WO1999064404A1 - Composes thio phenoles a groupes heterocycliques, produits intermediaires utiles pour la preparation de ceux-ci et leurs procedes de preparation - Google Patents

Description

明 細 書

ヘテロ環置換チォフ ノール化合物、 その製造中間体および製造法 技術分野：

本発明は、 農薬特に除草剤の製造中間体として有用な新規へテロ環置換チオフ ェノール化合物及びその製造中間体、 並びにそれらの製造法に関する。 背景技術：

本発明化合物であるへテロ環置換チオフヱノール化合物は、 例えば、 W09 6 /2 6 2 0 6号、 W09 7 Z4 1 1 1 8号及び WO 9 7 / 4 6 5 3 0号公報等に 記載の除草活性べンゾィルピラゾール化合物の製造中間体と して重要である。 本発明化合物であるシクロへキセノ ン化合物の製造法に類似の、 エノ一ルラク トンからシクロへキセノ ン誘導体を合成する反応に関しては、 例えば、 エノ一ル ラク トンと、 酢酸エステルのリチウ厶塩との反応 （下記反応式 A) 力く、 T e t r a h e d r o n L e t t e r s 3 1 , 3 4 2 1 ( 1 9 9 0 ) に、 又エノ一ル ラク トンとグリニャ試薬との反応 （下記反応式 B) 力 J. O r g. C h e m. 5 4 , 4 7 0 4 ( 1 9 8 9 ) ) に記載されている。

しかしながら、 エノ一ルラク トンとィソォキサゾ一ルなどの含窒素へテロ環化 合物との直接反応に関しての報告はない。 発明の開示 ：

本発明は、 農薬 · 医薬等、 特に除草活性を有する化合物の製造中間体として有 用な新規へテロ環置換チォフエノール化合物、 それらの製造中間体並びに、 多段 階にわたる工程が必要なヘテロ環置換チオフヱノール化合物を、 より簡便かつ経 済的に有利に製造することのできる方法を提供することを目的とする。

本発明は、 1 . 一般式 （ 1 )

[式中、 R ¹ は、 d アルキル基を表し、

R ² は、 水素原子または C !— ₄ アルキル基を表し、

R ³ は、 水素原子， シァノ基， アミ ド基， d -₄ アルキルカルボニル基または C アルコキシカルボ二ル基を表し、

R は、 C アルキル基を表し、

Qは、 次の Q 1 , Q 2または Q 3

(ここで、 r ¹ 〜 r ⁹ は、 それぞれ独立して、 水素原子もしく は Cい ₄ アルキル 基を表すか， または r ³ と r ⁵ は一緒になつて結合を形成してもよい） のいずれ かの基を表す。 ] で表されるヘテロ環置換チオフヱノール化合物、 および 2 . その製造中間体である一般式 （ 2 )

(式中、 R¹ 、 R² 、 R³ および Qは、 前記と同じ意味を表す。 ） で表されるシ ク口へキセノ ン化合物、

3. 前記一般式 （ 2 ) で表されるシクロへキセノ ン化合物と、 式 R⁴ S H (R⁴ は、 前記と同じ意味を表す。 ） で表されるアルカンチオールとを反応させて、 一 般式 （ 3 )

(式中、 R¹ ~R⁴ および Qは、 前記と同じ意味を表し、 nは、 0 , 1 または 2 を表し、 一般式 （ 3 ) で表される化合物は、 次の一般式 （ 3— 1 ) 、 ( 3 - 2 ) 、 ( 3 - 3 ) または （ 3— 4 ) で表されるいずれかの化合物を表す。 ）

で表される化合物を得た後、 脱水素することを特徴とする、 前記一般式 （ 1 ) で 表されるヘテロ環置換チオフヱノ一ル化合物の製造法、

4. 一般式 （ 4 )

(式中、 R¹ 〜R³ は、 前記と同じ意味を表し、 R⁵ は、 水素原子， シァノ基， C アルキルカルボニル基または C アルコキシカルボ二ル基を表す。 ） で 表される化合物、 5. 一般式 （5)

(式中、 R¹ 〜R³ は、 前記と同じ意味を表す。 ） で表されるエノ一ルラク ト ン と、 一般式 Q— CH₂ R⁵ (式中、 Q, R⁵ は、 前記と同じ意味を表す。 ） で 表される化合物を反応させることを特徴とする、 前記一般式 （4 ) で表される化 合物の製造法、 および

6. 前記一般式 （4 ) で表される化合物に、 酸または塩基を作用させることを特 徴とする、 前記一般式 （2 ) で表されるシクロへキセノ ン化合物の製造法に関す るものである。

本発明の概要は下記の反応式で示すことができる。

(式中、 R¹ 〜R⁵ , n及び Qは、 前記と同じ意味を表す。 ）

以下、 本発明をさらに詳細に説明する。 発明の実施の形態 ：

前記一般式 U.) 、 一般式 （ 2 ) 、 一般式 （ 3 ) 、 一般式 （ 4 ) および一般式 ( 5 ) で表される化合物の定義において、

R ¹ は、 メチル， ェチル， プロピル， イソプロピル， n—プチル， イソブチル , s —プチル， t 一ブチル等の Cぃ₄ アルキル基を、

R² は、 水素原子、 又はメチル， ェチル， プロピル， イソプロピル， n—プチ ル， イソプチル， s _プチル， t —ブチル等の d— ₄ アルキル基を、

R³ は、 水素原子、 シァノ基、 アミ ド基、

ァセチル， プロピオニル， プチリル， イソプチリル， バレリル， イソバレリル , ビバロイルなどの C ,-₄ アルキルカルボニル基、

メ トキシカルボニル， エトキシカルボニル， プロポキシカルボニル， イソプロ ポキシカルボニル， ブトキシカルボニル， イソブトキシカルボニル， s —ブトキ シカルボニル， t 一ブトキシカルボニルなどの C卜₄ アルコキシカルボ二ル基を

R⁴ は、 メチル， ェチル， プロピル， イソプロピル， n—プチル， イソブチル ， s —プチル, t 一ブチル等の C i- ₄ アルキル基を、

Qは、 次の Q l , Q 2又は Q 3のいずれかの基を表す。

r

ここで、 r ¹ - r ⁹ は、 それぞれ独立して、 水素原子， メチル， ェチル， プロ ピル， イソプロピル， n—プチル， イソプチル， s —プチル， t —ブチル等の C アルキル基を表す。 また r ³ と r ⁵ は一緒になつて結合を形成せいしてもよ い。 これらの内、 r ¹ 〜r ⁹ は、 水素原子， メチル又はェチル基であるのがより 好ましい。

より好ましい Qで表されるヘテロ環としては、 イソォキサゾ一ル— 3—ィル、

4 一メチル一イソォキサゾ一ルー 3—ィル、 5—メチルーイソォキサゾ一ルー 3

—ィル、 4 , 5—ジメチルイソォサゾ一ルー 3—ィル、 4 —ェチルーイソォキサ ゾ一ルー 3—ィル、 5—ェチルーイソォキサゾ一ルー 3—ィル、 4 ， 5 —ジェチ ルイソォサゾ一ルー 3—ィル、 イソォキサゾ一ルー 5—ィル、 3 —メチル—イソ ォキサゾ一ルー 5—ィル、 4ーメチルーイソォキサゾ一ルー 5—ィル、 3 , 4— ジメチルイソォサゾールー 5—ィル、 3—ェチルーィソォキサゾールー 5 —ィノレ 、 4ーェチルーイソォキサゾ一ルー 5 —ィル、 3 , 4 —ジェチルイソォサゾ一ル _ 5—ィル等のイソォキサゾリル基、

イソォキサゾリ ン一 3—ィル、 4ーメチルーイソォキサゾリ ン一 3—ィル、 5 ーメチルーイソォキサゾリ ン一 3—ィル、 4 一ェチル—イソォキサゾリ ンー 3— ィル、 5—ェチルーィソォキサゾリ ン— 3—ィル等のィソォキサゾリ ン基 ピラゾールー 3 —ィル、 1 ーメチルビラゾールー 3 —ィル、 1 一ェチルピラゾ —ルー 3—ィル、 1 一プロピルピラゾールー 3—ィル、 1 , 5—ジメチルビラゾ 一ルー 3—ィル等のビラゾリル基等を挙げることができる。

本発明化合物は、 次の方法によって製造することができる。

(製造法 1 ) 一般式（1) で表されるヘテロ環置換チォフユノール化合物の製造 法

(式中、 R ¹ 〜R ⁴ , n及び Qは、 前記と同じ意味を表す。 ）

即ち、 一般式 （ 2 ) で表される化合物を S —アルキル化して、 中間体 （ 3 ) を 得たのち、 脱水素反応により、 （ 1 ) で表される化合物を得るものである。

S —アルキル化反応は、 ヘテロ環置換シクロへキセノ ン化合物 （ 2 ) を適当な 不活性溶媒に溶解し、 一 2 0 °Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で、 1 〜 5当量 のアルカンチォ一ルを反応させることにより行われる。 この反応において、 p— トルエンスルホン酸、 硫酸等の酸類、 塩化アルミニウム、 塩化亜鉛、 三フッ化ホ ゥ素エーテラ一ト等のルイス酸等を、 0 . 0 1 〜 2当量添加することにより、 反 応をより円滑に進行させることができる。

この反応に用いることのできる溶媒と しては、 例えば、 メ タノ一ル、 ェタノ一 ルなどのアルコール類、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 クロ口ベンゼン等のハロ ゲン化炭化水素類、 n—へキサン、 ベンゼン、 トルエン等の炭化水素類、 テ トラ ヒ ドロフラン （T H F ) 、 ジメ トキシエタン等のエーテル類等を挙げることがで きる。

次の脱水素反応は、 シクロへキセン誘導体またはシクロへキサン誘導体 （ 3 ) を適当な溶媒に溶解し、 脱水素剤の存在下、 一 1 0 °Cから用いる溶媒の沸点の間 の温度で行われる。

この脱水素化反応に用いるられる脱水素剤と しては、 2 , 3 —ジクロ口— 5 , 6 —ジシァノ 一 1， 4 —ベンゾキノ ン （D D Q ) , テ トラクロロー 1， 4 —ベン ゾキノ ンなどのキノ ン類、 塩素， 臭素などのハロゲン類、 N —クロロスクシンィ ミ ド， N—プロモスクシンイ ミ ドなどのハロゲン化イ ミ ド類、 二酸化マンガン， 過酸化ニッケルなどの酸化剤、 あるいはィォゥ、 ジメチルスルホキシ ドと共存下 のィォゥなどを挙げることができる。

又、 用いるのに適当な溶媒と しては、 ベンゼン， トルエン， メ シチレンなどの 炭化水素類、 クロ口ホルム， クロ口ベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、 ジメ チルスルホキシ ド， スルホランなどの含ィォゥ類、 エタノール， エチレングリ コ —ルなどのアルコール類、 エーテル， T H Fなどのエーテル類、 酢酸などが挙げ られる。

(製造法 2 ) —般式 （ 5 ) で表されるエノ一ルラク ト ン化合物から一般式 （ 2 ) で表されるシクロへキセノ ン化合物を製造する方法。

(6) (4 )

(式中、 R¹ 〜R³ ， R⁵ , Qは、 前記と同じ意味を表す。 ）

エノ一ルラク トン （5 ) とへテロ環誘導体 （ 6) とを不活性溶媒中、 0°Cから 用いられる溶媒の沸点までの間の温度で、 塩基の存在下に反応させることにより 、 化合物 （4 ) を得たのち、 さらにこのものを塩基あるいは酸で処理することに より、 R⁵ 基の脱離を伴う閉環反応によって、 本発明化合物 （2 ) を製造するこ とができる。

R⁵ が水素原子であるへテロ環誘導体 （ 6 ) を用いる場合は、 一了 8°Cから用 いられる溶媒の沸点までの間の温度で、 n—ブチルリチウム， リチウムジイソプ 口ピルアミ ド、 カリ ウム t—ブトキシ ドなどの強塩基と作用させ、 次いでエノ一 ルラク トン （ 5 ) を反応させることにより、 化合物 （ 4 ) を単離することなく本 発明化合物 （ 2 ) を製造することができる。 また、 この反応では、 テ トラメチ ルエチレンジァミ ン （ T M E D A ) 、 へキサメチルホスホルト リアミ ド （ H M P A) などの添加剤を反応系に存在させることにより、 反応をより円滑かつ短時間 に終了させることができる。

上記化合物 （4) を得る反応において用いられる溶媒と しては、 n—へキサン , ベンゼン， トルエンなどの炭化水素類、 ジクロロメタン， クロ口ホルム， モノ クロ口ベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、 THF, ジェチルエーテル， ジメ 卜キシェタンなどのエーテル類、 t—ブタノ一ル， イソペンチルアルコールなど のアルコール類、 DMF, N—メチルピロリ ドン， N, N—ジメチルイ ミ グゾリ — 2—オン （DM I ) などのアミ ド類、 DMS 0などの含ィォゥエーテル類、 ァ セ トニト リルなどの二ト リル類などが挙げられる。 これらは、 単独あるいは 2種 類以上の混合溶媒としても用いることができる。

またこの反応に用いられる塩基としては、 水酸化ナ ト リウム， 水酸化カリウム などのアルカリ金属水酸化物、 水酸化カルシウム， 水酸化マグネシウムなどのァ ルカリ土類金属水酸化物、 炭酸カ リ ウム， 炭酸セシウムなどのアルカ リ金属炭酸 塩、 炭酸カルシウム， 炭酸マグネシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩、 ナ ト リ ゥムメチラ一 ト， カリウム t—ブトキシ ドなどの金属アルコラ一 卜類、 水素化ナ ト リ ウムなどの金属ヒ ドリ ド類、 ト リェチルァミ ン， ジイソプロピルェチルアミ ン， ピリ ジン， 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデセ一 7—ェン （D BU) などの有機塩基類などが挙げられる。 用いられる塩基の量は、 反応基質に 対し、 0. 1力、ら 5倍モルであるのが好ましい。

また、 この反応において、 ト リェチルベンジルアン乇ニゥムクロリ ドなどの第 四ァンモニゥム塩類、 1 8—クラウン— 6などのクラウンエーテル類の添加によ り、 反応をより円滑かつ短時間で終了させることができる。

後半の化合物 （2 ) を得る反応においては、 前半の反応で例示した溶媒及び塩 基を好ましく用いることができる。

例えば、 R⁵ がアルキルカルボニル基である化合物 （ 6 ) を用いる場合には、 前記の塩基が用いられるが、 好ま しく は、 ト リェチルァミ ン， ピリ ジンなどのァ ミ ン類、 ナ ト リウムメチラート， カリ ウム t—ブトキシ ドなどの金属アルコラ一 ト類などの塩基の存在下に反応させることにより、 脱ァシル化と同時に閉環反応 が進行し、 本発明化合物 （ 2) を製造することができる。 この反応は、 0°Cから 用いる溶媒の沸点の間の温度で行われるのが好ましい。

また、 R⁵ がシァノ基、 アルコキシカルボニル基である化合物 （ 6) を用いる 場合は、 塩酸， 硫酸などの酸あるいは前半の反応で例示した塩基を用いて加水分 解させた後、 脱炭酸反応とそれに続く閉環反応により、 本発明化合物 （ 2 ) を製 造することができる。

一般式 （ 5 ) で表されるエノ一ルラク トン類は、 例えば、 J . O r g. C h e m. _5_0_, 4 1 0 5 - 4 1 0 7 ( 1 9 8 5 ) に記載のように、 ベンゼン中、 ケ ト カルボン酸と塩化チォニルとの反応により、 あるいは J. O r g. C h e m. _5_, 1 5 7 - 1 7 2 ( 1 9 9 0 ) に記載のように、 ケ トカルボン酸の酸ク口リ ド と炭酸水素ナトリ ゥムとの反応等により合成することができる。

本発明化合物および中間体等は、 反応終了後、 通常の後処理を行うことにより 得ることができる。

また、 本発明化合物及び中間体等の構造は、 I R, NMRおよび MSなどから 決定した。

発明を実施するための最良の形態 ：

次に実施例、 参考例を挙げて、 本発明を更に具体的に説明する。

実施例 1

3—メチルー 5 — ( 2—メチルー 6—メチルチオフヱニル） イソォキサゾ一ル (化合物 （ 1 ) 一 1 ) の製造

3—メチル一 2 — （ 3—メチルイソォキサゾ一ルー 5—ィル） 一 2—シクロへ キセン一 1 —オン 4. 0 g ( 2 0. 9 mm 0 1 ) をクロ口ホルム 6 0 m l に溶解 し、 塩化アルミニゥム 0. 8 4 g ( 6. 3 mm 0 1 ) を添加した。 次いで、 — 5

°Cに冷却した後、 そこへ、 メタンチオール 3. 0 g ( 6 2. 7 mmo l ) を吹き 込み、 その後、 一昼夜室温で攪拌した。 反応液を 2規定塩酸に注加し、 クロロホ ルム層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで脱水後、 濃縮して、 6, 6 —ジメチルチ ォ一 2—メチルー 1 一 （ 3—メチルイソォキサゾ一ルー 5—ィル） 一 1 ーシクロ へキセン 〔化合物 （ 3 ) — 1〕 と、 2 , 6—ジメチルチオ— 2—メチルー 1 一 （ 3—メチルイソォキサゾールー 5—ィル） 一 6—シクロへキセン 〔化合物 （ 3 ) - 2〕 の混合物 6. 1 gを得た。

化合物 （ 3 ) — 1の NMRデータ

JH-NMR (C D C 1 , 5 p p m) ： 1.57(s, 3H), 1.90-2.25 (m, 6H), 1.98( s,6H),2.31(s,3H),6.11(s, lH)

化合物 （ 3 ) — 2の NMRデータ

Ή-NMR (C D C 1 0 p p m) ： 1.31(s, 3H), 1.80(m, 2H), 1.90-2.20( m.2H), 1.99(s, 3H)， 2.19(s， 3H)， 2.34(s, 3H), 2.42 (m, 2H), 6.12(s, 1H) 次いで、 得られたジメチルチオ体混合物 6. 1 gをクロロホルム 1 0 0 m 1 に 溶解し、 攪拌下に臭素 4. 0 g ( 2 5. 0 mm 0 1 ) のクロ口ホルム 1 5 m 1溶 液を室温で滴下し、 滴下終了後さらに室温で 3時間攪拌した。 反応液をチォ硫酸 ナ ト リウム水溶液で洗浄、 次いで、 水洗した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し 、 濃縮した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ 一で精製し 、 無色液体として、 目的物 3. 7 gを得た。 沸点 1 2 1 - 1 2 2 °C/ 0. 2 mm H g

実施例 1

3—メチルー 5— （ 2 —メチルー 6—メチルチオフエニル） イ ソォキサゾール (化合物 （ 1 ) 一 1 ) の製造

実施例 1 と同様にして得られたジメチルチオ体混合物 0. 5 0 gおよびジメチ ルスルホキシ ド 0. ,1 5 gをキシレン 5 m 1 に溶解し、 ィォゥ 0. 0 6 5 gを加 えた後、 1 8時間加熱還流した。 冷却後、 反応液を減圧下に濃縮した。 得られた 粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ 一で精製し、 無色液体として、 目 的物 0. 2 1 gを得た。

実施例 3

3—メチル一 5— ( 2—メチルー 6—メチルチオフエニル） イソォキサゾ一ル (化合物 （ 1 ) 一 1 ) の製造

実施例 1 と同様にして得られたジメチルチオ体混合物 0. 4 0 gをキシレン 7 m 1に溶解し、 テ トラクロ口— 1 , 4—ベンゾキノ ン 0. 5 5 gを加えた後、 2 時間加熱還流した。 冷却後、 反応液を 1規定水酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液で洗浄し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去することにより、 液体として目的物 0. 2 4 g (純度 9 2%) を得た。

実施例 4

ェチル 2—メチル— 3— （ 3—メチルイソォキサゾール— 5—ィル） ー 4一 メチルチオベンゾェ一 卜 （化合物 （ 1 ) — 2 ) の製造

4一エ トキシカルボニル— 2— （ 3—メチルイソォキサゾ一ルー 5—ィル） 一 3—メチルー 2—シクロへキセン一 1一オン 1. O g (純度 6 1. 5%) をクロ 口ホルム 2 0 m 1に溶解し、 塩化アルミニウム 0. 0 9 gを加えた後、 0°C以下 に冷却し、 そこへ、 メタンチオールをフロー トメータ一を用いて 6 0m l導入し た。 室温に戻し、 1 5時間攪拌した。 反応液を冷水中に注入し、 2規定塩酸 5 m 1を加えて分液した。 クロ口ホルム層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで脱水後、 濃縮し、 得られた粗生成物をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ 一により精製し て、 淡黄色液体と して、 ェチル 4 , 4—ジメチルチオ— 2—メチル— 3— （ 3— メチルイソォキサゾールー 5—ィル） 一 2—シクロへキセンカルボキシレー ト 〔 化合物 （ 3 ) - 3〕 0. 5 6 gを得た。

化合物 （3) _ 3の NMRデータ

Ή-NMR (CDC 13 , 5 p p m) ： 1.30(t, 3H), 1.63(s, 3H), 1.80 (m, 2H) , 2.04(s, 3H), 2.07(s, 3H), 2.05-2.15(m, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.34(s, 3H), 3.14(m , 1H), 4.21(q, 2H), 6.19(s, 1H) 上記で得られたェチル一 4 , 4 一ジメチルチオ一 2—メチル— 3— （ 3—メチ ルイソォキサゾ一ルー 5—ィル） 一 2—シクロへキセンカルボキシレー ト 0. 5 5 gをクロ口ホルム 1 0 m l に溶解し、 臭素 0. 2 8 gのクロ口ホルム 1 m 1溶 液を室温で滴下した。 滴下と同時にガスの発生が認められ、 滴下終了後さらに室 温で 1時間攪拌した。 反応液を冷水中に注入し、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出 したクロ口ホルム層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで脱水後、 濃縮し、 得られた 粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ 一により精製して、 白色結晶と し て、 目的物 0. 3 7 gを得た。 mp. 7 2 - 7 4 °C

実施例 5

2 - ( 3—メチルイソォキサゾ一ルー 5 —ィル） 一 3—メチルー 2—シクロへ キセン一 1 一オン （化合物 （ 2 ) — 1 ) の製造 ;

TME DA 4. 7 5 gを TH F 1 0 m 1 に溶解し、 3 , 5—ジメチルイ ソォキ サゾ一ル 3. 3 gを加えた後、 ドライアイス一アセ トン浴で— 7 8 °Cに冷却し、 n—ブチルリチウムの n—へキサン溶液 （ 1. 6 M溶液） 2 6 m i を滴下した。 この温度で 3 0分間反応させた後、 一 7 8 で、 3 , 4—ジヒ ドロ— 6 —メチル

— 2 H—ピラン— 2—オン 1. 9 O gおよび DMS 05 m l の TH F 1 0 m l溶 液を滴下した。 同温度で 2時間攪拌した後、 ドライアイス一アセ ト ン浴をはずし

、 徐々に室温に戻し、 1 5時間攪拌した。 反応液を希塩酸 -氷中にあけ、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラ フィ一で精製して、 白色結晶と して表記化合物 1. 1 0 gを得た。 融点 1 0 4 - 1 0 5 °C

実施例 6

3 —メチルイソォキサゾ一ル一 5 —ィル— 2 , 4 , 8 —ノナン ト リオン （化合 物 （ 3 ) — 1 ) の製造

5 —ァセ トニルー 3 —メチルイソォキサゾール 1. 3 9 g、 3 , 4 —ジヒ ドロ — 6 —メチルー 2 H—ピラ ン— 2 —オン 1. 6 8 g及び炭酸セシウム 3. 4 2 g をァセ トニ ト リル 2 0 m 1 に添加し、 3時間加熱還流した。 反応液を室温に戻し 、 塩酸を加えた氷水 1 0 0 m l 中にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 続いて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮 して得られた粗生成物をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィ 一で精製し、 無色粘 稠な液体として、 目的物 2. 0 3 gを得た。

Ή -NMR (C D C 1 3 , 5 p p m) ： 1.83 (m, 2H), 2. OKs, 3H), 2.10(s, 3H) ， 2.28(t, 2H), 2.33(s, 3H), 2.44(t, 2H), 6.06(s, 1H), 16.98(s, 1H)

実施例 7

2 — （ 3 —メチルイソォキサゾールー 5 —ィル） 一 3—メチルー 2 —シクロへ キセン一 1 一オン （化合物 （ 2 ) — 1 ) の製造

実施例 6で得られた 3 —メチルイソォキサゾ一ルー 5 —ィル— 2 , 4 , 8 —ノ ナン ト リオン 1. 2 gをエタノール 1 5 m 1 に溶解し、 ト リェチルァミ ン 0. 5

3 gを加えた後、 加熱還流下 8時間攪拌した。 冷却後、 反応液を氷水中に注加し 、 塩酸で酸性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水洗し、 無水硫 酸マグネシウムで脱水した後、 濃縮して得られた残留物をシリ力ゲルカラムク口 マ トグラフィ 一で精製し、 白色結晶と して目的物 0. 3 6 gを得た。 融点 1 0 4 - 1 0 5 °C

実施例 8

2—ァセチルー 5， 7—ジォキソ一 6— （ 3—メチルイソォキサゾ一ルー 5— ィル） オクタ ン酸ェチルエステル （化合物 （3) — 2 ) の製造

5—ァセ トニルー 3—メチルイ ソォキサゾール 1 6. 4 4 gをァセ トニ ト リル 3 0 0 m l に溶解し、 そのものに、 5—エ トキシカルボニル— 3 , 4—ジヒ ドロ _ 6—メチルー 2 H— 2—オン 2 8. 3 0 gのァセ トニ ト リル 3 0m l に溶液と 炭酸セシウム 4 0. 4 7 gを添加し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水を加え 、 2規定塩酸で酸性とした後、 エーテルで抽出した。 さらに、 水層から酢酸ェチ ルで抽出を行い、 得られた有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去後シリ力ゲルカラムクロマ 卜グラフィ一により精製して、 淡黄色液体 として、 目的物 2 9. 8 0 gを得た。

¹H_NMRデータ （C D C 1₃ , 5 p p m) ： 1.24(t, 3H), 2.03(s, 3H), 2.13 On, 2H), 2.24(m, 4H), 2.31(s, 3H), 2.34(t, 1H), 4.18(q, 2H), 6.07(s, 1H), 16.91(s, 1H )

実施例 9

4一エ トキシカルボ二ルー 2— （ 3—メチルイソォキサゾ一ルー 5—ィル） 一 3—メチル— 2—シクロへキセン一 1一オン （化合物 （ 2 ) — 2 ) の製造 _£

得られた 2—ァセチルー 5 , 7—ジォキソ— 6— （ 3—メチルイソォキサゾー ルー 5—ィル） ォク夕ン酸ェチルエステル 0. 8 5 gをメタノール 5m lに溶解 し、 ト リェチルァミ ン 0. 3 2 gを加え、 室温で 2時間、 次いで 3時間加熱還流 させた。 冷却後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィ ーにより精製して、 無色の液体と して表記化合 物 0. 2 7 gを得た。

— NMRデータ （C D C 1₃ ， 5 p p m) ： 1.31(t, 3H), 2.13(s, 3H), 2.33 (s, 3H),2.4(m, 2H), 2.6(m, 2H), 3.50 (m, 1H), 4.25(q, 2H), 6.30(s， 1H)

参考例 1

5—ァセ トニルー 3—メチルイ ソォキサゾ一ルの製造

窒素置換した 2 1のフラスコに無水 TH F 1 0 0 0 m 1および 1. 6 Mn—プチ ルリチウム n—へキサン溶液 5 0 0 m lを仕込み、 ドライアイスーァセ トン浴を 用いて、 内温— 7 0てで、 3, 5—ジメチルイソォキサゾ一ル 6 8. O gをゆつ く りと滴下した。 同温度で 3 0分間攪拌した後、 1 2 0. 0 gのジメチルァセ 卜 アミ ドの TH F 3 0 0 m 1溶液をゆつ く り滴下した。 滴下終了後、 さらに一 6 0 で〜一 6 5°Cで 1時間攪拌した。 反応液を塩酸酸性の氷水 1 1にあけ、 有機層を 分液後、 さらに水層を酢酸ェチルで抽出し、 得られた有機層を合わせて減圧濃縮 した。 得られた濃縮物を酢酸ェチル 5 0 0 m l に溶解し、 水、 次いで飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 残留物を減圧蒸留 により精製して、 無色の液体として目的物 6 8 . 5 g得た。 沸点 8 5 °C / 1. 0 m m H g

参考例 2

5 —ァセ 卜二ルー 3 —メチルイソォキサブールの製造

5 —ヒ ドロキシー 3 —メチルー 4— ( 3 —メチルイソォキサゾールー 5 —ィル ) イソォキサゾ一ル 9 . 7 0 gを酢酸 1 8 m 1 およびメタノール 3 0 m 1 の中に 加え、 6 0 °Cまで加温して溶解させた。 この中に、 電解鉄粉 3 . 2 0 gを加え、 6 0 で 1時間攪拌した。 さらに反応液に 3規定塩酸 2 0 m l を加え、 6 0 °Cで 2 0分攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して、 赤褐色液体として表記化合物 6 . 0 0 gを得た。

参考例 3

5 —ァセ トニルー 3 —メチルイ ソォキサブールの製造

5 0 %ヒ ドロキシアミ ン水溶液 2 0 8 g及び 2 8 %アンモニア水 9 1 m 1 を、 水 3 5 0 m 1 に加え、 そこへ、 ァセ ト酢酸メチル 3 4 8 gを、 1 5 °C以下で 5 0 分かけて滴下した。 滴下終了後、 反応液を室温に戻し、 6 日間放置して、 粗成 5 ーヒ ドロキシ— 3 —メチルー 4 一 （ 3 —メチルイソォキサゾールー 5 —ィル） ィ ソォキサゾ一ルのァンモニゥム塩水溶液 9 0 0 m 1 を得た。

次に、 6規定塩酸 6 0 0 m 1 と トルエン 3 0 0 m 1 を混合して、 8 0 °Cに加熱 して、 電解鉄粉 3 9 . O gを添加した後、 前記で得た粗成 5 -ヒ ドロキシー 3— メチルー 4— ( 3—メチルイソォキサゾ一ルー 5—ィル） イソォキサゾールのァ ンモニゥム塩水溶液のうち 3 0 0 m 1 を、 8 0 °Cで 3 0分かけて滴下した。 さら に同温度で 3 0分間攪拌したのち、 反応液を室温まで冷却した。 トルエン層を分 取し、 水層をさらに酢酸ェチルで抽出し、 有機層を合わせて、 飽和食塩水で水洗 、 次いで重曹水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去後、 減圧蒸留することにより、 淡黄色液体の表記化合物 2 8 . 0 gを得た。 沸点 ： 9 8 V / 2 m m H g

参考例 4

5 —エトキシカルボ二ルー 3 , 4 —ジヒ ドロー 6 —メチルー 2 H —ピラン一 2 一オンの製造

2 一ァセチルグルタル酸モノェチルエステル 5 5 . 2 gを塩化メチレン 5 0 0 m 1 に溶解し、 塩化ォキザリル 5 2 . 0 6 gと D M F 5滴を 0 °Cで加え、 室温で 2時間反応させた。 得られた酸クロリ ド溶液に塩化メチレン 5 0 0 m 1 を加え、 1 0で以下でト リェチルァミ ン 3 3 . 1 2 gを滴下して、 室温で 1時間反応させ た。 反応液は、 水、 炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 得られた残渣を減圧蒸留法によ り精製して、 無色の液体として目的物 2 9 . 3 0 g得た。 沸点 1 3 0— 1 5 0 °C / 1 7 m m H g 一般式 （ 1 ) で表される本発明化合物の代表例を、 上記実施例の化合物を含め て、 第 1表に、 一般式 （ 2 ) で表される化合物の代表例を第 2表に、 一般式 （ 4 ) で表される化合物の代表例を第 3表に示す。 6 ΐ

挲 ΐ 蚩

Z0/66df/XDd OAV R¹ R² R³ R⁴ R¹ R² R³ R⁴

CH₃ C2H5 CONH2 CH₃ C2H5 H COOCH3 CH₃

CH₃ H H C2H5 C2H5 CH₃ COOCH3 CH₃

CH₃ CH₃ H C2 H5 C2H5 C2H5 COOCH3 CH₃

CH₃ C2 H5 H C2H5 C2H5 H C00C₂H₅ CH₃

CH₃ H COOCH3 C2H5 C2H5 CH₃ COOC2H5 CH₃

CH₃ CH₃ COOCH3 C2H5 C2H5 C2H5 COOC2H5 CH₃

CH₃ C2 H5 COOCH3 C2H5 C2H5 H C0CH₃ CH₃

CH₃ H C00C₂H₅ C2H0 C2H5 CH₃ COCH3 CH₃

CH₃ CH₃ COOC₂H₅ C2 H5 C2H5 C2H5 COCH3 CH₃

CH₃ C2H5 COOC2H5 C2H5 C2H5 H COC₂H₅ CH₃

CH₃ H COCH3 C2H5 C2H5 CH₃ C0C₂H₅ CH₃

CH₃ CH₃ COCH3 C2H5 C2H5 C2H5 COC₂H₅ CH₃

CH₃ C2 H5 COCH3 C2H5 C2H5 H CN CH₃

CH₃ H COC2H5 C2H5 C2H0 CH₃ CN CH₃

CH₃ CH₃ COC2H5 C2 H5 C2H5 C2H5 CN CH₃

CH₃ C2 H5 COC2H5 C2H5 C2H5 H CONH2 CH₃

CH₃ H CN C2H5 C2H5 CH₃ CO題 ₂ CH₃

CH₃ CH₃ CN C2H5 C2H5 C2H5 CONH₂ CH₃

CH₃ C2 H5 CN C2H5 C2H5 H H CH₃

CH₃ H CONH2 C2 H5 C2H5 CH₃ H CH₃

CH₃ CH₃ CONH2 C2H5 C2H5 C2H5 H CH₃

CH₃ C2H5 CONH2 C2H5 C2H5 H COOCH3 CH₃

C2H5 H H CH₃ C2H5 CH₃ COOCH3 CH₃

C2H5 CH₃ H CH₃ C2H5 C2H5 COOCH3 CH₃

C2H5 C2 H5 H CH₃ C2H5 H COOC2H5 CH₃ R³ R R R

C2H5 CH₃ CH₃ C2H5 C2H5 C0C₂H₅ C2H5 2 5 C2ll5 C00C₂H₅ CH₃ C2H5 H CN C2H5

CD

C2H5 H COCHs C2H5 C2H5 CH₃ CN C2H5 2Π5 CH₃ COCHs C2H5 C2H5 C2H5 CN C2H5

C2H5 C2 Πο COCH3 C2H5 C2H5 H CONH2 C2 H5 2Π5 H COC2H5 C2H5 C2H5 CH₃ CONH2 C2 H5 2^ CH₃ COC2H5 C2H5 C2H5 C2H5 CONH2 C2H5

2 表

ε ζ

896Z0/66df/13d OAV R¹ R² . R³ R⁵ R¹ R² R³ R⁵

CH₃ CH₃ COCH3 COCH3 C2 H5 CH₃ COCH3 COCHs

CH₃ C2H5 COCH3 COCH3 C2H5 C2H5 COCHs COCHs

CH₃ H COC2H5 COCH3 C2 H5 H COC2H5 COCH3

CH₃ CH₃ COC2H5 COCH3 C2H5 CH₃ COC2H5 C0CH₃

CH₃ C2H5 COC2H5 C0CH₃ C2H5 C₂H_S COC₂H₅ C0CH₃

CH₃ H CN COCH3 C2H5 H CN COCH3

CH₃ CH₃ CN COCH3 C2 H5 CH₃ CN COCH3

CH₃ C2H5 CN COCH3 C2H5 C2H5 CN COCH3

CH₃ H C0NH₂ COCH3 C2H5 H CO題 ₂ COCH3

CH₃ CH₃ C0NH₂ C0CH₃ C2H5 CH₃ C0NH₂ COCH3

CH₃ C2H5 CONH2 COCH3 C2 Ho C2H5 CONH2 COCH3

CH₃ H H C0C₂H₅ C2H5 H H COCH3

CH₃ CH₃ H COC2H5 C2 H5 CH₃ H COCHs

CH₃ C2H5 H COC2H5 C2 H5 C2H5 H C0CH₃

CH₃ H COOCH₃ COC2H5 C2H5 H COOCH3 COCH₃

CH₃ CH₃ COOCHa COC2H5 C2 H5 CH₃ COOCH3 COCHs

CH₃ C2H5 COOCH3 C0C₂H₅ C2H5 C2 Ho COOCH3 C0CH₃

CH₃ H COOC2H5 C0C₂H₅ C2H5 H COOC2H5 C0C₂H₅

CH₃ CH₃ COOC2H5 COC2H5 C2 H5 CH₃ C00C₂H₅ COC2H0

CH₃ C2H5 C00C₂H₅ C0C₂H₅ C2 H5 C2H5 COOC2H5 COC2H5

CH₃ H COCH3 C0C₂H₅ C H5 H COCH3 C0C₂H₅

CH₃ CH₃ COCH3 COC2H5 C2 H5 CH₃ COCH3 C0C₂H₅

CH₃ C2H5 COCH3 C0C₂H₅ C2H5 C2H0 COCH3 COC2H5

CH₃ H C0C₂H₅ C0C₂H₅ C2H5 H COC2H5 COC2H5

CH₃ CH₃ COC2H5 COC2H5 C2H5 CH₃ COC2H5 COC2H5 9 Z

Z0/66df/XDd W/66 Ο R¹ R² . ³ R⁵ R¹ R² R³ R⁵

CH₃ H CONH2 H C2 H5 H CONH2 H

CHs CH₃ CONH2 H C2 Ho CH₃ CONH2 H

CH₃ C2H5 CONH2 H C2H5 C2H0 CONHj H

CH₃ H H COOCH3 C2H5 H H COOCHs

CH₃ CH₃ H COOCH3 C2H5 CH₃ H COOCH3

CH₃ C2H5 H COOCH3 C2H5 C2H5 H COOCH3

CH₃ H COOCH3 COOCH3 C2H5 H COOCHs C00CH₃

CH₃ CH₃ COOCH3 COOCH3 C2H5 CH₃ COOCH3 COOCH3

CH₃ C2H5 COOCH3 COOCH3

C2 H₅ C00CH₃ C00CH₃

CH₃ H COOC2H5 COOCH3 C2H H C00C₂H₅ C00CH₃

CH₃ CH₃ COOC2H5 CO ₃ C2 Ho CH₃ COOC2H5 COOCH3

CHs C2H5 COOC2H5 COOCH₃ C2H5 C2H5 C00C₂H_s COOCH3

CH₃ H COCH3 COOCH3 C2H5 H COCH3 COOCHg

CH₃ CHs COCH3 COOCH3 C2H5 CH₃ COCHs COOCH3

CH₃ C2H5 COCH3 COOCHg C2H5 C2 Hg COCH3 C00CH₃

CH₃ H C0C₂H₅ COOCH3 C2H5 H COC2H5 COOCH3

CH₃ CH₃ C0C₂H₅ COOCHs C2H5 CH₃ COC2H0 COOCH3

CH₃ C2H5 C0C₂H₅ COOCH3 C2H5 C2H5 C0C₂H_s COOCH3

CH₃ H CN COOCH3 C2H H CN COOCHs

CH₃ CH₃ CN COOCH3 C2H5 CH₃ CN COOCH3

CH₃ C2H5 CN C00CH₃ C2 H5 C2 H₅ CN COOCH3

CH₃ H CONH2 C00CH₃ C2H5 H C0NH₂ COOCH3

CH₃ CH₃ CONH2 COOCHg C2H5 CH₃ C0NH₂ COOCH3

CH₃ C2H5 CONH2 COOCHs C2H5 C2H5 C0NH₂ C00CH₃

CH₃ H H COOC2H5 C2H5 H H COOC2H5 R¹ R² . R³ R⁵ R¹ R² R³ R⁵

CH₃ CH₃ H C00C₂H₅ C2H5 CH₃ H COOC2H5

CH₃ C2H5 H C00C₂H₅ C2H5 C2H5 H COOC2H5

CH₃ H COOCH3 C00C₂H₅ C2H5 H COOCH3 COOC2H5

CH₃ CH₃ C00CH₃ COOC2H5 Π5 CH₃ COOCH3 COOC2H5

CH₃ C2H5 COOCH3 COOC2H5 C2H5 C2H5 COOCH3 COOC2H5

CH₃ H C00C₂H₅ COOC2H5 C2H5 H COOC2H5 C00C₂H₅

CH₃ CH₃ COOC2H5 COOC2H5 C2H5 CH₃ COOC2H5 COOC2H5

CH₃ C2H5 C00C₂H₅ C00C₂H₅ C2H5 C2H5 COOC2H5 C00C₂H₅

CH₃ H COCH3 COOC2H5 C2H5 H COCH3 C00C₂H₅

CH₃ CH₃ COCH3 C00C₂H₅ C2H5 CH₃ COCHs COOC2H5

CH₃ C2H5 COCH3 COOC2H5 C2H5 C2H5 COCH3 C00C₂H₅

CH₃ H COC2H5 COOC2H5 C2H5 H COC2H5 COOC₂H₅

CH₃ CH₃ COC2H5 C00C₂H₅ C2H5 CH₃ C0C₂H₅ COOC₂H₅

CH₃ C2H5 COC₂H₅ C00C₂H₅ C2H5 C2H5 COC2H5 C00C₂H₅

CH₃ H CN COOC2H5 C2H5 H CN C00C₂H₅

CH₃ CH₃ CN C00C₂H₅ C2H5 CH₃ CN COOC2H5

CH₃ C2H5 CN COOC2H5 C2H5 C2H5 CN COOC2H5

CH₃ H CONH2 C00C₂H₅ C2H5 H CONH2 C00C₂H₅

CH₃ CH₃ CONH2 COOC2H5 C2H5 CH₃ CONH2 C00C₂H₅

CH₃ C2H5 CONH2 COOC2H5 C2H5 C2H5 CONH2 C00C₂H₅

産業上の利用可能性 ：

以上説明したように、 本発明によれば、 農薬、 医薬中間体として有用な新規へテ 口環置換チォフエノール化合物およびその製造中間体が提供される。 また、 本発 明の製造法によれば、 容易に入手可能なエノールラク トン誘導体を原料として用 いることにより、 本発明のシクロへキセノン化合物およびへテロ環置換チォフエ ノール化合物を簡便、 高収率かつ低コス 卜で製造することができる。 本発明化合物は、 医薬、 農薬などの製造中間体、 特に除草活性を有する化合物 の中間体と して有用である。 例えば、 下記スキームに示すように本発明化合物 （ 一般式 （ 1 ) で表される化合物） を中間体として、 W O 9 7 Z 4 1 1 1 8号公報 等に記載の除草活性ピラゾール誘導体を製造することができる。

Claims

請求の範囲

1. 一般式 （ 1 )

SR

R² 人 A

( 1 )

R³

[式中、 R¹ は、 d ₄ アルキル基を表し、

R² は、 水素原子または C i-₄ アルキル基を表し、

R³ は、 水素原子， シァノ基， アミ ド基， C , -4 アルキルカルボニル基または C , -4 アルコキシカルボ二ル基を表し、

R⁴ は、 C アルキル基を表し、

Qは、 次の Q 1 , Q 2または Q 3

(ここで、 r ¹ 〜！ " ^g は、 それぞれ独立して、 水素原子もしく は C ,〜， アルキル 基を表すか， または r ³ と r ⁵ は一緒になつて結合を形成してもよい） のいずれ かの基を表す。 ]

で表されるヘテロ環置換チオフヱノール誘導体。

2. 一般式 （ 2 )

(式中、 R¹ 、 R² 、 R³ および Qは、 第 1項記載と同じ意味を表す。 ） で表さ れるシクロへキセノ ン誘導体。

3. 一般式 （ 1 )

(式中、 R¹ ~R³ および Qは、 前記と同じ意味を表す。 ） で表される化合物と 、 式 R⁴ S H (R⁴ は、 第 1項記載と同じ意味を表す ₃ ) で表されるアルカンチ オールとを反応させて、 一般式 （ 3 )

3 - ノ 、

(式中、 R¹ ~R および Qは、 前記と同じ意味を表し、 nは、 0 , 1 または 2 を表し、 一般式 （ 3 ) で表される化合物は、 次の一般式 （ 3— 1 ) 、 ( 3 - 2 ) 、 （ 3— 3 ) または （ 3 — 4 ) で表されるいずれかの化合物を表す。 ） /Q

( 3 - 1) ( 3 -2) ( 3 -4) で表される化合物を得た後、 脱水素することを特徴とする、 一般式 （ 1 )

(式中、 R¹ ~R⁴ および Qは、 前記と同じ意味を表す。 ） で表されるヘテロ環 置換チォフユノール誘導体の製造法。

4. 一般式 （ 4 )

(式中、 R¹ 〜R³ は、 前記と同じ意味を表し、 R⁵ は、 水素原子， シァノ基，

C アルキルカルボニル基または C卜,, アルコキシカルボ二ル基を表す。 ) で 表される化合物。

5. 一般式 （ 5 )

(式中、 R^! 〜R³ は、 前記と同じ意味を表す。 ） で表されるエノ ールラ ク ト ン と、 一般式 Q— CH₂ R⁵ (式中、 Q, R⁵ は、 前記と同じ意味を表す。 ） で 表される化合物を反応させることを特徴とする、 一般式 （ 4 )

(式中、 R¹ 〜R⁵ および Qは前記と同じ意味を表す。 ） で表される化合物の製 造法。

6. 一般式 （ 4 )

(式中、 R¹ 〜R³ 、 R⁵ および Qは前記と同じ意味を表す。 ） で表される化合 物に、 酸または塩基を作用させることを特徴とする、 一般式 （ 2 )

(式中、 R¹ 〜R³ および Qは前記と同じ意味を表す。 ） で表される化合物の製 造法。