CZ294184B6 - Způsob přípravy amidů a esterů }heteroBaryloxyheteroarylkarboxylových kyselin - Google Patents
Způsob přípravy amidů a esterů }heteroBaryloxyheteroarylkarboxylových kyselin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294184B6 CZ294184B6 CZ20022641A CZ20022641A CZ294184B6 CZ 294184 B6 CZ294184 B6 CZ 294184B6 CZ 20022641 A CZ20022641 A CZ 20022641A CZ 20022641 A CZ20022641 A CZ 20022641A CZ 294184 B6 CZ294184 B6 CZ 294184B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- hal
- compound
- alcohol
- amine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Způsob přípravy amidů a esterů }heteroBaryloxyheteroarylkarboxylových kyselin obecného vzorce VIŹ kde jedna nebo dvě ze skupin A@sup@�@n@Ź A@sup@n@Ź A@sup@n@Ź A@sup@n@ a A@sup@Q@n@ znamenají atom dusíku a zbývající skupiny znamenají nezávisle CR@sup@n@Y Hal znamená atom halogenuY X znamená atom kyslíku nebo NR@sup@n@Y R@sup@�@n@ znamená popřípadě substituovanou alkylovouŹ arylovouŹ heteroarylovou nebo cyklo@alkylovou skupinuY R@sup@n@ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinuY nebo R@sup@�@n@ a R@sup@n@ tvoří spolu s atomemŹ na který jsou navázányŹ heterocyklickou skupinuY R@sup@n@ každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinuY a R@sup@n@ znamená popřípadě substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinuŹ který je charakteristický tímŹ že se aB směs sestávající v podstatě z heteroaryltri@chlormethanové sloučeniny obecného vzorce IIŹ ve kterém mají Hal a A@sup@�@n@ až A@sup@Q@n@ výše definovaný významŹ a z �Ź@ až �ŹQ ekviv@ koncentrované kyseliny sírové zahřívᏠnačež následuje bB uvedení produktuŹ získaného ve stupni aB do reakce s aminem nebo alkoholem obecného vzorce IIIŹ ve kterém mají X a R@sup@�@n@ výše definovaný významŹ popřípadě za přítomnosti ředidla a@nebo bázeY a získaný amid nebo ester heteroarylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I nebo jeho sůl se nechá reagovat s aromatickou nebo heteroaromatickou hydroxylovou sloučeninou obecného vzorce VIIŹ ve kterém má R@sup@n@ výše definovaný významŹ případně za přítomnosti bázeŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy amidů a esterů (hetero)aryloxyheteroarylkarboxylových kyselin, které jsou vhodnými meziprodukty pro přípravu velkého počtu sloučenin použitelných jako agrochemikálie nebo jako farmaceutické látky. Zejména jsou to klíčové meziprodukty pro výrobu herbicidních aryloxyheteroarylkarboxamidů, popsaných například ve zveřejněných dokumentech EP 0 447 004 A a WO 94/27974.
Dosavadní stav techniky
V Evropské patentové přihlášce EP 0 646 566 A se navrhuje hydrolýzatrichlormethylheteroarenů vodou za přítomnosti chlorovaných uhlovodíků a Lewisových kyselin a následnou reakcí získaného heteroarylkarbonylchloridu H3PO4 s aminem. Nicméně tento způsob naráží na problémy v otázce množství přidávané vody. Jakýkoliv přebytek vody způsobuje hydrolýzu získávaného chloridu kyseliny, a proto snižuje výtěžek. Kromě toho je vzhledem k environmentálním problémům použití chlorovaných uhlovodíků nežádoucí a potřeba rozpouštědla je velmi značná. Reakce probíhá při použití kombinace voda/l,2-dichlorethan velmi dlouho (24 h).
Dále je známo, že pyridinkarboxylové kyseliny se dají připravovat hydrolýzou příslušných (trichlormethyl)pyridinových sloučenin v silné kyselině, jakou je kyselina sírová nebo dusičná (patent US 3 317 549). Německá patentová přihláška DE 28 40 924 popisuje postup, při kterém se na benzotrihalogenidy působí koncentrovanou nebo dýmavou kyselinou sírovou. Tímto postupem se získají směsi benzoylhalogenidů a halogensulfonylbenzoylhalogenidů.
Podstata vynálezu
Vynález řeší výkonný a účinný způsob přípravy amidů a esterů (hetero)aryloxyheteroarylkarboxylových kyselin obecného vzorce VI
(VI), ve kterém:
jedna nebo dvě ze skupin A1, A2, A3, A4 a A5 znamenají atom dusíku a zbývající skupiny znamenají nezávisle CR3;
Hal znamená atom halogenu;
X znamená kyslík nebo NR2;
R1 znamená popřípadě substituovanou alkylovou, arylovou, heteroarylovou nebo cykloalkylovou skupinu;
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu;
-1 CZ 294184 B6 nebo
R1 a R2 tvoří spolu s atomem, na který jsou navázány, heterocyklickou skupinu;
R3 každý nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu; a
R4 znamená popřípadě substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, který je charakteristický tím, že
a) se heteroaryltrichlormethanová sloučenina obecného vzorce II
Hal
Cl (II), ve kterém mají Hal a A1 až A5 výše definovaný význam, uvede do reakce s 1,0 až 1,5 ekvivalentu koncentrované kyseliny sírové při teplotě okolí až při teplotě, při které se reakční směs zcela roztaví, načež následuje
b) uvedení produktu, získaného ve stupni a) do reakce s aminem nebo alkoholem obecného vzorce III,
HXR1 ve kterém mají X a R1 výše definovaný význam, popřípadě za přítomnosti ředidla a/nebo báze a získaný amid nebo ester heteroarylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I
(I), ve kterém mají A1, A2, A3, A4, A5, Hal, X, R1, R2 a R3 výše definované významy;
nebo jeho sůl se nechá reagovat s aromatickou nebo heteroaromatickou hydroxylovou sloučeninou obecného vzorce VII,
R4-OH (VII), ve kterém má R4 výše definovaný význam, případně za přítomnosti báze.
Předmětem vynálezu je tedy nalezení nového efektivního a vysoce účinného způsobu přípravy esterů a amidů heteroarylkarboxylových kyselin, které lze tímto způsobem připravit ve vysokém výtěžku a ve vysoké čistotě.
-2CZ 294184 B6
Další předměty a výhody vynálezu se stanou odborníkům v oboru zřejmé z následujícího popisu a z připojených patentových nároků.
Mezi zmíněné heteroaryltrichlormethanové sloučeniny obecného vzorce II patří pyridiny, pyrimidiny a pyraziny, které jsou substituovány jednou trichlormethylovou skupinou, jedním atomem halogenu a popřípadě jednou až třemi alkylovými skupinami. Výhodné jsou pyridiny obecného vzorce Ila:
(Ha), ve kterém:
R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a Hal znamená atom halogenu, výhodně atom chloru, a z nich zejména sloučeniny obecného vzorce Hal:
CC1 (Hal), ve kterém
Hal a R3 mají význam definovaný shora.
Nejvýhodnější je nitrapyrin (NP), sloučenina obecného vzorce Hal, kde Hal znamená atom chloru a R3 znamená atom vodíku.
Obecně, není-li stanoveno jinak, výraz „popřípadě substituovaný alkylová, arylová, heteroarylová nebo cykloalkylová skupina“, jak se zde používá ve vztahu k R1 nebo R4, znamená alkylovou, fenylovou, pyridinovou, pyrimidinovou nebo a cykloalkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, nitroskupinami, kyanoskupinami, alkylovými skupinami, výhodně alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami, výhodně alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenalkylovými skupinami, výhodně halogenalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku.
Zpravidla se za výhodné aromatické nebo heteroaromatické skupiny považují ty skupiny, které jsou substituovány alespoň jednou skupinou odtahující elektrony, zejména jedním nebo více atomy halogenu, nitroskupinami, kyanoskupinami nebo halogenalkylovými skupinami.
Výrazy „alkylová skupina“, případně „alkyl“, nebo „halogenalkylová skupina“, případně „halogenalkyl“, se, není-li stanoveno jinak, používají ve významu radikálů nebo zbytků, které mají přímý nebo větvený řetězec. Tyto radikály mají maximálně 10 atomů uhlíku, výhodněji maximálně 6 atomů uhlíku. Nejčastěji má alkylová nebo halogenalkylová skupina 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně 1 až 3 atomy uhlíku. Za výhodné alkylové skupiny lze považovat methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo izopropylovou skupinu.
- J CZ 294184 B6
V případě, že R1 a R2 spolu s připojeným kruhem tvoří heterocyklickou skupinu, je výhodné, pokud má heterocyklická skupina 5členný až 8členný kruh a výhodně je touto skupinou piperidin-l-ylová skupina nebo a morfolin-l-ylová skupina.
Výhodnými halogenalkylovými skupinami jsou póly- nebo perhalogenované alkylové skupiny obecného vzorce -(CX2)n-Y, kde:
n je celé číslo 1 až 10, výhodně 1 až 6, a ještě výhodněji 1 až 3;
X znamená atom fluoru nebo atom chloru; a
Y znamená atom vodíku nebo má stejný význam jako X.
Výhodnou perhalogenovanou alkylovou skupinou je pentafluorethylová skupina, nebo zejména difluormethylová skupina či trifluormethylová skupina.
Popřípadě substituované skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou mít jeden až maximální stanovený počet možných substituentů. Zpravidla obsahují 0 až 2 substituenty.
Mezi další výhodná provedení způsobu podle vynálezu patří způsoby, při kterých se:
ke sloučenině obecného vzorce II při teplotě 110 °C až 150 °C pomalu přidává koncentrovaná kyselina sírová (stupeň a);
směs heteroaryltrichlormethanové sloučeniny obecného vzorce II a 1,0 až 1,5 ekvivalentů koncentrované kyseliny sírové se ponechá při teplotě 110 °C až 150 °C (stupeň a);
meziprodukt připravený ve stupni a) se přidá k aminu nebo k alkoholu obecného vzorce III ve formě taveniny (stupeň b);
na heteroaryltrichlormethanovou sloučeninu se působí koncentrovanou kyselinou sírovou obsahující méně než 3 % hmotn. vody;
na meziprodukt vzniklý ve stupni a) se působí alifatickým alkoholem s přímým nebo větveným řetězcem, který obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku (stupeň b), výhodně ethanolem nebo izopropanolem;
v případě, že se na meziprodukt ze stupně a) nepůsobilo alkoholem, provádí se reakce ve stupni b) v přítomnosti terciárního aminu ve formě báze a v aromatickém uhlovodíku jako rozpouštědle;
v případě, že se na meziprodukt ze stupně a) působilo alkoholem (stupeň b), provádí se reakce s aminem obecného vzorce ΙΠ v přítomnosti alkoxidu kovu ve formě báze a v přítomnosti aromatického uhlovodíku jako rozpouštědla;
-4CZ 294184 B6 meziprodukt připravený ve stupni a) obsahuje sloučeninu IV a/nebo sloučeninu obecného vzorce V
(IV)
(V) nebo jejich izomemí formy, nebo je výhodně tento meziprodukt tvořen převážně meziprodukty obecného vzorce IVal a/nebo Val
COC1
Cl“
OH (IVal)
(Val) v případě, že X znamená NR2, R1 znamená výhodně fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma atomy halogenu a/nebo halogenalkylovými skupinami a R2 znamená výhodně atom vodíku.
Z amidů nebo esterů heteroaiylkarboxylových kyselin obecného vzorce I, připravených výše popsaným způsobem, nebo jejich solí se následně připraví amidy nebo estery (hetero)aryloxyheteroarylkarboxylových kyselin obecného vzorce VI.
Dalším výhodným provedením způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce VI podle vynálezu je způsob, při kterém se kyselina nebo ester heteroarylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I nebo jejich soli získané podle vynálezu nechá reagovat s aromatickou nebo heteroaromatickou hydroxylovou sloučeninou obecného vzorce VII bez dalšího čištění, nebo se na sůl heteroarylkarboxamidu obecného vzorce I, kde X znamená NH, působí alkoholem obecného vzorce VII tak, že se:
na ester obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom kyslíku, výhodně na sloučeninu obecného vzorce IA,
(IA),
-5CZ 294184 B6 kde R1 znamená izopropylovou skupinu, působí alkoholem obecného vzorce VII v přítomnosti báze, a na získaný ester obecného vzorce VI, v němž X znamená atom kyslíku, výhodně na ester obecného vzorce VIA:
(VIA), kde má R4 výše definovaný význam a R1 znamená izopropylovou skupinu, se působí aminem obecného vzorce III v přítomnosti báze.
Estery obecného vzorce I a VI (kde X znamená atom kyslíku) jsou částečně známé a částečně io nové. Vynález se tedy rovněž týká nových esterů obecného vzorce VI, kde R1 znamená izopropylovou skupinu, zejména nových sloučenin obecného vzorce VIA.
Stupeň a) reakce podle vynálezu se obvykle provádí bez přítomnosti rozpouštědla. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí od teploty okolí do teploty, při které je reakční směs úplně 15 roztavena, výhodně při teplotě vyšší, zejména v rozmezí od 100 °C do 160 °C, výhodně od 110°C do 150 °C a nejvýhodněji při teplotě přibližně 135 °C. Reakce se může provádět za zvýšeného nebo sníženého tlaku, ale výhodně se provádí při tlaku okolí.
Za zvláště výhodné provedení se považuje provedení, při kterém se ke sloučenině obecného 20 vzorce II, výhodně obecného vzorce Ha, výhodně k nitrapyrinu (NP), přidává při teplotách přibližně 100 °C až 130 °C, výhodně při teplotách přibližně 110°C až 125 °C, 0,5 ekviv. kyseliny sírové (přibližně 98 % hmotn.). Zbývající množství kyseliny sírové (přibližně 0,5 ekviv.) se následně přidá při teplotě přibližně 110 °C až 140 °C, výhodně přibližně při 120 °C až 135 °C. Obvykle se celé množství kyseliny sírové přidá přibližně během 2 h až 6 h. Reakční 25 směs se následně výhodně míchá při teplotě přibližně 110 °C až 140 °C.
U dalšího výhodného provedení způsobu podle vynálezu se ke trichlormethylheteroaromatické sloučenině obecného vzorce II, výhodně obecného vzorce Ha, například k nitrapyrinu (NP), přidá 1,1 ekviv. až 1,4 ekviv., výhodně přibližně 1,3 ekviv. kyseliny sírové (přibližně 98 % hmotn.), 30 a to při teplotě 110 °C až 140 °C, například při teplotě přibližně 135 °C, v průběhu přibližně 1,5 h až 4,0 h. Potom se reakční směs ponechá 2 h až 4 h při teplotě ležící v uvedeném výhodném rozmezí.
Za těchto výhodných reakčních podmínek se reakce ve stupni a) obvykle ukončí po 3 h až 8 h, 35 výhodně po 4 h až 6 h.
Výsledná reakční směs, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce IV a/nebo obecného vzorce V, nebo její tautomerní forma, se potom výhodně přidá k aminu nebo alkoholu obecného vzorce III v roztavené formě nebo po naředění inertním rozpouštědlem. Výhodnými rozpouštědly 40 pro naředění meziproduktu obecného vzorce IV a/nebo obecného vzorce V jsou vysoce polární rozpouštědla, například nitroalkany, zejména nitroethan. U výhodného provedení se roztavená hmota s obsahem meziproduktu obecného vzorce IV a/nebo obecného vzorce V převede na amin nebo alkohol obecného vzorce III.
Stupeň b) této reakce podle vynálezu se může provádět v nepřítomnosti nebo v přítomnosti rozpouštědla, které reakci podporuje nebojí alespoň neruší. Výhodná jsou apolární rozpouštědla, přičemž vhodné jsou alifatické uhlovodíky, jakými jsou hexan nebo cyklohexan, chlorované uhlovodíky, jakými jsou například dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan nebo aromatické uhlo
-6CZ 294184 B6 vodíky, jakými jsou například toluen nebo xylen nebo jejich směsi. V případě, že se meziprodukt vznikající ve stupni a) uvede do reakce s alkoholem obecného vzorce III (X znamená atom kyslíku) reakce se obvykle provádí v přebytku uvedeného alkoholu. Obecně se reakce obecného vzorce III (X znamená NR2) provádí v přítomnosti báze. Vhodnými bázemi jsou terciární organické aminy, jako například trialkylaminy, zejména triethylamin. Reakce se provádí při teplotách v rozmezí od teploty okolí do teploty refluxu reakční směsi, výhodně při vyšší teplotě mezi přibližně 50 °C a 140 °C, ještě výhodněji při teplotách přibližně 60 °C až 120 °C, a nejvýhodněji při teplotě přibližně 80 °C.
Reakci ve stupni b) lze provádět za sníženého nebo za zvýšeného tlaku, ale výhodně se provádí při tlaku okolí.
Za výhodných podmínek reakce proběhne za 0,5 až 5, a zejména 1 až 4 h.
Alternativně se může na meziprodukt získaný ve stupni a) působit alkoholem obecného vzorce III, který se používá v přebytku nebo v přítomnosti inertního rozpouštědla, jakým je například toluen, výhodně se může působit alifatickým alkoholem s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodněji s 1 až 3 atomy uhlíku a nejvýhodněji se působí ethanolem nebo izopropanolem. Reakce prováděná ve stupni b) s alkoholem obecného vzorce III (X znamená atom kyslíku) se obecně provádí při teplotě v rozmezí od přibližně 0 °C do 120 °C, výhodně při zvýšené teplotě v rozmezí přibližně 20 °C až 85 °C, zejména v rozmezí přibližně 40 °C až 70 °C a nejvýhodněji při teplotě přibližně 65 °C.
Vzniklý ester obecného vzorce I, kde X představuje atom kyslíku, se výhodně nechá reagovat s aminem obecného vzorce III za přítomnosti báze a inertního rozpouštědla, které reakci podpoří nebo ji alespoň nenarušuje. Výhodnými zásadami jsou alkoxidy kovů, jakými jsou například methoxid sodný nebo ethoxid sodný. Výhodnými rozpouštědly jsou polární rozpouštědla, zejména alifatické uhlovodíky, jakými jsou například hexan nebo cyklohexan, chlorované uhlovodíky, jakými jsou například dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, nebo aromatické uhlovodíky, jakými jsou například toluen nebo xylen, nebo směsi těchto rozpouštědel.
Pokud se ve stupni převádění esteru obecného vzorce I na amid obecného vzorce I používají primární aminy obecného vzorce III (R2 znamená atom vodíku), potom vznikají soli obecného vzorce Γ:
ve kterém mají A1, A2, A3, A4, A5, Hal a R2 výše definovaný význam.
Získané heteroarylkarboxylové amidy nebo estery obecného vzorce I se mohou čistit obvyklými způsoby, například krystalizací nebo chromatografii, přičemž preferovanou metodou je krystalizace. Nicméně pokud se sloučeniny obecného vzorce I získají ve vysoké kvalitě, potom je lze použít pro získání finálního produktu, tj. pro získání amidů nebo esterů (hetero)aryloxyheteroarylkarboxylových kyselin obecného vzorce VI, bez dalšího čištění.
U výhodného způsobu podle vynálezu se sůl obecného vzorce Γ získaná reakcí esteru obecného vzorce I s primárním aminem obecného vzorce III (R2 znamená atom vodíku) se převede na sloučeninu obecného vzorce VI přímo bez použití jakékoliv jiné báze.
-7CZ 294184 B6
Při jednom z výhodných provedení způsobu podle vynálezu se ke sloučenině obecného vzorce II, kterou je výhodně nitrapyrin (NP), přidá v průběhu přibližně 2 h až 4 h při teplotě přibližně 135 °C koncentrovaná kyselina sírová (98 % hmotn.). Výsledná směs se míchá přibližně 2 h až 4 h při teplotě přibližně 135 °C. Získaná tavenina, která obsahuje směs meziproduktů IVaa Va se poté přidá ke směsi aromatických uhlovodíků, výhodně toluenu nebo xylenu se 3 ekviv. alkoholu, výhodně ethanolu nebo izopropanolu, při teplotě nižší než 60 °C. Výsledná reakční směs se promyje vodou. K tomuto roztoku se při teplotě přibližně 70 °C až 100 °C během 1 h až 3 h postupně za současného míchání přidá primární amin obecného vzorce III (0,9 ekviv. až 1,2 ekviv.), výhodně halogenovaný anilin, výhodněji 4-fluoranilin, a následně alkoxid sodný, výhodně methoxid sodný v methanolu. Rozpouštědla se pak odstraní destilací. Výsledná sodná sůl obecného vzorce Γ se získá ve vysokém výtěžku ve formě směsi v aromatickém uhlovodíku a použije se pro přípravu sloučeniny obecného vzorce VI, výhodně N-(halogenfenyl)-2(halogenalkylfenoxy)pyrid-6-ylinkarboxamidu, zejména V-(4-fluorfenyl)-2-(3-trifluormethy[fenoxy)pyrid-6-ylinkarboxamidu, bez dalšího čištění.
Na sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce Γ se působí výhodně alkoholem obecného vzorce VII, výhodně aromatickým alkoholem, ve kterém R4 znamená substituovanou fenylovou skupinu, výhodně halogenalkylfenylovou skupinu, nejvýhodněji 3-trifluormethylfenolem, případně v přítomnosti báze a inertního rozpouštědla.
Výhodnými bázemi jsou alkoxidy nebo hydroxidy kovů, jakými jsou například methoxid sodný, ethoxid sodný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Výhodnými rozpouštědly jsou apolámí rozpouštědla nebo polární aprotická rozpouštědla, zejména alifatické uhlovodíky, jakými jsou například hexan nebo cyklohexan, chlorované uhlovodíky, jakými jsou například dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, nebo aromatické uhlovodíky, jakými jsou například toluen nebo xylen, nebo amidy, jakými jsou například dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid nebo V-methylpyrrolidon nebo směsi kterýchkoliv těchto rozpouštědel.
Reakce sloučeniny obecného vzorce I nebo Γ s alkoholem obecného vzorce VII se obvykle provádí při teplotě přibližně 0 °C až 250 °C, výhodně při zvýšených teplotách, tedy při přibližně 60 °C až 200 °C, zejména při teplotách 140 °C až 180 °C, a nejvýhodněji při teplotě přibližně 160 °C.
U konkrétního výhodného provedení se roztok sloučeniny obecného vzorce I, zejména roztok V-(4-fluorfenyl)-2-chlorpyrid-6-ylinkarboxamidu v aromatickém uhlovodíku, přidá při teplotě 100°C až 140 °C ke směsi obsahující bázi, výhodně alkalický hydroxid, například hydroxid draselný, polární aprotické rozpouštědlo, například Ν,Α-dimethylacetamid, a aromatický alkohol obecného vzorce VII, například 3-hydroxybenzotrifluorid. Získaná směs se zahřeje na teplotu v rozmezí přibližně 140 °C až 200 °C, načež se oddestiluje aromatický uhlovodík a voda vznikající v průběhu reakce. Poté se směs přibližně 1 h až 4 h míchá při zvýšené teplotě. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v apolámím rozpouštědle, například ve směsi aromatických a alifatických uhlovodíků, a promyje vodou nebo vodným roztokem alkalického hydroxidu. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se vysuší. Získané krystaly se oddělí filtrací, opláchnou a suší při zvýšené teplotě a za sníženého tlaku.
Při jiném výhodném provedení vynálezu se ester obecného vzorce I (X znamená atom kyslíku) uvede do reakce s alkoholem obecného vzorce VII (stupeň c)) a na výsledný ester obecného vzorce VI (X znamená atom kyslíku) se pak působí aminem obecného vzorce III (X znamená NR2) (stupeň d)).
Podle jednoho výhodného provedení toho aspektu vynálezu se získaná roztavená hmota, která sestává ze směsi meziproduktu IVa a Va, přidá k 5 ekviv. až 15 ekviv. alkoholu, například izopropanolu, a to při teplotě v rozmezí přibližně 20 °C až 85 °C. Výsledná reakční směs se rozpustí v aromatickém uhlovodíku a promyje vodou.
-8CZ 294184 B6
Výsledný roztok se při teplotě 120 °C až 160 °C přidá kfenolátu, získanému reakcí alkoholu obecného vzorce VII (1,01 ekviv. až 1,30 ekviv., výhodně přibližně 1,22 ekviv.) s roztokem alkoxidu sodného, zejména methoxidu sodného, v alkoholu (1,01 ekviv. až 1,30 ekviv., výhodně přibližně 1,22 ekviv. alkoxidu sodného), v aromatickém uhlovodíku, například xylenu, při teplotě 100 °C až 140 °C (stupeň c)). Zbývající přebytečný alkohol se před přidáním esteru obecného vzorce I kfenolátu výhodně odstraní destilací. Reakční směs se ohřeje na teplotu přibližně 140 °C až 160 °C a při této teplotě se ponechá přibližně 2 h až 8 h, což představuje dostatečný čas pro úplné ukončení reakce. K výsledné reakční směsi se potom při teplotě 120 °C až 150 °C, výhodně při teplotě přibližně 135 °C, přidá amin obecného vzorce IH (0,9 ekviv. až 1,2 ekviv.), výhodně halogenovaný anilin, například 4-fluoranilin, načež se případně za současné destilace alkoholu použitého ve stupni d) během 10 min až 60 min přidá alkoxid sodný, například methoxid sodný, ve formě roztoku (v katalytickém množství, výhodně 0,05 ekviv. až 0,20 ekviv., výhodně přibližně 0,13 ekviv.). Reakce se ukončí přibližně po 1 h až 4 h míchání při teplotě 120 °C až 150 °C, výhodně při teplotě přibližně 135 °C.
Nový způsob umožňuje vyrábět amidy a estery (hetero)aryloxyheteroarylkarboxylových kyselin v technickém měřítku a ve vysokých výtěžcích spoužitím snadno dostupných činidel.
Pro usnadnění a lepší pochopení vynálezu jsou dále uvedeny příklady provedení. V tomto kontextu je třeba zdůraznit, že níže uvedené příklady provedení vynálezu mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 7V-(4-fluorfenyl)-2-chlorpyrid-6-ylkarboxamidu [Sloučenina obecného vzorce I, kde A1 = N, A2 je Cl-C, A3, A4 a A5 = CH, R1 = 4-fluorfenyl, X = NR2aR2]
Ke 2-chlor-6-trichlormethylpyridinu (NP, 231 g, 1 mol) se v průběhu 4 h přidá koncentrovaná kyselina sírová (98 % hmotn., 98,1 g, 1 mol), přičemž 50 % této kyseliny se přidává při 120 °C, 38 % při 125 °C a 12 % při 130 °C. Výsledná směs se 40 min míchá při 130 °C. Získá se viskózní tavenina, která sestává ze směsi meziproduktů obecných vzorců IVal a Val, kde R1 znamená atom vodíku a Hal znamená atom chloru.
Tato hmota se v průběhu 45 min přidá ke směsi 4-fluoranilinu (122,0 g, 1,1 mol), triethylaminu (202,0 g, 2 mol) a toluenu (752 g) při teplotách v rozmezí 20 °C až 100 °C. Získaná reakční směs se zahřeje na teplotu 80 °C až 120 °C a 1 h se míchá. Na získanou směs se při 80 °C působí 500 ml kyseliny chlorovodíkové (7,5 % hmotn.) a vzniklé fáze se separují. Výsledný roztok 7V-(4-fluorfenyl)-2-chlorpyrid-6-ylinkarboxamidu v toluenu se použije pro přípravu V-(4fluorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenoxy)pyrid-6-ylinkarboxamidu bez dalšího čištění.
Příklad 2
Příprava 7V-(4-fluorfenyl)-2-chlor-pyrid-6-ylkarboxamidu [Sloučenina obecného vzorce I, kde A1 = N, A2 = Cl-C, A3, A4 a A5 = CH, R1 = 4-fluorfenyl, X = NR2 a R2 = H]
-9CZ 294184 B6
Ke 2-chlor-6-trichlormethylpyridinu (NP, 231 g, 1 mol) se během 3 h při 135 °C přidá koncentrovaná kyselina sírová (98 % hmotn., 127,5 g, 1,3 mol). Získaná směs se další 3 h míchá při 135 °C. Získá se viskózní tavenina směsi meziproduktů obecných vzorců IVal a Val, kde R1 znamená atom vodíku a Hal znamená atom chloru, což odpovídá většímu než 95% výtěžku, vztaženo ke hmotnosti NP. Tento meziprodukt vykazuje v infračerveném spektru ostrý pás při vlnové délce 1770 cm1, což indikuje přítomnost karbonylchloridové skupiny v molekule.
13C NMR (TMS/nitromethan-d3): δ = 130,2 (CH-5), 135,3 (CH-3), 143,7 (C-2), 151,4 (CC1-6), 151,5 (CH-4), 164,1 (C=0)mg/l.
Tato hmota se poté přidá ke směsi 4-fluoranilinu (166,4 g 1,5 mol), triethylaminu (202,0 g, 2 mol) a toluenu (752 g) při teplotách v rozmezí 20 °C až 80 °C v průběhu 45 min. Vzniklá reakční směs se zahřeje na teplotu v rozmezí 80 °C až 100 °C a 1 h se míchá. Směs se pak okyselí 500 ml kyseliny chlorovodíkové (1,0% hmotn.) při 80 °C a fáze se oddělí. Výsledný roztok (4-fluorfenyl)-2-chlorpyrid-6-ylinkarboxamidu v toluenu se použije pro přípravu V-(4fluorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenoxy)pyrid-6-ylinkarboxamidu bez dalšího čištění.
Příklad 3
Příprava JV-(4-fluorfenyl)-2-chlorpyrid-6-ylkarboxamidu [Sloučenina obecného vzorce I, kde A1 = N, A2 = Cl-C, A3, A4 a A5 = CH, R1 = 4-fluorfenyl, X = NR2aR2 = H]
Ke 2-chlor-6-trichIormethylpyridinu (NP, 730 g, 1 ekviv.) se v průběhu 6 h přidá koncentrovaná kyselina sírová (98 % hmotn., 310 g, 1 ekviv.). 50 % Této kyseliny sírové se přidává při 120 °C, 35 % při 125 °C a 15 % při 130 °C. Získaná směs se 30 min míchá při 130 °C. Získaná viskózní tavenina se rozpustí v nitroethanu (500 ml) při teplotách v rozmezí 80 °C až 90 °C. Získaný roztok se přidá ke směsi 4-fluoranilinu (122,0 g, 1,1 ekv.), triethylaminu (202,0 g, 2 ekviv.) a nitroethanu (250 ml) při teplotách v rozmezí 50 °C až 80 °C. Poté se směs zahřeje na 90 °C a míchá 1 h. Poté se přidá při 70 °C kyselina chlorovodíková (10%, 700 ml) a vodná fáze se oddělí. Produkt se získá jako roztok v nitromethanu a v této podobě se použije pro přípravu JV-(4-fluorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenoxy)pyrid-6-ylinkarboxamidu bez dalšího čištění.
Příklad 4
Příprava sodné soli V-(4-fluorfenyl)-2-chlorpyrid-6-ylkarboxamidu [Sloučenina obecného vzorce I, kde A1 = N, A2 = Cl-C, A3, A4 a A5 = CH, R1 = 4-fluorfenyl, X = NR2aR2 = H]
Ke 2-chlor-6-trichlormethylpyridinu (NP, 231 g, 1 mol) se při 135 °C v průběhu 3 h přidá koncentrovaná kyselina sírová (98 % hmotn., 127,5 g, 1,3 mol). Výsledná směs se 3 h míchá při 135 °C. Získá se viskózní tavenina, která sestává ze směsi meziproduktů obecných vzorců IVal a Val, kde R1 znamená atom vodíku a Hal znamená atom chloru, což odpovídá většímu než 95% výtěžku, vztaženo ke hmotnosti NP. Získaná hmota se dávkuje do směsi toluenu (500 ml) a 3 ekviv. ethanolu při teplotě nižší než 60 °C. Výsledná reakční směs se 2x promyje vodou. Získaný roztok obsahuje ethyl-2-chlorpyrid-6-ylkarboxylát v toluenu v hustotní koncentraci 30 g/lOOml, což odpovídá 90% výtěžku vztaženo ke hmotnosti NP. K tomuto roztoku se přidá 4-fluoranilin (122,0 ekviv. až 1,1 ekviv.) a následně, během 2 h míchání při teplotě 85 °C, se přidá methoxid sodný v methanolu (1,6 ekviv.; hustotní koncentrace 30 g/100 ml). Rozpouštědla se odstraní destilací. Připravovaná sodná sůl se získá v 95% výtěžku jako směs s toluenem
-10CZ 294184 B6 a použije se pro přípravu 7V-(4-fluorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenoxy)pyrid-6-ylinkarboxamidu bez dalšího čištění (příklad 8).
Příklad 5
Příprava 2V-(2,4-difluorfenyl)-2-chlorpyrid-3-ylkarboxamidu [Sloučenina obecného vzorce I, kde A2 = N, A1 = Cl-C, A3, A4 a A5 = CH, R1 = 2,4-difluorfenyl, X = NR2aR2 = H]
Analogicky se způsobem popsaným v příkladu 1 se působí na 2-chlor-3-trichlormethylpyridin (231 g, 1 mol) koncentrovanou kyselinou sírovou (98 % hmotn., 98,1 g, 1 mol) a poté se provede reakce s 2,4-difluoranilinem (142,0 g, 1,1 mol) v přítomnosti triethylaminu a toluenu. Výsledný roztok A-(2,4-difluorfenyl)-2-chlorpyrid-3-ylkarboxamidu v toluenu se použije pro přípravu 2/-(2,4-difluorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenoxy)pyrid-3-ylkarboxamidu bez dalšího čištění.
Příklad 6
Příprava izopropyl-2-chlorpyrid-6-ylkarboxylátu [Sloučenina obecného vzorce I, kde A1 = N, A2 = Cl-C, A3, A4 a A5 = CH, X = 0 a R1 = izopropyl]
Ke 2-chlor-6-trichlomethylpyridinu (NP, 924 g, 4 mol) se při 135 °C během 3 h přidá koncentrovaná kyselina sírová (98 % hmotn., 510,2 g, 5,2 mol). Získaná směs se při 135 °C míchá 3 h. Získá se viskózní směs meziproduktů obecných vzorců IVal a Val, kde R1 znamená atom vodíku a Hal znamená atom chloru, což odpovídá, vztaženo ke hmotnosti NP, téměř kvantitativnímu výtěžku. Tato hmota se v průběhu 30 min přidá k izopropanolu (2145 g), přičemž počáteční teplotou je pokojová teplota a tato teplota postupně vzroste na 60 °C až 65 °C. Zbývající izopropanol se odstraní destilací trvající 3 h za sníženého tlaku. Výsledný produkt, který má charakter směsi, se přidá ke směsi xylenu (1800 g) a vody (1500 g). Po zahřátí na 50 °C se organická fáze oddělí a promyje vodou (1000 g). Získaná organická fáze se suší a zahustí oddestilováním xylenu za sníženého tlaku (25 kPa). Výsledný produkt (2070 g) obsahuje 34,1 % hmotn. izopropyl-2-chlorpyrid-6-ylkarboxylátu v xylenu, což odpovídá 88,4% výtěžku, vztaženo ke hmotnosti NP, a použije se pro přípravu 7V-(4-fluorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenoxy)pyrid-6-ylinkarboxamidu bez dalšího čištění (příklady 9 a 10).
Příklad 7
Příprava A-(4-fluorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenoxy)-pyrid-6-ylinkarboxamidu [Sloučenina obecného vzorce I, kde A1 = N, A2 = C, A3, A4 a A5 = CH, R1 = 4-fluorfenyl, X = NR2 a R2 = H a R4-0 = 3-trifluormethylfenoxyskupina navázaná na A2]
Roztok 7V-(4-fluorfenyl)-2-chlorpyrid-6-ylinkarboxamidu (13,5%, 0,226 mol) v toluenu, získaný podle příkladu 2, se při teplotě 120 °C a za současného míchání přidá ke směsi hydroxidu draselného (19,8 g, 0,300 mol), T/TV-dimethylacetamidu (200 ml) a 3-hydroxybenzotrifluoridu (0,291 mol). Vzniklá směs se zahřeje na 160 °C a destilací se odstraní toluen a voda vznikající při reakci. Poté se směs 2 h míchá při 160 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku (3,0 kPa) při 140 °C. Zbytek se rozpustí v xylenu (150 ml) a izooktanu (550 ml) a promyje při teplotě 80 °C vodou. Vodná fáze se oddělí a odstraní a organická fáze se suší, rozpustí v izooktanu (80 ml) a v průběhu 4 h ochladí na 10 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, promyjí izooktanem
-11 CZ 294184 B6 a suší při teplotě 45 °C a tlaku 10,0 kPa. Tímto způsobem se získá 7V-(4-fluorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenoxy)pyrid-6-ylinkarboxamid (73,2 g) ve formě bílé tuhé látky s 97% čistotou, což představuje 83,5% celkový výtěžek, vztaženo ke hmotnosti výchozího amidu získaného v příkladu 2.
Za použití získaného roztoku 7V-(2,4-difluorfenyl)-2-chlorpyrid-3-ylkarboxamidu v toluenu se analogicky s příkladem 3 získá 7/-(2,4-difluorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenoxy)pyrid-3-ylinkarboxamid.
Příklad 8
Příprava 2V-(4-fluorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenoxy)pyrid-6-ylinkarboxamidu [Sloučenina obecného vzorce I, kde A1 = N, A2 = C, A3, A4 a A5 = CH, R1 = 4-fluorfenyl, X = NR2 a R2 = H a R4-0 = 3-trifluormethylfenoxyskupina navázaná na A2]
Ke směsi sodné soli A-(4-fluorfenyl)-2-chlorpyrid-6-ylinkarboxamidu (30%, 0,226 mol) a toluenu, získané podle příkladu 4, se přidá 3-hydroxybenzotrifluorid (0,291 mol) a poté se za současného míchání při 80 °C přidá XV-dimethylacetamid (200 ml). Za sníženého tlaku se oddestiluje toluen. Poté se směs 2 h míchá při 160 °C. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku (3,0 kPa) při 140 °C. Zbytek se rozpustí ve xylenu (150 ml) a izooktanu (550 ml) a promyje vodou při 80 °C. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se suší, zředí izooktanem (80 ml) a během 4 h se ochladí na 10 °C. Výsledné krystaly se oddělí filtrací, promyjí izooktanem a suší při 45 °C a 10,0 kPa. A-(4-Fluorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenoxy)pyrid-6-ylinkarboxamid (73,2 g) se získá jako bílá pevná látka s 97% čistotou, což představuje 70,0% celkový výtěžek, vztaženo ke hmotnosti NP.
Příklad 9
Příprava izopropyl-2-(3-trifluormethylfenoxy)pyrid-6-ylinkarbonátu [Sloučenina obecného vzorce I, kde A1 = N, A2 = C, A3, A4 a A5 = CH, R1 = izopropyl, X = O, R2 = H a R4-0 = 3-trifluormethylfenoxyskupina navázaná na A‘]
K roztoku 3-hydroxybenzotrifluoridu (194,5 g; 1,24 ekviv.) v xylenu (856 g; 8,31 ekviv.) se při 120 °C až 110°C přidá 30% hmotn. roztok methoxidu sodného vmethanolu (212,5 g; 1,22 ekviv. NaOMe) při současné destilace methanolu. Výsledná směs fenolátu se pomalu ohřeje na 140 °C, ve snaze odstranit veškerý zbývající methanol. Ke směsi fenolátu se pak během 30 min při 140 °C přidá roztok izopropyl-2-chlorpyrid-6-ylkarboxylátu v xylenu (příklad 6; 194,5 g CPAPE; 0,97 mol), načež následuje další zahřívání a destilace xylenu, až do dosažení teploty reakční směsi 150 °C až 155 °C. Tato teplota se udrží 4 h až 6 h, což je doba dostatečná pro ukončení reakce. Výsledná reakční směs se ochladí na 135 °C a přímo se použije v následujícím příkladu 10.
Příklad 10
Příprava TV-(4-fluorfenyl)-2-(3-trifluonnethylfenoxy)pyrid-6-ylinkarboxamidu [Sloučenina obecného vzorce I, kde A1 = N, A2 = C, A3, A4 a A5 = CH, R1 = 4-fluorfenyl, X = NR2, R2 - H a R4-0 = 3-trifluormethylfenoxyskupina navázaná na A2]
- 12 CZ 294184 B6
K reakční směsi z příkladu 9 se při teplotě 135 °C přidá 4-fluoranilin (111,1 g; 1,03 ekviv.), načež se v průběhu 30 min za současné destilace methanolu dávkuje 30% hmotn. roztok methoxidu sodného (24,3 g; 0,13 ekviv.). Získaná reakční směs se míchá 2 h při 135 °C, což je doba dostatečná pro ukončení reakce, a pak se při 70 °C přidá ke směsi izooktanu (1046 g) a vody (500 g). Během přidávání teplota vzroste na 80 °C. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se promyje vodou (250 g) při 80 °C. Výsledný produkt ve formě roztoku se azeotropicky suší za podmínek „Dean-Stark“, přičemž konečná teplota směsi je 105 °C až 110 °C. Produkt ve formě roztoku se během 5 h ochladí na 5 °C. Během ochlazování se roztok při 68 °C naočkuje. Krystalický produkt se filtruje, promyje izooktanem (410 g) a suší při 45 °C a 10,0 kPa. Trifluormethylfenoxypyrid-6-ylinkarboxamid (316,5 g) se získá ve formě bílé pevné látky s 99,3% čistotou, což představuje 75,8% celkový výtěžek, vztaženo ke hmotnosti NP.
Kontrolní příklad
Působení kyselinou sírovou naNP podle patentu US 3 317 549
Směs 20 g nitrapyrinu (NP) a 70 g (7,9 ekviv.) koncentrované kyseliny sírové se 60 min ohřívá na teplotu 125 °C až 130 °C. Potom se směs ochladí a zředí 8 g ledové vody. Poté se veškeré pevné složky přítomné v reakční směsi odfiltrují a přidá se 71 ml vody. Po krystalizaci a sušení se získá 12,5 g bílého pevného produktu, který obsahuje 92 % kyseliny 6-chlorpyrid-2-ylkarboxylové. Na tento produkt se postupně působí thionylchloridem, 4—fluoranilinem a nakonec 3-hydroxybenzotrifluoridem, jak je popsáno v EP 447 004 A, čímž se získá A-(4-fluorfenyl)-2(3-trifluormethylfenoxy)pyrid-6-ylinkarboxamid (18,6 g), což představuje 65% celkový výtěžek.
Claims (16)
1. Způsob přípravy amidů nebo esterů (hetero)aryloxyheteroarylkarboxylových kyselin obecného vzorce VI ve kterém jedna nebo dvě ze skupin A1, A2, A3, A4 a A5 znamenají atom dusíku a zbývající skupiny znamenají nezávisle CR3;
Hal znamená atom halogenu;
X znamená atom kyslíku nebo NR2;
R1 znamená popřípadě substituovanou alkylovou, arylovou, heteroarylovou nebo cykloalkylovou skupinu;
-13CZ 294184 B6
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu;
nebo
R1 a R2 tvoří spolu s atomem, na který jsou navázány, heterocyklickou skupinu;
R3 každý nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu; a
R4 znamená popřípadě substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, vyznačený tím, že
a) se heteroaryltrichlormethanová sloučenina obecného vzorce II
Hal ^C1 Cl
Cl ve kterém mají Hal a A1 až A5 výše definovaný význam, uvede do reakce s 1,0 až 1,5 ekvivalentu koncentrované kyseliny sírové při teplotě okolí až při teplotě, při které se reakční směs zcela roztaví, načež
b) se uvede produkt, získaný ve stupni a) do reakce s aminem nebo alkoholem obecného vzorce ΠΙ,
HXR1 (III), ve kterém mají X a R1 výše definovaný význam, popřípadě za přítomnosti ředidla a/nebo báze a získaný amid nebo ester heteroarylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I
1 q j £ 1 *) 3 ve kterém mají A , A , A , A , A , Hal, X, R , R a R výše definované významy;
nebo jeho sůl se nechá reagovat s aromatickou nebo heteroaromatickou hydroxylovou sloučeninou obecného vzorce VII
R4-OH (VII), ve kterém má R4 výše definovaný význam, případně za přítomnosti báze.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že kyselina sírová se ke sloučenině obecného vzorce II přidává při teplotě v rozmezí 110 °C až 150 °C.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že meziprodukt, vznikající ve stupni a) se přidává k aminu nebo alkoholu obecného vzorce III v roztavené formě.
-14CZ 294184 B6
4. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že kyselina sírová obsahuje méně než 3 % hmotn. vody.
5. Způsob přípravy amidů nebo esterů (hetero)aryloxyheteroarylkarboxylových kyselin obecného vzorce VI podle nároku 1, kde jedna nebo dvě ze skupin A1, A2, A3, A4 a A5 jsou atomem dusíku a zbývající skupiny znamenají nezávisle CR3, Hal znamená atom halogenu a X, R1, R2 a R3 mají významy definované v nároku 1, vyznačený tím, že se ve stupni a) připraví meziprodukt, kterým je sloučenina obecného vzorce IV a/nebo obecného vzorce V nebo jejich izomemí forma, kde mají A1, A2, A3, A4, A5 a Hal výše definované významy.
6. Způsob přípravy amidů nebo esterů (hetero)aryloxyheteroarylkarboxylových kyselin obecného vzorce VI podle nároku 1, kde jedna nebo dvě ze skupin A1 znamená atom dusíku, Hal je navázán na A2 a A3, A4 a A5 znamenají CH a X, R1, R2 a R3 mají významy definované v nároku 1, vyznačený tím, že se použije heteroaryltrichlormethanová sloučenina obecného vzorce II, kde A1 znamená atom dusíku, Hal je navázán na A2 a A3, A4 a A5 znamenají CH.
7. Způsob přípravy amidů nebo esterů (hetero)aryloxyheteroarylkarboxylových kyselin obecného vzorce VI podle nároku 1, kde X znamená atom kyslíku a R1 znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, vyznačený tím, že se použije amin nebo alkohol obecného vzorce III, kde R1 znamená lineární nebo větvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a X znamená atom kyslíku.
8. Způsob přípravy amidů nebo esterů (hetero)aryloxyheteroarylkarboxylových kyselin obecného vzorce VI podle nároku 7, kde R1 znamená izopropyl a substituenty A1 až A5, Hal, X, R2 a R3 mají význam definovaný v nároku 7, vyznačený tím, že se použije amin nebo alkohol obecného vzorce III, kde R1 znamená izopropyl a X má výše definovaný význam.
9. Způsob přípravy amidů nebo esterů (hetero)aryloxyheteroarylkarboxylových kyselin obecného vzorce VI podle nároku 1, kde X znamená NR2, R1 znamená fenylovou skupinu, která je substituována jedním nebo dvěma atomy halogenu a/nebo halogenalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, R2 znamená atom vodíku a A1 až A5, Hal a R3 mají význam definovaný v nároku 1,vyznačený tím, že se použije amin nebo alkohol obecného vzorce III, kde X znamená NR2, R1 znamená fenylovou skupinu, která je substituována jedním nebo dvěma halogenovými atomy a/nebo halogenalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku a R2 znamená atom vodíku.
10. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se na meziprodukt získaný ve stupni a) působí aminem obecného vzorce III v přítomnosti terciárního aminu a aromatického uhlovodíku jako rozpouštědla.
11. Způsob podle nároku 9, vyznačený tím, že se na ester obecného vzorce I, kde X znamená kyslík, působí aminem obecného vzorce III v přítomnosti alkoxidu kovu a aromatického uhlovodíku jako rozpouštědla.
-15CZ 294184 B6
12. Způsob podle nároku 1,vyznačený tím, že se kyselina nebo ester kyseliny heteroarylkarboxylové obecného vzorce I nebo jejich soli nechají reagovat s aromatickou nebo heteroaromatickou hydroxylovou sloučeninou obecného vzorce VII bez dalšího čištění.
13. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VI podle nároku 1 nebo 12, ve kterém X znamená NH, vyznačený t í m , že se na sůl heteroarylkarboxamidu obecného vzorce I, kde X znamená NH, působí alkoholem obecného vzorce VII.
14. Způsob pro přípravu sloučeniny obecného vzorce VI podle nároku 1 nebo 12, ve kterém X znamená NH, vyznačený tím, že zahrnuje reakci esteru obecného vzorce I, kde X představuje atom kyslíku, s alkoholem obecného vzorce VII za přítomnosti báze a následující reakční stupeň, při kterém se na získaný ester obecného vzorce VI působí aminem obecného vzorce III v přítomnosti báze.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačený tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IA,
Cl N kde R1 znamená izopropylovou skupinu, působí alkoholem obecného vzorce VII.
16. Sloučenina obecného vzorce VIA,
O (VIA) , ve kterém
R4 má význam definovaný v nároku 1; a
R1 znamená izopropylovou skupinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97114250 | 1997-08-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ294184B6 true CZ294184B6 (cs) | 2004-10-13 |
Family
ID=8227235
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982594A CZ294125B6 (cs) | 1997-08-19 | 1998-08-17 | Způsob přípravy amidů a esterů heteroarylkarboxylových kyselin |
| CZ20022641A CZ294184B6 (cs) | 1997-08-19 | 1998-08-17 | Způsob přípravy amidů a esterů }heteroBaryloxyheteroarylkarboxylových kyselin |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982594A CZ294125B6 (cs) | 1997-08-19 | 1998-08-17 | Způsob přípravy amidů a esterů heteroarylkarboxylových kyselin |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0899262B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11130752A (cs) |
| KR (1) | KR100519420B1 (cs) |
| CN (1) | CN1132817C (cs) |
| AR (1) | AR015420A1 (cs) |
| AT (1) | ATE292624T1 (cs) |
| AU (1) | AU746709B2 (cs) |
| BR (1) | BR9803173A (cs) |
| CA (1) | CA2245080C (cs) |
| CZ (2) | CZ294125B6 (cs) |
| DE (1) | DE69829613T2 (cs) |
| DK (1) | DK0899262T3 (cs) |
| ES (1) | ES2241102T3 (cs) |
| HU (1) | HU222621B1 (cs) |
| IL (3) | IL125787A (cs) |
| PL (1) | PL190872B1 (cs) |
| PT (1) | PT899262E (cs) |
| SG (1) | SG65781A1 (cs) |
| SI (1) | SI0899262T1 (cs) |
| SK (1) | SK284614B6 (cs) |
| TW (1) | TW575563B (cs) |
| ZA (1) | ZA987326B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5312031B2 (ja) * | 2005-11-07 | 2013-10-09 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | ピリジルカルボン酸アミドおよびエステルを製造する方法 |
| TWI594975B (zh) | 2013-04-24 | 2017-08-11 | 第一三共股份有限公司 | 二羧酸化合物 |
| CN103450125B (zh) * | 2013-07-18 | 2016-01-13 | 嘉兴中科化学有限公司 | 一种5-取代苯丙呋喃-2-羧酸及其衍生物的合成方法 |
| JP6666255B2 (ja) | 2014-09-26 | 2020-03-13 | 第一三共株式会社 | ジカルボン酸化合物の塩 |
| CN104402814A (zh) * | 2014-12-01 | 2015-03-11 | 南通嘉禾化工有限公司 | 一锅法合成2-氯-n-(2,4-二氟苯基)烟酰胺的方法 |
| CN107382847A (zh) * | 2017-07-21 | 2017-11-24 | 南通嘉禾化工有限公司 | 一种氟吡草胺的合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3317549A (en) * | 1963-03-25 | 1967-05-02 | Dow Chemical Co | Picolinic acid compounds |
| GB2005667B (en) * | 1977-10-03 | 1982-03-17 | Hooker Chemicals Plastics Corp | Process for the preparation of benzoyl halide and halosulftonylbenzoul halide |
| CA2008878C (en) * | 1989-02-28 | 2003-01-21 | Michelangelo Scalone | Process for preparing pyridine-2-carboxamides |
| GB9005965D0 (en) * | 1990-03-16 | 1990-05-09 | Shell Int Research | Herbicidal carboxamide derivatives |
| ES2123141T3 (es) * | 1993-05-27 | 1999-01-01 | Shell Int Research | Compuestos herbicidas. |
| ES2110700T3 (es) * | 1993-10-05 | 1998-02-16 | Shell Int Research | Procedimiento para la preparacion de compuestos de cloruro de acido. |
| KR100514941B1 (ko) * | 1997-02-03 | 2005-09-15 | 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 | 살진균제로서 피리딘 환 상에 카복실산 유도체를 갖는 2-메톡시이미노-2-(피리디닐옥시메틸)페닐 아세트아미드 |
-
1998
- 1998-07-21 TW TW87111870A patent/TW575563B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 IL IL12578798A patent/IL125787A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 IL IL14897698A patent/IL148976A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 JP JP10241147A patent/JPH11130752A/ja active Pending
- 1998-08-14 ZA ZA9807326A patent/ZA987326B/xx unknown
- 1998-08-14 CN CN98118440A patent/CN1132817C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 KR KR1019980033253A patent/KR100519420B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 EP EP98306530A patent/EP0899262B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 PT PT98306530T patent/PT899262E/pt unknown
- 1998-08-17 HU HU9801890A patent/HU222621B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 CA CA002245080A patent/CA2245080C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 AT AT98306530T patent/ATE292624T1/de active
- 1998-08-17 ES ES98306530T patent/ES2241102T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 SG SG1998003099A patent/SG65781A1/en unknown
- 1998-08-17 DE DE69829613T patent/DE69829613T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 SI SI9830776T patent/SI0899262T1/xx unknown
- 1998-08-17 CZ CZ19982594A patent/CZ294125B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 DK DK98306530T patent/DK0899262T3/da active
- 1998-08-17 CZ CZ20022641A patent/CZ294184B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-18 AR ARP980104078A patent/AR015420A1/es active IP Right Grant
- 1998-08-18 AU AU80809/98A patent/AU746709B2/en not_active Expired
- 1998-08-18 PL PL328053A patent/PL190872B1/pl unknown
- 1998-08-18 BR BR9803173A patent/BR9803173A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-18 SK SK1135-98A patent/SK284614B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-02 IL IL14897602A patent/IL148976A0/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6511346B2 (ja) | ハロゲン化環式化合物の合成方法 | |
| CZ294184B6 (cs) | Způsob přípravy amidů a esterů }heteroBaryloxyheteroarylkarboxylových kyselin | |
| EP0965589B1 (en) | Process and intermediates for the manufacture of pyridine-2,3-dicarboxylate compounds | |
| JP2024138383A (ja) | ピクロラムのハロゲン類似体の調製 | |
| US6087506A (en) | Preparation of hetero arylcarboxamides | |
| JP2524491B2 (ja) | 新規なアミノカルボン酸エステル及びその製法 | |
| US6080867A (en) | Process and intermediates for the manufacture of pyridine-2,3-dicarboxylate compounds | |
| US4001284A (en) | Process for the manufacture of 5-sulfamoyl-anthranilic acids | |
| KR100424198B1 (ko) | 클로로메틸피리딘의제조방법 | |
| EP1431278A1 (en) | Process for producing (2-nitrophenyl)acetonitrile derivative and intermediate therefor | |
| AU9154498A (en) | Method for preparing 3-cyano-2,4-dihalogen-5-fluor-benzoic acid | |
| JP4251508B2 (ja) | 酸塩化物化合物の製造方法 | |
| US4923993A (en) | Process for the preparation of 2-pyridinecarboxylic acid derivatives and 1-amino-1,4-dihydropyridine-2-carboxylic acid derivatives | |
| US5675010A (en) | Chloropyridinium chlorides and process for their preparation | |
| JPH0859591A (ja) | ２−（アリールイミノ−メチル）−３−ジアルキルアミノアクリロニトリル類、それらの製造方法およびそれらの使用 | |
| HK1018060B (en) | Process for the preparation of heteroarylcarboxylic amides and esters | |
| JP2816855B2 (ja) | ピリジン―２，３―ジカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JP2000327652A (ja) | フタロニトリル誘導体およびその製造方法 | |
| MXPA98006480A (en) | Process for the preparation of amidas and esteres hetoarilcarboxili | |
| KR20000052892A (ko) | 나프티리딘 화합물의 제조 방법 및 신규 중간 생성물 | |
| JPH1077270A (ja) | ２−（１−クロロビニル）ピリジン誘導体およびその製造方法 | |
| JP2001278865A (ja) | ４−アミノキノリン類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180817 |