ES2241102T3 - Procedimiento para la preparacion de amidas y esteres heteroaril-carboxilicos. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de amidas y esteres heteroaril-carboxilicos.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE AMIDAS Y ESTERES HETEROARILCARBOXILICOS DE FORMULA I: DONDE DESDE A 1 HASTA A 5 , R 1 , HAL Y X REPRESENTAN: UNO O DOS DE LOS GRUPOS ENTRE A 1 , A 2 , A SUP,3 , A 4 Y A 5 REPRESENTAN UN ATOMO DE NITROGENO Y LOS DEMAS GRUPOS, CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE, REPRESENTAN CR 3 , HAL REPRESENTA UN ATOMO DE HALOGENO, X REPRESENTA OX IGENO O NR 2 , R 1 REPRESENTA UN GRUPO CICLOALQUILO, HETEROARILO, ARILO O ALQUILO, OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, R 2 REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO, O R SUP,1 Y R 2 FORMAN CONJUNTAMENTE CON EL CICLO INTERYACENTE, UN GRUPO HETEROCICLICO, Y R 3 CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE, REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO, DICHO PROCEDIMIENTO CONSISTE EN CALENTAR LA MEZCLA, COMPUESTA FUNDAMENTALMENTE POR UN COMPUESTO HETEROARILTRICLOROMETANO DE FORMULA II: EN LA QUE DE A 1 A A 5 Y HAL, SON TAL Y COMO SE LOS DESCRIBIO ANTERIORMENTE, Y DE 1,0 A 1,5 EQUIVALENTES DE ACIDO SULFURICO CONCENTRADO, Y HACIENDO REACCIONAR EL PRODUCTO INTERMEDIO RESULTANTE CON UN ALCOHOL O AMINA DE FORMULA III: OPCIONALMENTE EN PRESENCIA DE UN DILUYENTE Y/O UNA BASE.
Description
Procedimiento para la preparación de amidas y
ésteres heteroaril-carboxílicos.
Las amidas y los ésteres heteroarilcarboxílicos
son productos intermedios adecuados para la preparación de una
amplia variedad de compuestos que son útiles como productos
agroquímicos o productos farmacéuticos. En particular, son productos
intermedios clave en la preparación de ariloxiheteroarilcarboxamidas
herbicidas que se describen, por ejemplo, en EP 0 447 004 A o WO
94/27974.
La solicitud de Patente Europea EP 0 646 566 A
sugiere la hidrolización de triclorometilheteroarenos con agua en
presencia de hidrocarburos clorados y un ácido de Lewis, seguido por
la reacción del cloruro de heteroarilcarbonilo resultante con una
amina. Sin embargo, este procedimiento provoca problemas con
respecto a la velocidad y la adición equimolar exacta de agua.
Cualquier exceso de agua provocará la hidrólisis del compuesto de
cloruro de ácido deseado y por lo tanto reducirá los rendimientos.
Por otra parte, el uso de hidrocarburos clorados no es deseable
debido a problemas medioambientales, y se requiere una gran cantidad
de disolvente. Además, es necesario un tiempo de reacción muy largo
(24 horas) usando agua/1,2-dicloroetano.
También se sabe que los ácidos
piridincarboxílicos pueden prepararse mediante la hidrólisis del
compuesto de (triclorometil)piridina correspondiente en un
ácido fuerte tal como ácido sulfúrico o ácido nítrico (Patente de
EE.UU. Nº 3.317.549). La solicitud de Patente Alemana DE 28 40 924
describe un procedimiento en el que se tratan benzotrihaluros con
ácido sulfúrico concentrado o fumante. Este procedimiento da mezclas
de haluros de benzoílo y haluros de halosulfonilbenzoílo.
La presente invención proporciona un
procedimiento eficaz y eficiente para la preparación de amidas y
ésteres heteroarilcarboxílicos de fórmula I
en la
que
uno de los grupos A^{1}, A^{2},
A^{3}, A^{4} y A^{5} representa un átomo de nitrógeno y los
otros grupos representan cada uno independientemente
CR^{3},
- Hal
- representa un átomo de halógeno,
- X
- representa oxígeno o NR^{2},
- R^{1}
- representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo, piridina, pirimidina o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, que puede estar substituido por uno o más átomos de halógeno o grupos nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
- R^{2}
- representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o
R^{1} y R^{2} junto con el
anillo interyacente forman un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 8
átomos de anillo,
y
- R^{3}
- representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,
- \quad
- que comprenden las siguientes etapas:
- a)
- calentar una mezcla que consiste esencialmente en un compuesto de heteroariltriclorometano de fórmula II,
- \quad
- en la que Hal y A^{1} a A^{5} son como se define previamente aquí, y de 1,0 a 1,5 equivalentes de ácido sulfúrico concentrado,
- b)
- hacer reaccionar el producto intermedio obtenido en la etapa (a) con una amina o un alcohol de fórmula III,
IIIHXR^{1}
- \quad
- en la que X y R^{1} son como se definen previamente aquí, opcionalmente en presencia de un diluyente y/o una base.
Por lo tanto, un objetivo de la presente
invención es proporcionar un nuevo procedimiento eficiente para la
preparación de amidas y ésteres heteroarilcarboxílicos con
rendimiento y pureza altos.
Otro aspecto de la presente invención es un
procedimiento para la preparación de una amida o un éster
(hetero)ariloxiheteroarilcarboxílico de fórmula VI
en la que A^{1} a A^{5},
R^{1} y X son como se definen previamente aquí, y R^{4}
representa un grupo fenilo, piridina o pirimidina, que puede estar
substituido por uno o más átomos de halógeno o grupos nitro, ciano,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de
carbono o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde la amida
o el éster heteroarilcarboxílico de fórmula I o una de sus sales se
prepara a partir de un compuesto triclorometilheteroaromático de
fórmula II y se hace reaccionar con un compuesto hidroxilado
aromático o heteroaromático de fórmula
VII
VIIR^{4}-OH
en la que R^{4} es como se define
previamente aquí, opcionalmente en presencia de una
base.
Otros objetivos y ventajas de la presente
invención serán evidentes para los expertos en la técnica a partir
de la siguiente descripción y las reivindicaciones adjuntas.
Los compuestos de heteroariltriclorometano de
fórmula II incluyen piridinas que están substituidas por un grupo
triclorometilo, un átomo de halógeno y opcionalmente por de uno a
tres grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. Se prefieren las
piridinas de fórmula IIa:
en la que R^{3} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y
Hal representa un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de
cloro; en particular las de fórmula
IIa1:
en la que Hal y R^{3} son como se
definen previamente
aquí;
la más preferida es la nitrapirina
(NP), un compuesto de fórmula IIa1, en la que Hal es Cl y R^{3} es
H.
En términos generales, a no ser que se indique
otra cosa aquí, el término "grupo alquilo, arilo, heteroarilo o
cicloalquilo opcionalmente substituido", según se usa aquí con
respecto a R^{1} o R^{4}, se refiere a un grupo alquilo, fenilo,
piridina, pirimidina o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono
opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno o grupos
nitro, ciano, alquilo, preferiblemente alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, alcoxi, preferiblemente alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
o haloalquilo, preferiblemente haloalquilo de 1 a 6 átomos de
carbono.
Como norma, se prefieren grupos aromáticos o
heteroaromáticos que están substituidos por al menos un grupo que
retira electrones, en particular por uno o más átomos de halógeno o
grupos nitro, ciano o haloalquilo.
En términos generales, a no ser que se indique
otra cosa aquí, el término "alquilo" o "haloalquilo",
según se usa aquí con respecto a un radical o resto, se refiere a un
radical o resto de cadena lineal o ramificada. Como norma, tales
radicales tienen hasta 10, en particular hasta 6 átomos de carbono.
Típicamente, un resto alquilo o haloalquilo tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono. Un resto
alquilo preferido es el grupo metilo, etilo o isopropilo.
Si R^{1} y R^{2} junto con el anillo
interyacente forman un grupo heterocíclico, es preferiblemente un
grupo heterocíclico que tiene de 5 a 8 átomos de anillo y
preferiblemente un grupo
piperidin-1-ilo o
morfolin-1-ilo.
Grupos haloalquilo preferidos son grupos alquilo
poli- o per-halogenados de fórmula
-(CX_{2})_{n}-Y, en la que n es un número
entero de 1 a 10, preferiblemente de 1 a 6, en particular de 1 a 3,
X representa flúor o cloro e Y es hidrógeno o X. Un resto
perhalogenado preferido es un grupo pentafluoroetilo o especialmente
un grupo difluoro- o trifluoro-metilo.
Los restos opcionalmente substituidos pueden no
estar substituidos o tener de uno hasta el máximo número posible de
substituyentes. Típicamente, están presentes de 0 a 2
substituyentes.
Modalidades preferidas adicionales del
procedimiento de acuerdo con la presente invención son un
procedimiento en el que:
- el ácido sulfúrico concentrado se añade lentamente al compuesto de fórmula II a temperaturas entre aproximadamente 110 y 150ºC (etapa a);
- la mezcla del compuesto de heteroariltriclorometano de fórmula II y 1,0 a 1,5 equivalentes de ácido sulfúrico concentrado se mantiene a temperaturas entre aproximadamente 110 y 150ºC (etapa a);
- el producto intermedio formado en la etapa a) se añade a la amina o el alcohol de fórmula II en forma fundida (etapa b);
- el compuesto de heteroariltriclorometano se trata con ácido sulfúrico concentrado que contiene menos de 3% en peso de agua;
- el producto intermedio formado en la etapa a) se trata con un alcohol alifático de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (etapa b), en particular con etanol o isopropanol;
- en el caso de que el producto intermedio de la etapa a) no se haya tratado con un alcohol, la reacción de la etapa b) se lleva a cabo en presencia de una amina terciaria como una base y un hidrocarburo aromático como un diluyente;
- en el caso de que el producto intermedio de la etapa a) se haya tratado con un alcohol (etapa b), la reacción con la amida de fórmula II se lleva a cabo en presencia de un alcóxido metálico como una base y un hidrocarburo aromático como un diluyente;
- el producto intermedio formado en la etapa a) comprende un compuesto de fórmula IV y/o V
\vskip1.000000\baselineskip
- o una forma isómera estructural del mismo; o, preferiblemente, dicho producto intermedio consiste esencialmente en un compuesto de fórmula IVa1 y/o Va1
- en el caso de que X represente NR^{2}, R^{1} representa preferiblemente un grupo fenilo que está substituido por uno o dos átomos de halógeno y/o grupos haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R^{2} representa preferiblemente un átomo de hidrógeno.
Otro aspecto de la presente invención es un
procedimiento para la preparación de una amida o un éster
(hetero)ariloxiheteroarilcarboxílico de fórmula VI a partir
de la amida o el éster heteroarilcarboxílico de fórmula I o una sal
del mismo obtenida de acuerdo con la presente invención.
Modalidades preferidas adicionales del
procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula VI de
acuerdo con la presente invención son un procedimiento en el
que:
- un amida o un éster heteroarilcarboxílico de fórmula I o una sal del mismo obtenido de acuerdo con la presente invención se hace reaccionar con un grupo hidroxilado aromático o heteroaromático de fórmula VII sin purificación adicional; o
- la sal de una heteroarilcarboxamida de fórmula I, en la que X representa NH, se trata con un alcohol de fórmula VII;
que comprende las siguientes etapas:
- tratar un éster de fórmula I, en la que X representa oxígeno, en particular un compuesto de fórmula IA,
- en la que R^{1} representa un grupo isopropilo, con un alcohol de fórmula VII en presencia de una base, y tratar el éster resultante de fórmula VI, en la que X representa oxígeno, en particular, el éster de fórmula VIA,
- en la que R^{4} es como se define previamente aquí y R^{1} representa un grupo isopropilo, con una amina de fórmula III en presencia de una base.
Los ésteres de fórmulas I y VI (en las que X es
oxígeno) son parcialmente conocidos y parcialmente nuevos. De
acuerdo con esto, la invención se refiere a los nuevos ésteres de
fórmulas I y IV, preferiblemente en las que R^{1} representa un
grupo isopropilo, en particular, a los nuevos compuestos de fórmulas
IA y IVA.
La etapa (a) de la reacción de acuerdo con la
invención se lleva a cabo generalmente en ausencia de disolvente. La
reacción se lleva a cabo a una temperatura entre temperatura
ambiente y una temperatura a la que la mezcla de reacción está
completamente fundida, preferiblemente a una temperatura elevada,
preferiblemente entre aproximadamente 100 y 160ºC, en particular
entre aproximadamente 110 y 150ºC y lo más preferiblemente a
aproximadamente 135ºC. Como norma, la reacción puede llevarse a cabo
bajo una presión reducida o elevada, pero preferiblemente se lleva a
cabo a presión ambiental.
En una modalidad particularmente preferida, 0,5
equivalentes del ácido sulfúrico (aproximadamente 98% en peso) se
añaden al compuesto de fórmula II, preferiblemente fórmula IIa, en
particular nitrapirina (NP), a temperaturas entre aproximadamente
100 y 130ºC, en particular aproximadamente 110 y 125ºC.
Subsiguientemente, la cantidad restante de ácido sulfúrico
(aproximadamente 0,5 equivalentes) se añade a temperaturas de
aproximadamente 110 y 140ºC, en particular aproximadamente 120 y
135ºC. Como norma, la cantidad total de ácido sulfúrico se añade al
compuesto de fórmula II durante un período de aproximadamente 2 a 6
horas. A continuación, la mezcla de reacción se agita
preferiblemente a temperaturas entre 110 y 140ºC.
En otra modalidad particularmente preferida del
procedimiento de acuerdo con la invención, se añaden de 1,1 a 1,4
equivalentes, en particular aproximadamente 1,3 equivalentes, del
ácido sulfúrico (aproximadamente 98% en peso) al compuesto
triclorometilheteroaromático de fórmula II, preferiblemente fórmula
IIa, en particular nitrapirina (NP), a temperaturas entre 110 y
140ºC, y, en particular, a aproximadamente 135ºC, en de
aproximadamente 1,5 a 4,0 horas. Subsiguientemente, la mezcla de
reacción se mantiene a este intervalo de temperatura preferido
durante de 2 a 4
horas.
horas.
Bajo estas condiciones de reacción preferidas, la
reacción de la etapa (a) se completa típicamente en menos de
aproximadamente 3 a 8, en particular de aproximadamente 4 a 6
horas.
La mezcla de reacción resultante que comprende un
compuesto de fórmula IV y/o V o una forma tautómera del mismo se
añade preferiblemente a la amina o el alcohol de fórmula III en una
forma fundida o diluido con un disolvente inerte. Disolventes
preferidos para la dilución del producto intermedio resultante de
fórmula IV y/o V son disolventes altamente polares, por ejemplo,
nitroalcanos tales como nitroetano. En una modalidad preferida, la
masa fundida que comprende el producto intermedio de fórmula IV y/o
V se transfiere a la amina o el alcohol de fórmula III.
La etapa (b) de la reacción de acuerdo con la
invención puede llevarse a cabo en ausencia o presencia de un
diluyente que promueve la reacción o al menos no interfiere con
ella. Se prefieren disolventes apolares, que son adecuadamente
hidrocarburos alifáticos, tales como hexano o ciclohexano,
hidrocarburos clorados, tales como diclorometano o
1,2-dicloroetano, o hidrocarburos aromáticos, tales
como tolueno o xileno, o mezclas de los mismos. En el caso de que el
producto intermedio formado en la etapa (a) se haga reaccionar con
un alcohol de fórmula III (X = oxígeno), la reacción se lleva a cabo
típicamente con un exceso de dicho alcohol. Generalmente, la
reacción con una amina de fórmula III (X = NR^{2}) se lleva a cabo
en presencia de una base. Bases adecuadas son aminas orgánicas
terciarias tales como trialquilaminas, en particular, trietilamina.
La reacción se efectúa a una temperatura entre temperatura ambiente
y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción,
preferiblemente a temperaturas elevadas entre aproximadamente 50 y
140ºC, en particular entre aproximadamente 60 y 120ºC y lo más
preferiblemente a aproximadamente
80ºC.
80ºC.
La reacción de la etapa (b) puede llevarse a cabo
bajo una presión reducida o elevada, pero, preferiblemente, se lleva
a cabo a presión ambiental.
Bajo las condiciones de reacción preferidas, la
reacción se completa generalmente en de aproximadamente 0,5 a 5, y,
en particular, de aproximadamente 1 a 4, horas.
Alternativamente, el producto intermedio obtenido
en la etapa (a) puede tratarse con un alcohol de fórmula III que se
usa en exceso o en presencia de un diluyente inerte tal como
tolueno. Preferiblemente con un alcohol alifático que tiene de 1 a
6, en particular de 1 a 3, átomos de carbono, y lo más
preferiblemente con etanol o isopropanol. La reacción de la etapa
(b) con un alcohol de fórmula III (X = oxígeno) se efectúa
generalmente a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y
+120ºC, preferiblemente a temperaturas elevadas entre
aproximadamente 20 y 85ºC, en particular, entre aproximadamente 40 y
70ºC y lo más preferiblemente a aproximadamente 65ºC.
El éster resultante de fórmula I, en la que X
representa oxígeno, se hace reaccionar preferiblemente con la amina
de fórmula III en presencia de una base y un disolvente inerte que
promueve la reacción o al menos no interfiere con ella. Bases
preferidas son alcóxidos metálicos tales como metóxido sódico o
etóxido sódico. Se prefieren disolventes apolares, particularmente
hidrocarburos alifáticos, tales como hexano o ciclohexano,
hidrocarburos clorados, tales como diclorometano o
1,2-dicloroetano, o hidrocarburos aromáticos, tales
como tolueno o xileno, o mezclas de cualesquiera de estos
disolventes.
Cuando se usan aminas primarias de fórmula III
(R^{2} representa un átomo de hidrógeno) en la etapa para la
transformación de un éster de fórmula I en una amida de fórmula I,
se forman las sales de fórmula I'
en la que A^{1}, A^{2},
A^{3}, A^{4}, A^{5}, Hal y R^{2} son como se definen
previamente
aquí.
Las amidas o los ésteres heteroarilcarboxílicos
obtenidos de fórmula I pueden purificarse mediante procedimientos
estándar, como, por ejemplo, mediante cristalización o
cromatografía, en particular, mediante cristalización. Sin embargo,
puesto que los compuestos de fórmula I se obtienen con alta pureza
con el presente procedimiento, también es posible usar el producto
obtenido sin purificación adicional para preparar amidas o ésteres
(hetero)ariloxiheteroarilcarboxílicos de fórmula VI.
En un procedimiento preferido de la invención,
una sal de fórmula I' obtenida mediante la reacción de un éster de
fórmula I con una amina primaria de fórmula III (R^{2} = H) se
convierte directamente en los compuestos de fórmula VI sin el uso de
base adicional.
En una modalidad particularmente preferida de
esta invención, se añade ácido sulfúrico concentrado (98% en peso)
al compuesto de fórmula II, en particular nitrapirina (NP), durante
un período de aproximadamente 2 a 4 horas a aproximadamente 135ºC.
La mezcla resultante se agita durante de aproximadamente 2 a 4 horas
a aproximadamente 135ºC. La masa fundida obtenida que consiste en
una mezcla de producto intermedio IVa y Va se añade a una mezcla de
un hidrocarburo aromático, en particular tolueno o xileno, y tres
(3) equivalentes de un alcohol, en particular etanol o isopropanol,
a una temperatura por debajo de 60ºC. La mezcla de reacción
resultante se lava con agua. Una amina primaria de fórmula III (de
0,9 a 1,2 eq.), preferiblemente una anilina halogenada, en
particular 4-fluoroanilina, y, subsiguientemente,
alcóxido sódico, en particular etóxido sódico en metanol, se añaden
a esta solución a una temperatura de aproximadamente 70 a 100ºC con
agitación durante de aproximadamente 1 a 3 horas. Los disolventes se
retiran a continuación mediante destilación. La sal sódica
resultante de fórmula I' se obtiene con alto rendimiento como una
mezcla en el hidrocarburo aromático y se usa para la preparación de
un compuesto de fórmula VI, preferiblemente una
N-(halofenil)-2-(haloalquilfenoxi)-pirid-6-ilincarboxamida,
en particular,
N-(4-fluorofenil)-2-(3-trifluorometilfenoxi)-pirid-6-ilincarboxamida,
sin purificación adicional.
Los compuestos de fórmulas I o I' obtenidos de
acuerdo con la presente invención se tratan preferiblemente con un
alcohol de fórmula VII, preferiblemente con un alcohol aromático, en
el que R^{4} representa un grupo fenilo que puede estar
substituido por uno o más átomos de halógeno o grupos nitro, ciano,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de
carbono o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en particular un
grupo haloalquil(de 1 a 6 átomos de
carbono)-fenilo, lo más preferiblemente con
3-fluorometilfenol, opcionalmente en presencia de
una base y un diluyente inerte.
Bases preferidas son alcóxidos metálicos o
hidróxidos metálicos tales como metóxido sódico, etóxido sódico,
hidróxido sódico o hidróxido potásico. Se prefieren disolventes
apolares o disolventes apróticos polares, preferiblemente
hidrocarburos alifáticos, tales como hexano o ciclohexano,
hidrocarburos clorados, tales como diclorometano o
1,2-dicloroetano, o hidrocarburos aromáticos, tales
como tolueno o xileno, o amidas, tales como dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida o
N-metilpirrolidona, o mezclas de cualesquiera de
estos disolventes.
La reacción del compuesto de fórmula I o I' con
un alcohol de fórmula VII se lleva a cabo generalmente a una
temperatura entre aproximadamente 0ºC y +250ºC, preferiblemente a
temperaturas elevadas entre aproximadamente 60 y 200ºC, en
particular entre aproximadamente 140 y 180ºC y lo más
preferiblemente a aproximadamente 160ºC.
En una modalidad particularmente preferida, la
solución del compuesto de fórmula I, en particular
N-(4-fluorofenil)-2-cloropirid-6-ilincarboxamida
en el hidrocarburo aromático obtenido de acuerdo con la presente
invención se añade a una mezcla de la base, preferiblemente un
hidróxido alcalino, en particular hidróxido potásico, un disolvente
aprótico polar, en particular N,N-dimetilacetamida,
y el alcohol aromático de fórmula VII, en particular
3-hidroxibenzotrifluoruro, a de aproximadamente 100
a 140ºC. La mezcla resultante se calienta hasta temperaturas de
aproximadamente 140 y 200ºC y el hidrocarburo aromático y el agua
formada durante la reacción se separan por destilación.
Subsiguientemente, la mezcla se agita a temperaturas elevadas
durante de aproximadamente 1 a 4 horas. El disolvente se retira
mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se diluye con
un disolvente apolar, en particular una mezcla de hidrocarburos
aromáticos y alifáticos, y se lava con agua o un hidróxido alcalino
acuoso. La fase acuosa se separa, se retira y la fase orgánica se
seca. Los cristales resultantes se recogen mediante filtración, se
lavan y se secan a temperaturas elevadas y presión reducida.
En otra modalidad preferida de la presente
invención, un éster de fórmula I (X = oxígeno) se hace reaccionar
con un alcohol de fórmula VII (etapa (c)) y el éster resultante de
fórmula VI (X = oxígeno) y se trata subsiguientemente con una amina
de fórmula III (X = NR^{2}) (etapa (d)).
En una modalidad particularmente preferida de
este aspecto de la presente invención, la masa fundida obtenida que
consiste en una mezcla de producto intermedio IVa y Va se añade a de
5 a 15 equivalentes de un alcohol, en particular isopropanol, a una
temperatura entre 20 y 85ºC. La mezcla de reacción resultante se
diluye con un hidrocarburo aromático y se lava con agua.
La solución resultante se añade a temperaturas
entre 120 y 160ºC al fenolato que se obtiene tratando un alcohol de
fórmula VII (de 1,01 a 1,30, en particular, aproximadamente 1,22
equivalentes) y una solución de alcóxido sódico, en particular
metóxido sódico, en un alcohol (de 1,01 a 1,30, en particular
aproximadamente 1,22 equivalentes de alcóxido sódico) en un
hidrocarburo aromático, en particular xileno, a
100-140ºC (etapa (c)). Preferiblemente, el exceso
del alcohol restante se retira mediante destilación antes de que el
éster de fórmula I se añada al fenolato. La mezcla de reacción se
calienta hasta aproximadamente 140-160ºC y se
mantiene a esta temperatura durante aproximadamente
2-8 horas para completar la reacción. Una amina de
fórmula III (de 0,9 a 1,2 equivalentes), preferiblemente una anilina
halogenada, en particular 4-fluoroanilina, se añade
a la mezcla de reacción resultante a 120-150ºC, en
particular a aproximadamente 135ºC, opcionalmente seguido por añadir
una solución de alcóxido sódico, en particular metóxido sódico (en
cantidades catalíticas, preferiblemente de 0,05 a 0,20 equivalentes,
en particular aproximadamente 0,13 equivalentes) en de 10 a 60
minutos con destilación simultánea del alcohol usado (etapa (d)). La
mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 1 a 4 horas a de
120 a 150ºC, en particular a aproximadamente 135ºC, para completar
la reacción.
El nuevo procedimiento permite llevar a cabo la
producción de heteroarilcarboxamidas a escala industrial y con altos
rendimientos usando reactivos fácilmente disponibles.
Para facilitar una comprensión adicional de la
invención, se presentan los siguientes ejemplos ilustrativos. La
invención no se limita a las modalidades específicas descritas
ilustradas, sino que abarca el alcance completo de las
reivindicaciones adjuntas.
[A^{1} es N, A^{2} es Cl-C,
A^{3}, A^{4} y A^{5} son CH, R^{1} es
4-fluorofenilo, X es NR^{2} y R^{2} es H en el
compuesto de fórmula I]
Se añade ácido sulfúrico concentrado (98% en
peso, 98,1 g, 1 mol) a
2-cloro-6-triclorometilpiridina
(NP, 231 g, 1 mol) durante un período de 4 horas. Se añade 50% del
ácido sulfúrico a 120ºC, 38% a 125ºC y 12% a 130ºC. La mezcla
resultante se agita durante 40 minutos a 130ºC. Se obtiene una masa
viscosa fundida que consiste en >90% de una mezcla del producto
intermedio IVa1 y Va1 siendo R^{1} H y siendo Hal Cl.
Esta masa se añade a una mezcla de
4-fluoroanilina (122,0 g, 1,1 mol), trietilamina
(202,0 g, 2 moles) y tolueno (752 g) a temperaturas entre 20 y 100ºC
en menos de 45 minutos. La mezcla de reacción resultante se calienta
hasta temperaturas entre 80 y 120ºC y se agita durante una hora. La
mezcla se trata con 500 ml de ácido clorhídrico (7,5% en peso) a
80ºC y las fases se separan. La solución resultante de
N-(4-fluorofenil)-2-cloropirid-6-ilincarboxamida
en tolueno se usa para la preparación de
N-(4-fluorofenil)-2-(3-trifluorometilfenoxi)-pirid-6-ilincarboxamida
sin purificación adicional.
[A^{1} es N, A^{2} es Cl-C,
A^{3}, A^{4} y A^{5} son CH, R^{1} es
4-fluorofenilo, X es NR^{2} y R^{2} es H en el
compuesto de fórmula I]
Se añade ácido sulfúrico concentrado (98% en
peso, 127,5 g, 1,3 moles) a
2-cloro-6-triclorometilpiridina
(NP, 231 g, 1 mol) durante un período de 3 horas, a 135ºC. La mezcla
resultante se agita durante 3 horas a 135ºC. Se obtiene una masa
fundida viscosa que consiste en una mezcla del producto intermedio
IVa1 y Va1, siendo R^{1} H y siendo Hal Cl, correspondiente a un
rendimiento de >95% basado en la NP. Este producto intermedio
muestra una banda infrarroja fuerte a 1770 cm^{-1} indicando un
grupo cloruro de carbonilo. ^{13}C-NMR
(TMS/nitrometano-d_{3}): \delta = 130,2
(CH-5), 135,3 (CH-3), 143,7
(C-2), 151,4 (CCl-6), 151,5
(CH-4), 164,1 (C=O) ppm.
La masa se añade a una mezcla de
4-fluoroanilina (166,4 g, 1,5 mol), trietilamina
(202,0 g, 2 moles) y tolueno (752 g) a temperaturas entre 20 y 80ºC
durante un período de 45 minutos. La mezcla de reacción resultante
se calienta hasta temperaturas entre 80 y 100ºC y se agita durante
una hora. La mezcla se trata con 500 ml de ácido clorhídrico (1,0%
en peso) a 80ºC y las fases se separan. La solución resultante de
N-(4-fluorofenil)-2-cloropirid-6-ilincarboxamida
en tolueno se usa para la preparación de
N-(4-fluorofenil)-2-(3-trifluorometilfenoxi)-pirid-6-ilincarboxamida
sin purificación adicional.
[A^{1} es N, A^{2} es Cl-C,
A^{3}, A^{4} y A^{5} son CH, R^{1} es
4-fluorofenilo, X es NR^{2} y R^{2} es H en el
compuesto de fórmula I]
Se añade ácido sulfúrico concentrado (98% en
peso, 310 g, 1 eq.) a
2-cloro-6-triclorometilpiridina
(NP, 730 g, 1 eq.) durante un período de 6 horas. Se añade 50% del
ácido sulfúrico a 120ºC, 35% a 125ºC y 15% a 130ºC. La mezcla
resultante se agita durante 30 minutos a 130ºC. La masa fundida
viscosa obtenida se diluye con nitroetano (500 ml) a temperaturas
entre 80 y 90ºC. La solución resultante se añade a una mezcla de
4-fluoroanilina (122,0 g, 1,1 eq.), trietilamina
(202,0 g, 2 eq.) y nitroetano (250 ml) a temperaturas entre 50 y
80ºC. Subsiguientemente, la mezcla se calienta hasta 90ºC con
agitación durante una hora. Se añade ácido clorhídrico (10%, 700 ml)
a 70ºC y la fase acuosa se separa. El producto se obtiene como una
solución en nitrometano, que se usa para la preparación de
N-(4-fluorofenil)-2-(3-trifluorometilfenoxi)-pirid-6-ilincarboxamida
sin purificación adicional.
[A^{1} es N, A^{2} es Cl-C,
A^{3}, A^{4} y A^{5} son CH, R^{1} es
4-fluorofenilo, X es NR^{2} y R^{2} es H en el
compuesto de fórmula I]
Se añade ácido sulfúrico concentrado (98% en
peso, 127,5 g, 1,3 moles) a
2-cloro-6-triclorometilpiridina
(NP, 231 g, 1 mol) durante un período de 3 horas, a 135ºC. La mezcla
resultante se agita durante 3 horas a 135ºC. Se obtiene una masa
fundida viscosa que consiste en una mezcla del producto intermedio
IVa1 y Va1, siendo R^{1} H y siendo Hal Cl, correspondiendo a un
rendimiento de >95% basado en la NP. La masa se dosifica a una
mezcla de tolueno (500 ml) y 3 equivalentes de etanol a una
temperatura por debajo de 60ºC. La mezcla de reacción resultante se
lava con agua dos veces. La solución obtenida contiene 30% p/v de
2-cloropirid-6-ilcarboxilato
de etilo en tolueno, que corresponde a un rendimiento de 90% basado
en la NP. 4-Fluoroanilina (122,0 g, 1,1 eq.) y
subsiguientemente metóxido sódico en metanol (1,6 eq., 30% p/v) se
añaden a esta solución a una temperatura de 85ºC con agitación
durante 2 horas. Los disolventes se retiran mediante destilación. La
sal sódica resultante se obtiene con un rendimiento de 95% como una
mezcla en tolueno y se usa para la preparación de
N-(4-fluorofenil)-2-(3-trifluorometilfenoxi)-pirid-6-ilincarboxamida
sin purificación adicional (Ejemplo 8).
[A^{1} es N, A^{2} es Cl-C,
A^{3}, A^{4} y A^{5} son CH, R^{1} es
2,4-difluorofenilo, X es NR^{2} y R^{2} es H en
el compuesto de fórmula I]
Análogamente al procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, se trata
2-cloro-3-triclorometilpiridina
(231 g, 1 mol) con ácido sulfúrico concentrado (98% en peso, 98,1 g,
1 mol) y subsiguientemente se hace reaccionar con
2,4-difluoroanilina (142,0 g, 1,1 moles) en
presencia de trietilamina y tolueno. La solución resultante de
N-(2,4-difluorofenil)-2-cloropirid-3-ilcarboxamida
en tolueno se usa para la preparación de
N-(2,4-difluorofenil)-2-(3-trifluorometilfenoxi)-pirid-3-ilcarboxamida
sin purificación adicional.
[A^{1} es N, A^{2} es Cl-C,
A^{3}, A^{4} y A^{5} son CH, X es O y R^{1} isopropilo en el
compuesto de fórmula I]
Se añade ácido sulfúrico concentrado (98% en
peso, 510,2 g, 5,2 moles) a
2-cloro-6-triclorometilpiridina
(NP, 924 g, 4 moles) durante un período de 3 horas a 135ºC. La
mezcla resultante se agita durante 3 horas a 135ºC. Se obtiene una
masa fundida viscosa que consiste en una mezcla del producto
intermedio IVa1 y Va1, siendo R^{1} H y siendo Hal Cl,
correspondiente a un rendimiento casi cuantitativo basado en la NP.
La masa se añade a isopropanol (2145 g) durante un período de 30
minutos empezando a temperatura ambiente que se eleva hasta
60-65ºC. El isopropanol restante se retira mediante
destilación bajo presión reducida en 3 horas. La mezcla de productos
resultante se añade a una mezcla de xileno (1800 g) y agua (1500 g).
Al calentarse hasta 50ºC, la fase orgánica se separa y se lava con
agua (1000 g). La fase orgánica obtenida se seca y se concentra
mediante destilación de xileno bajo presión reducida (250
milibares). El producto resultante (2070 g) contiene 34,1% en peso
de
2-cloropirid-6-ilcarboxilato
de isopropilo en xileno, que corresponde a un rendimiento de 88,4%
basado en la NP y se usa para la preparación de
N-(4-fluorofenil)-2-(3-trifluorofenilfenoxi)-pirid-6-ilincarboxamia
sin purificación adicional (Ejemplos 9 y 10).
[A^{1} es N, A^{2} es C, A^{3}, A^{4} y
A^{5} son CH, R^{1} es 4-fluorofenilo, X es
NR^{2}, R^{2} es H y R^{4}-O es
3-trifluorometilfenoxi unido a A^{2} en el
compuesto de fórmula VI]
La solución de
N-(4-fluorofenil)-2-cloropirid-6-ilcarboxamida
(13,5%, 0,226 moles) en tolueno obtenida de acuerdo con el Ejemplo 2
se añade a una mezcla de hidróxido potásico (19,8 g, 0,300 moles),
N,N-dimetilacetamida (200 ml) y
3-hidroxibenzotrifluoruro (0,291 moles) a 120ºC con
agitación. La mezcla resultante se calienta hasta 160ºC y el tolueno
y el agua formada durante la reacción se retiran mediante
destilación. Subsiguientemente, la mezcla se agita a 160ºC durante 2
horas. El disolvente se retira mediante destilación bajo presión
reducida (30 milibares) a 140ºC. El residuo se diluye con xileno
(150 ml) e isooctano (550 ml) y se lava con agua a 80ºC. La fase
acuosa se separa y se retira y la fase orgánica se seca, se diluye
con isocianato (80 ml) y se enfría hasta 10ºC durante un período de
4 horas. Los cristales resultantes se recogen mediante filtración y
se lavan con isooctano y se secan a 45ºC y 100 milibares. Se obtiene
N-(4-fluorofenil)-2-(3-trifluorometilfenoxi)-pirid-6-ilcarboxamida
(73,2 g) como un sólido blanco con una pureza de 97%, que representa
un rendimiento global de 83,5% basado en la amida obtenida en el
Ejemplo 2.
Usando la solución de
N-(2,4-difluorofenil)-2-cloropirid-3-ilcarboxamida
en tolueno obtenida de acuerdo con el Ejemplo 3, se obtiene
análogamente
N-(2,4-difluorofenil)-2-(3-trifluorometilfenoxi)-pirid-3-ilcarboxamida.
[A^{1} es N, A^{2} es C, A^{3}, A^{4} y
A^{5} son CH, R^{1} es 4-fluorofenilo, X es
NR^{2}, R^{2} es H y R^{4}-O es
3-trifluorometilfenoxi unido a A^{2} en el
compuesto de fórmula VI]
Se añade
3-hidroxibenzotrifluoruro (0,291 moles) a la mezcla
de la sal sódica de
N-(4-fluorofenil)-2-cloropirid-6-ilcarboxamida
(30%, 0,226 moles) y tolueno obtenida de acuerdo con el Ejemplo 4,
subsiguientemente se añade N,N-dimetilacetamida (200
ml) a 80ºC con agitación. El tolueno se separa por destilación bajo
presión reducida. Subsiguientemente, la mezcla se agita a 160ºC
durante 2 horas. El disolvente se retira mediante destilación bajo
presión reducida (30 milibares) a 140ºC. El residuo se diluye con
xileno (150 ml) e isocianato (550 ml) y se lava con agua a 80ºC. La
fase acuosa se separa y se retira y la fase orgánica se seca, se
diluye con isooctano (80 ml) y se enfría hasta 10ºC durante un
período de 4 horas. Los cristales resultantes se recogen mediante
filtración y se lavan con isocianato y se secan a 45ºC y 100
milibares. Se obtiene
N-(4-fluorofenil)-2-(3-trifluorometilfenoxi)-pirid-6-ilcarboxamida
(73,2 g) como un sólido blanco con una pureza de 97% que representa
un rendimiento global de 70,0% basado en la NP.
[A^{1} es N, A^{2} es C, A^{3}, A^{4} y
A^{5} son CH, R^{1} es isopropilo, X es O, R^{2} es H y
R^{4}-O es 3-trifluorometilfenoxi
unido a A^{2} en el compuesto de fórmula VI]
Una solución al 30% en peso de metóxido sódico en
metanol (212,5 g; 1,22 equivalentes de NaOMe) se añade durante una
hora a una solución de 3-hidroxibenzotrifluoruro
(194,5 g; 1,24 equivalentes) en xileno (856 g; 8,31 equivalentes) a
120-110ºC, con destilación simultánea de metanol. La
mezcla de fenolato resultante se calienta lentamente hasta 140ºC
para retirar el metanol restante. Una solución de
2-cloropirid-6-ilcarboxilato
de isopropilo en xileno (Ejemplo 6; 194,5 g de CPAPE; 0,97 moles) se
añade a 140ºC a la mezcla de fenolato en 30 minutos, seguido por
calentamiento adicional y destilación de xileno para dar una
temperatura de la partida de 150-155ºC que se
mantiene durante 4-6 horas para completar al
reacción. La mezcla de reacción resultante se enfría hasta 135ºC y
se usa directamente en el Ejemplo 10.
[A^{1} es N, A^{2} es C, A^{3}, A^{4} y
A^{5} son CH, R^{1} es 4-fluorofenilo, X es
NR^{2}, R^{2} es H y R^{4}-O es
3-trifluorometilfenoxi unido a A^{2} en el
compuesto de fórmula VI]
Se añade 4-fluoroanilina (111,1
g; 1,03 equivalentes) a la mezcla de reacción del Ejemplo 9, a
135ºC, seguido por dosificación en solución de metóxido sódico al
30% en peso (24,3 g; 0,13 equivalentes) en 30 minutos con
destilación simultánea de metanol. La mezcla de reacción se agita
durante 10 horas a 135ºC para completar la reacción. La mezcla de
reacción se añade a continuación a una mezcla de isooctano (1046 g)
y agua (500 g) a 70ºC, dando como resultado una temperatura final de
80ºC. La fase acuosa se separa, se retira y la fase orgánica se lava
con agua (250 g) a 80ºC. La solución de producto resultante se seca
azeotrópicamente bajo condiciones de Dean-Stark
hasta una temperatura de la partida final de
105-110ºC. La solución de producto se enfría hasta
5ºC en 5 horas, incluyendo siembra a 68ºC. El producto cristalizado
se filtra, se lava con isooctano (410 g) y se seca a 45ºC y 100
milibares. Se obtiene
N-(4-fluorofenil)-2-(3-trifluorometilfenoxi)-pirid-6-ilcarboxamida
(316,5 g) como un sólido blanco con una pureza de 99,3%, que
representa un rendimiento global de 75,8% basado en la NP.
Ejemplo
comparativo
Una mezcla de 20 g de nitrapirina (NP) y 70 g
(7,9 equivalentes) de ácido sulfúrico concentrado se calienta hasta
125-130ºC durante 60 minutos. La mezcla se enfría y
se diluye con 8 g de agua de hielo. Subsiguientemente, cualquiera
material sólido se separa por filtración y se añaden 71 ml de agua.
Con la cristalización y el secado, se obtienen 12,5 g de un sólido
blanco que consiste en 92% de ácido
6-cloropirid-2-ilcarboxílico.
Este producto se trata con cloruro de tionilo, a continuación con
4-fluoroanilina y subsiguientemente con
3-hidroxibenzotrifluoruro según se describe por EP 0
447 004 A, para obtener
N-(4-fluorofenil)-2-(3-trifluorometilfenoxi)-pirid-6-ilincarboxamida
(18,6 g), que representa un rendimiento global de 65%.
Claims (18)
1. Un procedimiento para la preparación de amidas
y ésteres heteroarilcarboxílicos de fórmula I
en la
que
uno de los grupos A^{1}, A^{2},
A^{3}, A^{4} y A^{5} representa un nitrógeno y los otros
grupos representan cada uno independientemente
CR^{3},
- Hal
- representa un átomo de halógeno,
- X
- representa oxígeno o NR^{2},
- R^{1}
- representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo, piridina, pirimidina o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, que puede estar substituido por uno o más átomos de halógeno o grupos nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
- R^{2}
- representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o
R^{1} y R^{2} junto con el
anillo interyacente forman un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 8
átomos de anillo,
y
- R^{3}
- representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,
- \quad
- que comprenden las siguientes etapas:
- a)
- calentar una mezcla que consiste esencialmente en un compuesto de heteroariltriclorometano de fórmula II,
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que Hal y A^{1} a A^{5} son como se define previamente aquí, y de 1,0 a 1,5 equivalentes de ácido sulfúrico concentrado,
- b)
- hacer reaccionar el producto intermedio obtenido en la etapa (a) con una amina o un alcohol de fórmula III,
IIIHXR^{1}
- \quad
- en la que X y R^{1} son como se definen previamente aquí, opcionalmente en presencia de un diluyente y/o una base.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el ácido sulfúrico concentrado se añade
al compuesto de fórmula II a temperaturas entre aproximadamente 110
y 150ºC.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el producto intermedio formado en la
etapa a) se añade a la amina o el alcohol de fórmula III en forma
fundida.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el ácido sulfúrico usado contiene menos
de 3% en peso de agua.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que el producto intermedio formado en la
etapa a) comprende un compuesto de fórmula IV y/o V
o una forma isómera estructural de
los mismos, en
donde
- uno de los grupos A^{1}, A^{2}, A^{3}, A^{4} y A^{5} representa un átomo de nitrógeno y los otros grupos representan cada uno independientemente CR^{3}, y
- Hal representa un átomo de halógeno.
6. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que
- A^{1} representa un átomo de nitrógeno,
- Hal está conectado a A^{2}, y
- A^{3}, A^{4} y A^{5} representan CH.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que
- X representa oxígeno y
- R^{1} representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificado.
8. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que
- R^{1} representa un grupo isopropilo.
9. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que
- X representa NR^{2},
- R^{1} representa un grupo fenilo que está substituido por uno o dos átomos de halógeno y/o grupos haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y
- R^{2} representa un átomo de hidrógeno.
10. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 ó 9, en el que el producto intermedio
obtenido en la etapa a) se trata con una amina de fórmula III en
presencia de una amina terciaria y un hidrocarburo aromático como
diluyente.
11. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en el que un éster de fórmula I, en la
que X representa oxígeno, se trata con una amina de fórmula III en
presencia de un alcóxido metálico y un hidrocarburo aromático como
diluyente.
12. Un procedimiento para la preparación de una
amida o un éster (hetero)ariloxiheteroarilcarboxílico de
fórmula VI
en la
que
uno de los grupos A^{1}, A^{2},
A^{3}, A^{4} y A^{5} representa un átomo de nitrógeno y los
otros grupos representan cada uno independientemente
CR^{3},
- Hal
- representa un átomo de halógeno,
- X
- representa O o NR^{2},
- R^{1}
- representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo, piridina, pirimidina o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, que puede estar substituido por uno o más átomos de halógeno o grupos nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
- R^{2}
- representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, o
R^{1} y R^{2} junto con el
anillo interyacente forman un grupo heterocíclico que tiene de 3 a 8
átomos de anillo,
y
- R^{3}
- representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,
y R^{4} representa un grupo
fenilo, piridina o pirimidina, que puede estar substituido por uno o
más átomos de halógeno o grupos nitro, ciano, alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalquilo
de 1 a 6 átomos de carbono, caracterizado porque la amida o
el éster heteroarilcarboxílico de fórmula I o una sal del mismo se
prepara a partir de un compuesto triclorometilheteroaromático de
fórmula II de acuerdo con la reivindicación 1 y se hace reaccionar
con un compuesto hidroxilado aromático o heteroaromático de fórmula
VII,
VIIR^{4}-OH
en la que R^{4} es como se define
previamente aquí, opcionalmente en presencia de una
base.
13. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12, en el que una amida o un éster
heteroarilcarboxílico de fórmula I o una sal del mismo obtenido de
acuerdo con la reivindicación 1 se hace reaccionar con un compuesto
hidroxilado aromático o heteroaromático de fórmula VII sin
purificación adicional.
14. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12 ó 13, para la preparación de un compuesto de
fórmula VI, en el que X representa NH, en el que la sal de una
heteroarilcarboxamida de fórmula I se trata con un alcohol de
fórmula VII.
15. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12 ó 13, para la preparación de un compuesto de
fórmula VI, en el que X representa NH, que comprende las etapas de
tratar un éster de fórmula I, en la que X representa O, con un
alcohol de fórmula VII en presencia de una base y tratar el éster
resultante de fórmula VI con una amina de fórmula III en presencia
de una base.
16. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 15, en el que el compuesto de fórmula IA,
en la que R^{1} representa un
grupo
isopropilo
se trata con un alcohol de fórmula
VII.
17. El compuesto de fórmula IA,
en el que R^{1} representa un
grupo
isopropilo.
18. El compuesto de fórmula VIA,
en la que R^{4} representa un
grupo fenilo, piridina o pirimidina, que puede estar substituido por
uno o más átomos de halógeno o grupos nitro, ciano, alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalquilo
de 1 a 6 átomos de carbono, y R^{1} representa un grupo
isopropilo.
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