KR101839160B1

KR101839160B1 - 옥사졸 화합물의 합성 중간체 및 그의 제조 방법

Info

Publication number: KR101839160B1
Application number: KR1020127021820A
Authority: KR
Inventors: 아키히로 야마모토; 고이치 신하마; 노부히사 후지타; 신지 아키; 신 오가사와라; 나오토 우츠미
Original assignee: 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2010-01-29
Filing date: 2011-01-28
Publication date: 2018-03-15
Also published as: TW201200523A; EP2528896A1; CN102725269B; IL220754A; US8598358B2; WO2011093529A1; JP5818802B2; CN102725269A; MY156360A; PL2528896T3; NZ601239A; EG26595A; AU2011211311A1; US20120302757A1; ZA201204802B; ES2509946T3; DK2528896T3; AR080287A1; PT2528896E; HRP20141087T1

Abstract

본 발명의 목적은 옥사졸 화합물을 고 수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 상기 목적은 화학식 11로 표시되는 화합물에 의해 달성될 수 있다.
<화학식 11>

여기서, R¹은 수소 원자 또는 저급-알킬 기이고;
R²는
(A1a) 페닐 모이어티 상에 하나 이상의 할로겐-치환된 저급-알콕시 기로 치환된 페녹시 기,
(A1b) 페닐 모이어티 상에 하나 이상의 할로겐-치환된 저급-알킬 기로 치환된 페녹시-치환된 저급-알킬 기,
(A1c) 페닐 모이어티 상에 할로겐으로 치환된 페닐-치환된 저급-알콕시 저급-알킬 기,
(A1d) 페닐 모이어티 상에 하나 이상의 할로겐-치환된 저급-알콕시 기로 치환된 페닐-치환된 저급-알킬 기,
(A1e) 하나 이상의 할로겐-치환된 저급-알콕시 기로 치환된 페닐 기 및 저급-알킬 기로 치환된 아미노 기, 및
(A1f) 페닐 모이어티 상에 하나 이상의 할로겐-치환된 저급-알콕시 기로 치환된 페닐-치환된 저급-알콕시 기
로부터 선택된 치환기로 4-위치에서 치환된 1-피페리딜 기이고;
n은 1 내지 6의 정수이고;
X³은 유기 술포닐옥시 기이다.

Description

옥사졸 화합물의 합성 중간체 및 그의 제조 방법{SYNTHETIC INTERMEDIATE OF OXAZOLE COMPOUND AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME}

본 발명은 옥사졸 화합물의 합성 중간체, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

하기 화학식 1로 표시되는 2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 화합물 또는 그의 염은 항결핵제로서 유용하다 (특허 문헌 1, 2 및 3).

<화학식 1>

화학식 1에서, R¹은 수소 원자 또는 저급-알킬 기이고;

R²는

(A1a) 페닐 모이어티 상에 하나 이상의 할로겐-치환된 저급-알콕시 기로 치환된 페녹시 기,

(A1b) 페닐 모이어티 상에 하나 이상의 할로겐-치환된 저급-알킬 기로 치환된 페녹시-치환된 저급-알킬 기,

(A1c) 페닐 모이어티 상에 할로겐으로 치환된 페닐-치환된 저급-알콕시 저급-알킬 기,

(A1d) 페닐 모이어티 상에 하나 이상의 할로겐-치환된 저급-알콕시 기로 치환된 페닐-치환된 저급-알킬 기,

(A1e) 하나 이상의 할로겐-치환된 저급-알콕시 기로 치환된 페닐 기 및 저급-알킬 기로 치환된 아미노 기, 및

(A1f) 페닐 모이어티 상에 하나 이상의 할로겐-치환된 저급-알콕시 기로 치환된 페닐-치환된 저급-알콕시 기

로부터 선택된 치환기로 4-위치에서 치환된 1-피페리딜 기이고;

n은 1 내지 6의 정수이다.

이들 특허 문헌은 앞서 언급한 2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 화합물의 제조 방법으로서 하기 반응식 A 및 B를 개시하고 있다.

<반응식 A>

여기서, R¹은 수소 원자 또는 저급-알킬 기이고; R²는 치환된 피페리딜 기 또는 치환된 피페라지닐 기이고; X¹은 할로겐 원자 또는 니트로 기이다.

<반응식 B>

여기서, X²는 할로겐이거나 할로겐과 유사한 치환 반응을 일으키는 기이고; n은 1 내지 6의 정수이고; R¹, R² 및 X¹은 반응식 A에서와 같다.

화학식 1a로 표시되는 옥사졸 화합물, 즉 2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후에, 이 화합물은 간단히 "화합물 1a"로 지칭될 수 있음)은, 예를 들어 하기 반응식 C로 나타낸 방법에 의해 제조된다 (특허 문헌 3). 본 명세서에서, "옥사졸 화합물"이란 용어는 분자 내에 옥사졸 고리 또는 옥사졸린 고리 (디히드로옥사졸 고리)를 함유하는 화합물을 포함하는 옥사졸 유도체를 의미한다.

<화학식 1a>

<반응식 C>

그러나, 앞서 언급한 방법은 목적하는 화합물의 수율 면에서 만족스럽지 못하다. 예를 들어, 반응식 C의 방법은 목적하는 옥사졸 화합물 (1a)이 화합물 (2a)로부터 35.9%만큼 낮은 수율로 수득되게 한다. 따라서, 산업상 유리한 방법으로 상기 화합물을 제조하는 대안적인 방법이 요구된다.

인용 목록

특허 문헌

PTL 1: WO2004/033463

PTL 2: WO2004/035547

PTL 3: WO2008/140090

본 발명의 목적은 화합물 1a를 비롯한 화학식 1로 표시되는 옥사졸 화합물을 고 수율 및 고 순도 (특히, 고 광학 순도)로 제조하는데 유용한 신규한 합성 중간체, 및 그 합성 중간체의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 광범위한 연구를 수행하였고, 합성 중간체로서 하기 기재된 화합물을 사용하고, 그리고 상기 합성 중간체를 사용한 제조 방법을 사용함으로써, 화학식 1로 표시되는 목적하는 옥사졸 화합물이 고 수율 및 고 순도로 제조될 수 있음을 발견하였다. 본 발명은 이들 발견에 따라 수행되었다.

보다 구체적으로, 본 발명은 다음의 측면 등을 제공한다.

항목 1

화학식 11로 표시되는 화합물.

<화학식 11>

여기서, R¹은 수소 원자 또는 저급-알킬 기이고;

R²는

n은 1 내지 6의 정수이고;

X³은 유기 술포닐옥시 기이다.

항목 2

화학식 10으로 표시되는 화합물을 유기 술폰산과 반응시키는 것을 포함하는, 항목 1의 화합물의 제조 방법.

<화학식 10>

여기서, R¹, R² 및 n은 항목 1에서와 같다.

항목 3

화학식 10으로 표시되는 화합물.

<화학식 10>

여기서, R¹, R² 및 n은 항목 1에서와 같다.

항목 4

화학식 9로 표시되는 화합물을 화학식 2로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 항목 3의 화합물의 제조 방법.

<화학식 9>

여기서, X¹은 이탈기이고, R¹ 및 n은 항목 1에서와 같다.

<화학식 2>

여기서, R²는 항목 1에서와 같다.

항목 5

화학식 9로 표시되는 화합물을 화학식 9-i로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 9-ii로 표시되는 화합물을 수득하고, 화학식 9-ii로 표시되는 화합물을 화학식 2로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 9-iii로 표시되는 화합물을 수득하고, 화학식 9-iii로 표시되는 화합물을 탈보호에 적용하는 것을 포함하는, 항목 3의 화합물의 제조 방법.

<화학식 9>

여기서, X¹은 이탈기이고, R¹ 및 n은 항목 1에서 정의한 바와 같다.

<화학식 9-i>

여기서, R^A는 치환기 또는 치환기들을 가질 수 있는 저급-알킬 기 또는 페닐 기이고; R^B는 수소 원자 또는 저급-알킬 기이고, R^A 및 R^B는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.

<화학식 9-ii>

여기서, R¹, X¹, n, R^A 및 R^B는 상기와 같다.

<화학식 2>

여기서, R²는 항목 1에서 정의한 바와 같다.

<화학식 9-iii>

여기서, R¹, R², n, R^A 및 R^B는 상기와 같다.

항목 6

항목 1의 화합물을 에폭시화 반응에 적용하는 것을 포함하는, 화학식 12로 표시되는 화합물의 제조 방법.

<화학식 12>

여기서, R¹, R² 및 n은 항목 1에서와 같다.

항목 7

(a) 항목 1의 화합물을 에폭시화 반응에 적용하여 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계,

(b) 화학식 12로 표시되는 화합물을 화학식 8로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 13으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계,

(c) 화학식 13으로 표시되는 화합물을 고리 폐쇄 반응에 적용하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계

를 포함하는, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법.

<화학식 1>

여기서, R¹, R² 및 n은 항목 1에서와 같다.

<화학식 12>

여기서, R¹, R² 및 n은 항목 1에서와 같다.

<화학식 8>

여기서, X²는 할로겐 원자이다.

<화학식 13>

여기서, R¹, R², X² 및 n은 상기에 기재된 바와 같다.

또한, 본 발명은 다음의 방법을 제공한다.

항목 7. (a) 화학식 9로 표시되는 화합물을 화학식 2로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계,

(b) 화학식 10으로 표시되는 화합물을 유기 술폰산과 반응시켜 화학식 11로 표시되는 화합물을 제조하는 단계,

(c) 화학식 11로 표시되는 화합물을 에폭시화 반응에 적용하여 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계,

(d) 화학식 12로 표시되는 화합물을 화학식 8로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 13으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계,

(e) 화학식 13으로 표시되는 화합물을 고리 폐쇄 반응에 적용하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계

를 포함하는, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법.

<화학식 1>

여기서, R¹은 수소 원자 또는 저급-알킬 기이고;

R²는

n은 1 내지 6의 정수이다.

<화학식 9>

여기서, X¹은 이탈기이고, R¹ 및 n은 항목 1에서와 같다.

<화학식 2>

여기서, R²는 항목 1에서와 같다.

<화학식 10>

여기서, R¹, R² 및 n은 상기와 같다.

<화학식 11>

여기서, X³은 유기 술포닐옥시 기이고, R¹, R² 및 n은 상기와 같다.

<화학식 12>

여기서, R¹, R² 및 n은 상기와 같다.

<화학식 8>

여기서, X²는 할로겐 원자이다.

<화학식 13>

여기서, R¹, R², X² 및 n은 상기와 같다.

<화학식 1>

여기서, R¹, R² 및 n은 상기와 같다.

본 명세서에 기재된 각각의 용어는 구체적으로 다음과 같다.

본 명세서에서, "실온"이란 용어는, 예를 들어 10℃ 내지 35℃ 범위 내의 온도를 의미한다.

1-피페리딜 기의 "4-위치에서"란 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 같이 하기 숫자 4로 나타낸 위치를 의미한다.

본 명세서에 기재된 각각의 기는 구체적으로 다음과 같다.

할로겐 원자 (또는 할로겐)는 플루오린 원자, 염소 원자, 브로민 원자 및 아이오딘 원자를 포함한다.

저급-알콕시 기는, 예를 들어 1개 내지 6개의 탄소 원자 (바람직하게는, 1개 내지 4개의 탄소 원자)를 갖는 선형 또는 분지형 알콕시 기를 포함한다. 보다 구체적으로, 이들은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜틸옥시, 1-에틸프로폭시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, n-헥실옥시, 1,2,2-트리메틸프로폭시, 3,3-디메틸부톡시, 2-에틸부톡시, 이소헥실옥시 및 3-메틸펜틸옥시 기를 포함한다.

할로겐-치환된 저급-알콕시 기는 1개 내지 7개, 바람직하게는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 상기 언급한 바와 같은 저급-알콕시 기를 포함한다. 보다 구체적으로, 이들은 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 브로모메톡시, 디브로모메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 헵타플루오로프로폭시, 헵타플루오로이소프로폭시, 3-클로로프로폭시, 2-클로로프로폭시, 3-브로모프로폭시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 4,4,4,3,3-펜타플루오로부톡시, 4-클로로부톡시, 4-브로모부톡시, 2-클로로부톡시, 5,5,5-트리플루오로펜틸옥시, 5-클로로펜틸옥시, 6,6,6-트리플루오로헥실옥시 및 6-클로로헥실옥시 기를 포함한다.

페닐 모이어티 상에 하나 이상의 할로겐-치환된 저급-알콕시 기로 치환된 페녹시 기는, 예를 들어 상기 언급한 바와 같이 페닐 모이어티 상에 1개 이상 내지 3개 (바람직하게는 1개)의 할로겐-치환된 저급-알콕시 기로 치환된 페녹시 기를 포함한다.

저급-알킬 기는 1개 내지 6개의 탄소 원자 (바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소 원자)를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 기를 포함한다. 보다 구체적으로, 이들은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1-에틸프로필, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 1,2,2-트리메틸프로필, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 이소헥실 및 3-메틸펜틸 기를 포함한다.

할로겐-치환된 저급-알킬 기는 1개 내지 7개, 바람직하게는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 상기 언급한 바와 같은 저급-알킬 기를 포함한다. 보다 구체적으로, 이들은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 브로모메틸, 디브로모메틸, 디클로로플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로이소프로필, 3-클로로프로필, 2-클로로프로필, 3-브로모프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 4,4,4,3,3-펜타플루오로부틸, 4-클로로부틸, 4-브로모부틸, 2-클로로부틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 5-클로로펜틸, 6,6,6-트리플루오로헥실 및 6-클로로헥실 기를 포함한다.

페녹시-치환된 저급-알킬 기는, 예를 들면 하나의 페녹시 기로 치환된 상기 언급한 바와 같은 저급-알킬 기이다. 보다 구체적으로, 이들은 페녹시메틸, 2-페녹시에틸, 1-페녹시에틸, 2-페녹시에틸, 2-페녹시-1-메틸에틸, 2-페녹시-1-에틸에틸, 3-페녹시프로필 및 4-페녹시부틸 기를 포함한다.

페닐 모이어티 상에 하나 이상의 할로겐-치환된 저급-알킬 기로 치환된 페녹시-치환된 저급-알킬 기는, 예를 들어 상기 언급한 바와 같이 1개 내지 3개 (바람직하게는 1개)의 할로겐-치환된 저급-알킬 기로 치환된 상기 언급한 바와 같은 페녹시-치환된 저급-알킬 기를 포함한다.

저급-알콕시 저급-알킬 기는, 예를 들면 상기 언급한 바와 같이 하나의 저급-알콕시 기로 치환된 상기 언급한 바와 같은 저급-알킬 기이다. 보다 구체적으로, 이들은 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2-이소부톡시에틸, 2,2-디메톡시에틸, 2-메톡시-1-메틸에틸, 2-메톡시-1-에틸에틸, 3-메톡시프로필, 3-에톡시프로필, 3-이소부톡시프로필, 3-n-부톡시프로필, 4-n-프로폭시부틸, 1-메틸-3-이소부톡시프로필, 1,1-디메틸-2-n-펜틸옥시에틸, 5-n-헥실옥시펜틸, 6-메톡시헥실, 1-에톡시이소프로필 및 2-메틸-3-메톡시프로필 기를 포함한다.

페닐-치환된 저급-알콕시 저급-알킬 기는, 예를 들면 저급-알콕시 기 상에 하나의 페닐 기로 치환된 상기 언급한 바와 같은 저급-알콕시 저급-알킬 기이다. 보다 구체적으로, 이들은 벤질옥시메틸, (2-페닐에톡시)메틸, (1-페닐에톡시)메틸, 3-(3-페닐프로폭시)프로필, 4-(4-페닐부톡시)부틸, 5-(5-페닐펜틸옥시)펜틸, 6-(6-페닐헥실옥시)헥실, 1,1-디메틸-(2-페닐에톡시)에틸, 2-메틸-3-(3-페닐프로폭시)프로필, 2-벤질옥시에틸, 1-벤질옥시에틸, 3-벤질옥시프로필, 4-벤질옥시부틸, 5-벤질옥시펜틸 및 6-벤질옥시헥실 기를 포함한다.

페닐 모이어티 상에 할로겐으로 치환된 페닐-치환된 저급-알콕시 저급-알킬 기는, 예를 들어 1개 내지 7개, 더욱 바람직하게는 1개 내지 3개의 할로겐 원자를 갖는 상기 언급한 바와 같은 페닐-치환된 저급-알콕시 저급-알킬 기를 포함한다.

페닐-치환된 저급-알킬 기는, 예를 들면 하나의 페닐 기로 치환된 상기 언급한 바와 같은 저급-알킬 기이다. 보다 구체적으로, 이들은 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 1,1-디메틸-2-페닐에틸, 1,1-디메틸-3-페닐프로필, 3-페닐프로필 및 4-페닐부틸 기를 포함한다.

페닐 모이어티 상에 하나 이상의 할로겐-치환된 저급-알콕시 기로 치환된 페닐-치환된 저급-알킬 기는, 예를 들어 상기 언급한 바와 같이 1개 내지 3개 (바람직하게는 1개)의 할로겐-치환된 저급-알콕시 기로 치환된 상기 언급한 바와 같은 페닐-치환된 저급-알킬 기를 포함한다.

하나 이상의 할로겐-치환된 저급-알콕시 기로 치환된 페닐 기는, 예를 들어 상기 언급한 바와 같이 1개 내지 3개 (바람직하게는 1개)의 할로겐-치환된 저급-알콕시 기로 치환된 페닐 기를 포함한다. 하나 이상의 할로겐-치환된 저급-알콕시 기로 치환된 페닐 기는, 예를 들어 1개 내지 3개 (바람직하게는 1개)의 할로겐-치환된 저급-알콕시 기로 치환된 페닐 기를 포함한다.

하나 이상의 할로겐-치환된 저급-알콕시 기로 치환된 페닐 기 및 저급-알킬 기로 치환된 아미노 기는, 예를 들어 상기 언급한 바와 같은 하나 이상의 할로겐-치환된 저급-알콕시 기로 치환된 하나의 페닐 기 및 상기 언급한 바와 같은 하나의 저급-알킬 기로 치환된 아미노 기를 포함한다.

페닐-치환된 저급-알콕시 기는, 예를 들면 하나의 페닐 기로 치환된 상기 언급한 바와 같은 저급-알콕시 기이다. 보다 구체적으로, 이들은 벤질옥시, 1-페닐에톡시, 2-페닐에톡시, 1-메틸-1-페닐에톡시, 1,1-디메틸-2-페닐에톡시, 1,1-디메틸-3-페닐프로폭시, 3-페닐프로폭시 및 4-페닐부톡시 기를 포함한다.

페닐 모이어티 상에 하나 이상의 할로겐-치환된 저급-알콕시 기로 치환된 페닐-치환된 저급-알콕시 기는, 예를 들어 상기 언급한 바와 같이 1개 내지 3개 (바람직하게는 1개)의 할로겐-치환된 저급-알콕시 기로 치환된 상기 언급한 바와 같은 페닐-치환된 저급 알콕시 기를 포함한다.

본 발명의 한 측면인, 화학식 1로 표시되는 옥사졸 화합물의 제조 방법은 하기에서 설명된다. 다른 측면도 이 설명에 의해 이해될 수 있다.

본 발명의 화학식 1로 표시되는 옥사졸 화합물의 제조 방법은 다음의 반응식 D에서 개략적으로 보여주고 있다.

<반응식 D>

반응식 D에서, R¹, R², X¹, X², X³ 및 n은 상기와 같다.

화학식 1로 표시되는 옥사졸 화합물의 제조 방법의 한 측면은 하기 기재된 단계 1 내지 5를 포함한다.

단계 1: 화학식 9로 표시되는 화합물을 화학식 2로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계.

<화학식 9>

여기서, R¹은 수소 원자 또는 저급-알킬 기이고, n은 1 내지 6의 정수이고, X¹은 이탈기이다.

<화학식 2>

여기서, R²는

로부터 선택된 치환기로 4-위치에서 치환된 1-피페리딜 기이다.

<화학식 10>

여기서, R¹, R² 및 n은 상기와 같다.

단계 2: 화학식 10으로 표시되는 화합물을 유기 술폰산과 반응시켜 화학식 11로 표시되는 화합물을 제조하는 단계.

<화학식 11>

단계 3: 화학식 11로 표시되는 화합물을 에폭시화 반응에 적용하여 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계.

<화학식 12>

여기서, R¹, R² 및 n은 상기와 같다.

단계 4: 화학식 12로 표시되는 화합물을 화학식 8로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 13으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계.

<화학식 8>

여기서, X²는 할로겐 원자이다.

<화학식 13>

여기서, R¹, R², X² 및 n은 상기와 같다.

단계 5: 화학식 13으로 표시되는 화합물을 고리 폐쇄 반응에 적용하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계.

<화학식 1>

여기서, R¹, R² 및 n은 상기와 같다.

각각의 단계는 하기에 상세히 설명되어 있다.

<단계 1>

화학식 10으로 표시되는 화합물은 화학식 9로 표시되는 화합물을 화학식 2로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 제조된다.

화학식 9에서 X¹로 표시되는 이탈기의 예에는 할로겐 원자, 할로겐-치환된 또는 비치환된 저급 알칸술포닐옥시 기, 치환된 또는 비치환된 아릴술포닐옥시 기 등이 포함된다. 이들 중에서, 할로겐 원자가 바람직하다. 할로겐-치환된 또는 비치환된 저급 알칸술포닐옥시 기는, 구체적으로 예를 들면 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알칸술포닐옥시 기, 예컨대 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, n-프로판술포닐옥시, 이소프로판술포닐옥시, n-부탄술포닐옥시, tert-부탄술포닐옥시, n-펜탄술포닐옥시, n-헥산술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 및 2,2,2-트리플루오로에탄술포닐옥시 기이다.

치환된 또는 비치환된 아릴술포닐옥시 기는, 예를 들어 각각이 벤젠 고리 상에, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 기, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알콕시 기, 니트로 기 및 할로겐 원자로 이루어진 군 중에서 선택된 치환기를 1개 내지 3개 가질 수 있는 페닐술포닐옥시 및 나프틸술포닐옥시 기가 포함된다. 치환기 또는 치환기들을 가질 수 있는 페닐술포닐옥시 기는, 구체적으로 예를 들면 페닐술포닐옥시, 4-메틸페닐술포닐옥시, 2-메틸페닐술포닐옥시, 4-니트로페닐술포닐옥시, 4-메톡시페닐술포닐옥시, 2-니트로페닐술포닐옥시 및 3-클로로페닐술포닐옥시 기이다. 나프틸술포닐옥시 기는, 구체적으로 예를 들면 α-나프틸술포닐옥시 및 β-나프틸술포닐옥시 기이다.

화학식 9로 표시되는 화합물과 화학식 2로 표시되는 화합물의 반응은 용매 없이 또는 비활성 용매 중에서, 전이 금속 화합물 및 리간드의 존재 하에, 및 염기성 화합물의 존재 또는 그의 부재 하에 수행된다.

이 단계에서, 전이 금속 및 리간드의 사용이 필수적이다. 이들을 조합하여 촉매로서 반응 시스템에 첨가한다. 첨가 방법에 관해서는, 전이 금속 및 리간드를 반응 시스템에 개별적으로 첨가할 수 있거나, 또는 그의 착물을 상기 시스템에 첨가할 수도 있다.

전이 금속 화합물의 예에는 8족 내지 11족 원소를 포함하는 화합물이 포함된다. 그의 바람직한 예에는 니켈 화합물, 팔라듐 화합물 및 구리 화합물이 포함된다. 이들 중에서, 팔라듐 화합물이 가장 바람직하다. 팔라듐 화합물은 특별히 제한되지 않고, 그의 예에는 4가 팔라듐 화합물, 예컨대 나트륨 헥사클로로팔라듐 (IV) 산 4수화물 및 칼륨 헥사클로로팔라듐 (IV) 산; 2가 팔라듐 화합물, 예컨대 팔라듐 (II) 클로라이드, 팔라듐 (II) 브로마이드, 팔라듐 (II) 아세테이트, 팔라듐 (II) 아세틸아세토네이트, 디클로로비스(벤조니트릴)팔라듐 (II), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 및 디클로로(시클로옥타-1,5-디엔)팔라듐 (II); 0가 팔라듐 화합물, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)의 클로로포름 착물 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0); 등이 포함된다. 이들 중에서, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)의 클로로포름 착물이 바람직하다.

리간드의 예에는 포스핀, N-헤테로시클릭 카르벤 등이 포함된다. 포스핀은 특별히 제한되지 않고, 그의 예에는 한자리 포스핀, 예컨대 트리이소프로필포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노-2'-메틸비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노-1,1'-비나프틸, 2'-디시클로헥실포스피노-2,6-디메톡시-3-술포나토-1,1'-비페닐 히드레이트 나트륨 염, 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2'-메틸비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 2-디페닐포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 5-(디-tert-부틸포스피노)-1',3',5'-트리페닐-1'H-[1,4']-비피라졸, 2-(디-tert-부틸포스피노)-1-페닐-1H-피롤, 및 2-(디-tert-부틸포스피노)-1-페닐-1H-인돌; 두자리 포스핀, 예컨대 1,2-비스(디페닐포스피노)벤젠, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 및 1,1-(디페닐포스피노)페로센이 포함된다. 이들 중에서, 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 5-(디-tert-부틸포스피노)-1',3',5'-트리페닐-1'H-[1,4']-비피라졸, 2-디-tert-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 및 2-(디-tert-부틸포스피노)-1-페닐-1H-피롤이 더욱 바람직하고, 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐이 가장 바람직하다.

N-헤테로시클릭 카르벤은 구체적으로 제한되지 않고, 그의 예에는 1,3-(비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸리늄 클로라이드, 1,3-(비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸륨 클로라이드, 1,3-(비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸리늄 클로라이드, 1,3-(비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸륨 클로라이드 등이 포함된다.

전이 금속 화합물 및 리간드의 착물의 예에는 팔라듐 착물이 포함된다. 팔라듐 착물은 구체적으로 제한되지 않고, 그의 예에는 나프토퀴논-[1,3-비스(디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴]팔라듐 (0), 나프토퀴논-[1,3-비스(메시틸)이미다졸-2-일리덴]팔라듐 (0), 알릴클로로-[1,3-비스(디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴]팔라듐 (II), 알릴클로로-[1,3-비스(디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴]팔라듐 (II), 알릴클로로-[1,3-비스(메시틸)이미다졸-2-일리덴]팔라듐 (II), 알릴클로로-[1,3-비스(디이소프로필페닐)-2-이미다졸리딘일리덴]팔라듐 (II), 페닐알릴클로로-[1,3-비스(디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴]팔라듐 (II), 페닐알릴클로로-[1,3-비스(디이소프로필페닐)-2-이미다졸리딘일리덴]팔라듐 (II), 디클로로-[1,3-비스(디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴]팔라듐 (II) 이량체, 디클로로-(1,2-비스(디페닐포스피노)페로센일)팔라듐 (II), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐 (II), 디클로로-(1,5-시클로옥타디엔)-팔라듐 (II) 등이 포함된다.

비활성 용매에는 단일 또는 혼합된 용매, 예를 들어 물; 에테르 용매, 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 지방족 탄화수소 용매, 예컨대 헥산 및 헵탄; 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 저급 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 tert-부탄올; 케톤 용매, 예컨대 아세톤 및 메틸 에틸 케톤; 및 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO), 헥사메틸포스포르산 트리아미드 및 아세토니트릴이 포함된다. 방향족 탄화수소 용매가 바람직하다.

염기성 화합물로서, 공지된 다양한 화합물이 사용될 수 있고, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 및 수산화리튬; 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 탄산리튬; 알칼리 금속 탄산수소염, 예컨대 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨; 알칼리 금속, 예컨대 나트륨 및 칼륨; 무기 염기, 예컨대 나트륨 아미드, 수소화나트륨 및 수소화칼륨; 알칼리 금속 알콕시드류, 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드; 및 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리메틸아민, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7 (DBU) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO)이 포함된다.

이들 염기성 화합물은 단독으로 또는 둘 이상의 혼합물로서 사용된다.

더욱 바람직한 예는 알칼리 금속 알콕시드류, 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드; 및 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨, 또는 트리부틸아민 및 수산화칼륨의 혼합된 염기이다.

사용되는 전이 금속 화합물의 양은 보통 화학식 2로 표시되는 화합물의 몰 당 0.0001 내지 1 몰, 바람직하게는 0.001 내지 0.1 몰이다.

사용되는 리간드의 양은 보통 화학식 2로 표시되는 화합물의 몰 당 0.00005 내지 10 몰, 바람직하게는 0.001 내지 0.4 몰이다. 또한, 사용되는 리간드의 양은 보통 전이 금속 화합물의 몰 당 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 4 몰이다.

사용되는 염기성 화합물의 양은 보통 화학식 2로 표시되는 화합물의 몰 당 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 0.5 내지 6 몰이다.

상기 반응은 상압에서; 질소 또는 아르곤과 같은 비활성 기체 분위기에서; 또는 가압 하에 수행될 수 있다.

화학식 9로 표시되는 화합물은 화학식 2로 표시되는 화합물의 몰 당 0.5 몰 이상, 바람직하게는 약 0.5 내지 5 몰의 양으로 사용된다.

상기 반응의 반응 온도는 보통 실온 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 150℃이다. 반응 시간은 보통 약 1 내지 30시간이다.

<단계 2>

화학식 11로 표시되는 화합물은 화학식 1로 표시되는 화합물을 유기 술폰산과 반응시킴으로써 제조된다.

화학식 10으로 표시되는 화합물과 유기 술폰산의 반응은 용매 없이, 또는 비활성 용매 중에서; 및 염기성 화합물의 존재 또는 그의 부재 하에 수행된다.

유기 술폰산의 예에는 메탄 술폰산, 파라톨루엔 술폰산, 트리플루오로메탄 술폰산, 니트로벤젠 술폰산 (오르토-, 메타-, 파라-), 2,4,6-트리메틸벤젠 술폰산 및 2,4,6-트리이소프로필벤젠 술폰산이 포함된다. 유기 술폰산은 바람직하게는 산 할라이드 (더욱 바람직하게는 클로라이드)의 형태로 사용된다.

X³으로 표시되는 유기 술포닐옥시 기는 유기 술폰산으로부터 유래된 기이다. 유기 술포닐옥시 기의 예에는 메탄술포닐옥시 (메실옥시), 파라톨루엔술포닐옥시 (토실옥시), 트리플루오로메탄술포닐옥시, 니트로벤젠술포닐옥시 (오르토-, 메타-, 파라-), 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐옥시 및 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐옥시가 포함된다.

비활성 용매에는 단일 또는 혼합된 용매, 예를 들어 물; 에테르 용매, 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 에스테르 용매, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 t-부틸 아세테이트; 지방족 탄화수소 용매, 예컨대 헥산 및 헵탄; 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 저급 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 tert-부탄올; 케톤 용매, 예컨대 아세톤 및 메틸 에틸 케톤; 및 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO), 헥사메틸포스포르산 트리아미드 및 아세토니트릴이 포함된다. 시클로펜틸 메틸 에테르, 에틸 아세테이트 및 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)가 바람직하다.

염기성 화합물로서, 공지된 다양한 화합물이 사용될 수 있고, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 및 수산화리튬; 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 탄산리튬; 알칼리 금속 탄산수소염, 예컨대 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨; 알칼리 금속, 예컨대 나트륨 및 칼륨; 무기 염기, 예컨대 나트륨 아미드, 수소화나트륨 및 수소화칼륨; 알칼리 금속 알콕시드류, 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드; 및 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리메틸아민, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7 (DBU) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO)가 포함된다.

염기성 화합물은 보통 화학식 10으로 표시되는 화합물의 몰 당 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 0.5 내지 6 몰의 양으로 사용된다.

술폰산은 보통 화학식 10으로 표시되는 화합물의 몰 당 0.5 몰 이상, 바람직하게는 약 0.5 내지 5 몰의 양으로 사용된다.

상기 반응의 반응 온도는 보통 -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 실온이다. 반응 시간은 보통 약 15분 내지 30시간이다.

<단계 3>

화학식 12로 표시되는 화합물은 화학식 11로 표시되는 화합물을 에폭시화 반응에 적용함으로써 제조된다.

에폭시화 반응은 용매 없이 또는 비활성 용매 중에서; 및 염기성 화합물의 존재 또는 그의 부재 하에 수행된다.

비활성 용매에는 단일 또는 혼합된 용매, 예를 들어 물; 에테르 용매, 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 에스테르 용매, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 t-부틸 아세테이트; 지방족 탄화수소 용매, 예컨대 헥산 및 헵탄; 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 저급 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 tert-부탄올; 케톤 용매, 예컨대 아세톤 및 메틸 에틸 케톤; 및 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO), 헥사메틸포스포르산 트리아미드 및 아세토니트릴이 포함된다. 시클로펜틸 메틸 에테르, 메탄올 및 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)가 바람직하다.

사용되는 염기성 화합물의 양은 보통 화학식 11로 표시되는 화합물의 몰 당 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 0.5 내지 6 몰이다.

상기 반응의 상기 반응 온도는 보통 -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다. 반응 시간은 보통 약 15분 내지 30시간이다.

상기 반응은 상-이동 촉매의 존재 하에 수행될 수 있다. 사용가능한 상-이동 촉매에는 1개 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 기, 페닐 저급-알킬 기 및 페닐 기로 이루어진 군 중에서 선택된 치환기 또는 치환기들로 치환된 4급 암모늄 염, 예컨대 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 아이오다이드, 테트라부틸암모늄 히드록시드, 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트, 트리부틸메틸암모늄 클로라이드, 트리부틸벤질암모늄 클로라이드, 테트라펜틸암모늄 클로라이드, 테트라펜틸암모늄 브로마이드, 테트라헥실암모늄 클로라이드, 벤질디메틸옥틸암모늄 클로라이드, 메틸트리헥실암모늄 클로라이드, 벤질디메틸옥타데칸일암모늄 클로라이드, 메틸트리데칸일암모늄 클로라이드, 벤질트리프로필암모늄 클로라이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 페닐트리에틸암모늄 클로라이드, 테트라에틸암모늄 클로라이드 및 테트라메틸암모늄 클로라이드; 및 1개 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 기로 치환된 포스포늄 염, 예컨대 테트라부틸포스포늄 클로라이드; 및 1개 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 기로 치환된 피리디늄 염, 예컨대 1-도데카닐피리디늄 클로라이드가 포함된다.

이 경우에, 반응은 바람직하게는 물에서, 또는 물과 불혼화성인 유기 용매 (벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등)와 물의 혼합된 용액에서 수행된다.

상-이동 촉매는 보통 화학식 11로 표시되는 화합물의 몰 당 0.01 내지 0.5 몰, 바람직하게는 0.2 내지 0.3 몰의 양으로 사용된다.

<단계 4>

화학식 13으로 표시되는 화합물은 화학식 12로 표시되는 에폭시 화합물을 화학식 8로 표시되는 4-니트로이미다졸 화합물과 반응시킴으로써 제조된다.

화학식 12로 표시되는 화합물은 보통 화학식 8로 표시되는 화합물의 몰 당 0.5 내지 5 몰, 바람직하게는 0.5 내지 3 몰의 양으로 사용된다.

염기성 화합물로서, 공지된 다양한 화합물이 사용될 수 있고, 예를 들어 무기 염기, 예컨대 금속 수소화물, 알칼리 금속 저급 알콕시드류, 수산화물, 탄산염 및 탄산수소염, 및 유기 염기, 예컨대 아세테이트가 포함된다.

금속 수소화물은, 구체적으로 예를 들면 수소화나트륨 및 수소화칼륨이다.

알칼리 금속 저급 알콕시드류는, 구체적으로 예를 들면 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드이다.

수산화물은, 구체적으로 예를 들면 수산화나트륨 및 수산화칼륨이다. 탄산염은, 구체적으로 예를 들면 탄산나트륨 및 탄산칼륨이다.

탄산수소염은, 구체적으로 예를 들면 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨이다.

무기 염기에는 상기 이외에 나트륨 아미드가 또한 포함된다.

아세테이트는, 구체적으로 예를 들면 아세트산나트륨 및 아세트산칼륨이다. 상기 이외에 유기 염은, 구체적으로 예를 들면 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, 1-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7 (DBU) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO)이다.

염기성 화합물은 보통 화학식 8로 표시되는 화합물의 몰 당 0.1 내지 2 몰, 바람직하게는 0.1 내지 1 몰, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.5 몰로 사용된다.

화학식 12로 표시되는 화합물 및 화학식 8로 표시되는 화합물의 반응은 보통 적합한 용매 중에서 수행된다.

용매로서, 공지된 다양한 용매가 사용될 수 있다. 반응을 저해하지 않는 용매가 바람직하다. 이러한 용매의 예에는 비양성자성 극성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO) 및 아세토니트릴; 케톤 용매, 예컨대 아세톤 및 메틸 에틸 케톤; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트랄린 및 액체 파라핀; 알콜성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 및 tert-부탄올; 에테르 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF), 시클로펜틸 메틸 에테르, 디옥산, 디이소프로필 에테르, 디에틸 에테르 및 디글림; 에스테르 용매, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 t-부틸 아세테이트; 및 그의 혼합물이 포함된다. 이들 용매는 물을 함유할 수도 있다.

화학식 12로 표시되는 화합물과 화학식 8로 표시되는 화합물의 반응은, 예를 들어 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응 용매에 용해시키고, 염기성 화합물을 상기 용액에 얼음-냉각 온도 또는 실온 (예를 들어, 30℃)에서 교반 하에 첨가하고, 혼합물을 실온 내지 80℃에서 30분 내지 1시간 동안 교반한 후, 화학식 12로 표시되는 화합물을 첨가하고, 혼합물을 보통 실온 내지 100℃, 바람직하게는 50℃ 내지 100℃에서 30분 내지 60시간, 바람직하게는 1 내지 50시간 동안 교반하는 것을 계속함으로써 수행된다.

화학식 8로 표시되는 화합물은 공지된 화합물이거나, 공지된 방법에 따라 쉽게 제조될 수 있는 화합물이다.

<단계 5>

화학식 1로 표시되는 화합물은 화학식 13으로 표시되는 화합물을 고리 폐쇄 반응에 적용함으로써 제조된다.

고리 폐쇄 반응은, 단계 4에서 수득된 화학식 13으로 표시되는 화합물을 반응 용매에 용해시키고, 거기에 염기성 화합물을 첨가하고, 혼합물을 교반함으로써 수행된다.

반응 용매 및 염기성 화합물로서, 단계 4에서 사용된 것과 동일한 반응 용매 및 염기성 화합물이 사용될 수 있다.

염기성 화합물은 보통 화학식 13으로 표시되는 화합물의 몰 당 1 몰 내지 과량, 바람직하게는 1 내지 5 몰, 더욱 바람직하게는 1 내지 2 몰의 양으로 사용된다.

고리 폐쇄 반응의 반응 온도는 보통 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다. 반응 시간은 보통 30분 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 24시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 12시간이다.

단계 4에서 생성되는 화학식 13으로 표시되는 화합물의 단리없이, 반응 혼합물을 후속적인 고리 폐쇄 반응에 사용할 수도 있다. 화학식 1로 표시되는 목표 화합물은 또한, 예를 들어 화학식 12로 표시되는 화합물을 화학식 8로 표시되는 화합물과 실온 내지 100℃에서 반응시키고, 그리고 나서 염기성 화합물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃ 내지 100℃에서 추가 교반함으로써, 또는 화학식 12로 표시되는 화합물을 화학식 8로 표시되는 화합물과 실온 내지 100℃에서 반응시키고, 그리고 나서 상기 반응 혼합물을 응축시키고, 잔류물을 고-비점 용매에 용해시키고, 염기성 화합물을 수득된 용액에 첨가하고, 상기 용액을 0℃ 내지 100℃에서 추가 교반함으로써 제조될 수 있다.

화학식 1로 표시되는 목표 화합물은 또한, 화학식 12로 표시되는 화합물 및 화학식 8로 표시되는 화합물의 반응에서 화학식 8로 표시되는 화합물의 몰 당 0.9 내지 2 몰의 염기성 화합물을 사용하고; 반응 혼합물을 50℃ 내지 100℃에서 교반하여, 화학식 12로 표시되는 화합물과 화학식 8로 표시되는 화합물 사이의 반응 뿐만 아니라 상기 반응에서 생성된 화학식 13으로 표시되는 화합물의 고리 폐쇄 반응을 단일 공정으로 수행함으로써 제조될 수 있다.

상기 반응식 D에서 화학식 10으로 표시되는 화합물은 화학식 9로 표시되는 화합물로부터 하기 반응식 E에 도시된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.

<반응식 E>

상기 화학식에서, R¹, R², X¹ 및 n은 상기와 같고; R^A는 치환기 또는 치환기들을 가질 수 있는 저급-알킬 기 또는 페닐 기이고; R^B는 수소 원자 또는 저급-알킬 기이다. R^A 및 R^B는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.

반응식 E에서, 화학식 9로 표시되는 화합물을 화학식 9-i로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 9-ii로 표시되는 화합물을 수득한다. 후속적으로, 화학식 9-ii로 표시되는 화합물을 화학식 2로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 9-iii로 표시되는 화합물을 수득한다. 이후에, 화학식 9-iii로 표시되는 화합물에 탈보호를 수행하여 화학식 10으로 표시되는 화합물을 수득한다.

R^A 및 R^B로 표시되는 저급-알킬 기의 예에는 앞서 언급한 저급-알킬 기가 포함된다. R^A로 표시되는 치환기 또는 치환기들을 가질 수 있는 페닐 기에 있는 치환기의 예에는 앞서 언급한 저급-알콕시 기가 포함된다. 바람직하게는, 1개 내지 3개의 이러한 치환기가 페닐 고리 상에 존재한다.

결합된 탄소 원자와 함께 R^A 및 R^B에 의해 형성될 수 있는 시클로알킬 고리의 예에는 시클로펜탄 고리, 시클로헥산 고리, 시클로헵탄 고리 등이 포함된다.

화학식 9-i로 표시되는 화합물의 예에는 아세톤, 벤즈알데히드, p-메톡시벤즈알데히드, 2,4-디메톡시벤즈알데히드, 시클로펜타논, 시클로헥사논, 시클로헵타논 등이 포함된다.

화학식 9-i로 표시되는 화합물과 화학식 9로 표시되는 화합물의 반응에서, 화학식 9-i로 표시되는 화합물은 보통 화학식 9로 표시되는 화합물의 몰 당 1 내지 200 몰, 바람직하게는 1 내지 100 몰의 양으로 사용된다.

화학식 9-i로 표시되는 화합물과 화학식 9로 표시되는 화합물의 반응은 적합한 용매에서 적합한 산 촉매의 존재 하에 수행된다.

용매로서, 폭넓게 다양한 공지된 용매가 사용될 수 있고, 반응을 저해하지 않는 용매가 바람직하게 사용된다. 용매의 예에는 비양성자성 극성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO), 및 아세토니트릴; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트랄린, 헥산, 펜탄, 및 액체 파라핀; 에테르 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 디이소프로필 에테르, 디에틸 에테르, 및 디글림; 에스테르 용매, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 및 t-부틸 아세테이트; 및 할로겐화 탄화수소 용매, 예컨대 디클로로메탄, 및 1,2-디클로로에탄; 및 그의 혼합물이 포함된다. 케톤 용매, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 및 시클로헥사논도 사용될 수 있다.

촉매의 예에는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 및 황산; 유기 산, 예컨대 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 및 아세트산; 암모늄 염, 예컨대 암모늄 클로라이드, 피리디늄 헥사플루오로안티모네이트; 및 루이스 산, 예컨대 BF₃·(OC₂H₅)₂, 사염화티타늄, 및 스칸듐 트리플레이트가 포함된다. 이들 산 촉매는 통상의 촉매량으로 사용될 수 있다. 구체적으로, 촉매는 보통 화학식 9로 표시되는 화합물의 몰 당 0.01 내지 1 몰, 바람직하게는 0.01 내지 2 몰의 양으로 사용된다.

반응은 통상적으로 0 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 150℃에서 수행되고; 통상적으로 약 30분 내지 약 72시간 후에 완결된다.

화학식 9로 표시되는 화합물의 두 히드록시 기는 상기 기재된 반응에 의해 보호된다.

화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 9-ii로 표시되는 화합물의 후속적 반응은 상기 기재된 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 9로 표시되는 화합물의 반응에 관한 조건과 동일한 조건하에 수행된다.

이렇게 하여 수득된 화학식 9-iii로 표시되는 화합물의 탈보호에 있어서는, 보호 기를 보호된 히드록시 기로부터 제거하는 것에 관한 공지된 다양한 반응 조건이 이용될 수 있다. 예를 들어 화학식 9-iii로 표시되는 화합물의 탈보호는 바람직하게는 적합한 용매에서 산의 존재 하에 수행된다.

이 탈보호에 사용되는 용매의 예에는 상기 기재된 화학식 9-i로 표시되는 화합물과 화학식 9로 표시되는 화합물의 반응에 사용되는 것들이 포함된다.

산의 예에는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 및 황산; 유기 산, 예컨대 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 및 아세트산; 및 암모늄 염, 예컨대 암모늄 클로라이드, 및 피리디늄 헥사플루오로안티모네이트가 포함된다.

산은 보통 화학식 9-iii로 표시되는 화합물의 몰 당 0.01 내지 1 몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.2 몰의 양으로 사용된다.

반응은 통상적으로 0 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 150℃에서 수행되고; 통상적으로 약 30분 내지 24시간 후에 완결된다.

본 발명의 화합물을 포함하는, 상기 반응 화학식 각각의 원료 화합물 및 목적하는 화합물은 유리 화합물 또는 염의 형태일 수 있다. 이러한 염의 예에는 무기 염기, 유기 염기, 무기 산 및 유기 산으로부터 유래된 약리학상 허용되는 염이 포함된다.

무기 염기의 염에는, 예를 들어 금속 염, 예컨대 알칼리 금속 염 (예를 들어, 리튬 염, 나트륨 염 및 칼륨 염) 및 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 염 및 마그네슘 염), 암모늄 염, 알칼리 금속 탄산염 (예를 들어, 탄산리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산세슘), 알칼리 금속 탄산수소염 (예를 들어, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨), 및 알칼리 금속 수산화물의 염 (예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화세슘)이 포함된다.

유기 염기의 염에는, 예를 들어 트리(저급)알킬아민의 염 (예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 N-에틸디이소프로필아민), 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, 피콜린, 디메틸아미노피리딘, 디메틸아닐린, N-(저급)알킬모르폴린 (예를 들어, N-메틸모르폴린), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7 (DBU), 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO)의 염이 포함된다.

무기 산의 염에는, 예를 들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 술페이트, 니트레이트 및 포스페이트가 포함된다.

유기 산의 염에는, 예를 들어 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 락테이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 카르보네이트, 피크레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 글루타메이트가 포함된다.

또한, 본 발명의 화합물을 포함하는, 각각의 상기 반응 화학식으로 나타낸 원료 화합물 및 목적하는 화합물은 용매화물 (예를 들어, 수화물 및 에탄올레이트)의 형태일 수 있다. 바람직한 용매화물에는 수화물이 포함된다.

각각의 상기 단계에서 수득된 각각의 목표 화합물은, 예를 들어 반응 혼합물을 냉각시킨 후 단리 작업, 예컨대 여과, 응축 및 추출을 통해 조 반응 생성물을 분리하고, 분리된 반응 생성물에 통상의 정제 작업, 예컨대 칼럼 크로마토그래피 및 재결정화를 수행함으로써 반응 혼합물로부터 단리되고 정제될 수 있다. 반대로, 각각의 단계에서 수득되는 화합물은 또한 단리를 수행하지 않은 채, 반응 혼합물의 형태 있는 그대로 다음 단계에서 원료로서 사용될 수도 있다.

상기 기재된 각각의 단계에서 사용되는 원료 화합물 및 목적하는 화합물은 단리 언급하지 않는 한, 라세미 또는 광학 활성 이성질체일 수도 있다. 그러나, 화학식 1로 표시되는 화합물의 광학 활성 이성질체를 얻기 위해서는, 하기 나타낸 화합물의 광학 활성 이성질체를 바람직하게 사용한다.

<화학식 1>

여기서, R¹, R² 및 n은 상기와 같다.

화학식 9로 표시되는 화합물:

<화학식 9>

여기서, R¹, X¹ 및 n은 상기와 같다.

화학식 10으로 표시되는 화합물:

<화학식 10>

여기서, R¹, R² 및 n은 상기와 같다.

화학식 11로 표시되는 화합물:

<화학식 11>

여기서, R¹, R², X³ 및 n은 상기와 같다.

화학식 12로 표시되는 화합물:

<화학식 12>

여기서, R¹, R² 및 n은 상기와 같다.

화학식 13으로 표시되는 화합물:

<화학식 13>

여기서, R¹, R², X² 및 n은 상기와 같다.

단계 1에서 화학식 9로 표시되는 화합물의 사용은 화학식 1, 및 10 내지 13으로 표시되는 화합물의 광학 활성 이성질체가 그들의 배열을 각각의 단계에서 유지하여, 목적하는 화합물을 높은 광학 순도로 수득하게 한다.

본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물이 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 높은 수율로 생성되게 한다.

본 발명에 따르면, 광학 활성 이성질체가 원료 화합물로서 사용되는 경우, 화학식 1로 표시되는 화합물의 광학 활성 이성질체를 높은 광학 순도로 생성할 수 있다.

본 발명자들에 의해 수행된 연구에 따르면, 이는 아마 하기 기재된 이유 때문이고; 그러나 본 발명의 범주는 그것으로 인해 제한되지는 않는다.

앞서 공지된 방법은 하기 반응식에 나타낸 바와 같이, R-Ns 페녹시드 화합물이 친핵성 공격을 시작하는 단계가 포함된다. 이 단계에서, 페녹시드는 R-Ns 화합물에서 경로 A 화살표로 나타낸 부위를 공격하여 목적하는 R-거울상이성질체를 수득한다. 그러나, 페녹시드는 또한 경로 B 화살표로 나타낸 부위도 공격하여 부산물로서의 S-거울상이성질체의 생성을 야기한다. 이는 생성되는 생성물의 광학 순도를 감소시킨다. 반면, 본 발명의 방법은 광학 순도의 감소를 야기하는 단계가 포함되지 않으며; 따라서 본 발명의 방법은 이 점에서 공지된 방법에 비해 우수하다.

<실시양태의 설명>

하기에, 본 발명이 실시예와 관련하여 상세히 설명되어 있다.

하기에 사용되는 약어들은 달리 언급하지 않는 한, 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 예를 들어, 아래에 나타낸 약어들은 다음의 의미를 갖는다.

s: 단일선, d: 이중선, t: 삼중선, q: 사중선, m: 다중선, dd: 2 개의 이중선, dt: 2 개의 삼중선, br: 브로드 (넓은)

aq.: 수용액

MeOH: 메탄올

참조 실시예 1

2-[(4- 브로모페녹시 ) 메틸 ]-2- 메틸옥시란의 제조

4-브로모페놀 (80 g, 462 mmol), 2-(클로로메틸)-2-메틸옥시란 (400 ㎖) 및 탄산칼륨 (95.86 g, 693 mmol)을 혼합하고, 100℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 거기에 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 및 물 (400 ㎖)을 첨가하고, 이어서 추출을 수행했다. 물 층을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 추출했다. 유기 층을 물 (200 ㎖)로 두 번 세척했다. 그리고 나서, 유기 층을 감압 하에 농축시켜 에틸 아세테이트를 제거했다. 그 후에, 톨루엔을 첨가하고, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 120 g의 조 생성물을 수득했다.

실시예 1

(R)-3-(4- 브로모페녹시 )-2- 메틸프로판 -1,2- 디올의 제조

β-메트알릴 알콜 (90.0 g, 1.25 mol), D-(-)-디이소프로필 타르트레이트 (17.53 g, 75.0 mmol), 분자체 (MS-4A, 45.0 g) 및 무수 톨루엔 (900 ㎖)의 혼합물을 -18℃에서 교반했다. 티타늄 테트라이소프로폭시드 (17.7 g, 62.4 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 이어서 -16 내지 -18℃에서 0.5시간 동안 교반했다. 그 후에, 거기에 80% 쿠멘 히드로퍼옥시드 (404 g (총량), 2.12 mol)를 -16 내지 -18℃에서 2시간의 기간에 걸쳐 적가하고, 이어서 -10℃에서 5시간 동안 교반했다. 거기에 디메틸 술폭시드 (95.7 g, 1,225 mmol)를 11 내지 13℃에서 0.7시간의 기간에 걸쳐 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 밤새 가만히 두었다. 셀라이트 (18.0 g)의 첨가 및 0.5시간 동안의 교반 수행 후, 반응 혼합물에 여과를 수행하여, (S)-2-메틸글리시딜 알콜의 톨루엔 용액을 수득했다.

4-브로모페놀 (108 g, 624 mmol) 및 25% 수산화나트륨 수용액 (110 g)을 이렇게 하여 수득된 톨루엔 용액에 첨가한 후, 40℃에서 9시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 거기에 활성탄 (9.0 g) 및 셀라이트 (45.0 g)를 첨가했다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 여과를 수행했다. 톨루엔 층을 물로 세척하고, 그리고 나서 톨루엔 및 쿠밀 알콜을 감압 하에 증류했다. 톨루엔 (162 ㎖)을 농축 잔류물에 첨가한 후, 70℃로 가열하여 농축 잔류물을 용해시켰다. 생성된 용액을 실온으로 5시간의 기간에 걸쳐 냉각시켰다. 헥산 (162 ㎖)을 상기 용액에 첨가한 후, 5시간 동안 교반했다. 침전된 백색 결정을 여과에 의해 수거하고, 그리고 나서 헥산 및 톨루엔의 혼합 용매 (3/1의 헥산/톨루엔 혼합비)(90 ㎖)로 세척했다. 결정을 송풍기에 의해 50℃에서 건조시켜, 123.8 g의 목적하는 생성물을 수득했다 (수율: 76.1%, 4-브로모페놀 기준).

융점: 90℃

광학 순도: 92.2%ee

실시예 2

3-(4- 브로모페녹시 )-2- 메틸프로판 -1,2- 디올의 제조

β-메트알릴 알콜 (10 g, 139 mmol) 및 나트륨 텅스테이트 이수화물 (92 ㎎, 0.28 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하고, 거기에 35% 과산화수소 용액 (17.3 g, 153 mmol)을 5분의 기간에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 40℃로 가열하고, 7시간 동안 교반했다. 탄산칼륨 (9.6 g, 69 mmol) 및 4-브로모페놀 (7.9 g, 46 mmol)을 생성된 반응 혼합물의 절반 양 (70 mmol, β-메트알릴 알콜 기준)에 첨가한 후, 60℃에서 2.5시간 동안 교반했다. 톨루엔 (30 ㎖)을 첨가한 후, 혼합물을 가열하고, 약 60℃의 온도에서 물로 세척한 후, 얼음으로 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과에 의해 수거하고, 톨루엔 (5 ㎖)으로 세척한 후, 감압 하에 건조시켜 9.8 g의 3-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로판-1,2-디올을 수득했다 (수율: 82% (4-브로모페놀 기준)).

실시예 3

3-(4- 브로모페녹시 )-2- 메틸프로판 -1,2- 디올의 제조

2-[(4-브로모페녹시)메틸]-2-메틸옥시란 (72.9 g, 300 mmol), 아세톤 (360 ㎖), 물 (180 ㎖), 및 황산 (7.3 ㎖)을 혼합하고, 60℃에서 1시간 동안 교반했다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (360 ㎖) 및 중탄산나트륨 포화 용액을 상기 농축 잔류물에 첨가한 후, 추출했다. 그 후에, 에틸 아세테이트 층을 무수 황산나트륨을 통해 건조시켰다. 에틸 아세테이트 (102 ㎖)를 생성된 조 생성물에 첨가하고, 가열하여 조 생성물을 용해시켰다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 거기에 헥산 (204 ㎖)을 첨가하고, 이어서 10℃ 이하의 온도에서 1시간 동안 교반했다. 침전된 결정을 여과에 의해 수거한 후, 에틸 아세테이트 (24 ㎖) 및 헥산 (48 ㎖)의 혼합물로 세척했다. 생성된 결정을 감압 하에 건조시켜, 44.0 g의 목적하는 생성물을 수득했다 (수율: 56%).

실시예 4

(R)-1-[4-(2,3-에폭시-2- 메틸프로폭시 ) 페닐 ]-4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 ]피페리딘의 제조

(R)-3-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로판-1,2-디올 (87.96 g, 336.9 mmol, 92.2%ee의 광학 순도), 4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘 (80 g, 306.2 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (Pd₂dba₃, 701 ㎎, 0.77 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (780 ㎎, 1.84 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (33.85 g, 352.2 mmol), 및 톨루엔 (240 ㎖)을 혼합하고, 이어서 아르곤 분위기 하에 70℃에서 6시간 동안 교반했다. 냉각시킨 후, 암모늄 클로라이드 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 톨루엔으로 추출했다. 그 후에, 유기 층을 감압 하에 증류하여, (R)-2-메틸-3-(4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}페녹시)프로판-1,2-디올의 조 생성물을 수득했다.

에틸 아세테이트 (810 ㎖) 및 트리에틸아민 (62 g, 612 mmol)을 생성된 조 생성물에 첨가했다. 거기에 메탄술포닐 클로라이드 (40.3 g, 351.8 mmol)를, 얼음으로 냉각하면서 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 첨가하고, 이어서 20분 동안 교반했다. 반응이 완결된 후, 물을 혼합 용액에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척한 후, 감압 하에 증류하여 (S)-2-히드록시-2-메틸-3-(4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}페녹시)프로필메탄술포네이트의 조 생성물을 수득했다.

메탄올 (954 ㎖) 및 탄산칼륨 (84.7 g, 612 mmol)을 조 생성물에 첨가했다. 생성된 혼합물을 30분 동안 0℃ 내지 실온의 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 증류한 후, 거기에 톨루엔 및 물을 첨가했다. 톨루엔 층을 물로 세척하고, 감압 하에 증류했다. 이소프로판올 (520 ㎖) 및 물 (130 ㎖)을 생성된 잔류물에 첨가하고 가열하여 잔류물을 용해시켰다. 생성된 용액을 냉각시켜 침전된 결정을 수득했다. 이렇게 하여 수득된 침전된 결정을 여과에 의해 수거하여 건조시켜, 98.5 g의 (R)-1-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘을 수득했다 (수율: 76.2%).

광학 순도: 94.32%ee

실시예 5

4-[(4- 브로모페녹시 ) 메틸 ]-2,2,4- 트리메틸 -1,3- 디옥솔란의 제조

3-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로판-1,2-디올 (261 ㎎, 1.00 mmol), 아세톤 (77 ㎎, 1.3 mmol), 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 및 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테르 착물 (3 방울)을 혼합했다. 혼합물을 실온에서 67시간 동안 교반하고, 거기에 아세톤 (102 ㎎, 1.76 mmol)을 첨가하고, 이어서 2시간 동안 교반했다. 탄산나트륨, 에틸 아세테이트, 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고 추출을 수행했다. 유기 층을 염수 용액으로 두 번 세척했다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 잔류물에 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 정제 (메틸렌 클로라이드)를 수행하여 121 ㎎의 목적하는 화합물을 수득했다 (수율: 40%).

특성: 무색의 오일성 생성물

실시예 6

3-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로판-1,2-디올 (261 ㎎, 1.00 mmol), 아세톤 (10 ㎖), 및 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테르 착물 (3 방울)을 혼합했다. 그리고 나서, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 거기에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 이어서 추출했다. 유기 층을 염수 용액으로 두 번 세척했다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득한 후, 생성된 잔류물에 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 정제 (메틸렌 클로라이드)를 수행하여 183 ㎎의 목적하는 화합물을 수득했다 (수율: 61%).

특성: 무색의 오일성 생성물

실시예 7

4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 ]-1-{4-[(2,2,4- 트리메틸 -1,3- 디옥솔란 -4-일) 메톡시 ) 페닐 }피페리딘의 제조

4-[(4-브로모페녹시)메틸]-2,2,4-트리메틸-1,3-디옥솔란 (156 ㎎, 0.518 mmol), 4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘 (135 ㎎, 0.517 mmol), 팔라듐 아세테이트 (1.2 ㎎, 0.0053 mmol), 트리-tert-부틸포스핀 테트라페닐보레이트 (2.7 ㎎, 0.0052 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (55 ㎎, 0.57 mmol), 및 톨루엔 (2 ㎖)을 혼합하고, 환류 하에 2시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 추출했다. 유기 층을 물로 두 번 세척했다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득한 후, 생성된 잔류물에 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 정제 (메틸렌 클로라이드)를 수행하여 232 ㎎의 목적하는 화합물을 수득했다 (수율: 93%).

특성: 연황색의 오일성 생성물

실시예 8

2- 메틸 -3-(4-{4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 ]피페리딘-1-일} 페녹시 )프로판-1,2-디올의 제조

4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-{4-[(2,2,4-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]페닐}피페리딘 (223 ㎎, 0.463 mmol), 에탄올 (10 ㎖), 및 진한 염산 (2 ㎖)을 혼합하고, 실온에서 14시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 탄산나트륨으로 중화시켰다. 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하여 추출을 수행했다. 유기 층을 물로 세 번 세척했다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 196 ㎎ (수율: 96%)의 목적하는 화합물을 수득했다.

특성: 백색 결정

실시예 9

(R)-2- 메틸 -6-니트로-2-{4-[4-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 )피페리딘-1-일] 페녹시 메틸}-2,3- 디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸의 제조

(R)-1-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘 (10.0 g, 23.6 mmol, 94.3%ee의 광학 순도), 2-클로로-4-니트로이미다졸 (4.0 g, 27.2 mmol), 아세트산나트륨 (0.4 g, 4.9 mmol), 및 t-부틸 아세테이트 (10 ㎖)를 혼합하고, 100℃에서 3.5시간 동안 교반했다. 메탄올 (70 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 거기에 25% 수산화나트륨 수용액 (6.3 g, 39.4 mmol)을 얼음으로 냉각하면서 적가했다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 대략 실온에서 40분 동안 추가 교반했다. 거기에 물 (15 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (5 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 45 내지 55℃에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 결정을 여과에 의해 수거했다. 후속적으로 침전된 결정을 메탄올 (30 ㎖) 및 물 (40 ㎖)로 세척했다. 메탄올 (100 ㎖)을 생성된 결정에 첨가하고, 이어서 환류 하에 30분 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 그리고 나서, 결정을 여과에 의해 수거하고 메탄올 (30 ㎖)로 세척했다. 생성된 결정을 감압 하에 건조시켜 9.3 g의 목적하는 생성물을 수득했다 (수율: 73%).

광학 순도: 99.4%ee.

실시예 10

3-(4- 클로로페녹시 )-2- 메틸프로판 -1,2- 디올의 제조

β-메트알릴 알콜 (50 g, 693 mmol) 및 나트륨 텅스테이트 이수화물 (460 ㎎, 1.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반했다. 거기에 30% 과산화수소 용액 (86.5 g, 763 mmol)을 5분의 기간에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 40℃로 가열하고, 9시간 동안 교반했다. 탄산칼륨 (79.7 g, 576 mmol) 및 4-클로로페놀 (52.4 g, 407 mmol)을 생성된 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 70℃에서 1시간 동안 교반했다. 톨루엔 (390 ㎖)을 첨가한 후, 혼합물을 가열하고, 그리고 나서 약 60℃의 온도에서 물로 세척했다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시킨 후, 침전된 결정을 여과에 의해 수거했다. 생성된 결정을 감압 하에 건조시켜 60.0 g의 3-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판-1,2-디올을 수득했다 (수율: 68% (4-클로로페놀 기준)).

실시예 11

3-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판-1,2-디올 (190.7 ㎎, 0.88 mmol), 4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘 (208.9 ㎎, 0.8 mmol), Pd₂dba₃ (1.8 ㎎, 0.002 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (3.4 ㎎, 0.008 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (76.9 ㎎, 0.8 mmol), 및 톨루엔 (0.6 ㎖)을 혼합했다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에 110℃에서 3시간 동안 교반했다. UPLC를 이용하여 2-메틸-3-(4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}페녹시)프로판-1,2-디올이 91%의 전환율로 생성되었음이 확인되었다.

분석 조건 (UPLC):

검출기: 자외선 흡수 검출기 (측정 파장: 220 ㎚)

칼럼: 액퀴티(ACQUITY) UPLC BEH C18 (2.1 ㎜ (내부 직경) × 50 ㎜, 1.7 ㎛), 워터스(WATERS)사에 의해 제작됨

칼럼 온도: 50℃

이동 상: 0.1 M HCOONH₄ aq./MeOH

구배 조건: 0.1 M HCOONH₄ aq./MeOH의 비는 3분에 70/30부터 20/80까지 선형으로 변하였다.

실시예 12

(R)-2- 메틸 -3-(4-{4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 ]피페리딘-1-일} 페녹시 )프로판-1,2-디올 p- 톨루엔술폰산 염의 제조

(R)-3-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로판-1,2-디올 (20.0 ㎏, 76.6 mol), 4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘 (22.0 ㎏, 84.3 mol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (175 g, 0.19 mol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (195 g, 0.46 mol), 나트륨 tert-부톡시드 (8.46 ㎏, 88.0 mol), 및 톨루엔 (240 ㎖)을 혼합하고, 이어서 아르곤 분위기 하에 70℃에서 3시간 동안 교반했다. 냉각시킨 후, 암모늄 클로라이드 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 톨루엔으로 추출했다. 이소프로판올을 그 안에 흘러 들어가게 하고, 거기에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (16.0 ㎏, 84.1 mol)를 첨가하고, 이어서 교반했다. 이렇게 하여 수득된 침전된 결정을 여과에 의해 수거하고 건조시켜, 40.3 ㎏의 (R)-2-메틸-3-(4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}페녹시)프로판-1,2-디올 p-톨루엔술폰산 염을 수득했다 (수율: 85.7%).

실시예 13

(R)-2-메틸-3-(4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}페녹시)프로판-1,2-디올 p-톨루엔술폰산 염 (9 ㎏, 14.7 mol), 시클로펜틸 메틸 에테르 (9 L), 및 트리에틸아민 (4.2 ㎏, 41.1 mol)을 혼합했다. 그 후에, 거기에 메탄술포닐 클로라이드 (1.9 ㎏, 16.8 mol)를 5℃ 이하의 온도에서 적가했다. 반응이 완결된 후, 25% 수산화나트륨 수용액 (9 L)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 약 40℃의 온도에서 90분 동안 교반했다. 톨루엔 및 물을 반응 혼합물에 첨가했다. 톨루엔 층을 물로 세척한 후, 감압 하에 증류했다. 70% 이소프로판올 (63 L)을 생성된 잔류물에 첨가하고, 이어서 가열하여 잔류물을 용해시켰다. 냉각시킨 후, 침전된 결정을 여과에 의해 수거하고 건조시켜, 5.4 ㎏의 (R)-1-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘을 수득했다 (수율: 86.7%).

실시예 14

(R)-2- 메틸 -3-(4-{4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 ]피페리딘-1-일} 페녹시 )프로판-1,2-디올의 제조

(R)-3-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로판-1,2-디올 (2.0 g, 7.7 mmol), 4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘 (2.0 g, 7.7 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.141 g, 0.15 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (0.157 g, 0.37 mmol), 수산화칼륨 (0.864 g, 15.4 mmol), 트리부틸아민 (5 ㎖), 및 크실렌 (46 ㎖)을 혼합하고, 이어서 질소 분위기 하에 80℃에서 6시간 동안 교반했다. HPLC를 이용하여 (R)-2-메틸-3-(4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}페녹시)프로판-1,2-디올이 96%의 전환율로 생성되었음이 확인되었다.

실시예 15

(R)-3-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로판-1,2-디올 (2.0 g, 7.7 mmol), 4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘 (2.0 g, 7.7 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.141 g, 0.15 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (0.157 g, 0.37 mmol), 인산칼륨 (1.88 g, 8.86 mmol), 및 톨루엔 (46 ㎖)을 혼합하고, 이어서 질소 분위기 하에 80℃에서 21시간 동안 교반했다. HPLC를 이용하여 (R)-2-메틸-3-(4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}페녹시)프로판-1,2-디올이 52%의 전환율로 생성되었음이 확인되었다.

실시예 16

(R)-3-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로판-1,2-디올 (2.0 g, 7.7 mmol), 4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘 (2.0 g, 7.7 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.141 g, 0.15 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (0.157 g, 0.37 mmol), 수산화나트륨 (0.354 g, 8.86 mmol), 및 톨루엔 (46 ㎖)을 혼합하고, 이어서 질소 분위기 하에 80℃에서 14시간 동안 교반했다. HPLC를 이용하여 (R)-2-메틸-3-(4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}페녹시)프로판-1,2-디올이 93%의 전환율로 생성되었음이 확인되었다.

실시예 17

(R)-3-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로판-1,2-디올 (2.0 g, 7.7 mmol), 4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘 (2.0 g, 7.7 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.141 g, 0.15 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (0.637 g, 0.15 mmol), 탄산세슘 (2.885 g, 8.86 mmol), 및 톨루엔 (46 ㎖)을 혼합하고, 이어서 질소 분위기 하에 80℃에서 14시간 동안 교반했다. HPLC를 이용하여 (R)-2-메틸-3-(4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}페녹시)프로판-1,2-디올이 79%의 전환율로 생성되었음이 확인되었다.

실시예 18

(R)-3-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로판-1,2-디올 (2.0 g, 7.7 mmol), 4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘 (2.0 g, 7.7 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.141 g, 0.15 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (0.126 g, 0.37 mmol), 수산화칼륨 (0.864 g, 15.4 mmol), 트리부틸아민 (5 ㎖), 및 크실렌 (46 ㎖)을 혼합하고, 이어서 질소 분위기 하에 80℃에서 21시간 동안 교반했다. HPLC를 이용하여 (R)-2-메틸-3-(4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}페녹시)프로판-1,2-디올이 99%의 전환율로 생성되었음이 확인되었다.

실시예 19

(R)-3-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로판-1,2-디올 (2.0 g, 7.7 mmol), 4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘 (2.0 g, 7.7 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.141 g, 0.15 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (0.126 g, 0.37 mmol), 수산화나트륨 (0.354 g, 8.86 mmol), 및 톨루엔 (46 ㎖)을 혼합하고, 이어서 질소 분위기 하에 80℃에서 14시간 동안 교반했다. HPLC를 이용하여 (R)-2-메틸-3-(4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}페녹시)프로판-1,2-디올이 85%의 전환율로 생성되었음이 확인되었다.

실시예 20

(R)-3-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로판-1,2-디올 (275 ㎎, 1.05 mmol), 4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘 (250 ㎎, 0.96 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (4.4 ㎎, 0.0048 mmol), 5-(디-tert-부틸포스피노)-1',3',5'-트리페닐-1'H-[1,4']-비피라졸 (5.8 ㎎, 0.011 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (106 ㎎, 1.10 mmol), 및 톨루엔 (0.75 ㎖)을 혼합하고, 이어서 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반했다. HPLC를 이용하여 (R)-2-메틸-3-(4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}페녹시)프로판-1,2-디올이 99%의 전환율로 생성되었음이 확인되었다.

실시예 21

(R)-3-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로판-1,2-디올 (275 ㎎, 1.05 mmol), 4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘 (250 ㎎, 0.96 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (4.4 ㎎, 0.0048 mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)-1-페닐-1H-피롤 (3.3 ㎎, 0.011 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (106 ㎎, 1.10 mmol), 및 톨루엔 (0.75 ㎖)을 혼합하고, 이어서 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반했다. HPLC를 이용하여 (R)-2-메틸-3-(4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}페녹시)프로판-1,2-디올이 93%의 전환율로 생성되었음이 확인되었다.

실시예 22

(R)-3-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로판-1,2-디올 (275 ㎎, 1.05 mmol), 4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘 (250 ㎎, 0.96 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (4.4 ㎎, 0.0048 mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)-1-페닐-1H-인돌 (3.9 ㎎, 0.011 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (106 ㎎, 1.10 mmol), 및 톨루엔 (0.75 ㎖)을 혼합하고, 이어서 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반했다. HPLC를 이용하여 (R)-2-메틸-3-(4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}페녹시)프로판-1,2-디올이 89%의 전환율로 생성되었음이 확인되었다.

실시예 23

(R)-3-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로판-1,2-디올 (275 ㎎, 1.05 mmol), 4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘 (250 ㎎, 0.96 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (4.4 ㎎, 0.0048 mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-비나프틸 (4.6 ㎎, 0.011 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (106 ㎎, 1.10 mmol), 및 톨루엔 (0.75 ㎖)을 혼합하고, 이어서 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반했다. HPLC를 이용하여 (R)-2-메틸-3-(4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}페녹시)프로판-1,2-디올이 96%의 전환율로 생성되었음이 확인되었다.

실시예 24

(S)-4-(4- 브로모페녹시 ) 메틸 -2,2,4- 트리메틸 -1,3- 디옥솔란의 제조

(R)-3-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로판-1,2-디올 (25 g, 0.1 mol) 및 p-톨루엔술폰산 (0.91 g, 4.8 mmol)을 아세톤 (300 g)에 용해시키고, 이어서 환류 하에 5.5시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링했다. 생성되는 물을 대기압 하에 300 g의 용매로 공비 증류에 의해 제거하고, 300 g의 아세톤을 반응 동안에 첨가했다. 반응이 완결된 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 농축 잔류물을 이소프로필 아세테이트 (250 ㎖)에 용해시켰다. 이렇게 하여 수득된 유기 층을 1M 수산화나트륨 수용액 (100 ㎖)으로 세척했다. 그 후에, 유기 층을 농축시키고 건조시켜, 25 g의 (S)-4-(4-브로모페녹시)메틸-2,2,4-트리메틸-1,3-디옥솔란을 수득했다 (수율: 82%).

실시예 25

(S)-4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 ]-1-{4-[(2,2,4- 트리메틸 -1,3- 디옥솔란 -4-일)메톡시] 페닐 }피페리딘의 제조

(S)-4-(4-브로모페녹시)메틸-2,2,4-트리메틸-1,3-디옥솔란 (2.32 g, 7.7 mmol), 4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘 (2.0 g, 7.7 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.141 g, 0.15 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (0.145 g, 0.37 mmol), 수산화칼륨 (0.864 g, 15.4 mmol), 트리부틸아민 (5 ㎖), 및 크실렌 (46 ㎖)을 혼합하고, 이어서 질소 분위기 하에 80℃에서 8시간 동안 교반했다. HPLC를 이용하여 (S)-4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-{4-[(2,2,4-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]페닐}피페리딘이 99%의 전환율로 생성되었음이 확인되었다.

실시예 26

(S)-4-((4-브로모페녹시)메틸)-2,2,4-트리메틸-1,3-디옥솔란 (2.32 g, 7.7 mmol), 4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘 (2.0 g, 7.7 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.141 g, 0.15 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-1,1'-비페닐 (0.130 g, 0.37 mmol), 수산화칼륨 (0.864 g, 15.4 mmol), 트리부틸아민 (5 ㎖), 및 크실렌 (46 ㎖)을 혼합하고, 이어서 질소 분위기 하에 80℃에서 8시간 동안 교반했다. HPLC를 이용하여 (S)-4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-{4-[(2,2,4-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]페닐}피페리딘이 99%의 전환율로 생성되었음이 확인되었다.

실시예 27

(S)-4-((4-브로모페녹시)메틸)-2,2,4-트리메틸-1,3-디옥솔란 (287 ㎎, 1 mmol), 4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘 (261 ㎎, 1 mmol), 팔라듐 아세테이트 (II) (2.2 ㎎, 0.01 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐 (12.3 ㎎, 0.03 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (106 ㎎, 1.1 mmol), 및 톨루엔 (1.3 ㎖)을 혼합하고, 이어서 환류 하에 질소 분위기에서 8시간 동안 교반했다. NMR을 이용하여 (S)-4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-{4-[(2,2,4-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]페닐}피페리딘이 99% 이상의 전환율로 생성되었음이 확인되었다.

실시예 28

(R)-3-(4- 브로모페녹시 )-2- 메틸프로판 -1,2- 디올의 제조

β-메트알릴 알콜 (90.0 g, 1.25 mol), D-(-)-디이소프로필 타르트레이트 (17.5 g, 74.8 mmol), 분자체 4A (45.0 g), 및 무수 톨루엔 (450 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기 하에 -20℃에서 교반했다. 거기에 티타늄 테트라이소프로폭시드 (17.7 g, 62.4 mmol)를 5분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 이어서 0.5시간 동안 교반했다. 그 후에, 거기에 80% 쿠멘 히드로퍼옥시드 (309 g, 1.62 mol)를 -20 내지 -15℃에서 2시간의 기간에 걸쳐 적가하고, 이어서 -10℃에서 3시간 동안 교반했다. 거기에 디메틸 술폭시드 (59.2 g, 748 mmol)를 20 내지 35℃에서 0.5시간의 기간에 걸쳐 적가했다. 생성된 혼합물을 30 내지 40℃에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 냉각시킨 후, 밤새 가만히 두었다. 셀라이트 (18 g)를 첨가한 후, 혼합물에 여과를 수행하여, (S)-2-메틸글리시딜 알콜의 톨루엔 용액을 수득했다.

4-브로모페놀 (127 g, 734 mmol) 및 10% 수산화나트륨 수용액 (176 g, 440 mmol)을 이렇게 하여 수득된 톨루엔 용액에 첨가하고, 이어서 55℃에서 5시간 동안 교반했다. 혼합물을 냉각시킨 후, 밤새 가만히 두었다. 혼합물을 12℃로 냉각시킨 후, 거기에 10% 희석 황산 (2.17 N, 423 ㎖)을 첨가하고, 이어서 0.2시간 동안 교반했다. 톨루엔 층을 분리한 후, 5% 수산화나트륨 수용액 (178 ㎖), 5% 염수 용액 (128 ㎖, 3 회) 및 물 (128 ㎖, 두 번)로 세척했다. 그 후에, 톨루엔 및 쿠밀 알콜 (쿠밀 알콜: Bp 60 내지 65℃/2 ㎜Hg)을 유기 층으로부터 감압 하의 증류에 의해 제거했다. 잔류물을 70℃까지 냉각시키고, 거기에 톨루엔 (191 ㎖)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 5℃까지 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과에 의해 수거한 후, 냉각된 톨루엔 (95 ㎖)으로 세척했다. 이렇게 하여 수득된 결정을 송풍기에 의해 건조시켜, 154.0 g의 (R)-3-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로판-1,2-디올을 수득했다 (수율: 80.3%, 4-브로모페놀 기준).

광학 순도: 88.6%ee.

융점: 87-89℃.

Claims

화학식 11로 표시되는 화합물.
<화학식 11>

여기서, R¹은 수소 원자 또는 C1-6 알킬 기이고;
R²는
(A1a) 페닐 모이어티 상에 하나 이상의 할로겐-치환된 C1-6 알콕시 기로 치환된 페녹시 기,
(A1b) 페닐 모이어티 상에 하나 이상의 할로겐-치환된 C1-6 알킬 기로 치환된 페녹시-치환된 C1-6 알킬 기,
(A1c) 페닐 모이어티 상에 할로겐으로 치환된 페닐-치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬 기,
(A1d) 페닐 모이어티 상에 하나 이상의 할로겐-치환된 C1-6 알콕시 기로 치환된 페닐-치환된 C1-6 알킬 기,
(A1e) 하나 이상의 할로겐-치환된 C1-6 알콕시 기로 치환된 페닐 기 및 C1-6 알킬 기로 치환된 아미노 기, 및
(A1f) 페닐 모이어티 상에 하나 이상의 할로겐-치환된 C1-6 알콕시 기로 치환된 페닐-치환된 C1-6 알콕시 기
로부터 선택된 치환기로 4-위치에서 치환된 1-피페리딜 기이고;
n은 1 내지 6의 정수이고;
X³은 유기 술포닐옥시 기이다.
화학식 10으로 표시되는 화합물을 유기 술폰산과 반응시키는 것을 포함하는, 제1항의 화합물의 제조 방법.
<화학식 10>

여기서, R¹, R² 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
화학식 10으로 표시되는 화합물.
<화학식 10>

여기서, R¹, R² 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
화학식 9로 표시되는 화합물을 화학식 2로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 제3항의 화합물의 제조 방법.
<화학식 9>

여기서, X¹은 이탈기이고, R¹ 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
<화학식 2>

여기서, R²는 제1항에서 정의한 바와 같다.
화학식 9로 표시되는 화합물을 화학식 9-i로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 9-ii로 표시되는 화합물을 수득하고, 화학식 9-ii로 표시되는 화합물을 화학식 2로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 9-iii로 표시되는 화합물을 수득하고, 화학식 9-iii로 표시되는 화합물을 탈보호에 적용하는 것을 포함하는, 제3항의 화합물의 제조 방법.
<화학식 9>

여기서, X¹은 이탈기이고, R¹ 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
<화학식 9-i>

여기서, R^A는 C1-6 알킬 기 또는 페닐 기(해당 페닐 기는, 치환기로서 1개 내지 3개의 C1-6 알콕시 기를 가질 수 있음)이고; R^B는 수소 원자 또는 C1-6 알킬 기이고, R^A 및 R^B는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
<화학식 9-ii>

여기서, R¹, X¹, n, R^A 및 R^B는 상기와 같다.
<화학식 2>

여기서, R²는 제1항에서 정의한 바와 같다.
<화학식 9-iii>

여기서, R¹, R², n, R^A 및 R^B는 상기와 같다.
제1항의 화합물을 에폭시화 반응에 적용하는 것을 포함하는, 화학식 12로 표시되는 화합물의 제조 방법.
<화학식 12>

여기서, R¹, R² 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
(a) 제1항의 화합물을 에폭시화 반응에 적용하여 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계,
(b) 화학식 12로 표시되는 화합물을 화학식 8로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 13으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계,
(c) 화학식 13으로 표시되는 화합물을 고리 폐쇄 반응에 적용하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계
를 포함하는, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법.
<화학식 1>

여기서, R¹, R² 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
<화학식 12>

여기서, R¹, R² 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
<화학식 8>

여기서, X²는 할로겐 원자이다.
<화학식 13>

여기서, R¹, R², X² 및 n은 상기와 같다.