4-ecetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-etoxi)fenil)-l -(4-metoxi-fenil-metil)-l H-tetrazol-5-karboxamid
6,28 g l-(4-metoxi-fenil-metil)-lH-tetrazol-5-karboasav-káliumsó és 1,1 ml piridin elegyét 90 ml vízmentes toluolban keveijük 10 C°-on. Hozzácsepegtetünk 19,3 ml oxalilkloridot és az elegyet 15 C0-on 1 óra hosszat keveijük. A szuszpenziót leszűrjük és a maradékot 100 ml vízmentes toluollal mossuk. Az egyesített szűrleteket és mosófolyadékokat csökkentét tett nyomáson 30 C° alatt bepároliuk és így egy nyers sárga savkloridot kapunk, melyet feloldunk 20 ml vízmentes diklórmetánban és hozzácsepegtetjük 7,6 g l-(2-hidroxi-3-propil-4-(2-(4-amino-fenoxi)-etoxi)-fenil)-etanonhoz és 1,7 ml piridinhez 100 ml vízmentes diklórmetánban 10 C°-on. Az adagolás után az elegyet hagyjuk 25 C°-ra felmelegedni, 18 óra hosszat, kétszer 100 ml vízzel és 100 ml telített sóoldattaí mossuk, majd magnéziumszulíat felett szárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson bepárolva halványbamaszfnű szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot aoetonitrilből átkristályosítva halványsárga szilárd anyag keletkezik, amely 223-225 C°-on olvad. Termelés:77%.
Haosnlóan állítottuk elő az alábbi vegyületeket:
N-(4-(4-(4-acetil-3-hidroxi-2-proprl-fenoxi)-butoxi)-fenil)-l -(4-metoxi-fenil-metil)-Í H-tetrazd-5-karboxamid, op.: 111-113 C° (CH3CH). Termelés: 67%. N-(-(5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)^entoxl)-fenil)-l -(4-metoxi-fenil-metil)-l H-tetrazol-5-karboxamid, op.: 107-110 C° (CH3CH). Termelés: 70%.
I.
3. példa
N-(4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi fenil)-1 H-tetrazol-5-karboxamid
Az 1. példa alapján előállított N-helyettesített 1-(4 -metoxi-fenfl-metil)-tetrazol-5-karboxamid és 3 g -jának és 2,2 g anizolnak 30 ml trifluorecetsawal készített oldatát 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és így barna szilárd anyag marad vissza, amelyet 30 percig keverünk éterrel, leszűmk és halvány barna szilárd anyagot kapunk szárítás után. A szilárd anyagot etanolból átkristályositjuk és így sárgásbarna kristályos anyagot kapunk, amely 200-202 C°-on olvad. Termelés: 90%.
4. példa
N -(4-(2-(4-ace til-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-etoxi)fenil )-l H-tetrazol-5-karboxamid
A 2. példa alapján előállított, N-helyettesített l-(4metoxjfenilmetil)-tetrazol-5-karboxamid 45 g-jának és 3,3 g anizolnak 45 ml trifluorecetsawal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt két óra hosszat melegítjük és az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 30 percig keverjük éterrel, leszűrjük és barna szilárd anyagot kapunk, melyet etanolból átkristályosítunk. Sárgásbarna szilárd anyagot kapunk, amely 201-203 (7-on olvad. Termelés: 77%.
A következő vegyületeket hasonlóan állítjuk elő: N-(4-(4-(4-aceti]-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-butoxi)-fenil)-lH-tetrazol-5-karboxajnid, op.: 190-191 Ce (etanol). Termelés: 60%.
N-(4-(5-(4-aceti]-3-hidoxi-2-propil-fenoxi)-pentoxi)-fenil)-lH-tetrazol-5-karboxamid,op. 142-144 C°, ' (CH3CN) Termelés: 75%.
Áz alábbi példák a gyógyszerkészítmények előállításának illusztrálására szolgálnak.
5. példa Aeroszol
Hatóanyag 100 mg etanol 30 ml felhajtógáz 12/114 tetszés szerint
A hatóanyagot feloldjuk az etanolban, üveg edényekbe töltjük és adagolásszeleppel lezárjuk (0,05 miig kalibrálva és megtöltjük a felhajtógázzal.
6. példa
Tabletta
Hatóanyag 100 mg szárított kéményítő 400 mg polivinil-pirrolidon 50 mg nátrium-karboxi-metil-keményítő 50 mg sztearinsav 20 mg
A hatóanyagot és a keményítőt összekeverjük és a polivinil-pirrolidon alkoholos oldatával összegyúrjuk.
A masszát szitán keresztül extrudáljuk, szárítjuk, mé- { tetézzük és összekeverjük a nátgum-karboxi-metil-ke* > ményítővel és sztearinsavval, mielőtt a tablettázógé- ! pen préseljük. 620 mg-os tablettákat kapunk. ’
7. példa )
Kapszula j
Hatóanyag 50 mg folyékony keményítő 300 mg j.
fluid szilicon 5 mg ;
A keményítő egy részét összekeverjük a szilicon ' fluidummal, a porhoz adjuk a hatóanyagot és a keményítő maradékát. Az összekevert elegyet keményzselatin kapszulákba töltjük.
Claims (3)
1. Eljárás (II) általános képletű vegyületek - ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, n jelentése 2,3,4 vagy 5,
X jelentése oxigénatom, előállítására, azzal jellemezve, hogy
192.090
a.) egy (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű savkloriddal - ahol R4 jelentése rövidszénláncú alkoxi-benzilcsoport és Y jelentése halogénatom - reagáltatunk és a kapott (III) általános képletű vegyületet, eltol R4 rövidszénláncú alkoxi-benzilcsoportot jelent, egy savval reagáltatjuk, vagy aj) egy (III) általános képletű vegyületet, ahol R rövidszénláncú alkoxi-benzilcsoportot jelent, egy savval reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti aj) vagy a2) eljárás R1 helyén 1—4 szénatomos alkil·, R3 helyén 1—4 szénatomos alkilcsopotot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, ahol n és g X jelentése az 1. igénypontban megadott — előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás R1 helyén me Illés R3 helyén propilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyültek előállítására, azzal jellemezve
10 hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838333665A GB8333665D0 (en) | 1983-12-16 | 1983-12-16 | Organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT36807A HUT36807A (en) | 1985-10-28 |
| HU192090B true HU192090B (en) | 1987-05-28 |
Family
ID=10553447
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU844608A HU192090B (en) | 1983-12-16 | 1984-12-11 | Process for preparing new tetrazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4675333A (hu) |
| EP (1) | EP0147973A1 (hu) |
| JP (1) | JPS60146880A (hu) |
| KR (1) | KR850004470A (hu) |
| AU (1) | AU3668384A (hu) |
| CA (1) | CA1228857A (hu) |
| DK (1) | DK596784A (hu) |
| ES (1) | ES8702379A1 (hu) |
| FI (1) | FI844849L (hu) |
| GB (2) | GB8333665D0 (hu) |
| GR (1) | GR81223B (hu) |
| HU (1) | HU192090B (hu) |
| IL (1) | IL73776A (hu) |
| NZ (1) | NZ210502A (hu) |
| PH (1) | PH21750A (hu) |
| PL (1) | PL144287B1 (hu) |
| PT (1) | PT79650B (hu) |
| SU (1) | SU1376944A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA849677B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0165897B1 (de) * | 1984-05-24 | 1989-03-15 | Ciba-Geigy Ag | Neue Resorcinäther |
| PT81492B (pt) * | 1985-09-17 | 1988-03-03 | Ciba Geigy Ag | Processo para a preparacao de novos eteres de resorcina fluorados |
| US4808604A (en) * | 1985-10-03 | 1989-02-28 | Ciba-Geigy Corporation | N-(substituted phenyl) tetrazol-5-yl carboxamides and anti-allergic use thereof |
| PT81374B (pt) * | 1985-10-25 | 1988-02-17 | Ciba Geigy Ag | Processo para a preparacao de novos eteres da resorcina |
| GB8800099D0 (en) * | 1988-01-05 | 1988-02-10 | May & Baker Ltd | New chemical process |
| DE3829431A1 (de) * | 1988-08-31 | 1990-03-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Sulfonamide mit tetrazolylrest, verfahren zur ihrer herstellung sowie arzneimittel |
| JP2527488Y2 (ja) * | 1990-09-10 | 1997-02-26 | 三菱アルミニウム株式会社 | レトルト食品用包装袋 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7810634A (nl) * | 1977-10-28 | 1979-05-02 | May & Baker Ltd | Tetrazool-derivaten. |
| GB2006782B (en) * | 1977-10-28 | 1982-06-16 | May & Baker Ltd | Tetrazole derivatives |
| NZ194844A (en) * | 1979-09-05 | 1983-07-29 | Glaxo Group Ltd | Phenoxyalkoxyphenyl derivatives and pharmaceutical compositions |
| EP0056172B1 (en) * | 1981-01-09 | 1985-04-03 | FISONS plc | Phenoxy- and thiophenoxy compounds, methods for their preparation and pharmaceutical formulations containing them |
| US4567201A (en) * | 1981-11-25 | 1986-01-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Diphenoxypropane derivatives and compositions of antiasthmatic and antiinflammatory agents thereof |
| IE54269B1 (en) * | 1981-12-30 | 1989-08-02 | Ici America Inc | Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives |
| AU548915B2 (en) * | 1983-02-25 | 1986-01-09 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | Plasma treatment |
-
1983
- 1983-12-16 GB GB838333665A patent/GB8333665D0/en active Pending
-
1984
- 1984-12-05 US US06/678,445 patent/US4675333A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-07 ES ES538365A patent/ES8702379A1/es not_active Expired
- 1984-12-07 CA CA000469573A patent/CA1228857A/en not_active Expired
- 1984-12-07 FI FI844849A patent/FI844849L/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-12-10 PT PT79650A patent/PT79650B/pt unknown
- 1984-12-10 NZ NZ210502A patent/NZ210502A/en unknown
- 1984-12-10 GR GR81223A patent/GR81223B/el unknown
- 1984-12-10 IL IL73776A patent/IL73776A/xx unknown
- 1984-12-11 PL PL1984250868A patent/PL144287B1/pl unknown
- 1984-12-11 EP EP84308608A patent/EP0147973A1/en not_active Ceased
- 1984-12-11 HU HU844608A patent/HU192090B/hu unknown
- 1984-12-11 GB GB08431229A patent/GB2151227B/en not_active Expired
- 1984-12-12 PH PH31566A patent/PH21750A/en unknown
- 1984-12-12 JP JP59262656A patent/JPS60146880A/ja active Pending
- 1984-12-12 ZA ZA849677A patent/ZA849677B/xx unknown
- 1984-12-13 DK DK596784A patent/DK596784A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-13 SU SU843824680A patent/SU1376944A3/ru active
- 1984-12-14 KR KR1019840007965A patent/KR850004470A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-12-14 AU AU36683/84A patent/AU3668384A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8702379A1 (es) | 1986-12-16 |
| IL73776A0 (en) | 1985-03-31 |
| US4675333A (en) | 1987-06-23 |
| GB8333665D0 (en) | 1984-01-25 |
| ES538365A0 (es) | 1986-12-16 |
| GR81223B (en) | 1985-04-11 |
| NZ210502A (en) | 1987-03-06 |
| DK596784A (da) | 1985-06-17 |
| DK596784D0 (da) | 1984-12-13 |
| KR850004470A (ko) | 1985-07-15 |
| PT79650A (en) | 1985-01-01 |
| ZA849677B (en) | 1986-04-30 |
| EP0147973A1 (en) | 1985-07-10 |
| FI844849A0 (fi) | 1984-12-07 |
| IL73776A (en) | 1988-02-29 |
| HUT36807A (en) | 1985-10-28 |
| GB8431229D0 (en) | 1985-01-23 |
| PH21750A (en) | 1988-02-18 |
| CA1228857A (en) | 1987-11-03 |
| JPS60146880A (ja) | 1985-08-02 |
| PL144287B1 (en) | 1988-05-31 |
| GB2151227B (en) | 1987-09-03 |
| PL250868A1 (en) | 1985-07-30 |
| AU3668384A (en) | 1985-06-20 |
| PT79650B (en) | 1986-12-22 |
| GB2151227A (en) | 1985-07-17 |
| SU1376944A3 (ru) | 1988-02-23 |
| FI844849L (fi) | 1985-06-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU667107B2 (en) | Thiazolylvinylphenyl derivatives | |
| CA1064933A (en) | Benzoic acids, their derivatives and process for preparing them | |
| US4423049A (en) | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines | |
| DE69224697T2 (de) | Verbindungen, nützlich als leukotriene Antagonisten | |
| US4760064A (en) | Carbostyril compounds, compositions containing same and processes for preparing same | |
| SK280143B6 (sk) | Heterobicyklické zlúčeniny, spôsoby ich prípravy a | |
| JPS62212334A (ja) | 高過敏性疾病の治療剤としてのアリ−ル及びヘテロアリ−ルエ−テル類 | |
| US4490369A (en) | Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use | |
| JPS625967A (ja) | ピリダジノン誘導体 | |
| US4829058A (en) | Substituted bis-(4-aminophenyl)-sulfones | |
| US4364956A (en) | 5-Substituted pyranone compounds and their use as pharmaceuticals to treat an immediate hypersensitivity condition | |
| HU192090B (en) | Process for preparing new tetrazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| US20090176841A1 (en) | Novel 6-5 system bicyclic heterocyclic derivative and its pharmaceutical utility | |
| US5599941A (en) | N-substituted trifluoromethylphenyltetrahydropyridines process for the preparation thereof intermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0049779B1 (en) | 3-aminoindazole derivatives and process for preparation thereof | |
| US4675334A (en) | Tetrazolyl compounds and their use as anti allergic agents | |
| US4737501A (en) | Substituted piperazinyl oxindol compounds and cardiotonic compositions containing the same | |
| US3905990A (en) | Basically substituted benzimidazole derivatives | |
| US3420823A (en) | Dibenzothiazines | |
| CA1247628A (en) | Resorcinol ethers | |
| JPH04297466A (ja) | テトラゾール誘導体及び医薬 | |
| US3828030A (en) | Chalcone derivatives and preparation thereof | |
| CA1105037A (en) | N-(4-pyrazolidinyl) benzamides | |
| GB2051796A (en) | (3 - alkylamino - 2 - hydroxypropoxy)-furan - 2 - carboxylic acid anilides and physiologically tolerated acid addition salts thereof processes for their preparation and medicaments containing them | |
| HU199792B (en) | Process for producing new indolecarboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |