ES2251829T3 - Compuestos de tiofenoles que portan grupos heterociclicos, intermediarios para su preparacion y procedimiento para la preparacion de ambos. - Google Patents
Compuestos de tiofenoles que portan grupos heterociclicos, intermediarios para su preparacion y procedimiento para la preparacion de ambos.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de compuestos de tiofenol, sustituidos con hetero-anillos, representado por la fórmula (1) en donde, R1, es alquilo C1-4; R2, es hidrógeno o alquilo C1-4; R3, es hidrógeno, ciano, amida, alquilcarbonilo C1-4, ó alcoxicarbonilo C1-4; R4, es alquilo C1-4; y Q, es la siguiente Q1, Q2 ó Q3 (en donde, r1 a r9 son, cada una de ellas, de una forma independiente, hidrógeno ó alquilo C1-4, ó r3 y r5, pueden unirse para formar un eslabón)].
Description
Compuestos de tiofenoles que portan grupos
heterocíclicos, intermediarios para su preparación y procedimiento
para la preparación de ambos.
La presente invención, se refiere a un
procedimiento para la preparación de un nuevo compuesto de tiofenol,
sustituido con un hetero-anillo, el cual es de
utilidad como intermediario para producir productos químicos
agrícolas, de una forma particular, herbicidas, a un intermediario
para producir el citado compuesto, y a un procedimiento para la
preparación del citado intermediario, para producir el citado
compuesto de tiofenol.
Los compuestos de tiofenol sustituidos con
hetero-anillos, preparados en concordancia con la
presente invención, son importantes, como intermediaros paro
producir compuestos de benzoilpirazol, con actividades herbicidas,
los cuales se dan a conocer, por ejemplo, en los documentos de
patente internacional WO 96/26206, WO 97/41118 y WO 97/46 530.
La solicitud de patente estadounidense
US-A-2 443 811, describe un
procedimiento para la producción de tioxilenol, el cual comprende el
hacer reaccionar sulfuro de hidrógeno con
3,5,5,-trimetilciclohexen-2-ona, en
presencia de un catalizador que comprende alúmina cristalina alfa
monohidratada, preparada mediante deshidratación parcial de alúmina
alfa trihidratada, cristalina, cristalizada a partir de soluciones
de aluminatos de álcalis, a una presión comprendida dentro de unos
márgenes que van desde aproximadamente 20 atmósferas hasta
aproximadamente 30 atmósferas, a una temperatura comprendida dentro
de unos márgenes que van desde aproximadamente 450°C hasta
aproximadamente 550°C.
Tetrahedron; volumen 42, nº 17 1986,
4777-4786, describe un procedimiento general para la
preparación de compuestos de 1,5-dicarbonilo y
anelación de anillos de seis miembros. Este procedimiento, involucra
la reacción de vinílogos hemiacetales 1, con éteres de enol 2 ó 3,
en presencia de un ácido de Lewis. Esta reacción, se aplicó, de una
forma exitosa, a éteres de enol de cetonas \alpha y
\alpha,\alpha’-impedidas, tales como la
2,2,6-trimetoxiciclohexanona.
Con respecto a las reacciones para sintetizar los
derivados de ciclohexenona a partir de
enol-lactonas, de una forma similar a los
procedimientos para la preparación de compuestos de ciclohexanona de
la presente invención, se describen, por ejemplo, una reacción de
enol-lactona con acetato de litio (Esquema de
Reacción A, presentado abajo, a continuación), en Tetrahedron
Letters 31, 3421 (1990), y una reacción entre una
enol-lactona y un reactivo de Grinard (Esquema de
Reacción B, presentado abajo, a continuación), en J. Org. Chem.
54, 4704 (1989).
\vskip1.000000\baselineskip
No obstante, no existen informaciones reportadas
en cuanto a lo referente a reacciones directas entre
enol-lactonas y nitrógeno, que contengan compuestos
de hetero-anillos tales como isoxazol.
Es un objeto de la presente invención, el
proporcionar nuevos compuestos de tiofenol, sustituidos con
hetero-anillos, los cuales sean de utilidad como
intermediarios para producir productos químicos agrícolas y
medicinas, de una forma particular, compuestos con actividades
herbicidas, intermediarios para prepararlos, y procedimientos más
sencillos y más ventajosos desde el punto de vista económico, para
la preparación de compuestos de tiofenol, sustituidos con
hetero-anillos, los cuales requieren procedimientos
de múltiples etapas.
La presente invención, se refiere a:
1.- un procedimiento para la preparación de
compuestos de tiofenol, sustituidos con
hetero-anillos, representados por la fórmula (1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[en
donde,
R^{1}, es alquilo
C_{1-4};
R^{2}, es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{3}, es hidrógeno, ciano, amida,
alquilcarbonilo C_{1-4}, ó alcoxicarbonilo
C_{1-4};
R^{4}, es alquilo C_{1-4};
y
Q, es la siguiente Q1, Q2 ó Q3
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\vskip1.000000\baselineskip
(en donde, r^{1} a r^{9} son,
cada una de ellas, de una forma independiente, hidrógeno ó alquilo
C_{1-4}, ó r^{3} y r^{5}, pueden unirse para
formar un eslabón)],
y
el procedimiento para la preparación de
compuestos de tiofenol sustituidos con
hetero-anillos, representados por la fórmula (1)
anteriormente presentada, arriba, se caracteriza por la reacción
entre un compuesto de ciclohexanona de la fórmula (2) anteriormente
presentada, arriba, con un alcano-tiol de la fórmula
R^{4}SH (en donde, R^{4}, es tal y como se ha definido
anteriormente, arriba) para proporcionar un compuesto representado
por la fórmula (3)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(en donde, R^{1} a R^{4} y Q, son tal y como
se definen anteriormente, arriba; n es 0, 1 ó 2; y el compuesto de
la fórmula (3) es un compuesto de una cualquiera de las siguientes
fórmulas (3-1), (3-2),
(3-3) ó (3-4)
seguido de
deshidrogenación;
2.- compuestos de ciclohexenona, intermediarios
para producir los citados compuestos, representados por la fórmula
(2)
(en donde, R^{1}, R^{2},
R^{3} y Q, son tal y como se definen anteriormente,
arriba);
3.- compuestos representados por la fórmula
(4)
(en donde, R^{1} a R^{3}, son
tal y como se definen anteriormente, arriba; y R^{5}, es
hidrógeno, ciano, alquilcarbonilo C_{1-4} ó
alcoxicarbonilo
C_{1-4});
4.- procedimientos para la preparación de
compuestos representados por la anterior fórmula (4), representada
arriba, caracterizados por la reacción de una
enol-lactona de la fórmula (5),
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(en donde R^{1} a R^{3}, son
tal y como se definen anteriormente, arriba), con un compuesto de la
fórmula Q-CH_{2}R^{5} (en donde, Q y R^{5},
son tal y como se definen anteriormente, arriba);
y
5.- procedimientos para la preparación de
compuestos de ciclohexanona, representados por la anterior fórmula
(2), facilitada arriba, caracterizados por la reacción de un ácido o
una base en un compuesto de la fórmula (4) anteriormente facilitada,
arriba.
Una idea general de la presente invención, puede
representarse mediante el siguiente esquema de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
(en donde, R^{1} a R^{5}, n y
Q, son tal y como se definen anteriormente,
arriba).
La presente invención, se describe adicionalmente
en detalle, en la parte que sigue a continuación.
Implementación de la invención:
En la definición de los compuestos representados
por las fórmulas (1), (2), (3), (4) y (5), anteriormente
facilitadas, arriba;
R^{1}, es alquilo C_{1-4},
tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, s-butilo y
tert.-butilo;
R^{2}, es hidrógeno, ó alquilo
C_{1-4}, tal como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
s-butilo, y tert.-butilo;
R^{3}, es hidrógeno, ciano, amida,
alquilcarbonilo C_{1-4}, tal como acetilo,
propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo y
pivaloílo, ó alcoxicarbonilo C_{1-4}, tal como
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
iso-propoxicarbonilo, butoxicarbonilo,
isobutoxicarbonilo, s-butoxicarbonilo y
tert.-butoxicarbonilo;
R^{4}, es alquilo C_{1-4},
tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, s-butilo y
tert.-butilo;
Q, es uno cualquiera de los siguientes grupos Q1,
Q2 ó Q3
en donde, r^{1} a r^{9} son
cada una de ellas, de una forma independiente, hidrógeno ó alquilo
C_{1-4}, tal como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
s-butilo y tert.-butilo; r^{3} y r^{5}, pueden
unirse para formar un eslabón. De entre éstas, r^{1} a r^{9}
son, de la forma más probable, hidrógeno, metilo ó
etilo.
Los hetero-anillos mayormente
preferidos representados por la fórmula Q, incluyen grupos
isooxazoílo, tales como
isooxazol-3-ilo,
4-metil-isooxazol-3-ilo,
5-metil-isooxazol-3-ilo,
4,
5-dimetilisooxazol-3-ilo,
4-etil-isooxazol-3-ilo,
5-etil-isooxazol-3-ilo,
4,
5-dietil-isooxazol-3-ilo,
isooxazol-5-ilo,
3-metil-isooxazol-5-ilo,
4-metil-isooxazol-5-ilo,
3,
4-dimetil-isooxazol-5-ilo,
3-etil-isooxazol-5-ilo,
4-etil-isooxazol-5-ilo
y 3,
4-etil-isooxazol-5-ilo;
grupos isooxazolina tales como
isooxazolin-3-ilo,
4-metil-isooxazolin-3-ilo,
5-metil-isooxazolin-3-ilo,
4-etil-isooxazolin-3-ilo
y
5-etil-isooxazolin-3-ilo;
y
grupos pirazolilo tales como
pirazol-3-ilo,
1-metil-pirazol-3-ilo,
2-etilpirazol-3-ilo,
1-propilpirazol-3-ilo
y
1,5-dimetilpirazol-3-ilo.
Los procedimientos en concordancia con la
presente invención, pueden llevarse a cabo según se describe a
continuación:
Procedimiento
1
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\vskip1.000000\baselineskip
(en donde, R^{1} a R^{4}, n y
Q, son tal y como se define anteriormente,
arriba).
El procedimiento es el de obtener un compuesto de
(1), mediante la S-alquilación de un compuesto de la
fórmula (2), para proporcionar un intermediario (3), seguido de una
reacción de deshidrogenación.
La reacción de S-alquilación, se
lleva a cabo procediendo a disolver un compuesto de ciclohexanona,
sustituido con un hetero-anillo (2), en un
disolvente inerte apropiado, y haciéndolo reaccionar con un 1 a 5
equivalentes de alcanotiol, a una temperatura comprendida dentro de
unos márgenes situados entre -20°C y el punto de ebullición del
disolvente utilizado. Esta reacción, puede realizarse de una forma
más uniforme, procediendo a añadir de 0,01 a 2 equivalentes de un
compuesto que incluya ácidos, tales como el ácido
p-tolueno sulfónico y el ácido sulfúrico, o ácidos
de Lewis, tales como el cloruro de aluminio, el cloruro de zinc y el
trifluoruro-etearato de boro.
Los disolventes que pueden utilizarse para esta
reacción, incluyen a los alcoholes tales como el metanol y etanol;
hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno,
cloroformo y clorobenceno; hidrocarburos, tales como el
n-hexano, benceno y tolueno; y éteres, tales como el
tetrahidrofurano (THF) y dimeoxietano.
La siguiente reacción de deshidrogenación, se
lleva a cabo procediendo a disolver un derivado de ciclohexeno o un
derivado de ciclohexano (3), en un disolvente apropiado, y
deshidrogenándolo en presencia de un agente de deshidrogenación a
una temperatura comprendida dentro de unos márgenes situados entre
-10°C y el punto de ebullición del disolvente utilizado.
Los agentes de deshidrogenación, utilizados para
la reacción de deshidrogenación, incluyen a las quinonas, tales como
la
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(DDQ) y tetracloro-1,
4-benzoquinona; halógenos, tales como cloro y bromo;
imidas halogenadas tales como la N-clorosuccinimida
y N-bromosuccinimida; agentes oxidantes, tales como
el dióxido de manganeso y el peróxido de níquel, o azufre o azufre
coexistente con dimetilsulfóxido.
Los disolventes apropiados utilizados, incluyen a
los hidrocarburos, tales como benceno, tolueno y mesitileno;
hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo y clorobenceno;
compuestos que contienen azufre, tal como dimetilsulfóxido y
sulfolano; alcoholes, tales como etanol y etilenglicol; éteres,
tales como éter y THF; y ácido acético.
\newpage
Procedimiento
2
(en donde, R^{1} a R^{3},
R^{5} y Q, son tal y como se ha definido anteriormente,
arriba).
Un compuesto (2) de la presente invención, puede
producirse haciendo reaccionar una enol-lactona (5)
y un derivado de hetero-anillo (6), en un disolvente
inerte, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes
situados entre 0°C y punto de ebullición del disolvente utilizado,
en presencia de una base y, el compuesto (4) obtenido, se trata con
una base o un ácido, para una reacción de ciclación con el grupo de
eliminación R^{5}.
Cuando se utiliza un derivado de
hetero-anillo (6), en donde, R^{5} es hidrógeno,
puede producirse un compuesto (2) de la presente invención, sin
aislar un compuesto (4), mediante la reacción del derivado (6) con
una base fuerte, tal como el
n-butil-litio,
litio-diisopropilamida o tert.-butóxido potásico, a
una temperatura comprendida dentro de unos márgenes situados entre
-78°C y el punto de ebullición del disolvente utilizado, seguido de
la reacción con una enol-lactona (5). Esta reacción,
puede terminarse de una forma más homogénea y un transcurso de
tiempo más corto, cuando, en el sistema de reacción, se encuentra
presente un aditivo tal como la tetrametiletilendiamina (TMDA) ó
hexametilfósforo-triamida (HMPA).
Los disolventes utilizados en la reacción
anteriormente descrita, arriba, para obtener el compuesto (4),
incluyen a los hidrocarburos tales como el n-hexano,
benceno y tolueno; hidrocarburos halogenados, tales como
diclorometano, cloroformo y monoclorobenceno; éteres, tales como
THF, dietil-éter y dimetoxietano; alcoholes, tales como el
tert.-butanol y el isopentil-alcohol; amidas, tales
como DMF, N-metilpirrolidona y
N,N-dimetilimidazolil-2-ona
(DMI); y éteres que contienen azufre, tales como DMSO; y nitrilos,
tales como acetonitrilo. Éstos pueden utilizarse solos o como una
mezcla de dos o más disolventes.
Las bases utilizadas en la reacción, incluyen a
los hidróxidos de metales alcalinos, tales como el hidróxido de
sodio y el hidróxido potásico; hidróxidos de metales
alcalino-térreos, tales como el hidróxido de calcio
y el hidróxido magnésico; los carbonatos de metales alcalinos, tales
como el carbonato potásico y el carbonato de cesio; carbonatos de
metales alcalino-térreos, tales como el carbonato
potásico y el carbonato magnésico; alcoholatos de metales, tales
como el metilato de sodio y el tert.-butóxido potásico; hidruros
metílicos, tales como el hidruro sódico; y bases orgánicas, tales
como la trietilamina, diiso-propiletilamina,
piridina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU). Una cantidad preferida de una base utilizada, es la
correspondiente a 0,1 a 5 veces, en moles, con respecto al sustrato
de la reacción.
La reacción, puede completarse de una forma más
uniforme, y en un transcurso de tiempo más corto, procediendo a
añadir sales de amonio cuaternario, tales como el cloruro de
trietilbencil-amonio o éteres de corona, tales como
el 18-corona-6.
Para la última reacción, para proporcionar el
compuesto (2), pueden utilizarse, de una forma preferente, los
disolventes y las bases ejemplificadas para la primera reacción.
Por ejemplo, cuando se utiliza un compuesto (6),
en donde, R^{5} es un grupo alquilcarbonilo, se utilizan las bases
anteriormente mencionadas, arriba. Es preferible el proceder a
llevar a cabo la reacción en presencia de una base, incluyendo
aminas, tales como trietilamina y piridina, y alcoholatos metálicos,
tales como metilato sódico y tert.-butóxido potásico, de tal forma
que, se realice una reacción de ciclación, simultáneamente con una
desacilación, para proporcionar un compuesto (2) de la presente
invención. Esta reacción, se lleva a cabo, de una forma favorable, a
una temperatura comprendida dentro de unos márgenes situados entre
0°C y el punto de ebullición del disolvente utilizado.
Cuando se utiliza un compuesto (6), en donde,
R^{5} es un grupo ciano o alcoxicarbonilo, éste se deshidroliza
con un ácido, tal como el ácido clorhídrico o el ácido sulfúrico, o
una base ejemplificada para la primera reacción y, a continuación,
una reacción de descarboxilación, seguida de una reacción de
ciclación, proporciona un compuesto (2) de esta invención.
Las enol-lactonas representadas
por la fórmula (5), pueden sintetizarse mediante, por ejemplo, una
reacción entre el ácido cetocarboxílico y un cloruro de tionilo, en
benceno, tal y como se describe en J. Org. Chem. 50,
4105-4107 (1985), o una reacción entre un cloruro de
ácido del ácido cetocarboxílico e hidrógenocarbonato de sodio, tal y
como se describe en J. Org. Chem. 55, 157-172
(1990), o por el estilo.
Los compuestos e intermediarios, y otros, de la
presente invención, pueden obtenerse mediante tratamientos
posteriores ordinarios, después del haberse completado las
reacciones.
Las estructuras de los compuestos,
intermediarios, y otros, de la presente invención, se determinaron
mediante medios tales como los correspondientes a RI, NMR y MS.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención, se describe
adicionalmente, en detalle, mediante ejemplos y ejemplos de
referencia.
Ejemplo
1
Se procedió a disolver 4,0 g (20,9 mmol) de
3-metil-2-(3-metilisooxazol-5-il)-2-ciclohexen-1-ona,
en 60 ml de cloroformo, y se añadieron 0,84 g (6,3 mmol) de cloruro
de aluminio. La solución resultante, se enfrió hasta una temperatura
de -5°C y, en ésta, se introdujeron 3,0 g (62,7 mmol) de metanotiol,
seguido de agitación, durante toda el día y la noche, a la
temperatura ambiente. La solución en reacción, se vertió en ácido
clorhídrico 2N. La capa de cloroformo, se lavó con agua, se
deshidrató sobre sulfato magnésico anhídrido, y se concentró, para
proporcionar 6,1 g de una mezcla de
6,6-dimetiltio-2-metil-1-(3-metilisooxazol-5-il)-1-ciclohexeno
[Compuesto (3)-1] y
2,6-dimetiltio-2-metil-1-(3-metilisooxazol-5-il)-6-ciclohexeno
[Compuesto (3)-2].
Datos de NMR del Compuesto
(3)-1:
^{1}H-NMR(CDCl_{3},
\delta ppm) 1,57 (s, 3H), 1,90-2,25 (m, 6H), 1,98
(s, 6H), 2,31 (s, 3H), 6,11 (s, 1H)
Datos de NMR del Compuesto
(3)-2:
^{1}H-NMR(CDCl_{3},
\delta ppm) 1,31 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,90-2,20
(m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,42 (m, 2H),
6,12 (s, 1H)
Se procedió a disolver 6,1 g de la mezcla
obtenida de los compuestos de dimetiltio, en 100 ml de cloroformo,
en cuya solución, se añadieron, por goteo 4,0 g (25,0 mmol) de bromo
en 15 ml de cloroformo, en régimen de agitación, a la temperatura
ambiente. Después de haber completado el procedimiento de adición
mediante goteo, la solución, se agitó durante un tiempo adicional de
3 horas, a la temperatura ambiente. La solución en reacción, se lavó
con una solución acuosa de tiosulfato sódico y, a continuación, con
agua, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se concentró. El
producto crudo obtenido, se purificó mediante cromatografía de
columna de gel de sílice, para proporcionar 3,7 g del compuesto del
epígrafe, como un líquido incoloro. Punto de ebullición:
121-122°C / 0,2 mm Hg.
Ejemplo
2
Se procedió a disolver 0,50 g de una mezcla de
los compuestos de dimetiltio obtenidos de la misma forma que en el
ejemplo 1, y 0,15 g de dimetilsufóxido, en 5 ml de xileno, y se
añadieron 0,065 g de azufre. La solución, resultante, se calentó a
reflujo, durante 18 horas. Después de enfriarse, la solución en
reacción, se concentró bajo la acción de presión reducida. El
producto crudo obtenido, se purificó mediante cromatografía de
columna de gel de sílice, para proporcionar 0,21 g del compuesto del
epígrafe, como un líquido incoloro.
Ejemplo
3
Se procedió a disolver una mezcla de 0,40 g de
los compuestos de dimetiltio obtenidos de la misma forma que en el
ejemplo 1, en 7 ml de xileno, y se añadieron 0,55 g de
tetracloro-1, 4-benzoquinona. La
solución, resultante, se calentó a reflujo, durante 2 horas. Después
de enfriarse, la solución en reacción, se secó con solución acuosa
de hidróxido sódico 1N. La capa orgánica, se lavó agua salada
saturada, y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente,
se eliminó mediante destilación, bajo la acción de presión reducida,
para proporcionar 0,24 g (pureza: 92%), del compuesto del epígrafe,
como un líquido.
Ejemplo
4
Se procedió a disolver 1,0 g (pureza: 61,5%) de
4-etoxicarbonil-2-(3-metilisooxazol-5-il)-3-metil-2-ciclohexen-1-ona
en 20 ml de cloroformo, y se añadieron 0,09 g de cloruro de
aluminio. La solución resultante, se enfrió a una temperatura por
debajo de 0°C y, en ésta, se introdujeron 60 ml de metanodiol,
utilizando un flotámetro (medidor de flujo). Después de volver a la
temperatura ambiente, la solución, se agitó durante 15 horas. La
solución en reacción, se vertió en agua fría, y se añadieron 5 ml de
ácido clorhídrico 2N, para la separación. La capa de cloroformo, se
lavó con agua, se deshidrató sobre sulfato magnésico anhídrido, y se
concentró. El producto crudo obtenido, se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice, para proporcionar 0,56 g de
4,4-dimetiltio-2-metil-3-(3-metilisooxazol-5-il)-2-ciclo-hexeno-carboxilato
de etilo [(Compuesto (3)-3], como un líquido de
color amarillo claro.
Datos de NMR del Compuesto
(3)-3
^{1}H-NMR(CDCl_{3},
\delta ppm) 1,30 (t, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,04 (s,
3H), 2,07 (s, 3H), 2,05-2,15 (m, 2H),
2,25-2,35 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 4,21
(q, 2H), 6,19 (s, 1H)
Se procedió a disolver 0,55 g del
4,4-dimetiltio-2-metil-3-(3-metilisooxazol-5-il)-2-ciclo-hexeno-carboxilato
de etilo obtenido arriba, en 10 ml de cloroformo, en el cual, se
vertieron, por goteo, 0,28 g de bromo en 1 ml de cloroformo, a la
temperatura ambiente. Se observó una generación de gas,
simultáneamente, con el goteo. Después de haber completado el
proceso de goteo, la solución, se agitó adicionalmente, durante un
tiempo de 1 hora, a la temperatura ambiente. La solución en
reacción, se vertió en agua fría, y se extrajo con cloroformo. La
capa de cloroformo extraída, se lavó con agua, se deshidrató sobre
sulfato magnésico anhidro y se concentró. El producto crudo
obtenido, se purificó mediante cromatografía de columna de gel de
sílice, para proporcionar 0,37 g del compuesto de epígrafe, como
cristales de color blanco. Punto de fusión:
72-74°C.
Ejemplo
5
Se procedió a disolver 4,75 g de TMEDA en 10 ml
de THF, y se añadieron 3,3 g de 3,
5-dimetilisooxazol. La solución resultante, se
enfrió a una temperatura de -78°C, en un baño de
hielo-acetona y, en ésta, se añadieron, mediante
goteo, 26 ml de una solución de n-hexanona y
n-butil-litio (solución 1,6 M). El
conjunto, se hizo reaccionar a la misma temperatura, durante un
transcurso de tiempo de 30 minutos y, a continuación, se añadió,
mediante goteo, y a una temperatura de -78°C, una solución de 1,90 g
de
3,4-dihidro-6-metil-2H-piran-2-ona
y 5 ml de DMSO en 10 ml de THF. La solución resultante, se agitó a
la misma temperatura, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. Se
procedió a retirar el baño de hielo-acetona. Después
de un retorno gradual a la temperatura ambiente, la solución, se
agitó durante un tiempo de 15 horas. La solución en reacción, se
vertió en ácido clorhídrico-hielo, y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica, se lavó con agua y, a
continuación con agua salada saturada, y se secó sobre sulfato
magnésico anhidro. El disolvente, se concentró bajo la acción de
presión reducida. El residuo obtenido, se purificó mediante
cromatografía de columna de gel de sílice, para proporcionar 1,0 g
del compuesto del epígrafe, como cristales de color blanco. Punto de
fusión: 104-105°C.
Ejemplo
6
Se procedió a añadir 1,39 g de
5-acetonil-3-metiliisooxazol,
1,68 g de
3,4-dihidro-6-metil-2H-piran-2-ona
y 3,42 g de carbonato de cesio, a 20 ml de acetonitrilo, a reflujo,
durante un transcurso de tiempo de 3 horas. Después de volver a la
temperatura ambiente, la solución en reacción, se vertió en 100 ml
de hielo-agua, con ácido clorhídrico añadido, y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, se lavó con agua y,
a continuación con agua salada saturada, y se secó sobre sulfato
magnésico anhidro. El disolvente, se concentró bajo la acción de
presión reducida. El producto crudo obtenido, se purificó mediante
cromatografía de columna de gel de sílice, para proporcionar 2,03 g
del compuesto del epígrafe, como un líquido incoloro, viscoso.
^{1}H-NMR(CDCl_{3},
\delta ppm) 1,83 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,28 (t,
2H), 2,33 (s, 3H), 2,44 (t, 2H), 6,06 (s, 1H), 16,98 (s, 1H)
Ejemplo
7
Se procedió a disolver 1,2 g de la
3-metilisooxazol-5-il-2,4,8-nonanotriona
obtenida en el ejemplo 6, en 15 ml de etanol y, al conjunto, se le
añadieron 0,53 g de trietilamina, a reflujo, durante un tiempo de 8
horas. Después de enfriarse, la solución en reacción, se vertió en
hielo-agua, se acidificó con ácido clorhídrico y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo, se lavó
con agua, se deshidrató sobre sulfato magnésico anhidro, y se
concentró. El residuo obtenido, se purificó mediante cromatografía
de columna de gel de sílice, para proporcionar 0,36 g del compuesto
del epígrafe, como cristales de color blanco. Punto de fusión:
104-105°C.
Ejemplo
8
Se procedió a disolver 16,44 g de
5-acetonil-3-metilisooxazol
en 300 ml de acetonitrilo, y a esta solución, se le añadió una
solución de 28,30 g de
5-etoxicarbonil-3,4-dihidro-6-metil-2H-2-ona
en 30 ml de acetonitrilo y 40,47 g de carbonato de cesio, para ser
agitada durante un tiempo de 2 horas a la temperatura ambiente. A la
solución en reacción, se le añadió agua. La solución resultante, se
acidificó con ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con éter. La capa
acuosa, se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las capas
orgánicas obtenidas, se combinaron y se secaron sobre sulfato
magnésico anhidro. Los disolventes, se eliminaron mediante
destilación. El residuo, se purificó mediante cromatografía de
columna de gel de sílice, para proporcionar 29,80 g del compuesto
del epígrafe, como un líquido de color amarillo claro.
^{1}H-NMR(CDCl_{3},
\delta ppm) 1,24 (t, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 2,24 (m,
4H), 2,31 (s, 3H), 2,34 (t, 1H), 4,18 (q, 2H), 6,07 (s, 1H), 16,91
(s, 1H)
Ejemplo
9
Se procedió a disolver 0,85 g del
2-acetil-5,7-dioxo-6-(3-metillisooxazol-5-il)octanoato
de etilo obtenido, en 5 ml de metanol, y se añadieron 0,32 g de
trietilamina. La solución resultante, se agitó a la temperatura
ambiente, durante un transcurso de tiempo de 2 horas y, a
continuación, se calentó a reflujo, durante un tiempo de 3 horas.
Después de enfriarse, se añadió agua a la solución en reacción, para
proceder a la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica, se
lavó con agua salada saturada, y se secó sobre sulfato magnésico
anhidro. El disolvente, se eliminó mediante destilación. El residuo
obtenido, se purificó mediante cromatografía sobre columna de gel
de sílice, para proporcionar 0,27 g del producto del epígrafe, como
un líquido incoloro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}\delta
ppm): 1,31 (t, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,6
(m, 2H), 3,50 (m, 1H), 4,25 (q, 2H), 6,30 (s, 1H).
Ejemplo de referencia
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a emplazar, en un matraz de 2 litros
de capacidad, 1000 ml de THF anhidro y 500 ml de una solución 1,6 M
de n-butil-litio en
n-hexano. El matraz, se emplazó en un baño de
hielo-acetona, para ajustar la temperatura interior,
a un nivel de -70ºC y, en el matraz, se añadieron lentamente,
mediante goteo, 68,0 g de 3,5-dimetilisooxazol.
Después de haber procedido a agitar la solución resultante durante
un tiempo de 30 minutos, a la misma temperatura, se procedió a
añadir lentamente, a la misma temperatura, y por goteo, una solución
de 120,0 g de dimetilacetamida, en 300 ml de THF. Después de haberse
completado el proceso de goteo, la solución, se agitó
adicionalmente, durante un transcurso de tiempo de una hora, a una
temperatura comprendida dentro de unos márgenes que iban de -60ºC a
-65ºC. La solución en reacción, se vertió en 1l de
hielo-agua, acidificada con ácido clorhídrico. Se
procedió a separar la capa orgánica. La capa acuosa, se extrajo
adicionalmente con acetato de etilo. Las capas orgánicas obtenidas,
se combinaron y se concentraron bajo la acción de presión reducida.
El concentrado obtenido, se disolvió en 500 ml de acetato de etilo,
se lavó con agua y, a continuación, con agua salada saturada, y se
secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente, se eliminó
mediante destilación. El residuo, se purificó mediante cromatografía
sobre columna de gel de sílice, para proporcionar 68,5 g del
producto del epígrafe, como un líquido incoloro. Punto de
ebullición: 85ºC / 1,0 mm Hg.
Ejemplo de referencia
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a añadir 9,70 g de
5-hidroxi-3-metil-4-(3-metilisooxazol-5-il)isooxazol
a 18 ml de ácido acético y 30 ml de metanol, y se calentó a una
temperatura de 60°C, para la disolución. A la solución resultante,
se le añadieron 3,20 g de hierro electrolítico en forma de polvo,
para ser agitado durante un transcurso de tiempo de una hora, a una
temperatura de 60°C. A la solución en reacción, se le añadieron
adicionalmente 20 ml de ácido clorhídrico 3N, para agitarse durante
un tiempo de 20 minutos, a una temperatura de 60°C. La mezcla de
reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, y se le añadió agua.
La mezcla, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, se
lavó con agua salada saturada, se secó sobre sulfato magnésico
anhidro, y se concentró, para proporcionar 6,00 g del compuesto del
epígrafe, como un líquido marrón rojizo.
\newpage
Ejemplo de referencia
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a añadir 208 g de una solución acuosa
de hidroxilamina al 50% y 91 ml de amoníaco acuoso al 28%, a 350 ml
de agua, en la cual, se añadieron, por goteo, 348 g de acetoacetato
de metilo, en un transcurso de tiempo de 50 minutos, a una
temperatura por debajo de 15°C. Después de haberse completado la
adición por goteo, la solución en reacción, volvió a la temperatura
ambiente, y se mantuvo en reposo durante un transcurso de tiempo de
6 días, para proporcionar 900 ml de una solución acuosa de sal de
amonio cruda, del
5-hidroxi-3-metil-4-(3-metilisooxazol-5-il)iso-oxazol.
A continuación, se procedió a mezclar 600 ml de
ácido clorhídrico 6N y 300 ml de tolueno, para ser calentados a una
temperatura de 80°C, y se añadieron 39,0 g de hierro electrolítico
en forma de polvo, y se vertieron, mediante goteo, 300 ml de la
solución acuosa de la sal de amonio cruda, del
5-hidroxi-3-metil-4-(3-metilisooxazol-5-il)iso-oxazol,
obtenida arriba, en un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una
temperatura de 80°C. La solución en reacción, se agitó
adicionalmente durante un tiempo de 30 minutos, a la misma
temperatura. La solución en reacción, se enfrió a la temperatura
ambiente. Se procedió a separar la capa de tolueno. La capa acuosa,
se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las capas
orgánicas, se combinaron, se lavaron con agua salada saturada y,
después, con bicarbonato sódico, y se secaron sobre sulfato
magnésico anhidro. Los disolventes, se eliminaron por destilación,
bajo la acción de presión reducida. El residuo, se destiló bajo la
acción de presión reducida, para proporcionar 28,0 g del compuesto
del epígrafe, como un líquido de color amarillo claro. Punto de
ebullición: 98°C / 2 mm Hg.
Ejemplo de referencia
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a disolver 55,2 g
2-acetilgluturato de monoetilo en 500 ml de cloruro
de metileno, y se añadieron 52,06 g de cloruro oxálico y 5 gotas de
DMF, a una temperatura de 0°C. El conjunto, se calentó durante un
transcurso de tiempo de 2 horas, a la temperatura ambiente. A la
solución de ácido-cloruro obtenida, se le añadieron
500 ml de cloruro de metileno y, a una temperatura por debajo de los
10°C, se añadieron 33,12 g de trietilamina, mediante procedimiento
de goteo. El conjunto, se hizo reaccionar durante un tiempo de 1
hora a la temperatura ambiente. La solución en reacción, se lavó con
agua, con una solución acuosa de hidrógenocarbonato sódico y, a
continuación, con agua salada saturada, y se secó sobre sulfato
magnésico anhidro. El disolvente, se eliminó mediante destilación.
El residuo obtenido, se purificó mediante destilación, bajo la
acción de presión reducida, para proporcionar 29,30 g del compuesto
del epígrafe, como un líquido incoloro. Punto de ebullición:
130-150ºC / 17 mm Hg.
Los ejemplos representativos de los compuestos de
la fórmula (1) preparados en concordancia con la presente invención,
incluyendo a aquéllos de los ejemplos anteriormente presentados,
arriba, se muestran en la tabla 1, los de la fórmula (2), en la
tabla 2 y, los de la fórmula (4), en la tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito anteriormente, arriba,
los nuevos compuestos de tiofenol preparados en concordancia con la
presente invención, sustituidos con hetero-anillos,
son de utilidad como intermediarios para productos químicos
agrícolas y medicinas e intermediarios para producirlos. Mediante el
uso de los derivados de lactona, fácilmente obtenibles, como
materiales de partida, los procedimientos de la invención, pueden
producir los compuestos de ciclohexenona y compuestos de tiofenol
sustituidos con hetero-anillos de la presente
invención, de una forma sencilla, y a un reducido coste.
Estos compuestos, son de utilidad para producir
medicinas y productos químicos agrícolas, de una forma particular,
como intermediarios para compuestos con actividades herbicidas. Así,
por ejemplo, los derivados de pirazol con actividades herbicidas,
descritos en el documento de patente internacional WO 97 / 41118 y
otros, pueden producirse utilizando los compuestos (representados en
la fórmula (1)) de la presente invención, como intermediarios, tal y
como se muestra en los siguientes esquemas de reacción.
Claims (6)
1. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de tiofenol, sustituidos con
hetero-anillos, representados por la fórmula
(1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[en
donde,
R^{1}, es alquilo
C_{1-4};
R^{2}, es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{3}, es hidrógeno, ciano, amida,
alquilcarbonilo C_{1-4}, ó alcoxicarbonilo
C_{1-4};
R^{4}, es alquilo C_{1-4};
y
Q, es la siguiente Q1, Q2 ó Q3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en donde, r^{1} a r^{9} son,
cada una de ellas, de una forma independiente, hidrógeno ó alquilo
C_{1-4}, ó r^{3} y r^{5}, pueden unirse para
formar un
eslabón)],
caracterizado por el hecho de que,
se procede a hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula (2),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en donde, R^{1} a R^{3} y Q,
son tal y como se definen anteriormente,
arriba)
con un alcanotiol de la fórmula R^{4}SH (en
donde, R^{4}, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba)
para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (3)
(en donde, R^{1} a R^{4} y Q, son tal y como
se definen anteriormente, arriba; n es 0, 1 ó 2, y el compuesto de
la fórmula (3) es un compuesto de una cualquiera de las siguientes
fórmulas (3-1), (3-2),
(3-3) ó (3-4)
seguido de
deshidrogenación.
2. Un derivado de ciclohexenona, representado por
la fórmula (2)
(en donde, R^{1}, R^{2},
R^{3} y Q, son tal y como se definen en la reivindicación
1).
3. Un compuesto representado por la fórmula
(4)
(en donde, R^{1} a R^{3}, son
tal y como se definen en la reivindicación 1, y R^{5}, es
hidrógeno, ciano, alquilcarbonilo C_{1-4} ó
alcoxicarbonilo
C_{1-4}).
4. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula (4)
\vskip1.000000\baselineskip
(en donde, R^{1} a R^{5} y Q, son tal y como
se definen en la reivindicación 3, caracterizado por el hecho
de que se hace reaccionar una enol-lactona de la
fórmula (5),
\vskip1.000000\baselineskip
(en donde R^{1} a R^{3}, son
tal y como se definen en la reivindicación
3),
con un compuesto de la fórmula
Q-CH_{2}R^{5} (en donde, Q y R^{5}, son tal y
como se definen en la reivindicación
3).
5. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula (2)
\vskip1.000000\baselineskip
(en donde, R^{1} a R^{3} y Q,
son tal y como se definen en la reivindicación
1),
caracterizado por el hecho de que se hace
reaccionar un ácido o una base, en un compuesto de fórmula (4),
(en donde R^{1} a R^{3}, y Q,
son tal y como se definen en la reivindicación 1, y R_{9} es tal y
como se define en la reivindicación
3).
6. Uso de un nuevo derivado de tiofenol,
sustituido con un hetero-anillo, preparado según el
procedimiento de la reivindicación 1, y representado por la fórmula
(1)
[en
donde,
R^{1}, es alquilo
C_{1-4};
R^{2}, es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{3}, es hidrógeno, ciano, amida,
alquilcarbonilo C_{1-4}, ó alcoxicarbonilo
C_{1-4};
R^{4}, es alquilo C_{1-4};
y
Q, es la siguiente Q1, Q2 ó Q3
(en donde, r^{1} a r^{9} son,
cada una de ellas, de una forma independiente, hidrógeno ó alquilo
C_{1-4}, ó r^{3} y r^{5}, pueden unirse para
formar un
eslabón)],
como intermediarios para la
producción de medicinas, y productos agro-químicos,
especialmente, compuestos con actividades
herbicidas.
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