SK284614B6 - Spôsob prípravy amidov a esterov heteroarylkarboxylových kyselín - Google Patents
Spôsob prípravy amidov a esterov heteroarylkarboxylových kyselín Download PDFInfo
- Publication number
- SK284614B6 SK284614B6 SK1135-98A SK113598A SK284614B6 SK 284614 B6 SK284614 B6 SK 284614B6 SK 113598 A SK113598 A SK 113598A SK 284614 B6 SK284614 B6 SK 284614B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- process according
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Opisuje sa spôsob prípravy amidov a esterov heteroarylkarboxylových kyselín vzorca (I), v ktorom všeobecné zvyšky A1 až A5, R1, Hal a X majú nasledujúci význam: jedna zo skupín A1, A2, A3, A4 a A5 znamená atóm dusíka a zostávajúce skupiny znamenajú nezávisle CH, Hal znamená atóm halogénu, X znamená O alebo NR2, R1 znamená C1-6-alkylovú skupinu, fenylovú skupinu, pyridimidínovú skupinu alebo C3-8-cykloalkylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, nitroskupinami, kyanoskupinami, C1-6-alkylovými skupinami, C1-6-alkoxyskupinami alebo C1-10-halogénalkylovými skupinami; R2 znamená atóm vodíka alebo C1-10-alkylovú skupinu, alebo R1 a R2 tvoria spolu s medziľahlým kruhom heterocyklickú skupinu majúcu 5 až 8 kruhových atómov.ŕ
Description
Oblasť techniky
Amidy a estery heteroarylkarboxylových kyselín sú vhodnými medziproduktmi na prípravu veľkého počtu zlúčenín, ktoré je možné použiť ako agrochemikálie alebo ako farmaceutické látky. Sú to najmä kľúčové medziprodukty proherbicídnych aryloxyheteroarylkarboxamidov, opísaných napríklad vo zverejnenom dokumente EP 0 447 004 A alebo vo WO 94/27974.
Doterajší stav techniky
V európskej patentovej prihláške EP 0 64 6 566 A sa navrhuje hydrolýza trichlórmetylheteroarénov vodou za prítomnosti chlórovaných uhľovodíkov a Lewisových kyselín a následnou reakciou získaného heteroarylkarbonylchloridu s amínom. Ale tento spôsob naráža na problémy v otázke pridania množstva pridávanej vody. Akýkoľvek nadbytok vody spôsobuje hydrolýzu získavaného chloridu kyseliny, a preto znižuje výťažok. Okrem toho použitie chlórovaných uhľovodíkov je nežiaduce vzhľadom na environmentálne problémy a potreba rozpúšťadla je veľmi značná. Reakcia prebieha s použitím kombinácie voda/1,2-dichlóretán veľmi dlho (24 hodín).
Ďalej je známe, že pyridínkarboxylové kyseliny sa dajú pripravovať hydrolýzou príslušných (trichlórmetyl)pyridínových zlúčenín v silnej kyseline, ako je kyselina sírová alebo dusičná (US patent č. 3 317 549). Nemecká patentová prihláška DE 28 40 924 opisuje postup, pri ktorom sa na benzotrihalogenidy pôsobí koncentrovanou alebo dymivou kyselino usírovou. Týmto postupom sa získajú zmesi benzoylhalogenidov a halogénsulfonylbenzoylhalogenidov.
Podstata vynálezu
Vynález rieši výkonný a účinný spôsob prípravy amidov a esterov heteroarylkarboxylových kyselín a esterov vzorca (I)
(I) v ktorom jedna zo skupín A1, A2, A3, A4 a A5 znamená atóm dusíka a zostávajúce skupiny znamenajú nezávisle CH,
Hal znamená atóm halogénu,
X znamená O alebo NR2,
R1 znamená Cj^-alkylovú skupinu, fenylovú skupinu, pyridimidínovú skupinu alebo C3.8-cykloalkylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, nitroskupinami, kyanoskupinami, Ci_6alkylovými skupinami, Che-alkoxyskupinami alebo C]_|0halogénalkylovými skupinami;
R2 znamená atóm vodíka alebo Ci.10-alkylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spolu s medziľahlým kruhom heterocyklickú skupinu majúcu 5 až 8 kruhových atómov; ktorý zahŕňa nasledovné stupne:
a) zohrievanie zmesi skladajúcej sa v podstate z heteroaryltrichlórmetánovej zlúčeniny vzorca (II)
Hal-X- f aSAc-ci (ii> ’ A l^cl Cl v ktorom
Hal a A1 až A5 majú definovaný význam, a 1,0 až 1,5 ekvivalentu koncentrovanej kyseliny sírovej, b) reakciu produktu získaného v stupni (a) s amínom alebo alkoholom vzorca (III)
HXR1 (III), v ktorom
X a R1 majú definovaný význam, prípadne za prítomnosti riedidla a/alebo zásady.
Predmetom vynálezu je preto vyriešenie účinného a nového spôsobu prípravy esterov a amidov heteroarylkarboxylových kyselín s vysokým výťažkom a s vysokou čistotou.
Ďalším aspektom vynálezu je spôsob prípravy amidov alebo esterov (hetero)aryloxyheteroarylkarboxylových kyselín vzorca (VI)
O v ktorom
A1 až A5, R1 a X majú definovaný význam a
R4 znamená fenylovú skupinu, pyridínovú skupinu alebo pyrimidínovú skupinu, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu, nitroskupinami, kyanoskupinami, Cj^-alkylovými skupinami, Cb6-alkoxyskupinami alebo Cno-halogénalkylovými skupinami;
pričom amid alebo ester heteroarylkarboxylovej kyseliny vzorca (I) alebo jeho soľ sa pripraví z trichlórmetylheteroaromatickej zlúčeniny vzorca (II) a nechá sa reagovať s aromatickou alebo heteroaromatickou hydroxylovou zlúčeninou vzorca (VII)
R4-OH (VII), v ktorom R4 má definovaný význam, prípadne za prítomnosti zásady.
Ďalšie predmety a výhody vynálezu sú odborníkom v odbore pochopiteľné z nasledujúceho opisu a z pripojených patentových nárokov.
Medzi uvedené heteroaryltrichlórmetánové zlúčeniny vzorca (II) patria pyridíny, pyrimidíny a pyrazíny, ktoré sú substituované jednou tnchlórmetylovou skupinou, jedným atómom halogénu a prípadne jednou až tromi alkylovými skupinami. Výhodné sú pyridíny vzorca (11a):
v ktorom
R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu a Hal znamená atóm halogénu, výhodne chlóru, a z nich najmä zlúčeniny vzorca (Hal)
R3
v ktorom
Hal a R3 majú definovaný význam.
Najvýhodnejší je nitrapyrín (NP), zlúčenina vzorca (Ha1), v ktorej Hal je Cl a R3 je H.
Všeobecné, ak nie je na danom mieste uvedené inak, termín „prípadne substituovaná alkylová, arylová, heteroarylová alebo cykloalkylová skupina“, ako sa tu používa vo vzťahu k R1 alebo R4, znamená alkylovú, fenylovú, pyridínovú, pyrimidínovú alebo a C3_5cykloalkylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými halogénovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylom, výhodne C^alkylom, alkoxyskupinou, výhodne Cwalkoxyskupinou alebo halogénalkylom, výhodne C],6halogénalkylom.
Výhodné sú spravidla tie aromatické alebo heteroaromatické skupiny, ktoré sú substituované aspoň jednou skupinou priťahujúcou elektróny, najmä jedným alebo viacerými halogénovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou alebo halogénalkylom. Termíny „alkyl“ alebo „halogénalkyl“, ak nie je uvedené inak, sa používajú vo význame radikálov alebo skupín, medzi ktoré patria radikály alebo skupiny, ktoré majú priame i rozvetvené reťazce. Spravidla majú tieto radikály najviac 10, najmä najviac 6 atómov uhlíka. Najčastejšie má alkylová alebo halogénalkylová skupina 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne 1 až 3 atómy uhlíka. Výhodnou alkylovou skupinou je metyl, etyl alebo izopropyl.
Ak R1 a R2 spolu s pripojeným kruhom tvoria heterocyklickú skupinu, je výhodné, ak heterocyklická skupina má 5-až 8-článkový kruh a výhodne je touto skupinou piperidin-l-yl alebo a morfolin-l-yl.
Výhodnými halogénalkovými skupinami sú poly- alebo perhalogenované alkylové skupiny vzorca -(CX2)n-Y, v ktorom n je celé číslo 1 až 10, výhodne 1 až 6, najmä 1 až 3, X znamená fluór alebo chlór a Y je vodík alebo X.
Výhodnou perhalogenovanou alkylovou skupinou je pentafluóretyl alebo najmä difluórmetyl alebo trifluórmetyl.
Prípadne substituované skupiny môžu byť nesubstituované alebo môžu tvoriť jeden až maximum možných substituentov. Zvyčajne sú prítomné 0 až 2 substituenty.
Medzi ďalšie výhodné uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu patria spôsoby, pri ktorých sa:
- koncentrovaná kyselina sírová pomaly pridáva k zlúčenine vzorca (II) pri teplote medzi 110 a 150 °C (stupeň a);
- zmes heteroaryltrichlórmetánovej zlúčeniny vzorca (II) a 1,0 až 1,5 ekvivalentov koncentrovanej kyseliny sírovej sa ponechá pri teplote asi 110 až 150 °C (stupeň a);
- medziprodukt pripravený v stupni a) sa pridá k amínu alebo k alkoholu vzorca (III) vo forme taveniny (stupeň b);
- na heteroaryltrichlórmetánovú zlúčeninu sa pôsobí koncentrovanou kyselinou sírovou obsahujúcou menej ako 3 % hmotn. vody;
- na medziprodukt vzniknutý v stupni a) sa pôsobí alifatickým alkoholom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka (stupeň b), výhodne etanolom alebo 2-propanolom;
- v prípade, že sa na medziprodukt zo stupňa a) nepôsobilo alkoholom, uskutočňuje sa reakcia v stupni b) za prítomnosti terciámeho amínu vo forme zásady a v aromatickom uhľovodíku ako rozpúšťadle;
- v prípade, že sa na medziprodukt zo stupňa b) pôsobilo alkoholom (stupeň b), uskutočňuje sa reakcia s amínom vzorca (III) za prítomnosti alkoxidu kovu vo forme zásady a za prítomnosti aromatického uhľovodíka ako rozpúšťadla; - medziprodukt pripravený v stupni a) obsahuje zlúčeninu (IV) a/alebo zlúčeninu vzorca (V)
Cl alebo majú štruktúru ich izomémej formy alebo výhodne je tento medziprodukt tvorený prevažne medziproduktmi vzorca (IVal) a/alebo (Val)
v prípade, že X znamená NR2, R1 znamená výhodne fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo dvoma halogénovými atomámi a/alebo halogénalkylovými skupinami a R2 znamená výhodne atóm vodíka.
Ďalším aspektom vynálezu je spôsob prípravy amidov alebo esterov (hetero)aryloxyheteroarylkarboxylových kyselín vzorca (VI) z amidov alebo esterov heteroarylkarboxylových kyselín vzorca (I) alebo ich soli získaných podľa vynálezu.
Ďalším výhodným uskutočnením spôsobu prípravy zlúčenín vzorca (VI) podľa vynálezu je spôsob, pri ktorom sa kyselina alebo ester heteroarylkarboxylovej kyseliny vzorca (I) alebo ich soli získané podľa vynálezu nechá reagovať s aromatickou alebo heteroaromatickou hydroxylovou zlúčeninou vzorca (VII) bez ďalšieho čistenia alebo sa na soľ heteroarylkarboxamidu vzorca (1), kde X znamená NH, pôsobí alkoholom vzorca (VII), pri ktorom sa na ester vzorca (I), v ktorom X predstavuje kyslík, výhodne zlúčeninu (IA),
o kde R1 znamená izopropylovú skupinu, pôsobí alkoholom vzorca (VII) za prítomnosti zásady a získaný ester vzorca (VI), v ktorom X znamená kyslík, výhodne ester vzorca (VIA)
o kde R4 má definovaný význam a
R1 znamená izopropylovú skupinu, s amínom vzorca (III) za prítomnosti zásady.
Estery vzorca (I) a (VI) (kde X je kyslík) sú čiastočne známe a čiastočne nové. Podľa toho sa vynález týka nových esterov vzorcov (I) a (VI), kde výhodne R1 znamená izopropylovú skupinu, najmä nových zlúčenín vzorcov (IA) a (VIA).
Stupeň (a) reakcie podľa vynálezu sa zvyčajne uskutočňuje bez prítomnosti rozpúšťadla. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od okolitej teploty do teploty, pri ktorej je reakčná zmes úplne roztavená, výhodne pri teplote vyššej, najmä v rozmedzí asi 100 až 160 °C, výhodne medzi asi 110 a 150 °C a najvýhodnejšie pri asi 135 °C.
Reakcia sa môže uskutočňovať za zvýšeného alebo zníženého tlaku, ale výhodné uskutočnenie je pri okolitom tlaku.
Výhodné je najmä také uskutočnenie, pri ktorom sa 0,5 ekvivalentov kyseliny sírovej asi 98 % hmotnostných) pridáva k zlúčenine vzorca (II), výhodne vzorca (Ha), výhodne k nitrapyrínu (NP), pri teplotách medzi asi 100 a 130 °C, výhodne 110 až 125 °C. Následne sa zvyšné množstvo kyseliny sírovej (asi 0,5 ekvivalentu) pridáva pri teplote asi 110 až 140 °C, výhodne asi 120 až 135 °C. Zvyčajne sa pridá k zlúčenine vzorca (II) celé množstvo kyseliny sírovej v priebehu asi 2 až 6 hodín. Reakčná zmes sa potom výhodne mieša pri teplote asi 110 až 140 °C.
V ďalšom výhodnom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu sa pridáva 1,1 až 1,4 ekvivalentu, výhodne asi 1,3 ekvivalentu kyseliny sírovej (asi 98 % hmotnostných) k trichlórmetylheteraromatickej zlúčenine vzorca (II), výhodne vzorca (Ha), napríklad nitrapyrínu (NP), pri teplote 110 až 140 °C, napríklad pri asi 135 °C v priebehu asi 1,5 až 4,0 hodín. Potom sa nechá reakčná zmes pri teplote v uvedenom výhodnom rozmedzí 2 až 4 hodiny.
Za týchto výhodných reakčných podmienok sa reakcia v stupni (a) zvyčajne ukončí po 3 až 8, výhodne po 4 až 6 hodinách.
Výsledná reakčná zmes, ktorá obsahuje zlúčeninu vzorca (IV) a/alebo (V), alebo jej tautomému formu, sa výhodne potom pridá k amínu alebo alkoholu vzorca (III) v roztavenej forme alebo ako roztok v inertnom rozpúšťadle. Na rozpustenie medziproduktu (IV) a/alebo (V) sú výhodné vysoko poláme rozpúšťadlá, napríklad nitroalkány, ako je nitroetán. Pri výhodnom uskutočnení tohto postupu sa roztavená hmota s obsahom medziproduktu vzorca (IV) a/alebo (V) vnesie do amínu alebo alkoholu vzorca (III).
Stupeň (b) tejto reakcie podľa vynálezu sa môže uskutočňovať za neprítomnosti alebo za prítomnosti rozpúšťadla, ktoré podporuje reakciu alebo ju aspoň neruší. Výhodné sú nepoláme rozpúšťadlá, pričom vhodné sú alifatické uhľovodíky, ako je hexán alebo cyklohcxán, chlórované uhľovodíky, ako je dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán, alebo aromatické uhľovodíky, ako je toluén alebo xylén, alebo ich zmesi. V prípade, že sa medziprodukt vznikajúci v stupni (a) necháva reagovať s alkoholom vzorca (III) (X = kyslík), reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v nadbytku uvedeného alkoholu. Všeobecne sa reakcia vzorca (III) (X = NR2) uskutočňuje za prítomnosti zásady. Vhodnými sú terciáme organické amíny, ako trialkylamíny, najmä trietylann'n. Reakcia sa uskutočňuje pri teplotách v rozmedzí od okolitej teploty do teploty refluxu reakčnej zmesi, výhodne pri vyššej teplote medzi asi 50 a 140 °C, výhodne medzi asi 60 a 120 °C, a najvýhodnejšie pri asi 80 °C.
Reakcia stupňa (b) sa môže uskutočňovať za zníženého alebo zvýšeného tlaku, ale výhodne sa uskutočňuje pri okolitom tlaku.
Za výhodných podmienok sa reakcia uskutoční za 0,5 až 5 a najmä za 1 až 4 hodiny.
Alternatívne sa môže na medziprodukt získaný v stupni (a) pôsobiť alkoholom vzorca (III), ktorý sa používa v nadbytku alebo za prítomnosti inertného rozpúšťadla, ako je toluén, výhodne s alifatickým alkoholom s 1 až 6, výhodne s 1 až 3 atómami uhlíka a najvýhodnejšie etanol alebo 2-propanol. Reakcia stupňa (b) s alkoholom vzorca (III) (X = = kyslík) sa všeobecne uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od asi 0 °C až 120 °C, výhodne pri zvýšenej teplote v rozmedzí asi 20 až 86 °C, najmä v rozmedzí asi 40 až 70 °C a najvýhodnejšie pri asi 65 °C.
Vzniknutý ester vzorca (I), kde X predstavuje kyslík, sa výhodne nechá reagovať s amínom vzorca (III) za prítomnosti zásady a inertného rozpúšťadla, ktoré reakciu podpo ruje alebo s ňou aspoň neinterferuje. Výhodnými zásadami sú alkoxidy kovov, ako metoxid sodný alebo etoxid sodný. Výhodné sú poláme rozpúšťadlá, najmä alifatické uhľovodíky, ako je hexán alebo cyklohexán, chlórované uhľovodíky, ako dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán, alebo aromatické uhľovodíky, ako je toluén alebo xylén, alebo zmesi týchto rozpúšťadiel. Ak sa v stupni premeny esteru vzorca (I) na amid vzorca (I) používajú primáme amíny vzorca (III) (R2 znamená atóm vodíka), vznikajú soli vzorca (ľ):
v ktorom A1, A2, A3, A4, A5, Hal a R2 majú definovaný význam.
Získané heteroarylkarboxylové amidy alebo estery vzorca (I) sa môžu čistiť obvyklými spôsobmi, ako napríklad kryštalizáciou alebo chromatografiou, najmä však kryštalizáciou. Ak sa však získajú zlúčeniny vzorca (I) s vysokou kvalitou priamo použitým postupom, je možné použiť produkt aj bez ďalšieho čistenia na prípravu amidov alebo esterov (hetero)-aryloxyheteroarylkarboxylových kyselín vzorca (VI).
Pri výhodnom spôsobe podľa vynálezu sa získa soľ vzorca (ľ) získanej reakciou esteru vzorca (I) s primárnym amínom vzorca (III) (R2 — H) sa priamo premení na zlúčeninu vzorca (Vi) bez použitia akejkoľvek inej zásady.
Pri jednom z výhodných uskutočnení spôsobu podľa vynálezu sa k zlúčenine vzorca (II), ktorou je výhodne nitrapyrín (NP), pridá v priebehu asi 2 až 4 hodín pri asi 135 °C koncentrovaná kyselina sírová (98 % hmotnostných). Výsledná zmes sa mieša asi 2 až 4 hodiny pri asi 135 °C. Získaná tavenina, ktorá obsahuje zmes medziproduktov (IVal) a (Val) sa potom pridá k zmesi aromatických uhľovodíkov, výhodne toluénu alebo xylénu s tromi (3) ekvivalentmi alkoholu, výhodne etanolu alebo 2-propanolu, pri teplote pod 60 °C. Výsledná reakčná zmes sa premyje vodou. K tomuto roztoku sa pridá primárny amin vzorca (III) (0,9 až 1,2 ekvivalentov), výhodne halogenovaného anilínu, výhodne 4-fluóranilínu, a následne alkoxid sodný, výhodne metoxid sodný v metanole, pri teplote asi 70 až 100 °C pri súčasnom miešaní, ktoré sa uskutočňuje asi 1 až 3 hodiny. Rozpúšťadlá sa potom odstránia destiláciou. Výsledná sodná soľ vzorca (ľ) sa získa s vysokým výťažkom vo forme zmesi s aromatickým uhľovodíkom a použije sa na prípravu zlúčeniny vzorca (VI), výhodne N-(halogénfenyl)-2-(halogénalkylfenoxy)-pyrid-6-ylínkarboxamidu, najmä N-(4-fluórfenyl)-2-(3-trifluórmctylfcnoxy)-pyrid-6-ylínkarboxamidu bez ďalšieho čistenia.
Na zlúčeniny (I) alebo (ľ) získané podľa vynálezu sa pôsobí výhodne alkoholom vzorca (VII), výhodne aromatickým alkoholom, v ktorom R4 znamená substituovanú fenylovú skupinu, výhodne halogénalkylfenylovú skupinu, najvýhodnejšie 3-tri-fluórmetylfenol, prípadne za prítomnosti zásady a inertného rozpúšťadla.
Výhodnými zásadami sú alkoxidy alebo hydroxidy kovov, ako je metoxid sodný, etoxid sodný, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný. Výhodné sú nepoláme rozpúšťadlá alebo poláme aprotické rozpúšťadlá, najmä alifatické uhľovodíky, ako je hexán alebo cyklohexán, chlórované uhľovodíky, ako je dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán, alebo aromatické uhľovodíky, ako je tolucn alebo xylén, alebo amidy, ako je dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid alebo N-metylpyrolidón, alebo zmesi ktorýchkoľvek z týchto rozpúšťadiel. Reakcia zlúčeniny vzorca (I) alebo (ľ) s alkoholom vzorca (VII) sa zvyčajne uskutočňuje pri tep lote asi 0 °C až +250 °C, výhodne pri zvýšených teplotách, teda pri asi 60 až 200 °C, najmä pri teplotách 140 až 180 °C a najvýhodnejšie pri asi 160 °C.
Pri konkrétnom výhodnom uskutočnení sa roztok zlúčeniny vzorca (I), najmä N-(4-fluórfenyl)-2-chlórpyrid-6-ylínkarboxamidu v aromatickom uhľovodíku, získaný podľa vynálezu, pridá k zmesi obsahujúcej zásadu, výhodne hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid draselný, poláme aprotické rozpúšťadlo, napríklad N,N-dimetylacetamid a aromatický alkohol vzorca (VII), napríklad 3-hydroxybenzotrifluorid, pri 100 až 140 °C. Získaná zmes sa zohreje na teplotu v rozmedzí od asi 140 do 200 °C a oddestiluje sa aromatický uhľovodík a voda vzniknutá v priebehu reakcie. Potom sa zmes mieša pri zvýšenej teplote asi 1 až 4 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou za zníženého tlaku. Odparok sa rozpustí v nepolámom rozpúšťadle, napríklad v zmesi aromatických a alifatických uhľovodíkov a premyje sa vodou alebo vodným roztokom hydroxidu alkalického kovu. Vodná fáza sa oddelí a organická fáza sa vysuší. Získané kryštály sa oddelia filtráciou, opláchnu a sušia pri zvýšenej teplote a za zníženého tlaku.
Pri inom výhodnom uskutočnení vynálezu sa ester vzorca (I) (X = kyslík) privádza do reakcie s alkoholom vzorca (VII) (krok (c)) a na výsledný ester vzorca (VI) (X = kyslík) sa potom pôsobí amínom vzorca (III) (X = NR2) (stupeň (d)).
Podľa jedného výhodného uskutočnenia toho aspektu vynálezu sa získaná roztavená hmota, ktorá sa skladá zo zmesi medziproduktu (IVa’)a (Va1), pridá k 5 až 15 ekvivalentom alkoholu, napríklad 2-propanolu, pri teplote v rozmedzí asi 20 až 85 °C. Výsledná reakčná zmes sa rozpusti v aromatickom uhľovodíku a premyje vodou.
Výsledný roztok sa pri teplote 120 až 160 °C pridá k fenolátu získanému reakciou alkoholu vzorca (VII) (1,01 až 1,30, výhodne asi 1,22 ekvivalentov) s roztokom alkoxidu sodného, najmä metoxidu sodného, v alkohole (1,01 až 1,30, výhodne, asi 1,22 ekvivalentov alkoxidu sodného) v aromatickom uhľovodíku, napríklad v xyléne, pri 100 až 140 °C (stupeň (c)). Výhodne sa pred pridaním esteru vzorca (I) k fenolátu odstráni nadbytočný alkohol destiláciou. Reakčná zmes sa zohrieva na asi 140 - 160 °C a nechá sa asi 2 až 8 hodín pri izbovej teplote, aby došlo k úplnému ukončeniu reakcie. K výslednej reakčnej zmesi sa potom pri teplote 120 - 150 °C, výhodne pri asi 135 °C pridá amín vzorca (III) (0,9 až 1,2 ekvivalentov), výhodne halogenovaný anilín, napríklad 4-fluóranilín, a potom sa prípadne pridá v priebehu 10 až 60 minút alkoxid sodný, napríklad metoxid sodný, vo forme roztoku (v katalytickom množstve, výhodne 0,05 až 0,20 ekvivalentov, výhodne asi 0,13 ekvivalentov) za súčasnej destilácie alkoholu použitého v stupni (d). Reakčná zmes sa ukončí asi 1- až 4-hodinovým miešaním pri 120 až 150 °C, výhodne pri asi 135 °C.
Nový spôsob umožňuje vyrábať heteroarylkarboxamidy v technickom meradle a s vysokými výťažkami s použitím ľahko dostupných činidiel.
Na uľahčenie a lepšie pochopenie vynálezu sú ďalej uvedené príklady uskutočnenia. Vynález nie je opísaním alebo vyobrazením konkrétnych uskutočnení obmedzený, pretože zahŕňa rozsah riešenia, ktorý je daný pripojenými patentovými nárokmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava N-(4-fluórfenyl)-2-chlórpyrid-6-ylkarboxamidu [Zlúčenina vzorca (I), kde A1 je N, A2 je Cl-C, A3, A4 a A5 sú CH, R1 je 4-fluórfenyl, X je NR2 a R2]
K 2-chlór-6-trichlórmetylpyridínu (NP, 231 g, 1 mol) sa v priebehu 4 hodín pridá koncentrovaná kyselina sírová (98 % hmotnostných, 98,1 g, 1 mol). 50 % tejto kyseliny sa pridáva pri 120 °C, 38 % pri 125 °C a 12 % pri 130 °C. Výsledná zmes sa 40 minút mieša pri 130 °C. Získa sa viskózna tavenina, ktorá sa skladá zo zmesi medziproduktov (IVal) a (Val), s významami všeobecných zvyškov: R1 = H a Hal = Cl.
Táto hmota sa v priebehu 45 minút pridá k zmesi 4-fluóranilínu (122,0 g, 1,1 mol), trietylaminu (202,0 g, 2 mol) a toluénu (752 g) pri teplotách v rozmedzí 20 až 100 °C. Vzniknutá reakčná zmes sa zohreje na teplotu 80 až 120 °C a jednu hodinu sa mieša. Na získanú zmes sa pri 80 °C pôsobí 500 ml kyseliny chlorovodíkovej (7,5 % hmotnostných) a oddelia sa fázy. Výsledný roztok N-(4-fluórfenyl)-2-chlórpyrid-6-ylínkarboxamidu v toluéne sa použije na prípravu N-(4-fluórfenyl)-2-(3-trifluórmetylfenoxy)pyrid-6-ylkarboxamidu bez ďalšieho čistenia.
Príklad 2
Príprava N-(4-fluórfenyl)-2-chlórpyrid-6-ylkarboxamidu [Zlúčenina vzorca (I), kde A1 je N, A2 je Cl-C, A3, A4 a A5 sú CH, R1 je 4-fluórfenyl, X je NR2 a R2 je H]
K 2-chlór-6-trichlórmetylpyridínu (NP, 231 g, 1 mol) sa v priebehu pri 135 °C pridá koncentrovaná kyselina sírová (98 % hmotnostných, 127,5 g, 1,3 mol). Získaná zmes sa ďalšie 3 hodiny mieša pri 135 °C. Získa sa viskózna tavenina zmesi medziproduktov (IVal) a (Val) so zvyškami R1 = H a Hal = Cl, čo zodpovedá výťažku > 95 % vzhľadom na NP. Tento medziprodukt má v infračervenom spektre ostré pásy pri hodnotách 1770 cm1, čo indikuje prítomnosť karbonylchloridovej skupiny v molekule. 13C-NMR (TMS/nitrometán-d3): 8 = 130,2 (CH-5), 135,3 (CH-3), 143,7 (C-2), 151,4 (CC1-6), 151,5 (CH-4), 164,1 (C=0) ppm.
Táto hmota sa potom pridá k zmesi 4-fluóranilínu (166,4 g, 1,5 mol), trietylaminu (202,0 g, 2 mol) a toluénu (752 g) pri teplotách v rozmedzí 20 až 80 °C v priebehu 45 minút. Vzniknutá reakčná zmes sa zohreje na teplotu 80 až 100 °C a jednu hodinu sa mieša. Získaná zmes sa potom okyslí 500 ml kyseliny chlorovodíkovej (1,0 % hmotnostných) pri 80 °C a fázy sa oddelia. Výsledný roztok (4-fluórfenyl)-2-chlórpyrid-6-ylínkarboxamidu v toluéne sa použije na prípravu N-(4-fluórfenyl)-2-(3-trifluórmetylfenoxy)pyrid-6-ylkarboxamidu bez ďalšieho čistenia.
Príklad 3
Príprava N-(4-fluórfenyl)-2-chlórpyrid-6-ylkarboxamidu [Zlúčenina vzorca (I), kde A1 je N, A2 je Cl-C, A3, A4 a A5 sú CH, R1 je 4-fluórfenyl, X je NR2 a R2 je H]
K 2-chlór-6-trichlórmetylpyridínu (NP, 730 g, 1 ekvivalent) sa v priebehu 6 hodín pridá koncentrovaná kyselina sírová (98 % hmotnostných, 310 g, 1 ekvivalent). 50 % tejto kyseliny sírovej sa pridáva pri 120 °C, 35 % pri 125 °C a 15 % pri 130 °C. Výsledná zmes sa 30 minút mieša pri 130 °C. Získaná viskózna tavenina sa rozpustí v nitroetáne (500 ml) pri teplotách 80 až 90 °C. Získaný roztok sa pridá k zmesi 4-fluóranilínu (122,0 g, 1,1 ekvivalentu), trietylamínu (202,0 g, 2 ekvivalenty) a nitroetánu (250 ml) pri teplotách v rozmedzí 50 až 80 °C. Potom sa zmes zohreje na teplotu 90 °C a jednu hodinu sa mieša. Potom sa pridá pri 70 °C kyselina chlorovodíková (10 %, 700 ml) a vodná fáza sa oddelí. Produkt sa získa ako roztok v nitrometáne a v tejto forme sa použije na prípravu N-(4-fluórfenyl)-2-(3
SK 284614 Β6
-trifluórmetylfenoxy)pyrid-6-ylkarboxamidu bez ďalšieho čistenia.
Príklad 4
Príprava sodnej soli N-(4-fluórfenyl])-2-chlórpyrid-6-ylkarboxamidu [Zlúčenina vzorca (1), kde A1 je N, A2 je Cl-C, A3, A4 a A5 sú CH, R1 je 4-fluórfenyl, X je NR2 a R2 je H]
K 2-chlór-6-trichlórmetylpyridínu (NP, 231 g, 1 mol) sa v priebehu 3 hodín pridá koncentrovaná kyselina sírová (98 % hmotnostných, 127,5 g, 1,3 mol) pri 135 °C. Výsledná zmes sa 3 hodiny mieša pri 135 °C. Získa sa viskózna tavenina, ktorá sa skladá zo zmesi medziproduktov (IVal) a (Val), kde R1 je H a Hal je Cl, čo zodpovedá výťažku > 95 % vzhľadom na NP. Získaná hmota sa dávkuje do zmesi toluénu (500 ml) a 3 ekvivalentov etanolu pri teplote pod 60 °C. Výsledná reakčná zmes sa premyje dvakrát vodou. Získaný roztok obsahuje etyl-2-chlórpyrid-6-ylínkarboxylát v toluéne s koncentráciou 30 g/100 ml, čo zodpovedá výťažku 90 % vzhľadom na NP. K tomuto roztoku sa pridá 4-fluóranilín (122,0 ekv. až 1,1 ekv.) a následne metoxid sodný v metanole (1,6 ekv., 30 g/100 ml) pri teplote 85 “C s použitím miešania počas 2 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránia destiláciou. Pripravovaná sodná soľ sa získa s 95 % výťažkom ako zmes s toluénom a použije sa na prípravu N-(4-fluórfenyl)-2-(3-trifluórmetylfenoxy)pyrid-6-ylkarboxamidu bez ďalšieho čistenia (príklad 8).
Príklad 5
Príprava N-(2,4-difluórfenyl)-2-chlórpyrid-3 -ylkarboxamidu [Zlúčenina vzorca (I), kde A2 je N, A1 je Cl-C, A3, A4 a A5 sú CH, R1 je 2,4-difluórfenyl, X je NR2 a R2 je H]
Analogicky ako v spôsobe, ktorý je opísaný v príklade 1 sa pôsobí na 2-chlór-3-trichlórmetylpyridín (231 g, 1 mol) koncentrovanou kyselinou sírovou (98 % hmotnostných, 98,1 g, 1 mol) a potom sa uskutoční reakcia s 2,4-difluóranilínom (142,0 g, 1,1 mol) za prítomnosti trietylamínu a toluénu. Výsledný roztok N-(2,4-difluórfenyl)-2-chlórpyrid-3-ylkarboxamidu v toluéne sa použije na prípravu N-(2,4-difluórfenyl)-2-(3-trifluórmetylfenoxy)pyrid-3-ylkarboxamidu bez ďalšieho čistenia.
Príklad 6
Príprava izopropyl-2-chlórpyrid-6-ylkarboxylátu [Zlúčenina vzorca (I), kde A1 je N, A2 je Cl-C, A3, A4 a A5 sú CH, XjeOaR’je izopropyl]
K 2-chlór-6-trichlórmetylpyridínu (NP, 924 g, 4 mol) sa v priebehu 3 hodín pridá koncentrovaná kyselina sírová (98 % hmotnostných, 510,2 g, 5,2 mol) pri 135 °C. Získaná zmes sa 3 hodiny mieša pri 135 °C. Získa sa viskózna zmes medziproduktov (IVal) a (Val), kde R1 je H a Hal je Cl, čo zodpovedá vzhľadom na NP takmer kvantitatívnemu výťažku. Táto hmota sa v priebehu 30 minút pridá k 2-propanolu (2145 g), pričom sa začína pri izbovej teplote a teplota postupne rastie na 60 -65 °C. Zvyšný 2-propanol sa odstráni trojhodinovou destiláciou za zníženého tlaku. Výsledný produkt, ktorý má charakter zmesi, sa pridá k zmesi xylénu (1800 g) a vody (1500 g). Po zohriatí na 50 °C sa organická fáza oddelí a premyje vodou (1000 g). Získaná organická fáza sa suší a zahusti oddestilovanim xylénu za zníženého tlaku (25 kPa). Výsledný produkt (2070 g) obsahuje 34,1 % hmotnostných izopropyl-2-chlórpyrid-6-ylkarboxylátu v xyléne, čo zodpovedá výťažku 88,4 % vzhľadom na NP a použije sa na prípravu N-(4-fluórfenyl)-2-(3-trifluórmetylfenoxy)pyrid-6-ylkarboxamidu bez ďalšieho čistenia (príklady 9 a 10).
Príklad 7
Príprava N-(4-fluórfenyl)-2-(3-trifluórmetylfenoxy)pyrid-6-ylkarboxamidu [Zlúčenina vzorca (VI), kde A1 je N, A2 je C, A3, A4 a A5 sú CH, R1 je 4-fluórfenyl, X je NR2 a R2 je H a R4-0 je 3-trifluórmetylfenoxyskupina naviazaná na A2]
Roztok N-(4-fluórfenyl)-2-chlórpyrid-6-ylkarboxamidu K (13,5 %, 0,226 mol) v toluéne, získaný podľa príkladu 2, sa pridá za súčasného miešania k zmesi hydroxidu draselného (19,8 g, 0,300 mol), N,N-dimetylacetamidu (200 ml) a 3-hydroxybenzotrifluoridu (0,291 mol). Vzniknutá zmes sa zohreje na 160 °C a destiláciou sa odstráni toluén a voda vznikajúca pri reakcii. Potom sa zmes 2 hodiny mieša pri 160 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku (3,0 kPa) pri 140 °C. Zvyšok sa rozpustí v xyléne (150 ml) a izooktáne (550 ml) a premyje vodou pri 80 °C. Vodná fáza sa oddelí a odstráni a organická fáza sa vysuší a rozpustí v izooktáne (80 ml) a ochladí v priebehu 4 hodín na 10 °C. Vzniknuté kryštály sa oddelia filtráciou a premyjú izooktánom a vysušia pri 45 °C a 10,0 kPa. N-(4-Fluórfenyl)-2-(3-trifluórmetylfenoxy)pyrid-6-ylkarboxamidu (73,2 g) sa získa ako biela tuhá látka s čistotou 97 %, čo predstavuje celkový výťažok 83,5 %, vzhľadom na východiskový amín, získaný v príklade 2.
S použitím získaného roztoku N-(2,4-difluórfenyl)-2-chlórpyrid-3-ylkarboxamidu v toluéne sa analogicky ako v príklade 3 získa N-(2,4-difluórfenyl)-2-(3-trifluórmetylfenoxy)pyrid-3 -ylkarboxamidu
Príklad 8
Príprava N-(4 -fl uór fenyl)-2-(3 -trifluórmetylfenoxy)pyrid-6-ylkarboxamidu [Zlúčenina vzorca (VI), kde A1 jc N, A2 je C, A3, A4 a A5 sú CH, R1 je 4-fluórfenyl, X je NR2 a R2 je H a R4-0 je 3-trifluórmetylfenoxyskupina naviazaná na A2]
K zmesi sodnej soli N-(4-fluórfenyl)-2-chlórpyrid-6-ylkarboxamidu K (30 %, 0,226 mol) v toluéne, získanej podľa príkladu 4, sa pridá 3-hydroxybenzotrifluorid (0,291 mol) a potom sa za súčasného miešania pri 80 °C pridá N,N-dimetylacetamid (200 ml). Za zníženého tlaku sa oddestiluje toluén. Potom sa zmes mieša pri 160 °C 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou za zníženého tlaku (3,0 kPa) pri 140 °C. Zvyšok sa rozpustí v xyléne (150 ml) a izooktáne (550 ml) a premyje vodou pri 80 °C. Vodná fáza sa oddelí a organická fáza sa vysuší, zriedi izooktánom (80 ml) a ochladí v priebehu 4 hodín na 10 °C. Výsledné kryštály sa oddelia filtráciou a premyjú izooktánom a vysušia pri 45 °C a 10,0 kPa. N-(4-Fluórfenyl)-2-(3-tnfluórmetylfenoxy)-pyrid-6-ylkarboxamidu (73,2 g) sa získa ako biela tuhá látka s čistotou 97 %, čo predstavuje celkový výťažok 70,0 % vzhľadom na NP.
Príklad 9
Príprava izopropyl-2-(3-trifluórmetyl fenoxy)pyrid-6-yl karbonátu [Zlúčenina vzorca (VI), kde A1 je N, A2 je C, A3, A4 a A5 sú CH, R1 je izopropyl, X je O a R4-0 je 3-trifluórmetylfenoxyskupina naviazaná na A2]
K roztoku 3-hydroxybenzotrifluoridu (194,5 g, 1,24 ekvivalentov) v xyléne (856 g, 8/31 ekvivalentov) sa pri 120 až 110 °C pridá 30 % hmotn. roztok metoxidu sodného v metanole (212,5 g, 1,22 ekvivalentu NaOMe) pri súčasnej destilácii metanolu. Výsledná zmes fenolátu sa pomaly zohreje na 140 °C, aby sa odstránil všetok zvyšný metanol. K zmesi fenolátu sa potom pri 140 °C počas 30 minút pridá roztok izopropyl-2-chlórpyrid-6-ylkarboxylátu v xyléne (príklad 6, 194,5 g CPAPE, 0,97 mol) a potom nasleduje ďalšie zohrievanie a destilácia xylénu, kým sa nedosiahne teplota reakčnej zmesi 150 až 155 °C. Táto teplota sa udrží až 6 hodín, aby sa reakcia ukončila. Výsledná reakčná zmes sa ochladí na 135 °C a priamo sa použije v nasledujúcom príklade.
Príklad 10
Príprava N-(4-fluórfenyl)-2-(3-trifluórmetylfenoxy)pyrid-6-ylkarboxamidu [Zlúčenina vzorca (VI), kde A1 je N, A2 je C, A3, A4 a A5 sú CH, R1 je 4-fluórfenyl, X je NR2 a R2 je H a R4-0 je 3-trifluórmetylfenoxyskupina naviazaná na A2]
K reakčnej zmesi z príkladu 9 sa pri 135 °C pridá 4-fluóranilín (111,1 g, 1,03 ekvivalentov) a potom sa v priebehu 30 minút dávkuje 30 % hmotn. roztok metoxidu sodného (24,3 g, 0,13 ekvivalentov) za súčasnej destilácie metanolu. Získaná reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri 135 °C až do ukončenia reakcie a potom sa pridá k zmesi izooktánu (1046 g) a vody (500 g) pri 70 °C. V priebehu pridávania sa teplota zvýši na 80 °C. Vodná fáza sa oddelí a organická fáza sa premyje vodou (250 g) pri 80 °C. Výsledný produkt vo forme roztoku sa azeotropicky vysuší za podmienok „Dean-Stark“, pričom výsledná teplota zmesi je 105 - 110 °C. Produkt sa vo forme roztoku ochladí v priebehu 5 hodín na °C. Počas ochladzovania sa roztok pri 68 °C naočkuje. Kryštalický produkt sa filtruje, premyje izooktánom (410 g) a vysuší pri 45 °C a 10,0 kPa. N-(4-Fluórfcnyl)-2-(3-trifluórmetyl-fenoxy)pyrid-6-ylkarboxamid (316,5 g) sa získa vo forme bielej tuhej látky s čistotou 99,3 %, čo predstavuje celkový výťažok 75,8 %, vzhľadom na NP.
Porovnávací príklad
Pôsobenie kyselinou sírovou na NP podľa patentu US 3 317 549
Zmes 20 g nitrapyrínu (NP) a 70 g (7,9 ekvivalentov) koncentrovanej kyseliny sírovej sa zohreje počas 60 minút na teplotu 125 až 130 °C. Zmes sa ochladí a zriedi 8 g ľadovej vody. Potom sa všetky tuhé zložky prítomné v reakčnej zmesi odfiltrujú a pridá sa 71 ml vody. Po kryštalizácii a vysušení sa získa 12,5 g bieleho tuhého produktu, ktorý obsahuje 92 % kyseliny 6-chlórpyrid-2-ylkarboxylovej. Na tento produkt sa pôsobí tionylchloridom potom 4-fluóranilínom a následne 3-hydroxybenzotrifluoridom tak, ako sa opisuje v EP 447 004 A, čím sa získa N-(4-fluórfenyl)-2-(3-trifluórmetyl-fenoxy)pyrid-6-yl karboxamid (18,6 g), čo predstavuje celkový výťažok 65 %.
Claims (16)
1. Spôsob prípravy amidov a esterov heteroarylkarboxylových kyselín vzorca (I)
O v ktorom jedna zo skupín A1, A2, A3, A4 a A5 znamená atóm dusíka a zostávajúce skupiny znamenajú nezávisle CH,
Hal znamená atóm halogénu,
X znamená O alebo NR2,
R1 znamená C].6-alkylovú skupinu, fenylovú skupinu, pyridimidínovú skupinu alebo C3-8-cykloalkylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, nitroskupinami, kyanoskupinami, C|_6-al kylovými skupinami, Ci_6-alkoxyskupinami alebo C|.|0halogénalkylovými skupinami;
R2 znamená atóm vodíka alebo C1]0-alkylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spolu s medziľahlým kruhom heterocyklickú skupinu majúcu 5 až 8 kruhových atómov;
vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce stupne:
a) zahrievanie zmesi, pozostávajúcej v podstate z heteroaryltrichlórmetánovej zlúčeniny vzorca (II), v ktorom
Hal a A1 až A5 majú definovaný význam, a
1,0 až 1,5 ekvivalentov koncentrovanej kyseliny sírovej,
b) reakciu medziproduktu získaného v stupni (a) s amínom alebo alkoholom vzorca (III),
HXR' (III), v ktorom X a R1 majú definovaný význam, prípadne za prítomnosti riedidla a/alebo bázy.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kyselina sírová sa k zlúčenine vzorca (II) pridáva pri teplote medzi asi 110 °C a 150 °C.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že medziprodukt, vznikajúci v stupni a) sa pridáva k amínu alebo alkoholu vzorca (III) v roztavenej forme.
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kyselina sírová obsahuje menej ako 3 % vody.
5. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že medziprodukt pripravený v stupni a) obsahuje zlúčeninu vzorca (IV) a/alebo (V)
Cl alebo má štruktúru ich izomémej formy, pričom jedna zo skupín A1, A2, A3, A4 a A5 je atómom dusíka a zostávajúce skupiny znamenajú nezávisle CH a Hal znamená atóm halogénu.
6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že A1 znamená atóm dusíka,
Hal je naviazaný na A2 a
A3, A4 a A5 znamenajú CH.
7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že X znamená atóm kyslíka a
R1 znamená lineárnu alebo rozvetvenú Ci.6-alkylovú skupinu.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že R1 je izopropyl.
9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že
X znamená NR2,
R1 znamená a fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná jedným alebo dvoma halogénovými atómami a/alebo
C16 halogénalkylovými skupinami a
R2 znamená atóm vodíka.
10. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že na medziprodukt, získaný v stupni a), sa pôsobí amínom vzorca (III) za prítomnosti terciámeho amínu a aromatického uhľovodíka ako rozpúšťadla.
11. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa na ester vzorca (I), kde X znamená kyslík, pôsobí amínom vzorca (III) za prítomnosti alkoxidu kovu a aromatického uhľovodíka ako rozpúšťadla.
12. Spôsob prípravy amidov alebo esterov (hetero)aryloxyheteroarylkarboxylových kyselín vzorca (VI) kde R1 znamená izopropylovú skupinu, pôsobí alkoholom vzorca (VII).
17. Zlúčenina vzorca (IA)
!. Iä) , o
kde R1 znamená izopropylovú skupinu.
18. Zlúčenina vzorca (VIA) v ktorom jedna zo skupín A1, A2, A3, A4 a A5 znamená atóm dusíka a zostávajúce skupiny znamenajú nezávisle CH,
Hal znamená atóm halogénu,
X znamená kyslík alebo NR2,
R1 znamená Cj_0-all<ylovú skupinu, fenylovú skupinu, pyridimidínovú skupinu alebo C3.8-cykloalkylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, nitroskupinami, kyanoskupinami, C].6-alkylovými skupinami, C|.6-alkoxyskupinami alebo CMo-halogénalkylovými skupinami;
R2 znamená atóm vodíka alebo Cblo-alkylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spolu s medziľahlým kruhom heterocyklickú skupinu majúcu 5 až 8 atómov uhlíka a
R4 znamená fenylovú skupinu, pyridínovú skupinu alebo pyrimidínovú skupinu, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu, nitroskupinami, kyanoskupinami, Ci_6-alkylovými skupinami, C].6-alkoxyskupinami alebo Cj.io-halogénalkylovými skupinami; vyznačujúci sa tým, že sa amid alebo ester heteroaryl-karboxylovej kyseliny vzorca (I) alebo jej soli pripraví z trichlórmetylheteroaromatickej zlúčeniny vzorca (II) podľa nároku 1, hneď potom sa nechá reagovať s aromatickou alebo heteroaromatickou hydroxylovou zlúčeninou vzorca (VII),
R4-OH (VII), v ktorom R4 má definovaný význam, pripadne za prítomnosti bázy.
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že sa amid alebo ester heteroarylkarboxylovej kyseliny vzorca (I) alebo ich soli získanej podľa vynálezu nechá reagovať s aromatickou alebo heteroaromatickou hydroxylovou zlúčeninou vzorca (VII) bez ďalšieho čistenia.
14. Spôsob podľa nároku 12 alebo 13 na prípravu zlúčeniny vzorca (VI), v ktorom X znamená NH, vyznačujúci sa tým, že sa na soľ heteroarylkarboxamidu vzorca (I), kde X znamená NH, pôsobí alkoholom vzorca (VII).
15. Spôsob podľa nároku 12 alebo 13, na prípravu zlúčeniny vzorca (VI), v ktorom X znamená NH, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu esteru vzorca (I), v ktorom X predstavuje kyslík, s alkoholom vzorca (VII) za prítomnosti bázy a nasledujúci reakčný stupeň, pri ktorom sa na získaný ester vzorca (VI) pôsobí amínom vzorca (III) za prítomnosti bázy.
16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu vzorca (IA),
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97114250 | 1997-08-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK113598A3 SK113598A3 (en) | 1999-08-06 |
| SK284614B6 true SK284614B6 (sk) | 2005-07-01 |
Family
ID=8227235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1135-98A SK284614B6 (sk) | 1997-08-19 | 1998-08-18 | Spôsob prípravy amidov a esterov heteroarylkarboxylových kyselín |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0899262B1 (sk) |
| JP (1) | JPH11130752A (sk) |
| KR (1) | KR100519420B1 (sk) |
| CN (1) | CN1132817C (sk) |
| AR (1) | AR015420A1 (sk) |
| AT (1) | ATE292624T1 (sk) |
| AU (1) | AU746709B2 (sk) |
| BR (1) | BR9803173A (sk) |
| CA (1) | CA2245080C (sk) |
| CZ (2) | CZ294125B6 (sk) |
| DE (1) | DE69829613T2 (sk) |
| DK (1) | DK0899262T3 (sk) |
| ES (1) | ES2241102T3 (sk) |
| HK (1) | HK1018060A1 (sk) |
| HU (1) | HU222621B1 (sk) |
| IL (3) | IL125787A (sk) |
| PL (1) | PL190872B1 (sk) |
| PT (1) | PT899262E (sk) |
| SG (1) | SG65781A1 (sk) |
| SI (1) | SI0899262T1 (sk) |
| SK (1) | SK284614B6 (sk) |
| TW (1) | TW575563B (sk) |
| ZA (1) | ZA987326B (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5312031B2 (ja) * | 2005-11-07 | 2013-10-09 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | ピリジルカルボン酸アミドおよびエステルを製造する方法 |
| TWI594975B (zh) * | 2013-04-24 | 2017-08-11 | 第一三共股份有限公司 | 二羧酸化合物 |
| CN103450125B (zh) * | 2013-07-18 | 2016-01-13 | 嘉兴中科化学有限公司 | 一种5-取代苯丙呋喃-2-羧酸及其衍生物的合成方法 |
| ES2864277T3 (es) | 2014-09-26 | 2021-10-13 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Sal de compuestos de ácido dicarboxílico |
| CN104402814A (zh) * | 2014-12-01 | 2015-03-11 | 南通嘉禾化工有限公司 | 一锅法合成2-氯-n-(2,4-二氟苯基)烟酰胺的方法 |
| CN107382847A (zh) * | 2017-07-21 | 2017-11-24 | 南通嘉禾化工有限公司 | 一种氟吡草胺的合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3317549A (en) * | 1963-03-25 | 1967-05-02 | Dow Chemical Co | Picolinic acid compounds |
| GB2005667B (en) * | 1977-10-03 | 1982-03-17 | Hooker Chemicals Plastics Corp | Process for the preparation of benzoyl halide and halosulftonylbenzoul halide |
| CA2245055C (en) * | 1989-02-28 | 2003-03-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Amidation of pyridines |
| GB9005965D0 (en) * | 1990-03-16 | 1990-05-09 | Shell Int Research | Herbicidal carboxamide derivatives |
| ATE172455T1 (de) * | 1993-05-27 | 1998-11-15 | Shell Int Research | Herbizide verbindungen |
| ATE160337T1 (de) * | 1993-10-05 | 1997-12-15 | Shell Int Research | Verfahren zur herstellung von säurechloriden |
| KR100514941B1 (ko) * | 1997-02-03 | 2005-09-15 | 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 | 살진균제로서 피리딘 환 상에 카복실산 유도체를 갖는 2-메톡시이미노-2-(피리디닐옥시메틸)페닐 아세트아미드 |
-
1998
- 1998-07-21 TW TW87111870A patent/TW575563B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 IL IL12578798A patent/IL125787A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 JP JP10241147A patent/JPH11130752A/ja active Pending
- 1998-08-13 IL IL14897698A patent/IL148976A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-14 ZA ZA9807326A patent/ZA987326B/xx unknown
- 1998-08-14 CN CN98118440A patent/CN1132817C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 SG SG1998003099A patent/SG65781A1/en unknown
- 1998-08-17 CA CA002245080A patent/CA2245080C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 SI SI9830776T patent/SI0899262T1/xx unknown
- 1998-08-17 PT PT98306530T patent/PT899262E/pt unknown
- 1998-08-17 HU HU9801890A patent/HU222621B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 DK DK98306530T patent/DK0899262T3/da active
- 1998-08-17 CZ CZ19982594A patent/CZ294125B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 KR KR1019980033253A patent/KR100519420B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 ES ES98306530T patent/ES2241102T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 DE DE69829613T patent/DE69829613T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 AT AT98306530T patent/ATE292624T1/de active
- 1998-08-17 CZ CZ20022641A patent/CZ294184B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 EP EP98306530A patent/EP0899262B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 SK SK1135-98A patent/SK284614B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-18 PL PL328053A patent/PL190872B1/pl unknown
- 1998-08-18 AU AU80809/98A patent/AU746709B2/en not_active Expired
- 1998-08-18 BR BR9803173A patent/BR9803173A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-18 AR ARP980104078A patent/AR015420A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-07-15 HK HK99103040A patent/HK1018060A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-02 IL IL14897602A patent/IL148976A0/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1797037B1 (en) | Process for the preparation of 4-{4-[({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}carbonyl)amino]phenyoxy}n-methylpyridine-2-carboxamide | |
| JP6511346B2 (ja) | ハロゲン化環式化合物の合成方法 | |
| JP2004512326A5 (sk) | ||
| SK3092003A3 (en) | Process for the preparation of mesylates of piperazine derivatives | |
| SK284614B6 (sk) | Spôsob prípravy amidov a esterov heteroarylkarboxylových kyselín | |
| US6320053B1 (en) | Preparation of heteroarylcarboxamides | |
| CA2419764C (en) | Process for preparing a substituted imidazopyridine compound | |
| SK284852B6 (sk) | Spôsob výroby pyridín-2,3-dikarboxylátových zlúčenín a ich medziprodukty | |
| JP4251508B2 (ja) | 酸塩化物化合物の製造方法 | |
| EP0079740B1 (en) | Anthraniloyloxyalkanoates | |
| MXPA98006480A (en) | Process for the preparation of amidas and esteres hetoarilcarboxili | |
| US4923993A (en) | Process for the preparation of 2-pyridinecarboxylic acid derivatives and 1-amino-1,4-dihydropyridine-2-carboxylic acid derivatives | |
| JP2000327652A (ja) | フタロニトリル誘導体およびその製造方法 | |
| KAKEHI et al. | Preparation of New Nitrogen-Bridged Heterocycles. XXIII.: Syntheses and Reactions of Pyrazolo [1, 5-a] pyridine-2-thiols.(1) | |
| KR20000052892A (ko) | 나프티리딘 화합물의 제조 방법 및 신규 중간 생성물 | |
| JP2000327622A (ja) | フェニル酢酸誘導体の製造方法 | |
| 筧昭一 et al. | Preparation of new nitrogen-bridged heterocycles. XXIII. Syntheses and reactions of pyrazolo (1, 5-a) pyridine-2-thiols.(1). | |
| JP2001278865A (ja) | ４−アミノキノリン類の製造方法 | |
| NZ237143A (en) | Process for preparing uracil derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20150818 |