JP2005510480A

JP2005510480A - ２−ヒドロキシメチル−クロマンの立体選択的合成方法

Info

Publication number: JP2005510480A
Application number: JP2003534412A
Authority: JP
Inventors: ジョナサン・レアード・グロス; ゲイリー・ポール・スタック
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2001-10-05
Filing date: 2002-10-04
Publication date: 2005-04-21
Also published as: BR0213127A; US20030105342A1; MXPA04003086A; US6700001B2; WO2003031429A1; EP1432695A1; CA2462156A1; CN1564818A

Abstract

式（ＩＩ）［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は明細書における定義と同じである］で示される２−ヒドロキシメチル−クロマンの立体選択的合成法が提供される。式（ＩＩ）で示される化合物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ⁰は明細書における定義と同じである］で示される光学活性ベンゼン化合物を使用して製造される。式（ＩＩ）で示される２−ヒドロキシメチル−クロマン化合物は、種々の医薬剤を製造するための中間体として有用である。
【化１】

【化２】

Description

発明の分野

本発明は２−ヒドロキシメチル−クロマンの立体選択的製造方法に関する。

発明の背景

種々の２−イルクロマン誘導体は医薬剤のような種々の薬剤の合成における中間体として使用されてきた。例えば、米国特許第5,371,094号には、中枢神経系の疾患を抑制するのに有用な一連のアザヘテロサイクリルメチル−クロマン類の製造における２−イルメチルクロマン誘導体の使用が開示されている。また、例えば、米国特許第5,318,988号には、式：

で示される化合物を製造するための式：

または

［式中、Ｍは、クロリド、ブロミド、ヨージド、トシラート、メシラートまたはトリフラートのような典型的な離脱基を表し、Ｅは、直接結合、またはフェニルによって置換されていてもよい、炭素原子１０個までを有するアルキレンもしくはアルケニレンを表し、Ｇは、１個またはそれ以上の環を含む置換されていてもよい環状または複素環状の基を表す］
で示される２−イルクロマン誘導体の使用が開示されている。これらの化合物は、中枢神経系の疾患と戦うのに有用であることが開示されている。

これらの特許に開示されているクロマン誘導体の製造方法は非立体選択的であり、慣用方法によるジアステレオマーの単一立体異性体成分への分離を必要とする。立体選択的である、２−イルクロマン誘導体の効率的な生成方法を提供することが望ましい。

非立体選択的手段における２−イルクロマン誘導体の製造方法は公知である。例えば、Ellis, G.P., in Heterocyclic Compounds, Vol.31, chapter entitled“Chromenes, Chromenones, and Chromones”, John Wiley & Sons, NY (1977)には、このような非立体選択的方法の例が記載されている。

２−イルクロマン誘導体の立体選択的製造方法を提供することが望ましい。

発明の概要

本発明は、（ａ）式（Ｉ）

［式中、
Ｒ⁰は、水素または酸素保護基であり、
Ｒは、酸素保護基または水素であるか、またはＯＲ基は離脱基であり、
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素、ハロゲン原子、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシルもしくはカルボキサミド基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｏ、ＮもしくはＳから独立して選択されるヘテロ原子２個までを環構成員として有していてもよい５員〜７員芳香族基、Ｃ₅〜Ｃ₇員アリールオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₇アルケニル基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するカルボアルコキシ基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するアルカンアミド基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するアルカンスルホンアミド基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するアルカノイルオキシ基、過ハロゲン化Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはアルコキシ基、アミノ基、またはアルキル鎖１つにつき炭素原子１〜６個を有するモノ−もしくはジ−アルキルアミノから選択されるか、または、Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³のうち２つが一緒になって５員〜７員の飽和、部分飽和、不飽和または芳香族炭素環式または架橋炭素環式環を形成する（ここで、該環は、ｉ）Ｓ、ＮまたはＯから選択される環原子２個までを有していてもよいか、ｉｉ）カルボニル基２個までを環構成員として有していてもよいか、または、ｉｉｉ）ハロゲン原子、シアノ、ニトロもしくはヒドロキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される環原子１〜２個を有していてもよい５員〜７員芳香族基、または炭素原子５〜７個を有するスピロ形態の炭素環から各々独立して選択されるＲ⁵置換基１〜２個によって置換されていてもよいか、またはｉ）、ｉｉ）またはｉｉｉ）のいずれかの組み合わせであってよい）］
で示される光学活性ベンゼン化合物を準備すること；
（ｂ）Ｒ⁰がＨではない場合、式（Ｉ）のＯＲ⁰を脱保護して式（ＩＡ）

で示されるフェノール化合物を生成すること；および
（ｃ）少なくとも１つが立体特異的環化反応である１つまたはそれ以上の反応において式（ＩＡ）で示されるフェノールを反応させて、式（ＩＩ）

で示される２−ヒドロキシメチル−クロマンを形成すること
を含む、２−ヒドロキシメチルクロマンの立体選択的合成方法を提供する。

一の実施態様において、式（Ｉ）および（ＩＡ）のＲが水素である場合、２−ヒドロキシメチルクロマンは、式（ＩＡ）で示されるフェノールを臭化水素および酢酸で処理して式（２ｂ）

［式中、Ａｃはアシル基である］
で示される臭素化合物を生成すること；および式（２ｂ）で示される臭素化合物を立体特異的環化反応において塩基で処理することを含む１つまたはそれ以上の反応によって形成される。

別の実施態様において、式（Ｉ）および（ＩＡ）のＲが酸素保護基であるか、または式（Ｉ）および（ＩＡ）のＯＲ基が離脱基である場合、２−ヒドロキシメチルクロマンが、式（ＩＡ）で示されるフェノールをトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルで処理することを含む立体特異的環化反応によって形成される。

本発明のさらに別の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（１ｅ）

で示されるブテン化合物をオスミウム触媒化不斉ジヒドロキシル化して式（ＩＢ）

で示される化合物を生成すること［式中、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記定義と同じである］を含む反応によって形成される。

本発明は、下記式（ＩＩ）

［式中、
Ｒは、酸素保護基または水素であるか、またはＯＲ基は離脱基であり、
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素、ハロゲン原子、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシルもしくはカルボキサミド基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｏ、ＮもしくはＳから独立して選択されるヘテロ原子２個までを環構成員として有していてもよい５員〜７員芳香族基、Ｃ₅〜Ｃ₇員アリールオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₇アルケニル基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するカルボアルコキシ基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するアルカンアミド基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するアルカンスルホンアミド基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するアルカノイルオキシ基、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシのような過ハロゲン化Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはアルコキシ基、アミノ基、またはアルキル鎖１つにつき炭素原子１〜６個を有するモノ−もしくはジ−アルキルアミノから選択されるか、または、
Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³のうち２つが一緒になって５員〜７員の飽和、部分飽和、不飽和または芳香族炭素環式または架橋炭素環式環を形成する（ここで、該環は、ｉ）Ｓ、ＮまたはＯから選択される環原子２個までを有していてもよいか、ｉｉ）カルボニル基２個までを環構成員として有していてもよいか、または、ｉｉｉ）ハロゲン原子、シアノ、ニトロもしくはヒドロキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される環原子１〜２個を有していてもよい５員〜７員芳香族基、または炭素原子５〜７個を有するスピロ形態の炭素環から各々独立して選択されるＲ⁵置換基１〜２個によって置換されていてもよいか、またはｉ）、ｉｉ）またはｉｉｉ）のいずれかの組み合わせであってよい）］
で示される２−ヒドロキシメチルクロマンの立体選択的製造方法に関する。

本発明の方法は、出発物質として式（Ｉ）

［式中、Ｒ⁰は、水素または酸素保護基であり、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記定義と同じである］
で示される光学的活性ベンゼン化合物を必要とする。以下にさらに詳細に記載するように、式（Ｉ）で示されるベンゼン化合物またはこの化合物の誘導体を立体特異的環化反応において反応させて式（Ｉ）で示される２−ヒドロキシメチルクロマンを形成する。

本明細書で使用する「立体選択的」とは、１つの立体異性体が他のものよりも優先的に形成される反応を意味する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約３０％、より好ましくは、少なくとも約４０％、最も好ましくは、少なくとも約５０％のエナンチオマー過剰率を有する２−ヒドロキシメチル−クロマンを製造する。ここで、エナンチオマー過剰率とはラセミ化合物に対する単一エナンチオマーの過剰率モル％のことである。

本明細書で使用する「立体特異的」とは、立体配置のみが異なる出発物質を立体異性体的に別個の生成物に変換する反応を意味する。例えば、立体特異的反応において、出発物質がエナンチオ的に純粋（エナンチオマー過剰率「ｅｅ」１００％）である場合、最終生成物もまたエナンチオ的に純粋となるであろう。同様に、出発物質が５０％のエナンチオマー過剰率を有する場合、最終生成物もまた、５０％エナンチオマー過剰率を有するであろう。

本明細書で使用する「光学活性」とは、キラル分子の非ラセミ混合物を意味する。化学式中で用いられる「＊」は、光学活性をもたらすキラル炭素を示す。

本明細書で使用する場合、他に指摘しない限り、例えば、アルキル、アルカン、アルケニル、アルコキシ、カルボアルコキシまたはアルカンアミド基のようなアルキルまたはアルケニル基を含有する基は、分枝鎖状であっても、または直鎖状であってもよく、アルキル／アルケニル鎖中に炭素原子７個までを含有する。アルケニル基は、他に指摘しない限り、一不飽和であっても、多価不飽和であっても、または完全不飽和であってもよい。シクロアルキルは、炭素原子３〜８個を有する炭素環を意味する。芳香族およびアリールは、フェニルのような５員〜７員芳香族炭素環を意味する。芳香族複素環およびヘテロアリールは、独立して、Ｎ、ＯまたはＳであってもよいヘテロ原子１または２個を有する５員〜７員芳香環を意味する。アシルは、炭素原子２〜７個を有するアルカノイル基を意味する。アルキル、アルケニル、シクロアルキル芳香族、芳香族複素環、アリールまたはヘテロアリール基を含有する基は、以下に定義するように置換されていてもよい。例えば、アルキル基は、モノ−もしくはジフルオロメチルまたはモノ−もしくはジフルオロメトキシのようにハロゲン化されていてもよい。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

本明細書で使用する「置換されている」なる用語は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロもしくはヒドロキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される環原子１〜２個を有していてもよい５員〜７員芳香族基、または炭素原子５〜７個を有するスピロ形態の炭素環から独立して選択される置換基１〜約５個、より好ましくは、１〜約３個を有するアリールまたはアルキル基のような基を表す。好ましい置換基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロもしくはヒドロキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、またはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ基である。

本明細書で使用する「酸素保護基」なる用語は、−ＯＨ基を保護するために使用されるいずれもの基を表す。ミツノブ反応条件のようなアルコールが通常反応する反応条件に対して比較的不活性のいずれもの基を使用し得る。本発明において有用な好ましい酸素保護基の例としては、アルキル基；ベンジルもしくは２−ニトロベンジルのようなアリール基；またはｔ−ブチルジメチルシリルもしくはトリエチルシリルのようなシリル基が挙げられ、保護された酸素基として対応するエーテルを形成する。また、酸素保護基は、例えば、アリールまたはアルキルカルボニル基であってもよく、保護された酸素基としてアセテートまたはピバロエートのようなアリールまたはアルキルエステルとなる。当業者は、T.W. Green and P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition (Wiley, NY, 1991)（出典明示により全記載内容を本明細書の記載とする）に記載されているもののような他の適当な酸素保護基を同定することができるであろう。

本明細書で使用する「離脱基」なる用語は、求核置換または脱離しやすい基または原子を表す。典型的には、これらは、求核置換または脱離により除去された場合に陰イオン形態で安定である原子または基である。本発明において有用な離脱基の例としては、トシラート、ブロシラート、メシラートまたはノシラートのようなアルキル−またはアリールスルホネート基、またはクロリド、ブロミドまたはヨージドのようなハライドが挙げられる。ハライド離脱基の場合、「ＯＲ」基全体がハライドと置き換えられる。トシラート、または４−メチルベンゼンスルホネートは、本発明の実施において特に好ましい離脱基である。

「離脱基試薬」または「酸素保護基試薬」なる用語は、ヒドロキシル基を保護するかまたは置き換えるために使用される反応体を表す。例えば、該試薬であるｐ−トルエンスルホニルクロリドを使用してヒドロキシル基をトシラート基と置き換えることができる。また、例えば、該試薬である臭化ベンジルを使用してベンジルエーテル保護基を得ることができる。

出発の式（Ｉ）で示される光学活性ベンゼン化合物は、得られる化合物が光学活性である限り当業者に公知のいずれもの方法によって製造され得る。好ましくは、本発明の方法で準備される式（Ｉ）で示される光学活性ベンゼン化合物は、少なくとも約３０％、より好ましくは、少なくとも約４０％、最も好ましくは、少なくとも約５０％のエナンチオマー過剰率を有するであろう。

式（Ｉ）で示されるベンゼン化合物の好ましい製造方法を下記スキームＩに例示する：

スキームＩに関して、サリチルアルデヒド（１ａ）中に存在するフェノールの保護は、当業者に公知のいずれもの酸素保護試薬を使用して行うことができる。好ましい実施態様においては、該サリチルアルデヒドを炭酸カリウムのような塩基の存在下にて酸素保護試薬である臭化ベンジルで処理して対応するベンジルエーテル（１ｂ）を形成する。次いで、当業者に公知のいずれもの技術を使用して、該ベンジルエーテル（１ｂ）上のアルデヒド基を少なくとも１つが分子内アリル化反応である１つまたはそれ以上の反応においてブテニル基に変換して２−ブテニルフェノール誘導体（１ｅ）を形成する。スキームＩに示される好ましい実施態様においては、当業者に公知のいずれもの技術を使用してベンジルエーテル（１ｂ）のアルデヒド基を還元して式（１ｃ）で示されるベンジルアルコールを生成する。好ましい実施態様においては、この還元は、水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる。次いで、当業者に公知の技術を使用してベンジルアルコール（１ｃ）をベンジルブロミド（１ｄ）に変換する。好ましくは、この変換は、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンを使用して行われる。次いで、該ベンジルブロミド（１ｄ）を付加反応において臭化マグネシウムアリルと反応させて２−ブテニルフェノール誘導体（１ｅ）を得る。別法として、例えば、化合物（１ｂ）のアルデヒド基上に直接アリル化反応を行い（示されていない）、次いで、得られたアルコールを還元して２−ブテニルフェノール誘導体（１ｅ）を形成することができる。フェノール誘導体（１ｅ）上のブテニル基は、以下にさらに記載する不斉ジヒドロキシル化工程のための基質として役立つ。

記載したとおり、２−ブテニルフェノール誘導体（１ｅ）を触媒化不斉ジヒドロキシル化反応において反応させて式（ＩＢ）で示される光学活性ブタンジオールを形成させる。当業者は、非ラセミ形態のビシナルジオールを導入するのに種々の方法があることということを認識するであろう。好ましい実施態様において、シャープレス触媒不斉ジヒドロキシル化（Sharpless Catalytic Assymmetric Dihydroxylation）反応が使用される。該シャープレス触媒不斉ジヒドロキシル化反応は、当該技術分野において知られており、オレフィンを、さらなる合成に必要な性質を有する予測できる非ラセミ形態のビシナルジオールに変換することを可能にする。例えば、この反応は、立体選択的な方法でジオールを形成するための適当な反応条件下でオレフィン、キラルリガンド、有機溶媒、水、オスミウム触媒およびオキシダントを組み合わせることにより行われ得る。この反応で使用されるキラルリガンド、オスミウム触媒およびオキシダントは、商業上、混合物として入手され得る。好ましい実施態様において、ミズーリ州セントルイスにあるシグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）により供給されるジヒドロキニジンリガンドを含有するＡＤ−ｍｉｘ−αまたはジヒドロキニンリガンドを含有するＡＤ−ｍｉｘ−βが使用される。当業者は、他のキラルリガンドを使用することができ、この選択が所望のエナンチオ選択性に左右されるであろうということを認識するであろう。シャープレス触媒不斉反応を行うための他の適当な反応条件の例は、例えば、国際特許出願国際公開番号WO91/16322、およびKolb et al., Catalytic Asymmetric Dihydroxylation, Chem. Rev. 94, p.2483-2547 (1994) による論文に開示されている。出典明示によりこれらの文献の全記載内容を本明細書の記載とする。

次いで、所望により、（ＩＢ）の光学活性ブタンジオールを適当な離脱基試薬または酸素保護基試薬と反応させてブタンジオールの第一−ＯＨを置き換えるかまたは保護し、ＲがＨまたは酸素保護基であってもよいか、または「ＯＲ」基が離脱基であってもよい式（Ｉ）で示されるベンゼン化合物を形成することができる。

次いで、式（Ｉ）で示される光学活性ベンゼン化合物を以下の方法で反応させて式（ＩＩ）で示される２−ヒドロキシメチルクロマンを形成する。Ｒ⁰がＨではない場合、以下にさらに詳細に記載する環化反応の前に、ベンゼン化合物の−ＯＲ⁰基を慣用技術に従って脱保護して−ＯＨを形成しなければならない。脱保護の後、得られた式（ＩＡ）：

で示されるフェノールを、少なくとも１つが立体特異的環化反応である１つまたはそれ以上の反応で反応させて、式（ＩＩ）で示される光学活性２−ヒドロキシメチルクロマンを形成する。かくして、立体特異的環化反応により、ジヒドロキシル化工程において確立された不斉（例えば、エナンチオマー過剰率％）が２−ヒドロキシメチル−クロマン生成物において保存される。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約３０％、より好ましくは、少なくとも約４０％、最も好ましくは、少なくとも約５０％のエナンチオマー過剰率を有する式（ＩＩ）で示される２−ヒドロキシメチル−クロマンを提供する。

当業者は、式（ＩＡ）で示されるフェノールを用いて出発する立体特異的環化反応を行うための種々の方法があることを認識するであろう。例えば、Ｒが酸素保護基であるか、または、−ＯＲが離脱基である場合、環化は、例えば、ミツノブ反応条件下にて、立体特異的分子内脱水反応を使用して行われ得る。ＲがＨである場合、環化は、まず、式（ＩＡ）で示されるフェノールを臭化水素のようなハロゲン化水素および酢酸のようなカルボン酸で処理し、得られた化合物を塩基で環化することにより行われ得る。

環化反応スキームの一の好ましい実施態様を下記スキームＩＩに例示する。ＲがＨである式（ＩＩ）で示される化合物が得られる。

スキームＩＩに示される実施態様において、式（ＩＢ）のＲ⁰が酸素保護基である場合、ＯＲ⁰は慣用技術を使用して脱保護される。例えば、Ｒ⁰がベンジルである場合、１０重量％のパラジウム−活性炭で水素化分解することにより脱保護を行って式（２ａ）で示されるトリオールを形成することができる。次いで、該トリオールを３０％臭化水素の酢酸中溶液で処理して、式（２ｂ）で示される第一臭化物の形成に有利なアセトキシブロミドの位置異性体混合物を得ることができる。２−ヒドロキシメチル−クロマンを得るための式（２ｂ）で示されるブロミド化合物の環化は、適当な塩基、好ましくは、水酸化カリウムもしくは水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムの如きアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩のような無機塩基の存在下にて行われ得る。該反応は、適当な溶媒、好ましくは、アルコール溶媒（メタノールまたはエタノール）、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような極性の溶媒中にて行われ得る。好ましい実施態様において、環化反応は、０℃でメタノール中にて水酸化ナトリウム水溶液を用いて行われる。得られた２−ヒドロキシメチル−クロマン（２ｃ）は、エナンチオマーの混合物で構成されており、式（ＩＢ）で示されるブタンジオール化合物を形成するために用いられるジヒドロキシル化反応の元の立体選択性を反映している。

環化反応スキームの別の実施態様を下記スキームＩＩＩに例示する。

この実施態様において、適当な酸素保護基または離脱基によるビシナルジオールの化学選択的保護により式（ＩＩ）で示される２−ヒドロキシメチル−クロマン化合物を製造することができる。例えば、Ｒ⁰が酸素保護基である式（ＩＢ）で示されるブタンジオール化合物を当業者に公知の反応条件下にて酸素保護基試薬または離脱基試薬で処理して、Ｒ⁴が酸素保護基であるか、または、ＯＲ⁴が離脱基である式（３ａ）で示される化合物を形成する。次いで、慣用技術を使用してＯＲ⁰を脱保護する。例えば、Ｒ⁰がベンジルである場合、１０重量％のパラジウム−活性炭を使用して水素化分解することにより脱保護を行って式（３ｂ）で示されるフェノールを形成することができる。次いで、式（３ｂ）で示されるフェノールを立体特異的分子内脱水反応させて、式（３ｃ）で示される光学活性２−ヒドロキシメチル−クロマンを得る。好ましい実施態様において、脱水反応は、ミツノブ反応条件下、例えば、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在下にて、行われる。当業者は、この立体特異的脱水反応を行うための他の適当な反応条件を認識するであろう。例えば、Mitsunobu, The Use of Diethyl Azodicarboxylate and Triphenylphosphine in Synthesis and Transformation of Natural Products, Synthesis, pages 1 to 28, (1981)；およびJ. Dodge, et al., Advances In The Mitsunobu Reaction For The Stereochemical Inversion Of Hindered Secondary Alcohols, Recent Research Developments in Organic Chemistry (1) p.273-283 (1997) による論文は、多くの他の適当な反応条件を提供している。出典明示によりこれら２つの論文の全記載内容を本明細書の記載とする。

最後の工程では、式（３ｃ）で示される化合物を当業者に公知の反応条件下にて変換させてＲがＨである式（ＩＩ）で示される化合物を得ることができる。最後の工程を行わず、Ｒが酸素保護基であるか、または、「ＯＲ」が離脱基である式（ＩＩ）で示される化合物を得ることもできる。

下記スキームＩＶは、Ｒ⁴がトシラートである場合のスキームＩＩＩに例示されるタイプの実施態様を例示する。生成物はＲがトシラートである式（ＩＩ）で示される化合物である。好ましい実施態様において、ブタンジオールをピリジンのような反応溶媒中にてｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理することによりモノ−トシラート化する。残りの反応工程はスキーム（ＩＩＩ）における記載に従って行われる。

当業者は、上記から判断して、触媒または溶媒が本発明の方法の反応工程に含まれる場合、本明細書に記載されていないが当該技術分野で公知の他の触媒または溶媒を使用することができると考えられることを容易に認識するであろう。さらにまた、当業者は、本明細書に記載される反応が、本明細書における教示を当業者に利用可能な知識と合わせて使用して種々の反応条件下にて行うことができることを認識するであろう。例えば、本発明の方法に従って、種々の反応温度、圧力、溶媒、触媒および装置を使用することができる。また、例えば、実施例に記載した方法はバッチであるが、それらを半連続または連続操作に適用することができることが意図される。

上記したとおり、本発明の方法の使用は、２−ヒドロキシメチル−クロマンの立体選択的合成を可能にする。この方法は、反応シーケンスの容易さ、および出発サリチルアルデヒドの入手性により、光学活性２−ヒドロキシメチル−クロマンの実用的な製造方法となる。従前に開示された製造法を超える本発明の方法を使用することの利益としては、１）中枢神経系の疾患の治療に使用される、２−アミノメチル−および２−アザヘテロサイクリルメチル−クロマンの製造において使用される２−ヒドロキシメチル−クロマンの一般的な合成に対して効率的な経路；２）分割および／または精製工程を用いない単一のエナンチオマーの製造方法が挙げられる。

上記のとおり、２−ヒドロキシメチル−クロマンをさらに反応させて種々の有用な医薬剤を製造することができる。例えば、２−ヒドロキシメチル−クロマンをさらに反応させて、中枢神経系の疾患の治療に有用な２−アミノメチル−または２−アザヘテロサイクリルメチル−クロマン化合物を形成することができる。これらのクロマンの合成方法は、例えば、米国特許第5,371,094号および第5,318,988号ならびに上記論文Ellis“Chromenes, Chromenones and Chromones”に開示されている（出典明示により全記載内容を本明細書の記載とする）。

以下の非限定的実施例は、本発明の方法を実施するための方法、および本発明の他の態様、およびそれにより得られる結果を記載および例示している。本発明の種々の態様の説明およびそのための実際的な手順は共に適宜記載されている。これらの実施例は、単に本発明を例示するものであり、本発明を開示した化合物および手順に限定するものではない。当業者に明白なバリエーションおよび変更は、本発明の範囲および性質の範囲内であるとする。

実施例１
工程１：２−(ベンジルオキシ)−１−(３−ブテニル)−３−メトキシベンゼン
［２−(ベンジルオキシ)−３−メトキシフェニル］メタノール（１４.８２ｇ、６０.７ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（５００ｍＬ）中溶液に四臭化炭素（２６.１６ｇ、７８.９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、トリフェニルホスフィン（１９.０９ｇ、７２.８ｍｍｏｌ）を滴下し、該反応混合物を１５分間撹拌する。該反応を水（５００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ジクロロメタン（４００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を水（４００ｍＬ）、塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去して粗製固体を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（１：９））により精製して無色の油状物１８.４６ｇを得、これをテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶解する。該溶液を０℃に冷却し、臭化マグネシウムアリル（ジエチルエーテル中１.０Ｍ、１２１.４ｍＬ、１２１.４ｍｍｏｌ）を滴下し、該反応混合物を室温で１２時間撹拌する。該反応を塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を水（４００ｍＬ）、塩化ナトリウム（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去して油状物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（１：２０））により精製して、無色油状物として２−(ベンジルオキシ)−１−(３−ブテニル)−３−メトキシベンゼン１３.８４ｇ（８５％）を得る。Ｒ_f＝０.６２（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（３：２））；Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｏ₂・０.２５Ｈ₂Ｏについての分析：理論値：Ｃ，７９.２３；Ｈ，７.５７。測定値：Ｃ，７９,０２；Ｈ，７.４７。

工程２： (２Ｓ)−４−［２−(ベンジルオキシ)−３−メトキシフェニル］−１,２−ブタンジオール
ＡＤ−ｍｉｘ−α（６３.２８ｇ）の０℃に冷却した水：ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１：１、３００ｍＬ）中懸濁液に２−(ベンジルオキシ)−１−(３−ブテニル)−３−メトキシベンゼン（１２.１３ｇ、４５.２ｍｍｏｌ）の水：ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１：１、３００ｍＬ）中溶液を、添加漏斗を介してゆっくりと添加する。該反応混合物を室温で１２時間撹拌する。該反応混合物を亜硫酸ナトリウムの添加によりクエンチする。該反応混合物を水（５００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈する。水性相を分取し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去して粗製油状物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（４：１））により精製して、無色油状物として(２Ｓ)−４−［２−(ベンジルオキシ)−３−メトキシフェニル］−１,２−ブタンジオール１２.５７ｇ（９２％、ｅｅ４０％）を得る。［α］²⁵ _D＝−３.０４（メタノール中ｃ１０.２、ｅｅ４０％）；Ｒ_f＝０.７２（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（４：１））；Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｏ₄・０.１Ｈ₂Ｏについての分析：理論値：Ｃ，７１.０８；Ｈ，７.３６。測定値：Ｃ，７０.９５；Ｈ，７.３３。

工程３：２−((３Ｓ)−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル］オキシ｝−３−ヒドロキシブチル)−６−メトキシフェノール
(２Ｓ)−４−［２−(ベンジルオキシ)−３−メトキシフェニル］−１,２−ブタンジオール（８.００ｇ、２６.５ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中溶液にｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド（４.３９ｇ、２９.１ｍｍｏｌ）、次いで、イミダゾール（２.１６ｇ、３１.８ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を室温で４時間撹拌する。該反応混合物を水（５００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈する。水性相を分取し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を塩酸（２００ｍＬ）、水（４×２００ｍＬ）、塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去して粗製油状物を得る。該残留物をエタノール（３００ｍＬ）に溶解し、パラジウム−炭（１０重量％、１.００ｇ）を添加し、該反応混合物をＨ₂雰囲気（５０ｐｓｉ）下にて６時間振盪する。該反応混合物を濾過し（セライト）、溶媒を真空除去して粗製油状物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（１：４））により精製して、無色油状物として２−((３Ｓ)−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル］オキシ｝−３−ヒドロキシブチル)−６−メトキシフェノール７.３３ｇ（８５％、ｅｅ４０％）を得る。これは放置すると結晶化する。Ｒ_f＝０.５３（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（１：４））；融点４４〜４６℃；Ｃ₁₇Ｈ₃₀Ｏ₄Ｓｉについての分析：理論値；Ｃ，６２.５４；Ｈ，９.２６。測定値：Ｃ，６２.４１；Ｈ，９.１９。

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル［(２Ｒ)−８−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルエーテル
２−((３Ｓ)−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル］オキシ｝−３−ヒドロキシブチル）−６−メトキシフェノール（６.９０ｇ、２１.１ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したトルエン（２５０ｍＬ）中溶液にトリフェニルホスフィン（６.１０ｇ、２３.２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、アゾジカルボン酸ジエチル（４.０５ｇ、２３.２ｍｍｏｌ）を滴下する。該反応混合物を室温で１５分間撹拌する。該反応混合物を水（３００ｍＬ）の添加によりクエンチする。水性層を分取し、ジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水（２００ｍＬ）、塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去して粗製油状物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（１：４））により精製して、無色油状物としてｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル［(２Ｒ)−８−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルエーテル４.９４ｇ（７６％、ｅｅ４０％）を得る。［α］²⁵ _D＝−２５.８４（クロロホルム中ｃ１０.８２、ｅｅ４０％）；Ｒ_f＝０.６８（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（１：４））；Ｃ₁₇Ｈ₂₈Ｏ₃Ｓｉ・０.１Ｈ₂Ｏについての分析：理論値：Ｃ，６５.８，Ｈ，９.１６。測定値：Ｃ，６５.７５；Ｈ，８.８８。

実施例２
［(２Ｒ)−８−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メタノール
方法Ａ： (２Ｓ)−４−［２−(ベンジルオキシ)−３−メトキシフェニル］−１,２−ブタンジオールから
(２Ｓ)−４−［２−(ベンジルオキシ)−３−メトキシフェニル］−１,２−ブタンジオール（１２.００ｇ、３９.７ｍｍｏｌ）のエタノール（４００ｍＬ）中溶液にパラジウム−炭（１０重量％、１.２ｇ）を添加し、該反応混合物をＨ₂雰囲気（５０ｐｓｉ）下にて１２時間振盪する。該反応混合物を濾過し（セライト）、溶媒を真空除去して粗製油状物を得る。残留物を臭化水素（酢酸中３０重量％、２００ｍＬ）に溶解し、該反応混合物を０℃で２時間撹拌する。該反応混合物を水（５００ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水（３×２００ｍＬ）、塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去して粗製油状物を得る。残留物をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を水酸化ナトリウム水溶液（２.５Ｍ、１５０ｍＬ）の水（３５０ｍＬ）中溶液に添加し、該反応混合物を０℃で３０分間撹拌する。該反応混合物を塩酸（１.０Ｍ、５００ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水（２×２００ｍＬ）、塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去して粗製油状物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（１：１））により精製して白色結晶質固体として［(２Ｒ)−８−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メタノール５.３８ｇ（７０％、ｅｅ４０％）を得る。［α］²⁵ _D＝−６０.５１（クロロホルム中ｃ９.６２、ｅｅ４０％）；Ｒ_f＝０.５２（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（１：１））；融点６５〜６９℃；Ｃ₁₁Ｈ₁₄Ｏ₃についての分析：理論値：Ｃ，６８.０２；Ｈ，７.２７。測定値：Ｃ，６７.９２；Ｈ，７.３０。

方法Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル［(２Ｒ)−８−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルエーテルから
ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル［(２Ｒ)−８−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルエーテル（４.５０ｇ、１４.６ｍｍｏｌ）の０℃のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中溶液に過剰のテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１.０Ｍ）を添加し、該反応混合物を２２℃で３０分間撹拌する。溶媒を真空除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（１：１））により精製して、白色結晶質固体として［(２Ｒ)−８−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メタノール２.４９ｇ（８８％、ｅｅ４０％）を得る。

実施例３
［(２Ｒ)−８−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート
［(２Ｒ)−８−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メタノール（５.００ｇ、２５.７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（９.８２ｇ、５１.５ｍｍｏｌ）、４−(ジメチルアミノ)ピリジン（０.６２ｇ、５.１５ｍｍｏｌ）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（８.３２ｇ、６４.４ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を５０℃に１２時間加熱する。該反応混合物を水（５００ｍＬ）の添加によりクエンチする。水性層を分取し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を塩酸（１.０Ｍ、２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去して粗製固体を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（２：３））により精製して、白色結晶質固体として［(２Ｒ)−８−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート６.４５ｇ（７２％、ｅｅ４０％）を得る。［α］²⁵ _D＝−２０.３０（クロロホルム中ｃ１３.１，ｅｅ４０％）；Ｒ_f＝０.７１（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（２：３）；融点１１５〜１１７℃；Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｏ₅Ｓについての分析：理論値：Ｃ，６２.０５；Ｈ，５.７９。測定値：Ｃ，６１.９９；Ｈ５.８１．

実施例４
工程１：［１−(ベンジルオキシ)−２−ナフチル］メタノール
１−(ベンジルオキシ)−２−ナフトアルデヒド（７.００ｇ、２６.７ｍｍｏｌ）の０℃のメタノール（２５０ｍＬ）中溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１.５１ｇ、４０.０ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を室温で２４時間撹拌する。溶媒を真空除去して粗製固体を得、これを酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間で分配させる。有機層を分取し、水（３００ｍＬ）、塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、シリカのプラグ（１０ｃｍ×５ｃｍ）で濾過する。溶媒を真空除去して、白色の結晶質固体として［１−(ベンジルオキシ)−２−ナフチル］メタノール６.９８ｇ（９９％）を得る。Ｒ_f＝０.３６（シリカ、ジクロロメタン：ヘキサン（３：２））；融点８５〜８７℃。Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｏ₂についての分析：理論値；Ｃ，８１.２４；Ｈ，６.１４。測定値：Ｃ，８１.０３；Ｈ，５.９８。

工程２： (２Ｓ)−４−［１−(ベンジルオキシ)−２−ナフチル］−１,２−ブタンジオール
［１−(ベンジルオキシ)−２−ナフチル］メタノール（７.２２ｇ、２７.３ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（３００ｍＬ）中溶液に四臭化炭素（９.９５ｇ、３０.０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、トリフェニルホスフィン（７.５２ｇ、２８.７ｍｍｏｌ）を滴下し、該反応混合物を１５分間撹拌する。該反応を水（３００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去して粗製固体を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（１：９））により精製して無色油状物８.５７ｇ（９６％）を得、これをテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解する。該溶液を０℃に冷却し、臭化マグネシウムアリル（ジエチルエーテル中１.０Ｍ、３９.３ｍＬ、３９.３ｍｍｏｌ）を滴下し、該反応混合物を室温で１２時間撹拌する。該反応を塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層抽出物を水（４００ｍＬ）、塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去して油状物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（１：２０））により精製して無色油状物５.７４ｇ（７６％）を得、これを水：ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１：１、１００ｍＬ）に溶解し、ＡＤ−ｍｉｘ−α（２７.８７ｇ）の水：ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１：１、２００ｍＬ）中懸濁液に添加漏斗を介して添加し、該反応混合物を０℃で１２時間撹拌する。該反応混合物を亜硫酸ナトリウムの添加によりクエンチする。該反応混合物を水（３００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈する。水性相を分取し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去して粗製油状物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（４：１））により精製して、無色油状物として(２Ｓ)−４−［１−(ベンジルオキシ)−２−ナフチル］−１,２−ブタンジオール５.３９ｇ（８４％、ｅｅ５０％）を得る。［α］²⁵ _D＝−３.９４（メタノール中ｃ１９.３１、ｅｅ５０％）；Ｒ_f＝０.５６（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（４：１））；Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｏ₃・０.２５ＣＨ₃ＣＯ₂Ｃ₂Ｈ₅についての分析：理論値：Ｃ，７６.７２；Ｈ，７.０２。測定値：Ｃ，７６.３１；Ｈ，７.００。

工程３： (２Ｓ)−４−(１−ヒドロキシ−２−ナフチル)−１,２−ブタンジオール
(２Ｓ)−４−［１−(ベンジルオキシ)−２−ナフチル］−１,２−ブタンジオール（５.６３ｇ、１７.５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中溶液にパラジウム−炭（１０重量％、０.５６ｇ）を添加し、該反応混合物をＨ₂雰囲気（５０ｐｓｉ）下にて６時間振盪する。該反応混合物を濾過し（セライト）、溶媒を真空除去して粗製油状物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（４：１））により精製して、無色油状物として(２Ｓ)−４−(１−ヒドロキシ−２−ナフチル)−１,２−ブタンジオール３.８１ｇ（９４％、ｅｅ５０％）を得る。これは放置すると結晶化する。［α］²⁵ _D＝＋１１.９３（クロロホルム中ｃ１０.０６、ｅｅ５０％）；Ｒ_f＝０.５０（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（４：１））；融点１０５〜１０８℃；Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｏ₃についての分析：理論値：Ｃ，７２.３９；Ｈ，６.９４。測定値：Ｃ，７２.２０；Ｈ，７.１８。

工程４： (２Ｒ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−２−イルメタノール
(２Ｓ)−４−(１−ヒドロキシ−２−ナフチル)−１,２−ブタンジオール（３.５０ｇ、１５.１ｍｍｏｌ）を臭化水素（酢酸中３０重量％、１００ｍＬ）に溶解し、該反応混合物を０℃にて２時間撹拌する。該反応混合物を水（５００ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水（３×２００ｍＬ）、塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去して粗製油状物を得る。該残留物をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を水酸化ナトリウム水溶液（２.５Ｍ、１５０ｍＬ）の水（３５０ｍＬ）中溶液にゆっくりと添加し、該反応混合物を０℃で３０分間撹拌する。該反応混合物を塩酸（１.０Ｍ、５００ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水（２×２００ｍＬ）、塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去して粗製油状物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（１：１））により精製して、無色油状物として(２Ｒ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−２−イルメタノール５.３８ｇ（７０％、ｅｅ５０％）を得る。［α］²⁵ _D＝−５１.２３（クロロホルム中ｃ１１.５８、ｅｅ５０％）；Ｒ_f＝０.５２（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（１：１））；Ｃ₁₄Ｈ₁₄Ｏ₂・０.２５Ｈ₂Ｏについての分析：理論値：Ｃ，７６.８６；Ｈ，６.６８。測定値：Ｃ，７６.４７；Ｈ，６.３８。

実施例５
(２Ｒ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート
(２Ｒ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−２−イルメタノール（０.９０ｇ、４.２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（１.６１ｇ、８.４４ｍｍｏｌ）、４−(ジメチルアミノ)ピリジン（０.１０ｇ、０.８４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.２０ｇ、９.２８ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を５０℃に１２時間加熱する。該反応混合物を水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチする。水性層を分取し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を塩酸（１.０Ｍ、１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去して粗製固体を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（２：３））により精製して白色固体として(２Ｒ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート１.２０ｇ（７７％、ｅｅ５０％）を得る。［α］²⁵ _D＝−１０.２３（クロロホルム中ｃ１０.１６、ｅｅ５０％）；Ｒ_f＝０.６８（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（２：３））；融点１０７〜１１１℃；Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｏ₄Ｓについての分析：理論値：Ｃ，６８.４６；Ｈ，５.４７。測定値：Ｃ，６８.１０；Ｈ，５.２７。

実施例６
工程１：６−アリル−５−(ベンジルオキシ)キノリン
６−アリルキノリン−５−オールをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中にて炭酸カリウムおよび臭化ベンジルで処理し、次いで、水性後処理し、酢酸エチルで抽出して６−アリル−５−(ベンジルオキシ)キノリンを得る。

工程２：５−(ベンジルオキシ)−６−［(１Ｅ)−プロパ−１−エニル］キノリン
６−アリル−５−(ベンジルオキシ)キノリンのジクロロメタン中還流溶液をビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)で処理し、次いで、溶媒を除去し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して５−(ベンジルオキシ)−６−［(１Ｅ)−プロパ−１−エニル］キノリンを得る。

工程３：５−(ベンジルオキシ)キノリン−６−カルバルデヒド
塩化メチレン中の５−(ベンジルオキシ)−６−［(１Ｅ)−プロパ−１−エニル］キノリンを過剰のオゾンで−７８℃にて処理し、次いで、ジイソプロピルエチルアミンを添加し、水性後処理し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して５−(ベンジルオキシ)キノリン−６−カルバルデヒドを得る。

工程４：［５−(ベンジルオキシ)キノリン−６−イル］メタノール
５−(ベンジルオキシ)キノリン−６−カルバルデヒドを、実施例４の工程１に記載の手順に従ってメタノール中にて水素化ホウ素ナトリウムで処理して［５−(ベンジルオキシ)キノリン−６−イル］メタノールを得る。

工程５：５−(ベンジルオキシ)−６−ブタ−３−エニルキノリン
［５−(ベンジルオキシ)キノリン−６−イル］メタノールを、実施例１の工程１に記載の手順に従ってジクロロメタン中にて四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理し、次いで、テトラヒドロフラン中にて臭化マグネシウムアリルで処理して５−(ベンジルオキシ)−６−ブタ−３−エニルキノリンを得る。

工程６： (２Ｓ)−４−［５−(ベンジルオキシ)キノリン−６−イル］ブタン−１,２−ジオール
５−(ベンジルオキシ)−６−ブタ−３−エニルキノリンを、実施例１の工程２に記載の手順に従ってＡＤ−ｍｉｘ−αの水：ｔｅｒｔ−ブチルアルコール中懸濁液に添加して(２Ｓ)−４−［５−(ベンジルオキシ)キノリン−６−イル］ブタン−１,２−ジオールを得る。

工程７： (２Ｓ)−４−［５−(ベンジルオキシ)キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシブチル４−メチルベンゼンスルホネート
(２Ｓ)−４−［５−(ベンジルオキシ)キノリン−６−イル］ブタン−１,２−ジオールをピリジン中にてｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理し、次いで、水性後処理し、酢酸エチルで抽出し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(２Ｓ)−４−［５−(ベンジルオキシ)キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシブチル４−メチルベンゼンスルホネートを得る。

工程８： (２Ｓ)−２−ヒドロキシ−４−(５−ヒドロキシキノリン−６−イル)ブチル４−メチルベンゼンスルホネート
(２Ｓ)−４−［５−(ベンジルオキシ)キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシブチル４−メチルベンゼンスルホネートを、実施例９に記載の手順に従ってエタノール中にてパラジウム−炭（１０重量％）で処理して(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−４−(５−ヒドロキシ−キノリン−６−イル)ブチル４−メチルベンゼンスルホネートを得る。

工程９： (２Ｒ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｆ］キノリン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート
(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−４−(５−ヒドロキシキノリン−６−イル)ブチル４−メチルベンゼンスルホネートを、実施例４の手順に従ってトルエン中にてトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルで処理して(２Ｒ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｆ］キノリン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネートを得る。

Claims

（ａ）式（Ｉ）

［式中、
Ｒ⁰は、水素または酸素保護基であり、
Ｒは、酸素保護基または水素であるか、またはＯＲ基は離脱基であり、
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素、ハロゲン原子、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシルもしくはカルボキサミド基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｏ、ＮもしくはＳから独立して選択されるヘテロ原子２個までを環構成員として有していてもよい５員〜７員芳香族基、Ｃ₅〜Ｃ₇員アリールオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₇アルケニル基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するカルボアルコキシ基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するアルカンアミド基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するアルカンスルホンアミド基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するアルカノイルオキシ基、過ハロゲン化Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはアルコキシ基、アミノ基、またはアルキル鎖１つにつき炭素原子１〜６個を有するモノ−もしくはジ−アルキルアミノから選択されるか、または、Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³のうち２つが一緒になって５員〜７員の飽和、部分飽和、不飽和または芳香族炭素環式または架橋炭素環式環を形成する（ここで、該環は、ｉ）Ｓ、ＮまたはＯから選択される環原子２個までを有していてもよいか、ｉｉ）カルボニル基２個までを環構成員として有していてもよいか、または、ｉｉｉ）ハロゲン原子、シアノ、ニトロもしくはヒドロキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される環原子１〜２個を有していてもよい５員〜７員芳香族基、または炭素原子５〜７個を有するスピロ形態の炭素環から各々独立して選択されるＲ⁵置換基１〜２個によって置換されていてもよいか、またはｉ）、ｉｉ）またはｉｉｉ）のいずれかの組み合わせであってよい）］
で示される光学活性ベンゼン化合物を準備すること；
（ｂ）Ｒ⁰がＨではない場合、式（Ｉ）のＯＲ⁰を脱保護して式（ＩＡ）

で示されるフェノール化合物を生成すること；および
（ｃ）少なくとも１つが立体特異的環化反応である１つまたはそれ以上の反応において式（ＩＡ）で示されるフェノールを反応させて、式（ＩＩ）

で示される２−ヒドロキシメチル−クロマンを形成すること
を含む、２−ヒドロキシメチルクロマンの立体選択的合成方法。
式（Ｉ）および（ＩＡ）のＲが水素であり；
立体特異的環化反応の前に式（ＩＡ）で示されるフェノールを臭化水素および酢酸で処理して式（２ｂ）

［式中、Ａｃはアシル基である］
で示される臭素化合物を生成し；
立体特異的環化反応が式（２ｂ）で示される臭素化合物を塩基で処理することを含む、
請求項１記載の方法。
式（Ｉ）および（ＩＡ）のＲが酸素保護基であるか、または、式（Ｉ）および（ＩＡ）のＯＲ基が離脱基であり、立体特異的環化反応が式（ＩＡ）で示されるフェノールをトリフェニルホスフィンおよびアソジカルボン酸ジエチルで処理して式（ＩＩ）で示される化合物を生成することを含む、請求項１記載の方法。
ＯＲがトシラートである、請求項３記載方法。
式（Ｉ）で示される化合物が、式（１ｅ）

で示されるブテン化合物をオスミウム触媒化不斉ジヒドロキシル化して式（ＩＢ）

で示される化合物を生成すること［式中、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１における定義と同じである］；および
Ｒ⁰がＨではない場合、式（Ｉ）のＯＲ⁰を脱保護してもよいこと；
さらに、式（Ｉ）のＯＲ⁰基を脱保護する前に、式（ＩＢ）で示される化合物を離脱基試薬または酸素保護基試薬で処理して式（３ａ）

［式中、Ｒ⁴は酸素保護基であるか、または、ＯＲ⁴基は離脱基である］
で示される化合物を形成してもよいこと
を含む１つまたはそれ以上の反応によって形成される、請求項１〜４いずれか１項記載の方法。
式（１ｅ）で示されるブテン化合物が、式（１ｂ）

で示される化合物から、少なくとも１つが分子内アリル化反応である１つまたはそれ以上の反応において形成される、請求項５記載の方法。
少なくとも約３０％のエナンチオマー過剰率を有する式（Ｉ）で示される化合物が準備される、請求項１〜６いずれか１項記載の方法。
形成された式（ＩＩ）で示される２−ヒドロキシメチル−クロマンが少なくとも約３０％のエナンチオマー過剰率を有する、請求項１〜６いずれか１項記載の方法。
式（ＩＩ）で示される２−ヒドロキシメチル−クロマンをさらに反応させて２−アミノメチル−クロマン化合物またはアザヘテロサイクリルメチルクロマン化合物を形成する、請求項１〜８いずれか１項記載の方法。
ａ）式（２ａ）

で示される光学活性トリオール化合物を臭化水素および酢酸で処理して式（２ｂ）

［式中、Ａｃはアシルである］
で示される光学活性化合物を形成すること；および
ｂ）式（２ｂ）で示される化合物を塩基で処理して、式（２ｃ）

［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素、ハロゲン原子、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシルもしくはカルボキサミド基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｏ、ＮもしくはＳから独立して選択されるヘテロ原子２個までを環構成員として有していてもよい５員〜７員芳香族基、Ｃ₅〜Ｃ₇員アリールオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₇アルケニル基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するカルボアルコキシ基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するアルカンアミド基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するアルカンスルホンアミド基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するアルカノイルオキシ基、過ハロゲン化Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはアルコキシ基、アミノ基、またはアルキル鎖１つにつき炭素原子１〜６個を有するモノ−もしくはジ−アルキルアミノから選択されるか、または、Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³のうち２つが一緒になって、５員〜７員の飽和、部分飽和、不飽和、または芳香族炭素環式または架橋炭素環式環を形成する（ここで、該環は、ｉ）Ｓ、ＮまたはＯから選択される環原子２個までを環原子として有していてもよいか；ｉｉ）カルボニル基２個までを環構成員として有していてもよいか；またはｉｉｉ）ハロゲン原子、シアノ、ニトロもしくはヒドロキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキコシ基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される環原子１〜２個を有していてもよい５員〜７員芳香族基、または炭素原子５〜７個を有するスピロ形態の炭素環から独立して選択されるＲ⁵置換基１〜２個により置換されていてもよいか、またはｉ）、ｉｉ）またはｉｉｉ）の組み合わせであってもよい）］
で示される光学活性化合物を立体特異的に生成すること
を含む、２−ヒドロキシメチル−クロマンの合成方法。
さらに、式（ＩＢ）

［式中、Ｒ⁰は酸素保護基を表し、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１０における定義と同じである］
で示されるブタンジオールを脱保護してＲ⁰をＨに置き換えることを含む反応により式（２ａ）で示されるトリオール化合物を生成することを含む、請求項１０記載の方法。
ａ）式（３ａ）

で示される光学活性化合物を脱保護してＲ⁰をＨに置き換え、式（３ｂ）

で示されるフェノール化合物を生成すること［式中、
Ｒ⁰は酸素保護基であり；
Ｒ⁴は、酸素保護基であるか、またはＯＲ⁴基は離脱基であり；
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素、ハロゲン原子、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシルもしくはカルボキサミド基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｏ、ＮもしくはＳから独立して選択されるヘテロ原子２個までを環構成員として有していてもよい５員〜７員芳香族基、Ｃ₅〜Ｃ₇員アリールオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₇アルケニル基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するカルボアルコキシ基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するアルカンアミド基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するアルカンスルホンアミド基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するアルカノイルオキシ基、過ハロゲン化Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはアルコキシ基、アミノ基、またはアルキル鎖１つにつき炭素原子１〜６個を有するモノ−もしくはジ−アルキルアミノから選択されるか、または、Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³のうち２つが一緒になって５員〜７員の飽和、部分飽和、不飽和、または芳香族炭素環式または架橋炭素環式環を形成する（ここで、該環は、ｉ）Ｓ、ＮまたはＯから選択される環原子２個までを環原子として有していてもよいか；ｉｉ）カルボニル基２個までを環構成員として有していてもよいか；またはｉｉｉ）ハロゲン原子、シアノ、ニトロもしくはヒドロキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキコシ基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される環原子１〜２個を有していてもよい５員〜７員芳香族基、または炭素原子５〜７個を有するスピロ形態の炭素環から各々独立して選択されるＲ⁵置換基１〜２個により置換されていてもよいか、またはｉ）、ｉｉ）またはｉｉｉ）の組み合わせであってもよい］；および
ｂ）式（３ｂ）で示されるフェノール化合物をトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルで処理して、式（３ｃ）

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は上記定義と同じである］
で示される光学活性クロマン化合物を立体特異的に生成すること
を含む、２−ヒドロキシメチル−クロマンの合成方法。
式（３ａ）で示される化合物が、式（ＩＢ）

［式中、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１２における定義と同じである］
で示される化合物を離脱基試薬または酸素保護基試薬で処理することを含む反応により形成される、請求項１２記載の方法。
ＯＲ⁴がトシラートであり、試薬がｐ−トルエンスルホニルクロリドである、請求項１３記載の方法。
さらに、式（３ｃ）で示されるクロマン化合物を処理してＲ⁴をＨに置き換えるかまたはＯＲ⁴をＯＨに置き換えることを含む、請求項１２〜１４いずれか１項記載の方法。
式（ＩＩ）で示される２−ヒドロキシメチル−クロマンをさらに反応させて２−アミノメチル−クロマン化合物またはアザヘテロサイクリルメチルクロマン化合物を形成する、請求項１０〜１５いずれか１項記載の方法。