ES2234209T3 - Procedimiento y productos intermedios para la fabricacion de productos de piridin-2,3-dicarboxilato. - Google Patents
Procedimiento y productos intermedios para la fabricacion de productos de piridin-2,3-dicarboxilato.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA UN PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR UN DERIVADO DE PIRIDINA - 2,3 - DICARBOXILATO, A TRAVES DE LA REACCION DE UN DIALQUIL ALCOXI(O ALQUILTIO)OXALACETATO, CON UN COMPUESTO DE ACROLEINA SUSTITUIDO APROPIADAMENTE, EN PRESENCIA DE UNA FUENTE DE AMONIACO Y DE UN DISOLVENTE. LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA ASIMISMO COMPUESTOS INTERMEDIARIOS UTILES DE FORMULA IV.
Description
Procedimiento y productos intermedios para la
fabricación de productos de
piridin-2,3-dicarboxilato.
Los derivados de
piridin-2,3-dicarboxilato son
productos intermedios útiles para la preparación de ácidos, ésteres
y sales
2-(2-imidazolin-2-il)nicotínicos
herbicidas, tales como los descritos en U.S. 5.334.576 y U.S.
4.798.619. Métodos de la literatura para preparar
piridin-2,3-dicarboxilatos
substituidos incluyen técnicas degradativas que requieren métodos
oxidativos peligrosos tales como oxidación con ácido nítrico u
oxidación con peróxido básico de los precursores
2,3-dialquílicos o quinolínicos. Síntesis de
novo convencionales de
piridin-2,3-dicarboxilatos que
emplean diésteres de oxalacetato, o sus sales metálicas, tales como
las descritas en U.S. 5.047.542 y JP 01135768A, dan generalmente
productos con bajo rendimiento y baja pureza. El uso de diésteres de
oxalacetatos halogenados para preparar derivados de
piridin-2,3-dicarboxilato, aunque es
eficaz, requiere la formación de
\alpha-halo-\beta-cetoésteres
inestables tales como clorooxalacetato de dietilo, que se sabe que
se descomponen térmicamente, liberando HCl gaseoso y creando
condiciones potencialmente peligrosas y tóxicas.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que
pueden prepararse eficazmente y económicamente derivados de
piridin-2,3-dicarboxilato usando
compuestos de diéster de alcoxi(o
alquiltio)oxalacetato, como materiales de partida o como
productos intermedios in situ.
Por lo tanto, un objetivo de esta invención es
proporcionar un procedimiento seguro, eficaz, económico y
medioambientalmente compatible para fabricar derivados de
piridin-2,3-dicarboxilato.
Otro objetivo de esta invención es proporcionar
una fuente fácilmente accesible y cómodamente disponible de
materiales de partida, útiles para dicho procedimiento.
Una característica del procedimiento de la
invención es que los principales productos secundarios son alcoholes
y tioles que pueden recuperarse fácilmente mediante destilación o
extracción.
Otra característica del procedimiento de la
invención es que los alcoholes y tioles recuperados pueden
reciclarse para producir material de partida adicional, dando como
resultado un residuo mínimo.
Una ventaja es que los compuestos de la invención
son térmicamente y químicamente estables a lo largo de un intervalo
conveniente de condiciones y así no requieren un manejo especial y
no presentan un riesgo particular para los manipuladores o el medio
ambiente.
Otras características u objetivos de la invención
se harán evidentes en la descripción detallada de la misma indicada
más adelante aquí.
La presente invención proporciona un
procedimiento para la fabricación de un compuesto de fórmula I
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en la
que
- R_{4} y R_{6}
- son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de hasta 6 átomos de carbono, fenilo o fenilo substituido;
- R_{5} es H;
- halógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; alquenilo de hasta 6 átomos de carbono; fenilo o fenilo substituido; y
- R_{2} y R_{3}
- son cada uno independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o fenilo substituido;
que comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula II o una sal de metal alcalino del
mismo
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en donde X es O o S; R_{1} es
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o fenilo substituido; y
R_{2} y R_{3} son como se describen para la fórmula I; con al
menos un equivalente molar de un compuesto de fórmula
III
en la que R_{4}, R_{5} y
R_{6} son como se describen para la fórmula I; y una fuente de
amoníaco en presencia de un disolvente opcionalmente a una
temperatura
elevada.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I
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en la
que
- R_{4} y R_{6}
- son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de hasta 6 átomos de carbono, fenilo o fenilo substituido;
- R_{5} es H;
- halógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; alquenilo de hasta 6 átomos de carbono; fenilo o fenilo substituido; y
- R_{2} y R_{3}
- son cada uno independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o fenilo substituido;
que comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula
IV
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en donde X es O o S; R_{1} es
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o fenilo substituido; y
R_{2} y R_{3} son como se describen para la fórmula I; con al
menos un equivalente molar de un compuesto de fórmula III o una sal
de metal alcalino del
mismo
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en la que R_{4}, R_{5} y
R_{6} son como se describen para la fórmula I; en presencia de un
disolvente, opcionalmente a una temperatura
elevada.
La presente invención proporciona además
compuestos intermedios de fórmula IV
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en la que X es O o S; R_{1} es
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o fenilo substituido; y
R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, fenilo o fenilo
substituido.
Los compuestos de
piridin-2,3-dicarboxilato de fórmula
I son útiles como productos intermedios en la fabricación de agentes
herbicidas de imidazolina altamente potentes y medioambientalmente
benignos de fórmula V
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en la
que
- R_{4} y R_{6}
- son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de hasta 6 átomos de carbono, fenilo o fenilo substituido; y
- R_{5} es H;
- halógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; alquenilo de hasta 6 átomos de carbono; fenilo o fenilo substituido.
Hasta ahora, la síntesis de novo de
derivados de
piridin-2,3-dicarboxilato ha estado
limitada por productos de bajo rendimiento y baja pureza o el uso de
productos intermedios de oxalacetatos halogenados inestables. Ahora,
se ha descubierto que los derivados de
piridin-2,3-dicarboxilato de fórmula
I pueden prepararse eficazmente y eficientemente mediante la
reacción de un aminoalcoxi(o alquiltio)maleato o
fumarato de fórmula IV con al menos un equivalente molar de una
cetona \alpha,\beta-insaturada de fórmula III en
presencia de un disolvente, opcionalmente a una temperatura elevada.
El procedimiento de la invención se ilustra en el diagrama de flujo
I en el que X, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6}
se describen previamente aquí.
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Diagrama de Flujo
I
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El término fenilo substituido, según se usa en la
memoria descriptiva y las reivindicaciones, indica un anillo
fenílico substituido con uno o más substituyentes que pueden ser
iguales o diferentes, incluyendo halógeno, NO_{2}, CN, OH, alquilo
de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-tio, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,
alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-amino,
di-alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-amino y/o alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-sulfonilo. Halógeno indica Cl, Br, I o F.
Haloalquilo indica un grupo alquilo substituido con uno o más
halógenos que pueden ser iguales o diferentes y haloalcoxi indica un
grupo alcoxi substituido con uno o más halógenos que pueden ser
iguales o diferentes.
Disolventes adecuados para usar en el
procedimiento de la invención pueden ser cualquier disolvente que
solubilice parcialmente o completamente los reaccionantes y que no
participe en la reacción. Ejemplos de disolventes orgánicos que
pueden usarse incluyen alcanoles, clorohidrocarburos, hidrocarburos,
hidrocarburos aromáticos, éteres, ácidos y ésteres carboxílicos,
nitritos de ácido carboxílico, carboxamidas, y similares, o mezclas
de los mismos. Disolventes preferibles son alcanoles tales como
metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol y similares,
preferiblemente etanol; e hidrocarburos aromáticos tales como
benceno, tolueno, xileno, naftaleno y similares, preferiblemente
tolueno, o mezclas de alcanoles e hidrocarburos aromáticos,
preferiblemente mezclas de etanol y tolueno.
En general, la temperatura de reacción está
relacionada inversamente con el tiempo de reacción, es decir,
temperaturas incrementadas conducen un tiempo de retención
disminuido. Sin embargo, temperaturas de reacción excesivamente
altas pueden provocar reacciones secundarias no deseables y
descomposición. En general, temperaturas de reacción adecuadas
pueden variar de 25ºC-185ºC; preferiblemente la
temperara de reacción está por encima de 40ºC; especialmente
preferido es un intervalo de 80ºC a 100ºC.
Así, de acuerdo con el procedimiento de la
invención, pueden prepararse convenientemente
piridin-2,3-dicarboxilatos que
contienen substituyentes en las posiciones 4, 5 y 6 mezclando
cantidades esencialmente equimolares de un aminoalcoxi(o
alquiltio)diéster de fórmula IV y una cetona
\alpha,\beta-insaturada de fórmula III en
presencia de un disolvente adecuado a un intervalo de temperatura
desde temperaturas ambientales hasta el punto de ebullición del
disolvente, preferiblemente a temperaturas de reflujo, hasta que se
completa la reacción. El producto de fórmula I así formado puede
aislarse mediante técnicas de procesamiento químico convencionales
tales como extracción, filtración, destilación, cromatografía y
similares. Alternativamente, el
piridin-2,3-dicarboxilato de fórmula
I puede arrastrarse en una corriente de procesamiento sin etapas de
purificación/aislamiento adicionales.
La presente invención también proporciona
compuestos de fórmula IV
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en la que X es O o
S;
R_{1} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
fenilo o fenilo substituido; y
R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o fenilo substituido.
Los compuestos de la invención pueden existir
como los isómeros cis y trans, IVa y IVb, respectivamente.
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En la memoria descriptiva y las reivindicaciones,
los compuestos de fórmula IV, según se ilustra previamente aquí,
indican el isómero cis (IVa), el isómero trans (IVb), o mezclas de
los mismos. Compuestos preferidos de fórmula IV son aquellos
compuestos en los que X es O y R_{1} es metilo, etilo o
fenilo.
Los compuestos de la invención se preparan
fácilmente haciendo reaccionar un alcoxi(o
alquiltio)oxalacetato de fórmula II con una fuente de
amoníaco en presencia de un disolvente. Ventajosamente, el compuesto
de fórmula IV de la invención puede formarse in situ y, sin
etapas de aislamiento adicionales, hacerse reaccionar con una cetona
\alpha,\beta-insaturada de fórmula III para
formar el producto
piridin-2,3-dicarboxilato de fórmula
I deseado. Este procedimiento adicional de la invención se muestra
en el diagrama de flujo II.
Diagrama de flujo
II
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Fuentes de amoníaco adecuadas para usar en el
procedimiento de la invención incluyen, pero no se limitan a,
amoníaco gaseoso o sales amónicas tales como acetato amónico,
bicarbonato amónico, sulfamato amónico, formiato amónico y
similares. Sales amónicas preferibles son acetato amónico, sulfamato
amónico o bicarbonato amónico. Disolventes y temperaturas adecuadas
para usar en este procedimiento de la invención son iguales que los
descritos previamente aquí para el diagrama de flujo I.
Los oxalacetatos de fórmula II también pueden
emplearse en el procedimiento de la invención como sus sales de
metal alcalino, según se muestra más adelante aquí, en donde M es un
metal alcalino tal como sodio o potasio.
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En la memoria descriptiva y las reivindicaciones,
los compuestos de fórmula II indican los oxalacetatos libres de
fórmula II y la sal de metal alcalino de los mismos de fórmula
IIa.
Compuestos preferidos de fórmula II son aquellos
compuestos en los que X es O y R_{1} es metilo, etilo o
fenilo.
Compuestos preferidos de fórmula III son aquellos
compuestos en los que R_{4} y R_{6} son H y R_{5} es H o
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido con un
grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Compuestos de fórmula II
más preferidos son aquellos compuestos en los que R_{4} y R_{6}
son H y R_{5} es H, metilo, etilo o metoximetilo.
Así, de acuerdo con un procedimiento adicional de
la invención, los
piridin-2,3-dicarboxilatos que
contienen substituyentes en las posiciones 4, 5 y 6 pueden
prepararse convenientemente mezclando cantidades esencialmente
equimolares de un alcoxi(o alquiltio)oxalacetato de
fórmula II o una sal de metal alcalino del mismo, una cetona
\alpha,\beta-insaturada de fórmula III y una
fuente de amoníaco en presencia de un disolvente adecuado a un
intervalo de temperatura desde temperatura ambiente hasta el punto
de ebullición del disolvente, preferiblemente a temperaturas de
reflujo, hasta que la reacción es esencialmente completa. El
producto de fórmula I así formado puede aislarse mediante
procedimientos convencionales tales como extracción, filtración,
cromatografía o similares. Alternativamente, el
piridin-2,3-dicarboxilato de fórmula
I puede arrastrarse en una corriente de procesamiento, como tal, sin
etapas de purificación/aislamiento adicionales.
Los
piridin-2,3-dicarboxilatos de
fórmula I son productos intermedios útiles para la preparación de
ácidos, ésteres y sales
2-(2-imidazolin-2-il)nicotínicos
herbicidas de fórmula V. Por ejemplo, el compuesto de
piridin-2,3-dicarboxilato de fórmula
I que se forma en el diagrama de flujo I o el diagrama de flujo II
puede hacerse reaccionar con un compuesto de aminocarboxamida
adecuado de fórmula VI en presencia de un disolvente inerte y una
base fuerte para dar el compuesto de imidazolinona de fórmula V,
según se muestra en el diagrama de flujo III.
Diagrama de flujo
III
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Alternativamente, el diéster de fórmula I que se
produce mediante los procedimientos de la invención que se ilustran
en los diagramas de flujo I y II puede hidrolizarse hasta el diácido
correspondiente, y emplearse en cualquiera de las rutas de
procesamiento descritas en la literatura de patentes para preparar
las imidazolinonas de fórmula V, tales como los descritos en U.S.
4.798.619.
Para facilitar una comprensión adicional de la
invención, los siguientes ejemplos se presentan principalmente con
el propósito de ilustrar ciertos detalles más específicos de la
misma y la invención no debe considerarse limitada por los
mismos.
Los términos ^{13}CNMR y ^{1}HNMR indican
resonancia magnética nuclear de carbono 13 y protón,
respectivamente. Los términos HRGC y HPLC indican cromatografía de
gases de alta resolución y cromatografía líquida de alta precisión,
respectivamente. Todas las partes son partes en peso, a no ser que
se indique otra cosa.
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Una solución de cloroacetato de etilo (100 g,
pura al 99%, 0,81 moles) en etanol se trata con etóxido sódico
etanólico (282,9 g, solución al 20,6%, 0,86 moles de
NaOC_{2}H_{5}) durante un período de 1 h a
20ºC-30ºC, se calienta a 40ºC-45ºC
durante 0,5 horas, se enfría hasta temperatura ambiente, se trata
con tierra diatomácea, se agita durante 0,25 h y se filtra. La torta
filtrante se lava con etanol. Los filtrados combinados se destilan
para obtener el producto del título como un líquido incoloro, 75,78
g, puro al 98,8% (71% de rendimiento), pe
87ºC-88ºC/509 mm de Hg, identificado mediante
^{13}CNMR, ^{1}HNMR y análisis espectrales de masas.
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Una mezcla agitada de sodio metálico fundido
(24,15 g, 1,05 moles) en tolueno se trata con etanol (55,2 g, 1,2
moles) durante un período de 1 h a 100ºC-110ºC, se
calienta a temperaturas de reflujo durante 0,5 h, se enfría hasta
30ºC, se trata con oxalato de dietilo (160,6 g, 1,1 moles) durante
un período de 10 minutos a 30-45ºC, se trata con
etoxiacetato de etilo (132 g, 98%, 0,98 moles) durante un período de
0,5 h a 45ºC-50ºC, se calienta a
55ºC-60ºC durante 1 h y se vierte en 328 g de HCl al
14% con enfriamiento. La mezcla resultante se separa. El producto
del título se obtiene en la fase orgánica como una solución al
40,9%, se identifica mediante HRGC. El análisis total es 204,2 g
(90% de rendimiento).
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Una mezcla agitada de sodio metálico fundido
(24,15 g, 1,05 moles) en tolueno se trata con etanol (55,2 g, 1,2
moles) durante un período de 1 h a 100ºC-110ºC, se
calienta a temperaturas de reflujo durante 0,5 h, se enfría hasta
45ºC, se trata con una mezcla de oxalato de dietilo (160,6 g, 1,1
moles) y etoxiacetato de etilo (132 g, 98%, 0,98 moles) durante un
período de 1 h a 45ºC-50ºC, se calienta a
55ºC-60ºC durante 1,5 h y se vierte en 328 g de HCl
al 14% con enfriamiento. La mezcla resultante se separa. El producto
del título se obtiene como una solución al 32% en la fase orgánica,
se identifica mediante análisis por HRGC, el rendimiento total es
198,2 g (87% de rendimiento).
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Una solución de etoxioxalacetato de dietilo
(120,1 g, 82,9%, 0,43 moles) en etanol se trata con una mezcla de
metacroleína (38,9 g, 97,1%, 0,54 moles) y ácido acético (42 g, 0,70
moles) a temperatura ambiente, a continuación se trata con amoníaco
anhidro (9,2 g, 0,54 moles) durante un período de 1 h a
25ºC-45ºC, se calienta a temperaturas de reflujo
durante 2 h, se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra a
vacío para dar un residuo. El residuo se trata con tolueno, se lava
con HCl 2 N y se concentra adicionalmente a vacío. El residuo
resultante se destila a vacío para dar el producto del título como
un aceite amarillo, 74,06 g, puro al 100% (73% de rendimiento), pe
150ºC/6,5 mm de Hg-170ºC/2,5 mm de Hg, identificado
mediante ^{13}CNMR, ^{1}HNMR.
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Una mezcla de sodio metálico fundido (24,15 g,
1,05 moles) en tolueno se trata con etanol (55,2 g, 1,2 moles)
durante un período de 1 h a 100ºC-110ºC, se calienta
a temperaturas de reflujo durante 15 minutos, se enfría hasta
temperatura ambiente, se trata con oxalato de dietilo (160,6 g, 1,1
moles) a 24ºC-45ºC, a continuación se trata con
etoxiacetato de etilo (132 g, 98%, 0,98 moles) durante un período de
0,5 h a 45ºC-50ºC y se calienta a
50ºC-55ºC durante 2 h para dar una solución
homogénea. La mitad de esta solución homogénea se trata con ácido
acético (75 g, 1,25 moles) a 25ºC-40ºC, a
continuación se trata con metacroleína (38,4 g, 91,4%, 0,50 moles),
se trata adicionalmente con amoníaco anhidro (11 g, 0,65 moles)
durante un período de 0,5 h a 40ºC-60ºC, se calienta
a reflujo durante 2 h, se enfría hasta temperatura ambiente y se
trata secuencialmente con agua y HCl concentrado (65 g). La mezcla
resultante se separa para dar el producto del título como una
solución al 20,4% en la fase orgánica, 88,6 g (76% de rendimiento),
identificado mediante análisis por HPLC.
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Una mezcla de metóxido sódico metanólico al 25%
(237,6 g, 1,1 moles de NaOCH_{3}) y tolueno se trata con una
mezcla de oxalato de dimetilo (129,8 g, 1,1 moles) y metoxiacetato
de metilo (104 g, 1 mol) a 40ºC-45ºC durante un
período de 1 h, se calienta a 45ºC-50ºC durante 2 h,
se trata secuencialmente con ácido acético (150 g, 2,5 moles) y
metacroleína (93 g, 95%, 1,26 moles), se trata con amoníaco anhidro
(18,2 g, 1,07 moles) durante un período de 1 h a
40ºC-60ºC, se calienta a reflujo durante 2 h, se
enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con agua. Las fases se
separan y la fase acuosa se extrae con tolueno. La fase orgánica y
los extractos de tolueno se combinan y se concentran a vacío para
dar el producto del título como una solución en tolueno al 45,8%,
91,6 g (44% de rendimiento), identificado mediante análisis por
HPLC.
Usando esencialmente el mismo procedimiento
descrito previamente aquí y substituyendo el metoxiacetato de metilo
por metiltioacetato de metilo, se obtiene el producto del título
como una solución al 12% en tolueno, rendimiento 54,9%, identificado
mediante HRGC.
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Una mezcla de metiltioacetato de metilo (25 g,
0,21 moles) y oxalacetato de dimetilo (24,6 g, 0,21 moles) en
tolueno se añade a una suspensión de metóxido sódico (12,4 g, 0,23
moles) en tolueno. La mezcla de reacción resultante se calienta a
80ºC durante 5 h, se trata con metóxido sódico adicional (4,5 g,
0,08 moles), se calienta adicionalmente a 80ºC durante 5 h, se
enfría hasta temperatura ambiente y se vierte en HCl acuoso diluido.
La mezcla se separa y la fase acuosa se extrae con tolueno. Las
fases orgánicas se combinan y se concentran a vacío para dar un
residuo. El residuo se disuelve en metanol, se trata con sulfamato
amónico (47,5 g, 0,42 moles) y metacroleína (30,7 g, 95%, 0,42
moles), se calienta a temperaturas de reflujo durante 20 h y se
concentra a vacío para dar un residuo. El residuo se somete a
reparto entre tolueno y agua. La fase acuosa se extrae con tolueno.
Las fases orgánicas se combinan y se concentran para dar el producto
del título como una solución en tolueno al 4,8%, 5,7 g de producto
(13% de rendimiento), identificado mediante análisis por HPLC.
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Una solución de etoxioxalacetato de dietilo (4,1
g, 96%, 17 milimoles) en etanol se trata con metacroleína (1,4 g,
95%, 19 milimoles) y sulfamato amónico (2,3 g, 20 milimoles), se
calienta a temperaturas de reflujo durante 15 horas, se enfría hasta
temperatura ambiente y se concentra a vacío para dar un residuo. El
residuo se dispersa en una mezcla de tolueno y agua. La mezcla
resultante se separa. La fase acuosa se extrae adicionalmente con
tolueno. Las fases orgánicas se combinan y se concentran para dar el
producto del título como una solución en tolueno al 7,8%, 2,95 g de
producto (74% de rendimiento), identificado mediante análisis de
HPLC.
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Una solución de etoxioxalacetato de dietilo (2,05
g, 96%, 8,5 milimoles) en etanol se trata con etacroleína (0,82 g,
9,8 milimoles) y sulfamato amónico (1,16 g, 10,2 milimoles), se
calienta a temperaturas de reflujo durante 15 horas y se concentra a
vacío para dar un residuo. El residuo se trata con una mezcla 1:1 de
tolueno y agua. La mezcla se separa. La fase acuosa se extrae con
tolueno. Las fases orgánicas se combinan y se concentran para dar el
producto del título como una solución en tolueno al 4,5% (78% de
rendimiento) mediante análisis por HPLC.
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\newpage
Una solución de etoxioxalacetato de dietilo (2,1
g, 96%, 8,7 milimoles) en etanol se trata con sulfamato amónico (1,2
g, 10,5 milimoles), se calienta a temperaturas de reflujo hasta que
la reacción es completa mediante análisis por GC (7 h) y se
concentra a vacío para dar un residuo. El residuo se somete a
reparto entre cloruro de metileno y agua. La fase acuosa se extrae
con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se combinan, se secan
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran a vacío para dar los
productos del título como un aceite amarillo, 1,93 g (92% de
rendimiento), que se identifica mediante análisis de ^{1}HNMR,
^{13}CNMR, espectral de masas y HRGC que son una mezcla 1:1,5 de
a:b.
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Una mezcla de aminoetoximaleato de dietilo y
aminoetoxifumarato de dietilo (1,93 g, 8,3 milimoles) en etanol se
trata con metacroleína (0,7 g, 95%, 9,5 milimoles), se calienta a
temperaturas de reflujo durante 15 h y se concentra a vacío para dar
un residuo. El residuo se somete a reparto entre tolueno y agua. Las
fases se separan y la fase acuosa se extrae con tolueno. Las fases
orgánicas se combinan y se concentran para dar el producto del
título como una solución en tolueno al 7,1%.
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Usando esencialmente los mismos procedimientos
descritos en los ejemplos indicados previamente aquí, se obtienen
los siguientes productos de diéster de
5-alquilpiridina y se caracterizan mediante análisis
por HPLC. Las condiciones de reacción y los rendimientos de
productos se muestran más adelante en la Tabla I.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (10)
1. Un procedimiento para la fabricación de un
compuesto de fórmula I
en la
que
- R_{4} y R_{6}
- son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de hasta 6 átomos de carbono, fenilo o fenilo substituido;
- R_{5} es H;
- halógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; alquenilo de hasta 6 átomos de carbono; fenilo o fenilo substituido; y
- R_{2} y R_{3}
- son cada uno independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o fenilo substituido;
que comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula II o una sal de metal alcalino del
mismo
en donde X es O o S; R_{1} es
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o fenilo substituido; y
R_{2} y R_{3} son como se describen para la fórmula I; con al
menos un equivalente molar de un compuesto de fórmula
III
en la que R_{4}, R_{5} y
R_{6} son como se describen para la fórmula I; y una fuente de
amoníaco en presencia de un disolvente opcionalmente a una
temperatura
elevada.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la fuente de amoníaco es una sal
amónica.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la temperatura es
de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 185ºC.
4. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I
en la
que
- R_{4} y R_{6}
- son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de hasta 6 átomos de carbono, fenilo o fenilo substituido;
- R_{5} es H;
- halógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; alquenilo de hasta 6 átomos de carbono; fenilo o fenilo substituido; y
- R_{2} y R_{3}
- son cada uno independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o fenilo substituido;
que comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula
IV
en la que X es O o S; R_{1} es
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o fenilo substituido; y
R_{2} y R_{3} son como se describen para la fórmula I; con al
menos un equivalente molar de un compuesto de fórmula
III
en la que R_{4}, R_{5} y
R_{6} son como se describen para la fórmula I; en presencia de un
disolvente, opcionalmente a una temperatura
elevada.
5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, en el que X es O; R_{1} es metilo,
etilo o fenilo; R_{4} y R_{6} son cada uno independientemente H;
y R_{5} es H, metilo, etilo o metoximetilo.
6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el disolvente es un
hidrocarburo aromático, un alcanol o una mezcla de los mismos.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que el disolvente es tolueno, etanol o una
mezcla de los mismos.
8. Un compuesto de fórmula IV
\newpage
en la que X es O o
S;
R_{1} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
fenilo o fenilo substituido; y
R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o fenilo substituido.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en el que X es O y R_{1} es metilo, etilo o fenilo.
10. Un procedimiento para la fabricación de un
compuesto de fórmula V
en la
que
- R_{4} y R_{6}
- son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de hasta 6 átomos de carbono, fenilo o fenilo substituido; y
- R_{5} es H;
- halógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; alquenilo de hasta 6 átomos de carbono; fenilo o fenilo substituido;
que comprende: preparar un
compuesto de fórmula
I
en la que R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} se describen previamente aquí, mediante
un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, y hacer reaccionar tal compuesto con una
aminoamida de fórmula
VI
en presencia de un disolvente
inerte y una base fuerte para dar la sal de carboxilato del
compuesto de fórmula V
deseado;
y acidificar dicha sal de
carboxilato para dar el compuesto de ácido carboxílico libre deseado
de fórmula
V.
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