ES2241102T3 - Procedimiento para la preparacion de amidas y esteres heteroaril-carboxilicos. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de amidas y esteres heteroaril-carboxilicos.

Info

Publication number
ES2241102T3
ES2241102T3 ES98306530T ES98306530T ES2241102T3 ES 2241102 T3 ES2241102 T3 ES 2241102T3 ES 98306530 T ES98306530 T ES 98306530T ES 98306530 T ES98306530 T ES 98306530T ES 2241102 T3 ES2241102 T3 ES 2241102T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
procedure
atoms
carbon atoms
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES98306530T
Other languages
English (en)
Inventor
Marcus Knell
Monika Brink
Jan Hendrik Wevers
Willi Heinz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Application granted granted Critical
Publication of ES2241102T3 publication Critical patent/ES2241102T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE AMIDAS Y ESTERES HETEROARILCARBOXILICOS DE FORMULA I: DONDE DESDE A 1 HASTA A 5 , R 1 , HAL Y X REPRESENTAN: UNO O DOS DE LOS GRUPOS ENTRE A 1 , A 2 , A SUP,3 , A 4 Y A 5 REPRESENTAN UN ATOMO DE NITROGENO Y LOS DEMAS GRUPOS, CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE, REPRESENTAN CR 3 , HAL REPRESENTA UN ATOMO DE HALOGENO, X REPRESENTA OX IGENO O NR 2 , R 1 REPRESENTA UN GRUPO CICLOALQUILO, HETEROARILO, ARILO O ALQUILO, OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, R 2 REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO, O R SUP,1 Y R 2 FORMAN CONJUNTAMENTE CON EL CICLO INTERYACENTE, UN GRUPO HETEROCICLICO, Y R 3 CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE, REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO, DICHO PROCEDIMIENTO CONSISTE EN CALENTAR LA MEZCLA, COMPUESTA FUNDAMENTALMENTE POR UN COMPUESTO HETEROARILTRICLOROMETANO DE FORMULA II: EN LA QUE DE A 1 A A 5 Y HAL, SON TAL Y COMO SE LOS DESCRIBIO ANTERIORMENTE, Y DE 1,0 A 1,5 EQUIVALENTES DE ACIDO SULFURICO CONCENTRADO, Y HACIENDO REACCIONAR EL PRODUCTO INTERMEDIO RESULTANTE CON UN ALCOHOL O AMINA DE FORMULA III: OPCIONALMENTE EN PRESENCIA DE UN DILUYENTE Y/O UNA BASE.

Description

Procedimiento para la preparación de amidas y ésteres heteroaril-carboxílicos.
Antecedentes de la invención
Las amidas y los ésteres heteroarilcarboxílicos son productos intermedios adecuados para la preparación de una amplia variedad de compuestos que son útiles como productos agroquímicos o productos farmacéuticos. En particular, son productos intermedios clave en la preparación de ariloxiheteroarilcarboxamidas herbicidas que se describen, por ejemplo, en EP 0 447 004 A o WO 94/27974.
La solicitud de Patente Europea EP 0 646 566 A sugiere la hidrolización de triclorometilheteroarenos con agua en presencia de hidrocarburos clorados y un ácido de Lewis, seguido por la reacción del cloruro de heteroarilcarbonilo resultante con una amina. Sin embargo, este procedimiento provoca problemas con respecto a la velocidad y la adición equimolar exacta de agua. Cualquier exceso de agua provocará la hidrólisis del compuesto de cloruro de ácido deseado y por lo tanto reducirá los rendimientos. Por otra parte, el uso de hidrocarburos clorados no es deseable debido a problemas medioambientales, y se requiere una gran cantidad de disolvente. Además, es necesario un tiempo de reacción muy largo (24 horas) usando agua/1,2-dicloroetano.
También se sabe que los ácidos piridincarboxílicos pueden prepararse mediante la hidrólisis del compuesto de (triclorometil)piridina correspondiente en un ácido fuerte tal como ácido sulfúrico o ácido nítrico (Patente de EE.UU. Nº 3.317.549). La solicitud de Patente Alemana DE 28 40 924 describe un procedimiento en el que se tratan benzotrihaluros con ácido sulfúrico concentrado o fumante. Este procedimiento da mezclas de haluros de benzoílo y haluros de halosulfonilbenzoílo.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento eficaz y eficiente para la preparación de amidas y ésteres heteroarilcarboxílicos de fórmula I
1
en la que
uno de los grupos A^{1}, A^{2}, A^{3}, A^{4} y A^{5} representa un átomo de nitrógeno y los otros grupos representan cada uno independientemente CR^{3},
Hal
representa un átomo de halógeno,
X
representa oxígeno o NR^{2},
R^{1}
representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo, piridina, pirimidina o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, que puede estar substituido por uno o más átomos de halógeno o grupos nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{2}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o
R^{1} y R^{2} junto con el anillo interyacente forman un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 8 átomos de anillo, y
R^{3}
representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,
\quad
que comprenden las siguientes etapas:
a)
calentar una mezcla que consiste esencialmente en un compuesto de heteroariltriclorometano de fórmula II,
2
\quad
en la que Hal y A^{1} a A^{5} son como se define previamente aquí, y de 1,0 a 1,5 equivalentes de ácido sulfúrico concentrado,
b)
hacer reaccionar el producto intermedio obtenido en la etapa (a) con una amina o un alcohol de fórmula III,
IIIHXR^{1}
\quad
en la que X y R^{1} son como se definen previamente aquí, opcionalmente en presencia de un diluyente y/o una base.
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo procedimiento eficiente para la preparación de amidas y ésteres heteroarilcarboxílicos con rendimiento y pureza altos.
Otro aspecto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de una amida o un éster (hetero)ariloxiheteroarilcarboxílico de fórmula VI
3
en la que A^{1} a A^{5}, R^{1} y X son como se definen previamente aquí, y R^{4} representa un grupo fenilo, piridina o pirimidina, que puede estar substituido por uno o más átomos de halógeno o grupos nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde la amida o el éster heteroarilcarboxílico de fórmula I o una de sus sales se prepara a partir de un compuesto triclorometilheteroaromático de fórmula II y se hace reaccionar con un compuesto hidroxilado aromático o heteroaromático de fórmula VII
VIIR^{4}-OH
en la que R^{4} es como se define previamente aquí, opcionalmente en presencia de una base.
Otros objetivos y ventajas de la presente invención serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción y las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de heteroariltriclorometano de fórmula II incluyen piridinas que están substituidas por un grupo triclorometilo, un átomo de halógeno y opcionalmente por de uno a tres grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. Se prefieren las piridinas de fórmula IIa:
4
en la que R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y Hal representa un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro; en particular las de fórmula IIa1:
5
en la que Hal y R^{3} son como se definen previamente aquí;
la más preferida es la nitrapirina (NP), un compuesto de fórmula IIa1, en la que Hal es Cl y R^{3} es H.
En términos generales, a no ser que se indique otra cosa aquí, el término "grupo alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo opcionalmente substituido", según se usa aquí con respecto a R^{1} o R^{4}, se refiere a un grupo alquilo, fenilo, piridina, pirimidina o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno o grupos nitro, ciano, alquilo, preferiblemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi, preferiblemente alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o haloalquilo, preferiblemente haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Como norma, se prefieren grupos aromáticos o heteroaromáticos que están substituidos por al menos un grupo que retira electrones, en particular por uno o más átomos de halógeno o grupos nitro, ciano o haloalquilo.
En términos generales, a no ser que se indique otra cosa aquí, el término "alquilo" o "haloalquilo", según se usa aquí con respecto a un radical o resto, se refiere a un radical o resto de cadena lineal o ramificada. Como norma, tales radicales tienen hasta 10, en particular hasta 6 átomos de carbono. Típicamente, un resto alquilo o haloalquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono. Un resto alquilo preferido es el grupo metilo, etilo o isopropilo.
Si R^{1} y R^{2} junto con el anillo interyacente forman un grupo heterocíclico, es preferiblemente un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 8 átomos de anillo y preferiblemente un grupo piperidin-1-ilo o morfolin-1-ilo.
Grupos haloalquilo preferidos son grupos alquilo poli- o per-halogenados de fórmula -(CX_{2})_{n}-Y, en la que n es un número entero de 1 a 10, preferiblemente de 1 a 6, en particular de 1 a 3, X representa flúor o cloro e Y es hidrógeno o X. Un resto perhalogenado preferido es un grupo pentafluoroetilo o especialmente un grupo difluoro- o trifluoro-metilo.
Los restos opcionalmente substituidos pueden no estar substituidos o tener de uno hasta el máximo número posible de substituyentes. Típicamente, están presentes de 0 a 2 substituyentes.
Modalidades preferidas adicionales del procedimiento de acuerdo con la presente invención son un procedimiento en el que:
el ácido sulfúrico concentrado se añade lentamente al compuesto de fórmula II a temperaturas entre aproximadamente 110 y 150ºC (etapa a);
la mezcla del compuesto de heteroariltriclorometano de fórmula II y 1,0 a 1,5 equivalentes de ácido sulfúrico concentrado se mantiene a temperaturas entre aproximadamente 110 y 150ºC (etapa a);
el producto intermedio formado en la etapa a) se añade a la amina o el alcohol de fórmula II en forma fundida (etapa b);
el compuesto de heteroariltriclorometano se trata con ácido sulfúrico concentrado que contiene menos de 3% en peso de agua;
el producto intermedio formado en la etapa a) se trata con un alcohol alifático de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (etapa b), en particular con etanol o isopropanol;
en el caso de que el producto intermedio de la etapa a) no se haya tratado con un alcohol, la reacción de la etapa b) se lleva a cabo en presencia de una amina terciaria como una base y un hidrocarburo aromático como un diluyente;
en el caso de que el producto intermedio de la etapa a) se haya tratado con un alcohol (etapa b), la reacción con la amida de fórmula II se lleva a cabo en presencia de un alcóxido metálico como una base y un hidrocarburo aromático como un diluyente;
el producto intermedio formado en la etapa a) comprende un compuesto de fórmula IV y/o V
\vskip1.000000\baselineskip
6
o una forma isómera estructural del mismo; o, preferiblemente, dicho producto intermedio consiste esencialmente en un compuesto de fórmula IVa1 y/o Va1
7
en el caso de que X represente NR^{2}, R^{1} representa preferiblemente un grupo fenilo que está substituido por uno o dos átomos de halógeno y/o grupos haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R^{2} representa preferiblemente un átomo de hidrógeno.
Otro aspecto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de una amida o un éster (hetero)ariloxiheteroarilcarboxílico de fórmula VI a partir de la amida o el éster heteroarilcarboxílico de fórmula I o una sal del mismo obtenida de acuerdo con la presente invención.
Modalidades preferidas adicionales del procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula VI de acuerdo con la presente invención son un procedimiento en el que:
un amida o un éster heteroarilcarboxílico de fórmula I o una sal del mismo obtenido de acuerdo con la presente invención se hace reaccionar con un grupo hidroxilado aromático o heteroaromático de fórmula VII sin purificación adicional; o
la sal de una heteroarilcarboxamida de fórmula I, en la que X representa NH, se trata con un alcohol de fórmula VII;
que comprende las siguientes etapas:
tratar un éster de fórmula I, en la que X representa oxígeno, en particular un compuesto de fórmula IA,
8
en la que R^{1} representa un grupo isopropilo, con un alcohol de fórmula VII en presencia de una base, y tratar el éster resultante de fórmula VI, en la que X representa oxígeno, en particular, el éster de fórmula VIA,
9
en la que R^{4} es como se define previamente aquí y R^{1} representa un grupo isopropilo, con una amina de fórmula III en presencia de una base.
Los ésteres de fórmulas I y VI (en las que X es oxígeno) son parcialmente conocidos y parcialmente nuevos. De acuerdo con esto, la invención se refiere a los nuevos ésteres de fórmulas I y IV, preferiblemente en las que R^{1} representa un grupo isopropilo, en particular, a los nuevos compuestos de fórmulas IA y IVA.
La etapa (a) de la reacción de acuerdo con la invención se lleva a cabo generalmente en ausencia de disolvente. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre temperatura ambiente y una temperatura a la que la mezcla de reacción está completamente fundida, preferiblemente a una temperatura elevada, preferiblemente entre aproximadamente 100 y 160ºC, en particular entre aproximadamente 110 y 150ºC y lo más preferiblemente a aproximadamente 135ºC. Como norma, la reacción puede llevarse a cabo bajo una presión reducida o elevada, pero preferiblemente se lleva a cabo a presión ambiental.
En una modalidad particularmente preferida, 0,5 equivalentes del ácido sulfúrico (aproximadamente 98% en peso) se añaden al compuesto de fórmula II, preferiblemente fórmula IIa, en particular nitrapirina (NP), a temperaturas entre aproximadamente 100 y 130ºC, en particular aproximadamente 110 y 125ºC. Subsiguientemente, la cantidad restante de ácido sulfúrico (aproximadamente 0,5 equivalentes) se añade a temperaturas de aproximadamente 110 y 140ºC, en particular aproximadamente 120 y 135ºC. Como norma, la cantidad total de ácido sulfúrico se añade al compuesto de fórmula II durante un período de aproximadamente 2 a 6 horas. A continuación, la mezcla de reacción se agita preferiblemente a temperaturas entre 110 y 140ºC.
En otra modalidad particularmente preferida del procedimiento de acuerdo con la invención, se añaden de 1,1 a 1,4 equivalentes, en particular aproximadamente 1,3 equivalentes, del ácido sulfúrico (aproximadamente 98% en peso) al compuesto triclorometilheteroaromático de fórmula II, preferiblemente fórmula IIa, en particular nitrapirina (NP), a temperaturas entre 110 y 140ºC, y, en particular, a aproximadamente 135ºC, en de aproximadamente 1,5 a 4,0 horas. Subsiguientemente, la mezcla de reacción se mantiene a este intervalo de temperatura preferido durante de 2 a 4
horas.
Bajo estas condiciones de reacción preferidas, la reacción de la etapa (a) se completa típicamente en menos de aproximadamente 3 a 8, en particular de aproximadamente 4 a 6 horas.
La mezcla de reacción resultante que comprende un compuesto de fórmula IV y/o V o una forma tautómera del mismo se añade preferiblemente a la amina o el alcohol de fórmula III en una forma fundida o diluido con un disolvente inerte. Disolventes preferidos para la dilución del producto intermedio resultante de fórmula IV y/o V son disolventes altamente polares, por ejemplo, nitroalcanos tales como nitroetano. En una modalidad preferida, la masa fundida que comprende el producto intermedio de fórmula IV y/o V se transfiere a la amina o el alcohol de fórmula III.
La etapa (b) de la reacción de acuerdo con la invención puede llevarse a cabo en ausencia o presencia de un diluyente que promueve la reacción o al menos no interfiere con ella. Se prefieren disolventes apolares, que son adecuadamente hidrocarburos alifáticos, tales como hexano o ciclohexano, hidrocarburos clorados, tales como diclorometano o 1,2-dicloroetano, o hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno o xileno, o mezclas de los mismos. En el caso de que el producto intermedio formado en la etapa (a) se haga reaccionar con un alcohol de fórmula III (X = oxígeno), la reacción se lleva a cabo típicamente con un exceso de dicho alcohol. Generalmente, la reacción con una amina de fórmula III (X = NR^{2}) se lleva a cabo en presencia de una base. Bases adecuadas son aminas orgánicas terciarias tales como trialquilaminas, en particular, trietilamina. La reacción se efectúa a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente a temperaturas elevadas entre aproximadamente 50 y 140ºC, en particular entre aproximadamente 60 y 120ºC y lo más preferiblemente a aproximadamente
80ºC.
La reacción de la etapa (b) puede llevarse a cabo bajo una presión reducida o elevada, pero, preferiblemente, se lleva a cabo a presión ambiental.
Bajo las condiciones de reacción preferidas, la reacción se completa generalmente en de aproximadamente 0,5 a 5, y, en particular, de aproximadamente 1 a 4, horas.
Alternativamente, el producto intermedio obtenido en la etapa (a) puede tratarse con un alcohol de fórmula III que se usa en exceso o en presencia de un diluyente inerte tal como tolueno. Preferiblemente con un alcohol alifático que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 3, átomos de carbono, y lo más preferiblemente con etanol o isopropanol. La reacción de la etapa (b) con un alcohol de fórmula III (X = oxígeno) se efectúa generalmente a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y +120ºC, preferiblemente a temperaturas elevadas entre aproximadamente 20 y 85ºC, en particular, entre aproximadamente 40 y 70ºC y lo más preferiblemente a aproximadamente 65ºC.
El éster resultante de fórmula I, en la que X representa oxígeno, se hace reaccionar preferiblemente con la amina de fórmula III en presencia de una base y un disolvente inerte que promueve la reacción o al menos no interfiere con ella. Bases preferidas son alcóxidos metálicos tales como metóxido sódico o etóxido sódico. Se prefieren disolventes apolares, particularmente hidrocarburos alifáticos, tales como hexano o ciclohexano, hidrocarburos clorados, tales como diclorometano o 1,2-dicloroetano, o hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno o xileno, o mezclas de cualesquiera de estos disolventes.
Cuando se usan aminas primarias de fórmula III (R^{2} representa un átomo de hidrógeno) en la etapa para la transformación de un éster de fórmula I en una amida de fórmula I, se forman las sales de fórmula I'
10
en la que A^{1}, A^{2}, A^{3}, A^{4}, A^{5}, Hal y R^{2} son como se definen previamente aquí.
Las amidas o los ésteres heteroarilcarboxílicos obtenidos de fórmula I pueden purificarse mediante procedimientos estándar, como, por ejemplo, mediante cristalización o cromatografía, en particular, mediante cristalización. Sin embargo, puesto que los compuestos de fórmula I se obtienen con alta pureza con el presente procedimiento, también es posible usar el producto obtenido sin purificación adicional para preparar amidas o ésteres (hetero)ariloxiheteroarilcarboxílicos de fórmula VI.
En un procedimiento preferido de la invención, una sal de fórmula I' obtenida mediante la reacción de un éster de fórmula I con una amina primaria de fórmula III (R^{2} = H) se convierte directamente en los compuestos de fórmula VI sin el uso de base adicional.
En una modalidad particularmente preferida de esta invención, se añade ácido sulfúrico concentrado (98% en peso) al compuesto de fórmula II, en particular nitrapirina (NP), durante un período de aproximadamente 2 a 4 horas a aproximadamente 135ºC. La mezcla resultante se agita durante de aproximadamente 2 a 4 horas a aproximadamente 135ºC. La masa fundida obtenida que consiste en una mezcla de producto intermedio IVa y Va se añade a una mezcla de un hidrocarburo aromático, en particular tolueno o xileno, y tres (3) equivalentes de un alcohol, en particular etanol o isopropanol, a una temperatura por debajo de 60ºC. La mezcla de reacción resultante se lava con agua. Una amina primaria de fórmula III (de 0,9 a 1,2 eq.), preferiblemente una anilina halogenada, en particular 4-fluoroanilina, y, subsiguientemente, alcóxido sódico, en particular etóxido sódico en metanol, se añaden a esta solución a una temperatura de aproximadamente 70 a 100ºC con agitación durante de aproximadamente 1 a 3 horas. Los disolventes se retiran a continuación mediante destilación. La sal sódica resultante de fórmula I' se obtiene con alto rendimiento como una mezcla en el hidrocarburo aromático y se usa para la preparación de un compuesto de fórmula VI, preferiblemente una N-(halofenil)-2-(haloalquilfenoxi)-pirid-6-ilincarboxamida, en particular, N-(4-fluorofenil)-2-(3-trifluorometilfenoxi)-pirid-6-ilincarboxamida, sin purificación adicional.
Los compuestos de fórmulas I o I' obtenidos de acuerdo con la presente invención se tratan preferiblemente con un alcohol de fórmula VII, preferiblemente con un alcohol aromático, en el que R^{4} representa un grupo fenilo que puede estar substituido por uno o más átomos de halógeno o grupos nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en particular un grupo haloalquil(de 1 a 6 átomos de carbono)-fenilo, lo más preferiblemente con 3-fluorometilfenol, opcionalmente en presencia de una base y un diluyente inerte.
Bases preferidas son alcóxidos metálicos o hidróxidos metálicos tales como metóxido sódico, etóxido sódico, hidróxido sódico o hidróxido potásico. Se prefieren disolventes apolares o disolventes apróticos polares, preferiblemente hidrocarburos alifáticos, tales como hexano o ciclohexano, hidrocarburos clorados, tales como diclorometano o 1,2-dicloroetano, o hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno o xileno, o amidas, tales como dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, o mezclas de cualesquiera de estos disolventes.
La reacción del compuesto de fórmula I o I' con un alcohol de fórmula VII se lleva a cabo generalmente a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y +250ºC, preferiblemente a temperaturas elevadas entre aproximadamente 60 y 200ºC, en particular entre aproximadamente 140 y 180ºC y lo más preferiblemente a aproximadamente 160ºC.
En una modalidad particularmente preferida, la solución del compuesto de fórmula I, en particular N-(4-fluorofenil)-2-cloropirid-6-ilincarboxamida en el hidrocarburo aromático obtenido de acuerdo con la presente invención se añade a una mezcla de la base, preferiblemente un hidróxido alcalino, en particular hidróxido potásico, un disolvente aprótico polar, en particular N,N-dimetilacetamida, y el alcohol aromático de fórmula VII, en particular 3-hidroxibenzotrifluoruro, a de aproximadamente 100 a 140ºC. La mezcla resultante se calienta hasta temperaturas de aproximadamente 140 y 200ºC y el hidrocarburo aromático y el agua formada durante la reacción se separan por destilación. Subsiguientemente, la mezcla se agita a temperaturas elevadas durante de aproximadamente 1 a 4 horas. El disolvente se retira mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se diluye con un disolvente apolar, en particular una mezcla de hidrocarburos aromáticos y alifáticos, y se lava con agua o un hidróxido alcalino acuoso. La fase acuosa se separa, se retira y la fase orgánica se seca. Los cristales resultantes se recogen mediante filtración, se lavan y se secan a temperaturas elevadas y presión reducida.
En otra modalidad preferida de la presente invención, un éster de fórmula I (X = oxígeno) se hace reaccionar con un alcohol de fórmula VII (etapa (c)) y el éster resultante de fórmula VI (X = oxígeno) y se trata subsiguientemente con una amina de fórmula III (X = NR^{2}) (etapa (d)).
En una modalidad particularmente preferida de este aspecto de la presente invención, la masa fundida obtenida que consiste en una mezcla de producto intermedio IVa y Va se añade a de 5 a 15 equivalentes de un alcohol, en particular isopropanol, a una temperatura entre 20 y 85ºC. La mezcla de reacción resultante se diluye con un hidrocarburo aromático y se lava con agua.
La solución resultante se añade a temperaturas entre 120 y 160ºC al fenolato que se obtiene tratando un alcohol de fórmula VII (de 1,01 a 1,30, en particular, aproximadamente 1,22 equivalentes) y una solución de alcóxido sódico, en particular metóxido sódico, en un alcohol (de 1,01 a 1,30, en particular aproximadamente 1,22 equivalentes de alcóxido sódico) en un hidrocarburo aromático, en particular xileno, a 100-140ºC (etapa (c)). Preferiblemente, el exceso del alcohol restante se retira mediante destilación antes de que el éster de fórmula I se añada al fenolato. La mezcla de reacción se calienta hasta aproximadamente 140-160ºC y se mantiene a esta temperatura durante aproximadamente 2-8 horas para completar la reacción. Una amina de fórmula III (de 0,9 a 1,2 equivalentes), preferiblemente una anilina halogenada, en particular 4-fluoroanilina, se añade a la mezcla de reacción resultante a 120-150ºC, en particular a aproximadamente 135ºC, opcionalmente seguido por añadir una solución de alcóxido sódico, en particular metóxido sódico (en cantidades catalíticas, preferiblemente de 0,05 a 0,20 equivalentes, en particular aproximadamente 0,13 equivalentes) en de 10 a 60 minutos con destilación simultánea del alcohol usado (etapa (d)). La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 1 a 4 horas a de 120 a 150ºC, en particular a aproximadamente 135ºC, para completar la reacción.
El nuevo procedimiento permite llevar a cabo la producción de heteroarilcarboxamidas a escala industrial y con altos rendimientos usando reactivos fácilmente disponibles.
Para facilitar una comprensión adicional de la invención, se presentan los siguientes ejemplos ilustrativos. La invención no se limita a las modalidades específicas descritas ilustradas, sino que abarca el alcance completo de las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de N-(4-fluorofenil)-2-cloropirid-6-ilcarboxamida
[A^{1} es N, A^{2} es Cl-C, A^{3}, A^{4} y A^{5} son CH, R^{1} es 4-fluorofenilo, X es NR^{2} y R^{2} es H en el compuesto de fórmula I]
Se añade ácido sulfúrico concentrado (98% en peso, 98,1 g, 1 mol) a 2-cloro-6-triclorometilpiridina (NP, 231 g, 1 mol) durante un período de 4 horas. Se añade 50% del ácido sulfúrico a 120ºC, 38% a 125ºC y 12% a 130ºC. La mezcla resultante se agita durante 40 minutos a 130ºC. Se obtiene una masa viscosa fundida que consiste en >90% de una mezcla del producto intermedio IVa1 y Va1 siendo R^{1} H y siendo Hal Cl.
Esta masa se añade a una mezcla de 4-fluoroanilina (122,0 g, 1,1 mol), trietilamina (202,0 g, 2 moles) y tolueno (752 g) a temperaturas entre 20 y 100ºC en menos de 45 minutos. La mezcla de reacción resultante se calienta hasta temperaturas entre 80 y 120ºC y se agita durante una hora. La mezcla se trata con 500 ml de ácido clorhídrico (7,5% en peso) a 80ºC y las fases se separan. La solución resultante de N-(4-fluorofenil)-2-cloropirid-6-ilincarboxamida en tolueno se usa para la preparación de N-(4-fluorofenil)-2-(3-trifluorometilfenoxi)-pirid-6-ilincarboxamida sin purificación adicional.
Ejemplo 2 Preparación de N-(4-fluorofenil)-2-cloropirid-6-ilcarboxamida
[A^{1} es N, A^{2} es Cl-C, A^{3}, A^{4} y A^{5} son CH, R^{1} es 4-fluorofenilo, X es NR^{2} y R^{2} es H en el compuesto de fórmula I]
Se añade ácido sulfúrico concentrado (98% en peso, 127,5 g, 1,3 moles) a 2-cloro-6-triclorometilpiridina (NP, 231 g, 1 mol) durante un período de 3 horas, a 135ºC. La mezcla resultante se agita durante 3 horas a 135ºC. Se obtiene una masa fundida viscosa que consiste en una mezcla del producto intermedio IVa1 y Va1, siendo R^{1} H y siendo Hal Cl, correspondiente a un rendimiento de >95% basado en la NP. Este producto intermedio muestra una banda infrarroja fuerte a 1770 cm^{-1} indicando un grupo cloruro de carbonilo. ^{13}C-NMR (TMS/nitrometano-d_{3}): \delta = 130,2 (CH-5), 135,3 (CH-3), 143,7 (C-2), 151,4 (CCl-6), 151,5 (CH-4), 164,1 (C=O) ppm.
La masa se añade a una mezcla de 4-fluoroanilina (166,4 g, 1,5 mol), trietilamina (202,0 g, 2 moles) y tolueno (752 g) a temperaturas entre 20 y 80ºC durante un período de 45 minutos. La mezcla de reacción resultante se calienta hasta temperaturas entre 80 y 100ºC y se agita durante una hora. La mezcla se trata con 500 ml de ácido clorhídrico (1,0% en peso) a 80ºC y las fases se separan. La solución resultante de N-(4-fluorofenil)-2-cloropirid-6-ilincarboxamida en tolueno se usa para la preparación de N-(4-fluorofenil)-2-(3-trifluorometilfenoxi)-pirid-6-ilincarboxamida sin purificación adicional.
Ejemplo 3 Preparación de N-(4-fluorofenil)-2-cloropirid-6-ilcarboxamida
[A^{1} es N, A^{2} es Cl-C, A^{3}, A^{4} y A^{5} son CH, R^{1} es 4-fluorofenilo, X es NR^{2} y R^{2} es H en el compuesto de fórmula I]
Se añade ácido sulfúrico concentrado (98% en peso, 310 g, 1 eq.) a 2-cloro-6-triclorometilpiridina (NP, 730 g, 1 eq.) durante un período de 6 horas. Se añade 50% del ácido sulfúrico a 120ºC, 35% a 125ºC y 15% a 130ºC. La mezcla resultante se agita durante 30 minutos a 130ºC. La masa fundida viscosa obtenida se diluye con nitroetano (500 ml) a temperaturas entre 80 y 90ºC. La solución resultante se añade a una mezcla de 4-fluoroanilina (122,0 g, 1,1 eq.), trietilamina (202,0 g, 2 eq.) y nitroetano (250 ml) a temperaturas entre 50 y 80ºC. Subsiguientemente, la mezcla se calienta hasta 90ºC con agitación durante una hora. Se añade ácido clorhídrico (10%, 700 ml) a 70ºC y la fase acuosa se separa. El producto se obtiene como una solución en nitrometano, que se usa para la preparación de N-(4-fluorofenil)-2-(3-trifluorometilfenoxi)-pirid-6-ilincarboxamida sin purificación adicional.
Ejemplo 4 Preparación de la sal sódica de N-(4-fluorofenil)-2-cloropirid-6-ilcarboxamida
[A^{1} es N, A^{2} es Cl-C, A^{3}, A^{4} y A^{5} son CH, R^{1} es 4-fluorofenilo, X es NR^{2} y R^{2} es H en el compuesto de fórmula I]
Se añade ácido sulfúrico concentrado (98% en peso, 127,5 g, 1,3 moles) a 2-cloro-6-triclorometilpiridina (NP, 231 g, 1 mol) durante un período de 3 horas, a 135ºC. La mezcla resultante se agita durante 3 horas a 135ºC. Se obtiene una masa fundida viscosa que consiste en una mezcla del producto intermedio IVa1 y Va1, siendo R^{1} H y siendo Hal Cl, correspondiendo a un rendimiento de >95% basado en la NP. La masa se dosifica a una mezcla de tolueno (500 ml) y 3 equivalentes de etanol a una temperatura por debajo de 60ºC. La mezcla de reacción resultante se lava con agua dos veces. La solución obtenida contiene 30% p/v de 2-cloropirid-6-ilcarboxilato de etilo en tolueno, que corresponde a un rendimiento de 90% basado en la NP. 4-Fluoroanilina (122,0 g, 1,1 eq.) y subsiguientemente metóxido sódico en metanol (1,6 eq., 30% p/v) se añaden a esta solución a una temperatura de 85ºC con agitación durante 2 horas. Los disolventes se retiran mediante destilación. La sal sódica resultante se obtiene con un rendimiento de 95% como una mezcla en tolueno y se usa para la preparación de N-(4-fluorofenil)-2-(3-trifluorometilfenoxi)-pirid-6-ilincarboxamida sin purificación adicional (Ejemplo 8).
Ejemplo 5 Preparación de N-(2,4-difluorofenil)-2-cloropirid-3-ilcarboxamida
[A^{1} es N, A^{2} es Cl-C, A^{3}, A^{4} y A^{5} son CH, R^{1} es 2,4-difluorofenilo, X es NR^{2} y R^{2} es H en el compuesto de fórmula I]
Análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se trata 2-cloro-3-triclorometilpiridina (231 g, 1 mol) con ácido sulfúrico concentrado (98% en peso, 98,1 g, 1 mol) y subsiguientemente se hace reaccionar con 2,4-difluoroanilina (142,0 g, 1,1 moles) en presencia de trietilamina y tolueno. La solución resultante de N-(2,4-difluorofenil)-2-cloropirid-3-ilcarboxamida en tolueno se usa para la preparación de N-(2,4-difluorofenil)-2-(3-trifluorometilfenoxi)-pirid-3-ilcarboxamida sin purificación adicional.
Ejemplo 6 Preparación de 2-cloropirid-6-ilcarboxilato de isopropilo
[A^{1} es N, A^{2} es Cl-C, A^{3}, A^{4} y A^{5} son CH, X es O y R^{1} isopropilo en el compuesto de fórmula I]
Se añade ácido sulfúrico concentrado (98% en peso, 510,2 g, 5,2 moles) a 2-cloro-6-triclorometilpiridina (NP, 924 g, 4 moles) durante un período de 3 horas a 135ºC. La mezcla resultante se agita durante 3 horas a 135ºC. Se obtiene una masa fundida viscosa que consiste en una mezcla del producto intermedio IVa1 y Va1, siendo R^{1} H y siendo Hal Cl, correspondiente a un rendimiento casi cuantitativo basado en la NP. La masa se añade a isopropanol (2145 g) durante un período de 30 minutos empezando a temperatura ambiente que se eleva hasta 60-65ºC. El isopropanol restante se retira mediante destilación bajo presión reducida en 3 horas. La mezcla de productos resultante se añade a una mezcla de xileno (1800 g) y agua (1500 g). Al calentarse hasta 50ºC, la fase orgánica se separa y se lava con agua (1000 g). La fase orgánica obtenida se seca y se concentra mediante destilación de xileno bajo presión reducida (250 milibares). El producto resultante (2070 g) contiene 34,1% en peso de 2-cloropirid-6-ilcarboxilato de isopropilo en xileno, que corresponde a un rendimiento de 88,4% basado en la NP y se usa para la preparación de N-(4-fluorofenil)-2-(3-trifluorofenilfenoxi)-pirid-6-ilincarboxamia sin purificación adicional (Ejemplos 9 y 10).
Ejemplo 7 Preparación de N-(4-fluorofenil)-2-(3-trifluorometilfenoxi)-pirid-6-ilcarboxamida
[A^{1} es N, A^{2} es C, A^{3}, A^{4} y A^{5} son CH, R^{1} es 4-fluorofenilo, X es NR^{2}, R^{2} es H y R^{4}-O es 3-trifluorometilfenoxi unido a A^{2} en el compuesto de fórmula VI]
La solución de N-(4-fluorofenil)-2-cloropirid-6-ilcarboxamida (13,5%, 0,226 moles) en tolueno obtenida de acuerdo con el Ejemplo 2 se añade a una mezcla de hidróxido potásico (19,8 g, 0,300 moles), N,N-dimetilacetamida (200 ml) y 3-hidroxibenzotrifluoruro (0,291 moles) a 120ºC con agitación. La mezcla resultante se calienta hasta 160ºC y el tolueno y el agua formada durante la reacción se retiran mediante destilación. Subsiguientemente, la mezcla se agita a 160ºC durante 2 horas. El disolvente se retira mediante destilación bajo presión reducida (30 milibares) a 140ºC. El residuo se diluye con xileno (150 ml) e isooctano (550 ml) y se lava con agua a 80ºC. La fase acuosa se separa y se retira y la fase orgánica se seca, se diluye con isocianato (80 ml) y se enfría hasta 10ºC durante un período de 4 horas. Los cristales resultantes se recogen mediante filtración y se lavan con isooctano y se secan a 45ºC y 100 milibares. Se obtiene N-(4-fluorofenil)-2-(3-trifluorometilfenoxi)-pirid-6-ilcarboxamida (73,2 g) como un sólido blanco con una pureza de 97%, que representa un rendimiento global de 83,5% basado en la amida obtenida en el Ejemplo 2.
Usando la solución de N-(2,4-difluorofenil)-2-cloropirid-3-ilcarboxamida en tolueno obtenida de acuerdo con el Ejemplo 3, se obtiene análogamente N-(2,4-difluorofenil)-2-(3-trifluorometilfenoxi)-pirid-3-ilcarboxamida.
Ejemplo 8 Preparación de N-(4-fluorofenil)-2-(3-trifluorometilfenoxi)-pirid-6-ilcarboxamida
[A^{1} es N, A^{2} es C, A^{3}, A^{4} y A^{5} son CH, R^{1} es 4-fluorofenilo, X es NR^{2}, R^{2} es H y R^{4}-O es 3-trifluorometilfenoxi unido a A^{2} en el compuesto de fórmula VI]
Se añade 3-hidroxibenzotrifluoruro (0,291 moles) a la mezcla de la sal sódica de N-(4-fluorofenil)-2-cloropirid-6-ilcarboxamida (30%, 0,226 moles) y tolueno obtenida de acuerdo con el Ejemplo 4, subsiguientemente se añade N,N-dimetilacetamida (200 ml) a 80ºC con agitación. El tolueno se separa por destilación bajo presión reducida. Subsiguientemente, la mezcla se agita a 160ºC durante 2 horas. El disolvente se retira mediante destilación bajo presión reducida (30 milibares) a 140ºC. El residuo se diluye con xileno (150 ml) e isocianato (550 ml) y se lava con agua a 80ºC. La fase acuosa se separa y se retira y la fase orgánica se seca, se diluye con isooctano (80 ml) y se enfría hasta 10ºC durante un período de 4 horas. Los cristales resultantes se recogen mediante filtración y se lavan con isocianato y se secan a 45ºC y 100 milibares. Se obtiene N-(4-fluorofenil)-2-(3-trifluorometilfenoxi)-pirid-6-ilcarboxamida (73,2 g) como un sólido blanco con una pureza de 97% que representa un rendimiento global de 70,0% basado en la NP.
Ejemplo 9 Preparación de 2-(3-trifluorometilfenoxi)-pirid-6-ilcarboxilato de isopropilo
[A^{1} es N, A^{2} es C, A^{3}, A^{4} y A^{5} son CH, R^{1} es isopropilo, X es O, R^{2} es H y R^{4}-O es 3-trifluorometilfenoxi unido a A^{2} en el compuesto de fórmula VI]
Una solución al 30% en peso de metóxido sódico en metanol (212,5 g; 1,22 equivalentes de NaOMe) se añade durante una hora a una solución de 3-hidroxibenzotrifluoruro (194,5 g; 1,24 equivalentes) en xileno (856 g; 8,31 equivalentes) a 120-110ºC, con destilación simultánea de metanol. La mezcla de fenolato resultante se calienta lentamente hasta 140ºC para retirar el metanol restante. Una solución de 2-cloropirid-6-ilcarboxilato de isopropilo en xileno (Ejemplo 6; 194,5 g de CPAPE; 0,97 moles) se añade a 140ºC a la mezcla de fenolato en 30 minutos, seguido por calentamiento adicional y destilación de xileno para dar una temperatura de la partida de 150-155ºC que se mantiene durante 4-6 horas para completar al reacción. La mezcla de reacción resultante se enfría hasta 135ºC y se usa directamente en el Ejemplo 10.
Ejemplo 10 Preparación de N-(4-fluorofenil)-2-(3-trifluorometilfenoxi)-pirid-6-ilcarboxamida
[A^{1} es N, A^{2} es C, A^{3}, A^{4} y A^{5} son CH, R^{1} es 4-fluorofenilo, X es NR^{2}, R^{2} es H y R^{4}-O es 3-trifluorometilfenoxi unido a A^{2} en el compuesto de fórmula VI]
Se añade 4-fluoroanilina (111,1 g; 1,03 equivalentes) a la mezcla de reacción del Ejemplo 9, a 135ºC, seguido por dosificación en solución de metóxido sódico al 30% en peso (24,3 g; 0,13 equivalentes) en 30 minutos con destilación simultánea de metanol. La mezcla de reacción se agita durante 10 horas a 135ºC para completar la reacción. La mezcla de reacción se añade a continuación a una mezcla de isooctano (1046 g) y agua (500 g) a 70ºC, dando como resultado una temperatura final de 80ºC. La fase acuosa se separa, se retira y la fase orgánica se lava con agua (250 g) a 80ºC. La solución de producto resultante se seca azeotrópicamente bajo condiciones de Dean-Stark hasta una temperatura de la partida final de 105-110ºC. La solución de producto se enfría hasta 5ºC en 5 horas, incluyendo siembra a 68ºC. El producto cristalizado se filtra, se lava con isooctano (410 g) y se seca a 45ºC y 100 milibares. Se obtiene N-(4-fluorofenil)-2-(3-trifluorometilfenoxi)-pirid-6-ilcarboxamida (316,5 g) como un sólido blanco con una pureza de 99,3%, que representa un rendimiento global de 75,8% basado en la NP.
Ejemplo comparativo
Tratamiento de NP con ácido sulfúrico de acuerdo con la Patente de EE.UU. Nº 3.317.549
Una mezcla de 20 g de nitrapirina (NP) y 70 g (7,9 equivalentes) de ácido sulfúrico concentrado se calienta hasta 125-130ºC durante 60 minutos. La mezcla se enfría y se diluye con 8 g de agua de hielo. Subsiguientemente, cualquiera material sólido se separa por filtración y se añaden 71 ml de agua. Con la cristalización y el secado, se obtienen 12,5 g de un sólido blanco que consiste en 92% de ácido 6-cloropirid-2-ilcarboxílico. Este producto se trata con cloruro de tionilo, a continuación con 4-fluoroanilina y subsiguientemente con 3-hidroxibenzotrifluoruro según se describe por EP 0 447 004 A, para obtener N-(4-fluorofenil)-2-(3-trifluorometilfenoxi)-pirid-6-ilincarboxamida (18,6 g), que representa un rendimiento global de 65%.

Claims (18)

1. Un procedimiento para la preparación de amidas y ésteres heteroarilcarboxílicos de fórmula I
11
en la que
uno de los grupos A^{1}, A^{2}, A^{3}, A^{4} y A^{5} representa un nitrógeno y los otros grupos representan cada uno independientemente CR^{3},
Hal
representa un átomo de halógeno,
X
representa oxígeno o NR^{2},
R^{1}
representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo, piridina, pirimidina o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, que puede estar substituido por uno o más átomos de halógeno o grupos nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{2}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o
R^{1} y R^{2} junto con el anillo interyacente forman un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 8 átomos de anillo, y
R^{3}
representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,
\quad
que comprenden las siguientes etapas:
a)
calentar una mezcla que consiste esencialmente en un compuesto de heteroariltriclorometano de fórmula II,
\vskip1.000000\baselineskip
12
\quad
en la que Hal y A^{1} a A^{5} son como se define previamente aquí, y de 1,0 a 1,5 equivalentes de ácido sulfúrico concentrado,
b)
hacer reaccionar el producto intermedio obtenido en la etapa (a) con una amina o un alcohol de fórmula III,
IIIHXR^{1}
\quad
en la que X y R^{1} son como se definen previamente aquí, opcionalmente en presencia de un diluyente y/o una base.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el ácido sulfúrico concentrado se añade al compuesto de fórmula II a temperaturas entre aproximadamente 110 y 150ºC.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el producto intermedio formado en la etapa a) se añade a la amina o el alcohol de fórmula III en forma fundida.
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el ácido sulfúrico usado contiene menos de 3% en peso de agua.
5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el producto intermedio formado en la etapa a) comprende un compuesto de fórmula IV y/o V
13
o una forma isómera estructural de los mismos, en donde
uno de los grupos A^{1}, A^{2}, A^{3}, A^{4} y A^{5} representa un átomo de nitrógeno y los otros grupos representan cada uno independientemente CR^{3}, y
Hal representa un átomo de halógeno.
6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
A^{1} representa un átomo de nitrógeno,
Hal está conectado a A^{2}, y
A^{3}, A^{4} y A^{5} representan CH.
7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
X representa oxígeno y
R^{1} representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificado.
8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que
R^{1} representa un grupo isopropilo.
9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
X representa NR^{2},
R^{1} representa un grupo fenilo que está substituido por uno o dos átomos de halógeno y/o grupos haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y
R^{2} representa un átomo de hidrógeno.
10. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 ó 9, en el que el producto intermedio obtenido en la etapa a) se trata con una amina de fórmula III en presencia de una amina terciaria y un hidrocarburo aromático como diluyente.
11. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que un éster de fórmula I, en la que X representa oxígeno, se trata con una amina de fórmula III en presencia de un alcóxido metálico y un hidrocarburo aromático como diluyente.
12. Un procedimiento para la preparación de una amida o un éster (hetero)ariloxiheteroarilcarboxílico de fórmula VI
14
en la que
uno de los grupos A^{1}, A^{2}, A^{3}, A^{4} y A^{5} representa un átomo de nitrógeno y los otros grupos representan cada uno independientemente CR^{3},
Hal
representa un átomo de halógeno,
X
representa O o NR^{2},
R^{1}
representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo, piridina, pirimidina o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, que puede estar substituido por uno o más átomos de halógeno o grupos nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{2}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, o
R^{1} y R^{2} junto con el anillo interyacente forman un grupo heterocíclico que tiene de 3 a 8 átomos de anillo, y
R^{3}
representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,
y R^{4} representa un grupo fenilo, piridina o pirimidina, que puede estar substituido por uno o más átomos de halógeno o grupos nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, caracterizado porque la amida o el éster heteroarilcarboxílico de fórmula I o una sal del mismo se prepara a partir de un compuesto triclorometilheteroaromático de fórmula II de acuerdo con la reivindicación 1 y se hace reaccionar con un compuesto hidroxilado aromático o heteroaromático de fórmula VII,
VIIR^{4}-OH
en la que R^{4} es como se define previamente aquí, opcionalmente en presencia de una base.
13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que una amida o un éster heteroarilcarboxílico de fórmula I o una sal del mismo obtenido de acuerdo con la reivindicación 1 se hace reaccionar con un compuesto hidroxilado aromático o heteroaromático de fórmula VII sin purificación adicional.
14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, para la preparación de un compuesto de fórmula VI, en el que X representa NH, en el que la sal de una heteroarilcarboxamida de fórmula I se trata con un alcohol de fórmula VII.
15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, para la preparación de un compuesto de fórmula VI, en el que X representa NH, que comprende las etapas de tratar un éster de fórmula I, en la que X representa O, con un alcohol de fórmula VII en presencia de una base y tratar el éster resultante de fórmula VI con una amina de fórmula III en presencia de una base.
16. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el compuesto de fórmula IA,
15
en la que R^{1} representa un grupo isopropilo
se trata con un alcohol de fórmula VII.
17. El compuesto de fórmula IA,
16
en el que R^{1} representa un grupo isopropilo.
18. El compuesto de fórmula VIA,
17
en la que R^{4} representa un grupo fenilo, piridina o pirimidina, que puede estar substituido por uno o más átomos de halógeno o grupos nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R^{1} representa un grupo isopropilo.
ES98306530T 1997-08-19 1998-08-17 Procedimiento para la preparacion de amidas y esteres heteroaril-carboxilicos. Expired - Lifetime ES2241102T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97114250 1997-08-19
EP97114250 1997-08-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2241102T3 true ES2241102T3 (es) 2005-10-16

Family

ID=8227235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98306530T Expired - Lifetime ES2241102T3 (es) 1997-08-19 1998-08-17 Procedimiento para la preparacion de amidas y esteres heteroaril-carboxilicos.

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0899262B1 (es)
JP (1) JPH11130752A (es)
KR (1) KR100519420B1 (es)
CN (1) CN1132817C (es)
AR (1) AR015420A1 (es)
AT (1) ATE292624T1 (es)
AU (1) AU746709B2 (es)
BR (1) BR9803173A (es)
CA (1) CA2245080C (es)
CZ (2) CZ294184B6 (es)
DE (1) DE69829613T2 (es)
DK (1) DK0899262T3 (es)
ES (1) ES2241102T3 (es)
HU (1) HU222621B1 (es)
IL (3) IL125787A (es)
PL (1) PL190872B1 (es)
PT (1) PT899262E (es)
SG (1) SG65781A1 (es)
SI (1) SI0899262T1 (es)
SK (1) SK284614B6 (es)
TW (1) TW575563B (es)
ZA (1) ZA987326B (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5312031B2 (ja) 2005-11-07 2013-10-09 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア ピリジルカルボン酸アミドおよびエステルを製造する方法
TWI594975B (zh) 2013-04-24 2017-08-11 第一三共股份有限公司 二羧酸化合物
CN103450125B (zh) * 2013-07-18 2016-01-13 嘉兴中科化学有限公司 一种5-取代苯丙呋喃-2-羧酸及其衍生物的合成方法
JP6666255B2 (ja) 2014-09-26 2020-03-13 第一三共株式会社 ジカルボン酸化合物の塩
CN104402814A (zh) * 2014-12-01 2015-03-11 南通嘉禾化工有限公司 一锅法合成2-氯-n-(2,4-二氟苯基)烟酰胺的方法
CN107382847A (zh) * 2017-07-21 2017-11-24 南通嘉禾化工有限公司 一种氟吡草胺的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3317549A (en) * 1963-03-25 1967-05-02 Dow Chemical Co Picolinic acid compounds
GB2005667B (en) * 1977-10-03 1982-03-17 Hooker Chemicals Plastics Corp Process for the preparation of benzoyl halide and halosulftonylbenzoul halide
CA2245055C (en) * 1989-02-28 2003-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Amidation of pyridines
GB9005965D0 (en) * 1990-03-16 1990-05-09 Shell Int Research Herbicidal carboxamide derivatives
DE69414106T2 (de) * 1993-05-27 1999-03-18 Shell Internationale Research Maatschappij B.V., Den Haag/S'gravenhage Herbizide verbindungen
EP0646566B1 (en) * 1993-10-05 1997-11-19 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Process for the preparation of acid chloride compounds
JP2001511146A (ja) * 1997-02-03 2001-08-07 ダウ・アグロサイエンス・エル・エル・シー 殺菌・殺カビ剤としてのピリジン環上にカルボン酸誘導基を有する２−メトキシイミノ−２−（ピリジニルオキシメチル）フェニルアセトアミド

Also Published As

Publication number Publication date
PL328053A1 (en) 1999-03-01
EP0899262A3 (en) 2000-02-02
IL125787A (en) 2003-06-24
AU8080998A (en) 1999-03-04
CZ294184B6 (cs) 2004-10-13
PT899262E (pt) 2005-08-31
DK0899262T3 (da) 2005-06-20
DE69829613T2 (de) 2005-09-15
CA2245080C (en) 2009-06-23
AR015420A1 (es) 2001-05-02
IL148976A (en) 2003-07-31
CZ259498A3 (cs) 1999-05-12
SK284614B6 (sk) 2005-07-01
HUP9801890A2 (hu) 1999-05-28
EP0899262A2 (en) 1999-03-03
SK113598A3 (en) 1999-08-06
KR19990023640A (ko) 1999-03-25
SI0899262T1 (en) 2005-10-31
CN1210856A (zh) 1999-03-17
DE69829613D1 (de) 2005-05-12
HUP9801890A3 (en) 2000-04-28
SG65781A1 (en) 1999-06-22
HU9801890D0 (en) 1998-10-28
TW575563B (en) 2004-02-11
ZA987326B (en) 2000-02-14
EP0899262B1 (en) 2005-04-06
IL125787A0 (en) 1999-04-11
AU746709B2 (en) 2002-05-02
KR100519420B1 (ko) 2006-04-28
PL190872B1 (pl) 2006-02-28
ATE292624T1 (de) 2005-04-15
HU222621B1 (hu) 2003-09-29
HK1018060A1 (en) 1999-12-10
CZ294125B6 (cs) 2004-10-13
CN1132817C (zh) 2003-12-31
CA2245080A1 (en) 1999-02-19
JPH11130752A (ja) 1999-05-18
IL148976A0 (en) 2002-11-10
BR9803173A (pt) 2000-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2332037T3 (es) Procedimiento para la produccion de 1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona sustituidos.
US9815803B2 (en) Process for the preparation of substituted cycloserines
KR20060094534A (ko) 플루오로메틸-치환된 헤테로사이클의 제조방법
ES2241102T3 (es) Procedimiento para la preparacion de amidas y esteres heteroaril-carboxilicos.
SK143895A3 (en) Manufacturing process of arylpyrrole compounds, intermediate products for their production and manufacturing process thereof
ES2318883T3 (es) Proceso para la preparacion de compuestos del tipo 2-aril-5-(perfluoroalquil)pirrol, a partir de compuestos del tipo cloruro de n-(perfluoro alquimetil) arilimidoilo.
NO885117L (no) Substituerte hydroksylaminer.
ES2296177T3 (es) Procedimiento para preparar derivados de 2-oxo-1-pirrolidina por alilacion intramolecular.
ES2240093T3 (es) Procedimiento para la preparacion de pirimidinas substituidas.
WO2002059118A1 (en) Process for n-(oxyalkylation) of carboxamides
US6087506A (en) Preparation of hetero arylcarboxamides
US5663365A (en) Process for the preparation of pyrazolones
US5623076A (en) Process for the preparation of chloromethylpyridines
JP4327911B2 (ja) イミド化合物の製造方法
ES2205362T3 (es) Un metodo para la produccion de derivados de pirrolidinona.
KR800001048B1 (ko) 4-할로 메틸-2-피롤리디논의 제조방법
JP2582809B2 (ja) 新規ピロリジン誘導体およびその製法
KR20030083007A (ko) 5-치환 옥사졸 화합물 및 5-치환 이미다졸 화합물의제조방법
HK1018060B (en) Process for the preparation of heteroarylcarboxylic amides and esters
NL193540C (nl) Werkwijze voor het bereiden van nicotinezuurderivaten.
JPH11140062A (ja) ２−置換５−ホルミルチアゾール類の製造方法
JPH1135550A (ja) イソチオシアネート化合物及びその製造法
CN102596911A (zh) 制备缩醛胺的方法及其在制备1,3-二取代的吡唑化合物中的用途
MXPA98006480A (es) Proceso para la preparacion de amidas y esteres hetoarilcarboxilicos
JPS6137271B2 (es)