CN1326840C - 1－取代的－4－硝基咪唑化合物及其制备方法 - Google Patents
1－取代的－4－硝基咪唑化合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1326840C CN1326840C CNB2003801006679A CN200380100667A CN1326840C CN 1326840 C CN1326840 C CN 1326840C CN B2003801006679 A CNB2003801006679 A CN B2003801006679A CN 200380100667 A CN200380100667 A CN 200380100667A CN 1326840 C CN1326840 C CN 1326840C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- phenyl
- compound
- halogen atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
一种通式(1)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物，(其中R为氢、低级烷氧基取代的低级烷基、苯基(低级烷氧基)取代的低级烷基、氰基取代的低级烷基、苯环中任选有低级烷氧基取代基的苯基(低级烷基)、或式-CH2RA基团；X表示卤原子或式-S(O)n-R1基团)或其盐。通式(1)化合物适合作为各种药物和农用化学品的中间体，特别是作为抗结核药的中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种1-取代的-4-硝基咪唑化合物及其制备方法。
背景技术
通式(2)所示4-硝基咪唑化合物及其盐
[其中X为卤原子或式-S(O)n-R1基团；n为0或1或2的整数；R1为苯基，所述苯环中可有1至3个选自硝基、卤原子和低级烷基的取代基]
是有用的化合物，适合作为合成各种药物和农用化学品的中间体，特别是作为制备抗结核药的中间体。
迄今已知的通式(2)的4-硝基咪唑化合物的制备方法有例如以下反应图式-1和反应图式-2所示方法[参见Jerzy SUWINSKI，Ewa SALWINSKA，Jan WATRAS and Maria WIDEL，Polish Journal of Chemistry，56，1261-1272，(1982)]。
反应图式-1
反应图式-2
反应图式-1和-2中，XA为卤原子。
但这些方法存在一些缺陷，因而不是适合工业应用的制备方法。例如，反应图式-1所示方法中，作为反应中间体的化合物(6)和化合物(7)是化学不稳定的化合物，因此这些化合物有因降落的冲击和摩擦等引起爆炸的危险。此外，通过加热(在约130℃)化合物(6)引入化合物(7)的反应中，此温度超过TNR温度(Temperature of No Return：可允许的最高温度约60至70℃，在此温度下化合物(6)在化学工艺设备中可安全操作)，因此，在这些目标化合物的大规模工业生产中实施该方法很危险。
虽然反应图式-2所示方法中，所述反应是化合物(8)的硝化。但此硝化只能以低收率获得目标化合物(2a)，因此该方法不利于工业实施。
发明概述
本发明涉及提供一种1-取代的-4-硝基咪唑化合物或其盐及其制备方法。
本发明的目的之一是提供通过爆炸等危险更小的更安全的方法以高收率制备高纯度的通式(2a)所示4-硝基咪唑化合物的方法。本发明的另一目的是提供可作为制备抗结核药的中间体的新的通式(10)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物和通式(2b)或(2c)所示4-硝基咪唑化合物。
为实现上述目的提供通式(2a)所示4-硝基咪唑化合物的制备方法和可作为制备抗结核药的中间体的新的1-取代的-4-硝基咪唑化合物，本发明人进行了深入的研究。结果发现用通式(3)所示4-硝基咪唑化合物、通式(4)所示4-硝基咪唑化合物、通式(25)所示4-硝基咪唑化合物、通式(26)所示1-硝基咪唑化合物、通式(10)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物或通式(2b)或(2c)所示4-硝基咪唑化合物作中间体并通过新方法使通式(15)所示咪唑化合物硝化可实现上述目的。
因此，根据本发明人的研究工作，我们发现以下事实：1)从通式(3)所示4-硝基咪唑化合物还原得到的通式(1a)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物中除去RA’-基，2)使通式(4)所示4-硝基咪唑化合物还原，或3)通过新方法使通式(15)所示咪唑化合物硝化，可通过危险更小的更安全的方法以高收率制备高纯度的通式(2a)所示4-硝基咪唑化合物。
此外，本发明人还发现按该方法形成的通式(1)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物是以前任何文献中尚不知道的新化合物。
基于上述发现和知识完成本发明。因此，如下解释本发明：
1)本发明涉及一种通式(1)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物：
[其中R为氢原子、低级烷氧基取代的低级烷基、苯基-低级烷氧基取代的低级烷基、氰基取代的低级烷基、苯环中可有低级烷氧基取代基的苯基-低级烷基、或式-CH2RA基团；RA为下式的基团：
其中RB为氢原子或低级烷基；X表示卤原子或式-S(O)n-R1基团；n为0或1或2的整数；R1为苯基，所述苯环中可有1至3个选自硝基、卤原子和低级烷基的取代基；条件是X为卤原子时，R不为氢原子]，或其盐。
2)本发明涉及一种通式(2a)所示4-硝基咪唑化合物的制备方法，
[其中XA为卤原子]，
其特征在于使通式(3)所示4-硝基咪唑化合物还原，
[其中RA’为低级烷氧基取代的低级烷基、苯基-低级烷氧基取代的低级烷基、氰基取代的低级烷基、苯环中可有低级烷氧基取代基的苯基-低级烷基；XA和X1均为卤原子]
和从所得通式(1a)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物中除去RA’基，
[RA’和XA如前面所定义]。
3)本发明涉及一种通式(2a)所示4-硝基咪唑化合物的制备方法，
[其中XA如前面所定义]，
其特征在于使通式(4)所示4-硝基咪唑化合物还原，
[其中XA和X1如前面所定义]。
4)本发明涉及一种通式(10)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物的制备方法，
[其中RA和X如前面所定义]，
其特征在于使通式(2)所示4-硝基咪唑化合物
[其中X如前面所定义]，
与通式(11)所示苯磺酸缩水甘油酯反应，
[其中RA为下式的基团
或
其中RB为氢原子或低级烷基；RC为下式的基团
其中RD为硝基；RE为卤原子或低级烷基；a为0或1或2的整数；条件是a为2时，两个RE可相同或不同]。
5)本发明涉及一种通式(2b)或(2c)所示4-硝基咪唑化合物的制备方法，
[其中R1和n如前面所定义]，
其特征在于从通式(25)或(25a)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物中除去RA’基，
[其中RA’、n和R1如前面所定义]。
6)本发明涉及一种通式(2b)所示4-硝基咪唑化合物的制备方法，
[其中R1如前面所定义]，
其特征在于使通式(26)所示1-硝基咪唑化合物重排，
[其中R1如前面所定义]。
7)本发明涉及一种通式(25a)、(2c)或(10d)所示4-硝基咪唑化合物的制备方法，
(25a)，(2c)或(10d)
[其中R1和R如前面所定义；n1为1或2的整数]，
其特征在于使通式(25)、(2b)或(10c)所示4-硝基咪唑化合物氧化，
(25)，(2b)或(10c)
[其中R1和R如前面所定义]。
8)本发明涉及一种通式(15a)所示4-硝基咪唑化合物的制备方法，
[其中X1如前面所定义]，
其特征在于在卤代硼酸硝存在下使通式(15)所示咪唑化合物硝化，
[其中X1如前面所定义]。
9)本发明涉及上面第(8)项所述4-硝基咪唑化合物的制备方法，其中所述卤代硼酸硝为四氟硼酸硝。
10)本发明涉及上面第(9)项所述4-硝基咪唑化合物的制备方法，其中所述硝化在硝基甲烷中进行。
11)本发明涉及一种通式(10c)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物的制备方法，
[其中R1和RA如前面所定义]，
其特征在于使通式(27)所示1-取代的咪唑化合物硝化，
[其中R1和RA如前面所定义]。
12)本发明涉及一种通式(41)所示4-硝基咪唑衍生物，
[其中XB为溴原子或-S(O)nR1基团(其中R1和n如前面所定义)；RJ为下式的基团
(其中RK和RL独立地为四氢吡喃基、三(低级烷基)甲硅烷基、低级烷酰基、苯环中可有低级烷氧基取代基的苯基-低级烷基或氢原子)]或其盐。
13)本发明提供(S)-2-溴-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑或其盐。
14)本发明提供(R)-2-溴-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑或其盐。
15)本发明提供(S)-2-氯-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑或其盐。
16)本发明提供(R)-2-氯-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑或其盐。
实施方式
本发明中，通式(1)的1-取代的-4-硝基咪唑化合物和通式(10)的1-取代的-4-硝基咪唑化合物是任何文献中都未公开的新化合物。
通式(1)的1-取代的-4-硝基咪唑化合物适合作为合成各种药物和农用化学品的中间体，特别是作为合成适合作为制备抗结核药的中间体的通式(2)的4-硝基咪唑化合物的中间体。此外，通式(10)的1-取代的-4-硝基咪唑化合物适合作为制备抗结核药的中间体。
上述通式(1)中所示各基团逐一解释如下。
关于所述卤原子，可列举氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
关于所述低级烷氧基取代的低级烷基，可列举被1至2个有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基取代的有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲氧基甲基、3-甲氧基丙基、乙氧基甲基、二乙氧基甲基、二甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、5-异丙氧基戊基、6-(正丙氧基)己基、1，1-二甲基-2-丁氧基乙基、2-甲基-3-叔丁氧基丙基、2-(正戊氧基)乙基、和正己氧基甲基等。
关于所述苯基-低级烷氧基取代的低级烷基，可列举被苯基烷氧基取代的有1至6个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷氧基部分是有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如苄氧基甲基、(2-苯基乙氧基)甲基、(1-苯基乙氧基)甲基、3-(3-苯基丙氧基)丙基、4-(4-苯基丁氧基)丁基、5-(5-苯基戊氧基)戊基、6-(6-苯基己氧基)己基、1，1-二甲基-(2-苯基乙氧基)乙基、2-甲基-3-(3-苯基丙氧基)丙基、2-苄氧基乙基、1-苄氧基乙基、3-苄氧基丙基、4-苄氧基丁基、5-苄氧基戊基、和6-苄氧基己基等。
关于所述苯环中可有直链或支链烷氧基取代基的苯基-低级烷基，可列举苯基烷基，其中所述烷基部分是有1至6个碳原子的直链或支链烷基，所述苯环可有1至3个有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如苄基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、1，1-二甲基-2-苯基乙基、2-甲基-3-苯基丙基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、3，4，5-三甲氧基苄基、2-(4-乙氧基苯基)乙基、1-(3-丙氧基苯基)乙基、3-(2-丁氧基苯基)丙基、4-(4-戊氧基苯基)丁基、5-(4-己氧基苯基)戊基、6-(2，4-二乙氧基苯基)己基、1，1-二甲基-2-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)乙基、和2-甲基-3-(2-甲氧基-6-丙氧基苯基)丙基等。
关于所述氰基取代的低级烷基，可列举氰基烷基，其中所述烷基部分是有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如氰甲基、2-氰乙基、1-氰乙基、3-氰丙基、4-氰丁基、5-氰戊基、6-氰己基、1，1-二甲基-2-氰乙基、和2-甲基-3-氰丙基等。
关于所述苯环中可有1至3个选自硝基、卤原子和低级烷基的取代基的苯基，可列举苯环中可有1至3个选自硝基、卤原子和有1至6个碳原子的直链或支链烷基的取代基的苯基，例如苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、4-异丙基苯基、3-丁基苯基、4-戊基苯基、4-己基苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二乙基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3，4-二硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2，5-二硝基苯基、2，6-二硝基苯基、3，4，5-三硝基苯基、4-氟苯基、2，5-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-碘苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3，5-二氯苯基、2，4，6-三氟苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、2，3-二溴苯基、2，4-二碘苯基、2，4，6-三氯苯基、2-氯-4-硝基苯基、3-硝基-4-甲基苯基、3-乙基-2-硝基苯基、和2-氟-4-硝基-6-甲基苯基等。
关于所述低级烷基，可列举有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基。
本发明通式(10)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物中，包括通式(10a)和(10b)所示化合物。
本发明通式(2)的4-硝基咪唑化合物的制备方法解释如下。
通式(2)的4-硝基咪唑化合物通过以下反应图式-3制备。
反应图式-3
[其中RA’、XA和X1如前面所定义；X2为卤原子或低级烷氧基。]
关于所述低级烷氧基，可列举有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、和正己氧基等，甲氧基和乙氧基是特别优选的。
以上反应图式-3中，由化合物(5)获得化合物(4)的反应可在适合的溶剂中在卤化剂存在下进行。
关于该反应中所用卤化剂，可列举例如卤素分子如溴、氯和碘等，氯化碘，硫酰氯，铜化合物如溴化铜(II)，N-卤代琥珀酰亚胺如N-溴琥珀酰亚胺和N-氯琥珀酰亚胺等，和卤代链烷烃如六氯乙烷等。所述卤化剂的用量可为等摩尔至10摩尔/摩尔化合物(5)、优选等摩尔至5摩尔/摩尔化合物(5)。
关于所述溶剂，可列举例如水；卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、和四氯化碳等；醚如四氢呋喃、二乙醚、二烷、二甘醇二甲醚、和二甲氧基乙烷等；脂族烃如正己烷和环己烷等；脂肪酸如乙酸和丙酸等；二硫化碳等；和这些溶剂的混合物等。
进行该反应的过程中，可在反应体系中加入无机碱如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、或碳酸氢钾等；烷基锂如正丁基锂。
该反应一般在-50至150℃、优选-50至100℃下进行约5分钟至10小时。
化合物(4)与化合物(9)的反应中，X2为卤原子时，该反应在适合的溶剂中在存在或不存在碱性化合物的情况下进行。
关于该反应中所用溶剂，可列举芳烃如苯、甲苯和二甲苯等；醚如二乙醚、四氢呋喃、二烷、二甘醇二甲醚、和二甲氧基乙烷等；卤代烃如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳；低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、和叔丁醇等；乙酸；酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯、和乙酸正丁酯等；酮如丙酮、和甲乙酮等；乙腈、吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、六甲替磷酰三胺；和这些溶剂的混合物等。
关于所述碱性化合物，可列举无机碱，例如金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、和碳酸氢钾等；金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、和氢氧化钙等；和氢化钠、钾、钠、和氨基化钠；金属醇盐如甲醇钠和乙醇钠等；和有机碱，例如吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、N-乙基二异丙胺、二甲氨基吡啶、三乙胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7(DBU)、和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等。
所述碱性化合物的用量一般可为1至5摩尔/摩尔化合物(4)。
化合物(9)的用量一般可为至少等摩尔量、优选1至5摩尔/摩尔化合物(4)。
该反应一般在约-50至200℃、优选在约-50至150℃下进行约1至30小时。可在反应体系中加入碱金属卤化物如碘化钠等。
化合物(4)与化合物(9)的反应中，X2为低级烷氧基时，在上述反应条件下，可用酸例如磺酸如樟脑磺酸或对甲苯磺酸代替所述碱性化合物。
所述酸的用量一般可为催化量、优选0.01至0.2摩尔/摩尔化合物(4)。
由化合物(3)获得化合物(1a)的反应和由化合物(4)获得化合物(2a)的反应在适合的溶剂中在还原剂存在下进行。
关于该反应中所用还原剂，可列举例如金属亚硫酸盐如亚硫酸钠和亚硫酸氢钠等；硼氢化四-低级烷基铵如硼氢化四甲铵、硼氢化四乙铵、硼氢化四正丁铵、和氰基硼氢化四正丁铵等；氢化物还原剂如氰基硼氢化钠、氰基硼氢化锂、硼氢化钠、和乙硼烷等。
关于该反应中所用溶剂，可列举例如水；低级醇如甲醇、乙醇和异丙醇等；酮如丙酮、和甲乙酮等；醚如二乙醚、四氢呋喃、二异丙醚、二甘醇二甲醚、1，4-二烷、和二甲氧基乙烷等；芳烃如苯、甲苯和二甲苯等；二甲亚砜；N，N-二甲基甲酰胺；N，N-二甲基乙酰胺；1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)；和这些溶剂的混合物等。
用乙硼烷作还原剂的情况下，可能优选使用无水溶剂。
所述还原剂的用量一般为至少等摩尔量、优选约1至10摩尔/摩尔化合物(3)或化合物(4)。
该反应一般在约0至150℃、优选在约0至120℃下进行，在约1至30小时内完成。
可在适合的溶剂中用还原剂例如催化加氢还原剂如钯、钯黑、钯-碳、氢氧化钯-碳、铑-氧化铝、铂、氧化铂、亚铬酸铜、阮内镍、和乙酸钯等；和脂肪酸、脂肪酸铵盐或脂肪酸碱金属盐如甲酸、甲酸钠、甲酸铵和乙酸钠等在通常室温至200℃、优选室温至150℃的反应温度下反应约1至30小时获得化合物(1a)或(2a)。
该反应中所用溶剂是能在使用上述催化加氢还原剂的还原中使用的任何溶剂。该反应中可加入胺如三乙胺等和含磷化合物如三邻甲苯基膦等。
所述催化加氢还原剂的用量可为一般约0.1至40％(重)、优选0.1至20％(重)/摩尔化合物(3)或化合物(4)。脂肪酸、脂肪酸铵盐或脂肪酸金属盐的用量可为一般至少等摩尔量、优选约1至20摩尔/摩尔化合物(3)或化合物(4)。
该反应可在适合的溶剂中进行，在催化加氢还原剂存在下使化合物(3)或化合物(4)还原。关于该反应中所用溶剂，可列举例如水；脂肪酸如乙酸等；醇如甲醇、乙醇和异丙醇等；脂族烃如正己烷和环己烷等；醚如1，4-二烷、四氢呋喃、二乙醚、单甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、和二甲氧基乙烷等；酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯、和乙酸正丁酯等；非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、和1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)等；和这些溶剂的混合物。关于所述催化加氢还原剂，可列举例如钯、乙酸钯、钯黑、钯-碳、氢氧化钯-碳、铑-氧化铝、铂、氧化铂、亚铬酸铜、和阮内镍等。催化加氢还原剂的用量一般为约0.02至1重量份/摩尔化合物(3)或化合物(4)。反应温度一般可为约-20至100℃、优选约0至80℃，氢气压力一般可为约1至10大气压。该反应一般在约0.5至20小时内完成。在反应体系中加入胺如三乙胺有利于进行该反应。
在适合的溶剂中在催化剂存在下一般在室温至200℃、优选室温至150℃下反应约1至10小时可获得化合物(1a)或化合物(2a)。关于该反应中所用溶剂，也可使用能在使用加氢还原剂的上述还原中使用的任何溶剂。关于所述催化剂，可列举钯化合物如乙酸钯-三苯膦、和四(三苯膦)合钯等。催化剂的用量可为约0.01至5摩尔、优选约0.01至1摩尔/摩尔化合物(3)或化合物(4)。在反应体系中加入烷基硅烷化合物如三乙基硅烷有利于进行该反应。
按照此还原反应可获得所要的通式(1a)或(2a)的化合物，其中选择性地使咪唑环的5位脱卤，本发明人首先发现此事实。
由化合物(1a)获得化合物(2a)的反应可在适合的溶剂中或没有溶剂的情况下在碱性化合物或酸性化合物存在下进行。
关于该反应中所用溶剂，可列举例如水；低级醇如甲醇、乙醇和异丙醇等；酮如丙酮和甲乙酮等；醚如二乙醚、二烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、和二甲氧基乙烷等；酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯、和乙酸正丁酯等；脂肪酸如乙酸和甲酸等；N，N-二甲基乙酰胺、和1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和这些溶剂的混合物等。
关于所述碱性化合物，可广泛地使用公开的碱性化合物。可使用X2为卤原子时化合物(4)与化合物(9)的反应中所用碱性化合物之任一。
关于所述酸，可广泛地使用公知的酸，可列举例如无机酸如盐酸、硫酸、和氢溴酸等；甲酸、乙酸、三氟乙酸；芳族磺酸如对甲苯磺酸。
该反应一般在约0至150℃、优选约0至100℃下进行，一般在约5分钟至30小时内完成。
该反应中使用酸的情况下，可在反应体系中加入茴香醚等。
通式(10)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物通过例如以下反应图式-4制备。
反应图式-4
[其中RA、RC和X如前面所定义]。
通式(2)所示4-硝基咪唑化合物与化合物(11)的反应在适合的溶剂中在碱性化合物存在下进行。
关于该反应中所用溶剂，可列举例如芳烃如苯、甲苯、二甲苯、邻氯苯、间氯苯、和2，3-二氯苯等；醚如二乙醚、四氢呋喃、二烷、二甘醇二甲醚、和二甲氧基乙烷等；卤代烃如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、和四氯化碳等；低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、和叔丁醇等；乙酸；酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯、和乙酸正丁酯等；酮如丙酮和甲乙酮等；乙腈、吡啶、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、2，4，6-三甲基吡啶、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺；和这些溶剂的混合物等。
关于所述碱性化合物，可广泛地使用公知的无机碱和有机碱。
关于无机碱，可列举例如碱金属碳酸盐如碳酸钠、和碳酸钾等；碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠和碳酸氢钾等；碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾等；碱金属磷酸盐如磷酸钠和磷酸钾等；碱金属氢化物如氢化钠和氢化钾等；碱金属如钾和钠等；碱金属氨化物如氨化钠等；碱金属醇盐如甲醇钠和乙醇钠等。
关于有机碱，可列举例如吡啶、三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙胺、2，4，6-三甲基吡啶、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉(morphorine)、N，N-二甲基-4-氨基吡啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7(DBU)、和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等。
这些碱性化合物可单独使用或两或多种混合使用。
化合物(2)的用量一般为约0.1至5摩尔、优选约0.5至3摩尔/摩尔化合物(11)。碱性化合物的用量一般为1至10摩尔、优选1至5摩尔/摩尔化合物(11)。
化合物(2)与化合物(11)的反应一般在约0至150℃、优选约0至100℃下进行，该反应一般在约1至100小时内完成。
上述反应中，可在反应体系中加入卤化物如氟化铯。
更具体地，如以下反应图式所示通过化合物(2)与化合物(11a)的反应制备通式(10a)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物，如以下反应图式所示通过化合物(2)与化合物(11b)的反应制备通式(10b)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物。
在上述反应中用作原料的化合物(2)通过例如上述反应图式-2、反应图式-3或后面的反应图式-8制备。
另一方面，作为另一原料的化合物(11)[化合物(11a)或化合物(11b)]由公知化合物(12)通过以下反应图式-5制备。
反应图式-5
[其中RB、RC和X1如前面所定义]。
使化合物(12)氧化并使所得氧化的化合物与化合物(13)反应制备化合物(11a)。
化合物(12)的氧化在适合的溶剂中在右旋的旋光化合物存在下用氧化剂进行。
关于该反应中所用氧化剂，可广泛地使用公知的过氧化物，可列举例如氢过氧化枯烯和过氧化叔丁基等。
关于溶剂，可列举例如醇如甲醇、乙醇和异丙醇等；芳烃如苯、甲苯和二甲苯等；卤代烃如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、和四氯化碳等；醚如二乙醚、二烷、四氢呋喃、二甘醇二甲醚和二甲氧基乙烷等；饱和烃如正己烷、正丁烷和环己烷等；酮如丙酮和甲乙酮等；极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜、六甲替磷酰三胺和乙腈等；和这些溶剂的混合物。
关于右旋的旋光化合物，可列举例如右旋的旋光酸或其烷基酯如(D)-(-)-酒石酸二异丙酯、(D)-(-)-酒石酸、(D)-(-)-二对甲苯酰基酒石酸、(D)-(-)-苹果酸、(D)-(-)-扁桃酸、和(D)-(-)-樟脑-10-磺酸等。
氧化剂的用量一般为至少等摩尔量、优选约1至3摩尔/摩尔化合物(12)。
右旋的旋光化合物的用量一般为约0.01至1摩尔、优选约0.01至0.5摩尔/摩尔化合物(12)。
化合物(12)的氧化一般在约-50℃至室温、优选约-30℃至室温下进行，在约1至30小时内完成。
进行化合物(12)的氧化中，可优选在反应体系中加入用于使反应加速的试剂。关于使反应加速的试剂，可列举例如烷氧基钛如四异丙氧基钛等；分子筛如分子筛5A、分子筛4A、和分子筛3A等。这些试剂单独使用或两或多种混合使用。烷氧基钛的用量一般为约0.01至1摩尔、优选0.01至0.5摩尔/摩尔化合物(12)。分子筛的用量一般为约0.1至1重量份/重量份化合物(12)。
上述氧化所得化合物[化合物(14a)]与化合物(13)的反应在适合的溶剂中在碱性化合物存在下进行。
关于此氧化中所用溶剂，可使用化合物(12)的氧化中使用的任一溶剂。
关于所述碱性化合物，可使用公知的无机碱和有机碱。
关于无机碱，可列举例如碱金属碳酸盐如碳酸钠、和碳酸钾等；碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠和碳酸氢钾等；碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾等；碱金属磷酸盐如磷酸钠和磷酸钾等；碱金属氢化物如氢化钠和氢化钾等；碱金属如钾和钠等；碱金属氨化物如氨化钠等；碱金属醇盐如甲醇钠和乙醇钠等。
关于有机碱，可列举例如吡啶、三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙胺、2，4，6-三甲基吡啶、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基-4-氨基吡啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7(DBU)、和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等。
这些碱性化合物单独使用或两或多种混合使用。
化合物(13)的用量一般为约至少1摩尔、优选约1至2摩尔/摩尔化合物(12)。
碱性化合物的用量一般为约至少1摩尔、优选1至2摩尔/摩尔化合物(12)。
化合物(14a)与化合物(13)的反应一般在-50℃至约室温、优选-30℃至约室温下进行，一般在1至20小时内完成。
本发明中，可在化合物(12)氧化后不从反应体系中分离出所得化合物(14a)的情况下使反应混合物与化合物(13)反应制备所要化合物(11a)。从该反应的可操作性和效率出发，优选在化合物(12)氧化后使化合物(13)与反应混合物反应，因为这些反应中所用溶剂相同。
先使化合物(12)氧化、再使氧化所得化合物与化合物(13)反应制备化合物(11b)。
化合物(12)的氧化在与上述化合物(12)的氧化类似的反应条件下进行，但用左旋的旋光化合物代替右旋的旋光化合物。
关于左旋的旋光化合物，可列举例如左旋的旋光酸或其烷基酯如(L)-(+)-酒石酸二异丙酯、(L)-(+)-酒石酸、(L)-(+)-二对甲苯酰基酒石酸、(L)-(+)-苹果酸、(L)-(+)-扁桃酸、和(L)-(+)-樟脑-10-磺酸等。
上述氧化所得化合物(14a)与化合物(13)的反应在适合的溶剂中在碱性化合物存在下进行。
化合物(14b)与化合物(13)的反应在与化合物(14a)与化合物(13)的反应中所采用的反应条件类似的反应条件下进行。
本发明中，可在化合物(12)氧化后不从反应体系中分离出所得化合物(14b)的情况下使反应混合物与化合物(13)反应制备所要化合物(11b)。从该反应的可操作性和效率出发，优选在化合物(12)氧化后使化合物(13)与反应混合物反应，因为这些反应中所用溶剂相同。
上述反应图式-3中的化合物(4)也可通过以下反应图式-6制备。
反应图式-6
[其中X1如前面所定义；X3和X4均表示卤原子]。
使化合物(15)转变成化合物(16)的反应可在与前面所述反应图式-3中由化合物(5)获得化合物(4)的反应中所采用的条件类似的条件下进行。
由化合物(16)获得化合物(17)的反应可在与前面反应图式-3中由化合物(3)获得化合物(1a)的反应和由化合物(2a)获得化合物(4)的反应中所采用的条件类似的条件下进行。
由化合物(16)或化合物(17)获得化合物(4a)的反应可在与一般使芳香化合物硝化所采用的条件类似的条件下进行。例如，在溶剂中或没有溶剂的情况下在硝化剂存在下进行该反应。关于此硝化中所用溶剂，可列举脂肪酸或其酐如乙酸和乙酸酐等；无机酸如浓硫酸等；卤代烃如氯仿、二氯甲烷和四氯化碳等；和硝基甲烷等。关于硝化剂，可列举例如发烟硝酸、浓硝酸、混合酸(硫酸、发烟硫酸、磷酸或乙酸酐与硝酸的混合物)；碱金属硝酸盐如硝酸钾和硝酸钠等与硫酸的混合物；硝酸烷基铵如硝酸四正丁铵等；卤代硼酸硝如四氟硼酸硝等。
硝化剂的用量可为至少等摩尔量，一般相对于每摩尔化合物(16)或(17)使用过量的硝化剂。使用硝酸烷基铵或卤代硼酸硝的情况下，使用至少等摩尔量、优选1至约5摩尔/摩尔化合物(16)或(17)。所述反应一般在-30℃至约室温下在约10分钟至20小时内完成。用硝酸烷基铵作硝化剂的情况下，该反应体系中使用至少等摩尔量、优选1至3摩尔脂肪酸酐如三氟乙酸酐/摩尔化合物(16)或(17)。
化合物(15)的原料是公知化合物，也可通过以下反应图式-7的方法制备。
反应图式-7
[其中X1、X2和RA’如前面所定义]。
化合物(18)与化合物(9)的反应可在与上述反应图式-3中化合物(4)与化合物(9)的反应中所采用的条件类似的条件下进行。
由化合物(19)获得化合物(20)的反应可在与上述反应图式-3中由化合物(5)获得化合物(4)的反应中所采用的条件类似的条件下进行。
由化合物(20)获得化合物(15)的反应可在与上述反应图式-3中由化合物(1a)获得化合物(2a)的反应中所采用的条件类似的条件下进行。
通式(2)的4-硝基咪唑化合物还可通过以下反应图式-8制备。
反应图式-8
[其中RA’、R1和X2如前面所定义；n1表示1或2；X5表示卤原子]。
化合物(21)与化合物(22)的反应和化合物(23)与化合物(9)的反应可在与上述反应图式-3中化合物(4)与化合物(9)的反应中所采用的条件类似的条件下进行。此外，化合物(24)还可通过化合物(23)与丙烯腈反应制备。该反应可在适合的溶剂中或没有溶剂的情况下在碱性化合物存在下进行。该反应中所用溶剂和碱性化合物是上述反应图式-3中化合物(4)与化合物(9)的反应中所采用的溶剂和碱性化合物之任一。丙烯腈的用量可为至少等摩尔量、优选1至约15摩尔/摩尔化合物(23)。所述反应一般在0至150℃、优选约0至100℃下进行，一般在约10分钟至5小时内完成。
由化合物(24)获得化合物(25)的反应和由化合物(23)获得化合物(26)的反应可在与上述反应图式-6中由化合物(16)或(17)获得化合物(4a)的反应中所采用的条件类似的条件下进行。
由化合物(24)获得化合物(25)的反应中，同时得到化合物(25aa)，其中硝基取代在咪唑骨架的5位。可在与由化合物(25)获得化合物(2b)的反应中所采用的条件类似的条件下由化合物(25aa)获得化合物(2b)。
由化合物(25)获得化合物(2b)的反应和由化合物(25aa)获得化合物(2c)的反应可在与上述反应图式-3中由化合物(1a)获得化合物(2a)的反应中所采用的条件类似的条件下进行。
由化合物(26)获得化合物(2b)的反应可通过在适合的溶剂中加热进行。关于该反应中所用溶剂，可列举芳烃如甲苯、二甲苯、苯和氯苯等。该反应一般在室温至200℃、优选约室温至150℃下进行，反应时间一般为约10分钟至5小时。
由化合物(2b)获得化合物(2c)的反应和由化合物(25)获得化合物(25a)的反应在适合的溶剂中在氧化剂存在下进行。关于该反应中所用溶剂，可列举例如水；脂肪酸如甲酸、乙酸和三氟乙酸等；低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇等；卤代烃如氯仿、二氯甲烷和四氯化碳等；和这些溶剂的混合物。关于所用氧化剂，可列举例如过氧酸如过甲酸、过乙酸、过三氟乙酸、过苯甲酸、间氯过苯甲酸和邻羧基过苯甲酸等；过氧化氢；偏过碘酸钠、重铬酸；重铬酸盐如重铬酸钠和重铬酸钾等；高锰酸；高锰酸盐如高锰酸钾和高锰酸钠等；铅盐如四乙酸铅等。所述氧化剂的用量可为一般至少等摩尔量、优选1至2摩尔/摩尔化合物(2b)或化合物(25)。此外，获得有磺酰基的化合物(n为2)的情况下，氧化剂的用量可为至少2摩尔、优选2至4摩尔/摩尔化合物(2b)或化合物(25)。所述反应一般在约-10至40℃、优选-10℃至约室温下进行，在约1至30小时内完成。
本发明通式(10)所示1-取代的-4-硝基咪唑衍生物可通过以下反应图式-9所示方法制备。
反应图式-9
[其中R1、RA和RC如前面所定义]。
化合物(23)与化合物(11)的反应可在与上述反应图式-4中化合物(2)与化合物(11)的反应中所采用的条件类似的条件下进行。
由化合物(27)获得化合物(10c)的反应可在与上述反应图式-6中由化合物(16)或(17)获得化合物(4a)的反应中所采用的条件类似的条件下进行。
反应图式-10
[其中RA、R1和n1如前面所定义]。
由化合物(10c)获得化合物(10d)的反应可在与上述反应图式-8中由化合物(2b)获得化合物(2c)的反应中所采用的条件类似的条件下进行。
反应图式-11
[其中X1如前面所定义]。
由化合物(15)获得化合物(2a)的反应可在适合的溶剂中或没有溶剂的情况下在作为硝化剂的卤代硼酸硝如四氟硼酸硝存在下进行。
关于所述溶剂，可列举例如脂肪酸或其酐如乙酸和乙酸酐等；无机酸如浓硫酸；卤代烃如氯仿、二氯甲烷和四氯化碳等；和硝基甲烷等。这些溶剂中，优选使用硝基甲烷。硝化剂的用量可为至少等摩尔量、优选1至5摩尔/摩尔化合物(15)。所述反应一般在-30℃至约室温下进行，在约10分钟至20小时内完成。在用上述硝酸-硫酸混合物硝化的方法中已知所述反应。在已知的硝化条件下，只能以较低的收率获得化合物(2a)，这在工业上是不利的。根据本发明，用卤代硼酸硝如四氟硼酸硝作硝化剂，可以高收率和高纯度获得目标化合物(2a)。
本发明通式(10)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物(10a)和(10b)可通过以下反应图式-12衍变成化合物(30a)和(30b)，它们是适合用作抗结核药的化合物。
反应图式-12
[其中RB和X如前面所定义，R2代表后面所示(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)或(G)的以下基团；此外，RB和-(CH2)2R2可用与之邻接的碳原子通过氮原子连在一起从而形成后面通式(H)所示螺环]。
下面解释通式(A)至(H)：
以下通式(A)所示基团：
-0R3 (A)
其中R3代表：
A1)氢原子；
A2)C1-6烷基；
A3)C1-6烷氧基-C1-6烷基；
A4)苯基C1-6烷基(所述苯环上可被选自苯基C1-6烷氧基、卤代或未取代的C1-6烷基、卤代或未取代的C1-6烷氧基、和苯环上可有至少一个卤代或未取代的C1-6烷氧基作为取代基的苯氧基的至少一个基团取代)；
A5)联苯基C1-6烷基；
A6)苯基C2-6链烯基；
A7)C1-6烷基磺酰基；
A8)苯磺酰基，可被C1-6烷基取代；
A9)C1-6烷酰基；
A10)以下通式(Aa)所示基团：
其中R4代表C1-6烷氧羰基；苯基C1-6烷氧羰基(所述苯环上可被选自苯基C1-6烷氧基、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；或苯基C1-6烷基(所述苯环上可被选自苯基C1-6烷氧基、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
A11)联苯基C1-6烷氧羰基；
A12)苯并唑基C1-6烷基(所述苯并唑环上可被至少一个作为取代基的桥氧基取代)；
A13)苯并唑基；或
A14)唑基C1-6烷基(所述唑环上可被作为取代基的选自苯基和C1-6烷基的至少一个基团取代)，
以下通式(B)所示基团：
-SR5 (B)
其中R5代表四唑基(所述四唑环上可被C1-6烷基或可有卤原子作为取代基的苯基取代)或苯并唑基，
以下通式(C)所示基团：
-COOR6 (C)
其中R6代表C1-6烷基，
以下通式(D)所示氨基甲酰氧基：
-OOCNR7R8 (D)
其中R7和R8相同或不同，代表以下基团之任一：
D1)氢原子；
D2)C1-8烷基；
D3)卤代C1-6烷基；
D4)C1-6烷氧羰基-C1-6烷基；
D5)C3-8环烷基；
D6)苯基C1-6烷基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
D7)苯基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、卤代或未取代的C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、羧基、C1-6烷氧羰基、苯基C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、和吗啉代的1至3个基团取代)；
D8)萘基；
D9)吡啶基；和
D10)R7和R8可以与之邻接的氮原子直接连在一起或通过其它杂原子或碳原子连在一起从而形成下面(D10-1)至(D10-3)之任一所示饱和杂环基或下面(D10-4)至(D10-7)之任一所示苯稠合的杂环基：
(D10-1)以下通式(Da)所示哌嗪基：
其中R9代表：
(Da1)氢原子；
(Da2)C1-6烷基；
(Da3)苯基C1-6烷基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Da4)苯基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Da5)C1-6烷氧羰基；
(Da6)苯基C1-6烷氧羰基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Da7)苯基C3-6链烯氧基羰基(所述苯环上可有至少一个卤代或未取代的C1-6烷基)；或
(Da8)苯基C1-6亚烷基取代的氨基(所述苯环上可被至少一个卤代或未取代的C1-6烷基取代基取代)，
(D10-2)以下通式(Db)所示基团：
其中虚线表示所述键可以是双键，R10代表：
(Db1)氢原子；
(Db2)苯基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Db3)苯氧基(所述苯环上可被至少一个卤代或未取代的C1-6烷基取代)；或
(Db4)苯氨基(所述苯环上可被至少一个卤代或未取代的C1-6烷基取代)，
(D10-3)吗啉代；
(D10-4)二氢吲哚基(所述二氢吲哚环上可被至少一个作为取代基的卤原子取代)；
(D10-5)异二氢吲哚基(所述异二氢吲哚环上可被至少一个作为取代基的卤原子取代)；
(D10-6)1，2，3，4-四氢喹啉基(所述1，2，3，4-四氢喹啉环上可被至少一个作为取代基的卤原子取代)；或
(D10-7)1，2，3，4-四氢异喹啉基(所述1，2，3，4-四氢异喹啉环上可被至少一个作为取代基的卤原子取代)，
以下通式(E)所示苯氧基：
其中X代表卤原子或氨基取代的C1-6烷基(可有C1-6烷基作为取代基)，m代表0至3的整数，R11代表：
E1)氢原子；
E2)卤代或未取代的C1-6烷基；
E3)卤代或未取代的C1-6烷氧基；
E4)以下通式(Ea)所示基团：
-(W)o-NR12R13 (Ea)
其中W代表-CO-或C1-6亚烷基，o代表0或1的整数，R12和R13相同或不同，代表以下之任一：
(Ea1)氢原子；
(Ea2)C1-6烷基；
(Ea3)C1-6烷酰基；
(Ea4)C1-6烷氧羰基；
(Ea5)苯基C1-6烷基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、卤代或未取代的C1-6烷氧基、和苯氧基(所述苯环上可被作为取代基的选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)的至少一个基团取代，所述烷基部分可被C1-6烷氧基亚氨基取代)；
(Ea6)苯基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Ea7)苯甲酰基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Ea8)吡啶基(所述吡啶环上可被至少一个作为取代基的卤原子取代)；
(Ea9)苯基C1-6烷基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Ea10)苯氧基C1-6烷基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Ea11)苯甲酰基C1-6烷基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)，
E5)咪唑基；
E6)三唑基；
E7)吗啉代；
E8)硫代吗啉基；
E9)s-氧化物硫代吗啉基；
E10)以下通式(Eaa)所示哌啶基：
其中W和o如前面所定义，R14A代表氢原子、羟基、C1-6烷氧基、或苯基(所述苯环上可被卤素取代)；虚线表示所述键可以是双键，虚线代表双键时，意指只有R14被取代；R14和R14A可用与之邻接的碳原子连在一起形成C1-4烷撑二氧基，R14代表：
(Eaa1)氢原子；
(Eaa2)C1-6烷氧羰基；
(Eaa3)苯氧基(所述苯环上可被选自卤原子；卤代或未取代的C1-6烷基；卤代或未取代的C1-6烷氧基；C1-4烷撑二氧基；C1-6烷氧羰基；氰基；C2-6链烯基；硝基；苯基；可有选自苯基、C1-6烷基、氨基甲酰基和C1-6烷酰基作为取代基的氨基；C1-6烷酰基取代的C1-6烷基；羟基；C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；苯基C1-6烷基；C1-6烷酰基；C1-6烷硫基；1，2，4-三唑基；异唑基；咪唑基；苯并噻唑基；2H-苯并三唑基；吡咯基；苯并唑基；哌嗪基(所述哌嗪环上可被选自C1-6烷氧羰基和苯基C1-6烷基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)的至少一个基团取代)；哌啶基(所述哌啶环上可被选自氨基(所述氨基上可被选自C1-6烷基和苯基(所述苯环上可被作为取代基的选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)的至少一个基团取代)和氨基甲酰基的至少一个基团取代)；
(Eaa4)羟基；
(Eaa5)羧基；
(Eaa6)苯基(所述苯环上可被选自苯氧基(所述苯环上可被作为取代基的选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)、卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Eaa7)C1-6烷氧基；
(Eaa8)C3-8环烷基-C1-6烷氧基；
(Eaa9)苯基氨基甲酰基(所述苯环上可被作为取代基的选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Eaa10)四氢吡喃氧基；
(Eaa11)1，3-二氧戊环基；
(Eaa12)桥氧基；
(Eaa13)萘氧基(所述萘环上可被至少一个作为取代基的C1-6烷基取代)；
(Eaa14)2，3-二氢苯并呋喃氧基(所述2，3-二氢苯并呋喃环上可被选自C1-6烷基和桥氧基的至少一个基团取代)；
(Eaa15)苯并噻唑氧基(所述苯并噻唑环上可被至少一个C1-6烷基取代)；
(Eaa16)1，2，3，4-四氢萘氧基(所述1，2，3，4-四氢萘环上可被至少一个作为取代基的桥氧基取代)；
(Eaa17)1，3-benzoxathiolanyloxy基(所述1，3-benzoxathiolan环上可被至少一个作为取代基的桥氧基取代)；
(Eaa18)异喹啉氧基；
(Eaa19)吡啶氧基；
(Eaa20)喹啉氧基(所述喹啉环上可被至少一个作为取代基的C1-6烷基取代)；
(Eaa21)二苯并呋喃氧基；
(Eaa22)2H-苯并吡喃氧基(所述2H-苯并吡喃环上可被至少一个作为取代基的桥氧基取代)；
(Eaa23)苯并异唑氧基；
(Eaa24)喹啉氧基；
(Eaa25)2，3-二氢-1H-茚氧基(所述2，3-二氢-1H-茚环上可被至少一个作为取代基的桥氧基取代)；
(Eaa26)苯并呋咱氧基；或
(Eaa27)苯基C2-6链烯基(所述苯环上可被作为取代基的选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)，
E11)以下通式(Eab)所示基团：
其中o与前面相同，W1代表C1-6亚烷基，R15代表：
(Eab1)氢原子；
(Eab2)C1-6烷基(其中所述烷基可被吗啉代、苯甲酰基、可有C1-6烷基作为取代基的氨基甲酰基、或氰基取代)；
(Eab3)C3-8环烷基；
(Eab4)苯基C1-6烷基(所述苯环上可被选自卤原子、氰基、苯基、硝基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、苯基C1-6烷氧基、C2-6烷酰氧基、卤代或未取代的C1-6烷基、卤代或未取代的C1-6烷氧基、和1，2，3-噻二唑基的至少一个基团取代)；
(Eab5)C2-6链烯基；
(Eab6)苯基(所述苯环上可被选自卤原子、氰基、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Eab7)C1-6烷酰基；
(Eab8)苯基C2-6烷酰基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Eab9)苯甲酰基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Eab10)C1-20烷氧羰基(所述烷氧基上可被选自卤原子、可有C1-6烷基作为取代基的氨基、和C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Eab11)苯基C1-6烷氧羰基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、卤代或未取代的C1-6烷氧基、硝基、卤代或未取代的C1-6烷硫基、可有C1-6烷酰基的氨基、苯基C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、和1，2，3-噻二唑基的至少一个基团取代)；
(Eab12)苯基C3-6链烯氧基羰基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Eab13)苯氧羰基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Eab14)苯基C1-6烷基氨基甲酰基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Eab15)苯基氨基甲酰基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Eab16)苯并呋喃基取代的C1-6烷氧羰基(所述苯并呋喃环上可被至少一个卤原子取代)；
(Eab17)苯并噻吩基C1-6烷氧羰基(所述苯并噻吩环上可被选自卤原子和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Eab18)萘基取代的C1-6烷氧羰基；
(Eab19)吡啶基取代的C1-6烷氧羰基(所述吡啶环上可被至少一个作为取代基的卤原子取代)；
(Eab20)呋喃基取代的C1-6烷氧羰基(所述呋喃环上可被至少一个作为取代基的硝基取代)；
(Eab21)噻吩基取代的C1-6烷氧羰基(所述噻吩环上可有至少一个作为取代基的卤原子)；
(Eab22)噻唑基取代的C1-6烷氧羰基(所述噻唑环上可被选自C1-6烷基和苯基(所述苯环上可被至少一个卤代或未取代的C1-6烷基取代)的至少一个基团取代)；
(Eab23)四唑基取代的C1-6烷氧羰基(所述四唑环上可被选自C1-6烷基和苯基(所述苯环上可有至少一个作为取代基的卤原子)的至少一个基团取代)；
(Eab24)2，3-二氢-1H-茚氧羰基；
(Eab25)金刚烷取代的C1-6烷氧羰基；
(Eab26)苯基C3-6炔氧羰基；
(Eab27)苯硫基C1-6烷氧羰基；
(Eab28)苯基C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧羰基；
(Eab29)C2-6链烯氧基羰基；
(Eab30)C2-6炔氧羰基；
(Eab31)C3-8环烷基取代的C1-6烷氧羰基；或
(Eab32)苯甲酰基取代的C1-6烷氧羰基，
E12)以下通式(Eb)所示基团：
其中虚线表示所述键可以是双键，R16的定义与R15相同；
E13)以下通式(Ec)所示基团：
其中R17代表：
(Ec1)苯基C1-6烷基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Ec2)C1-6烷氧羰基；或
(Ec3)苯基C1-6烷氧羰基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)，
E14)吡啶基；
E15)以下通式(Ee)所示基团：
其中R46代表苯基(所述苯环上可被作为取代基的选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；苯基C1-6烷基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；苯基C1-6烷氧羰基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；或C1-6烷氧羰基，
E16)苯氧基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
E17)苯甲酰基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
E18)8-氮杂双环[3.2.1]辛基(所述8-氮杂双环[3.2.1]辛烷环上可被至少一个作为取代基的苯氧基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)取代)；
E19)以下通式(Ef)所示基团：
-CH＝N-NR47R48 (Ef)
其中R47和R48相同或不同，代表氢原子、C1-6烷基、苯基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)、或吡啶基(所述吡啶环上可被作为取代基的至少一个卤代或未取代的C1-6烷基取代)之任一；此外，R47和R48可用与之邻接的氮原子直接连在一起或通过其它杂原子连在一起从而形成5-7元饱和杂环，所述杂环上可被作为取代基的至少一个苯基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)取代；
E20)苯基C1-6烷氧基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
E21)氨基取代的C2-6链烯基(所述氨基上可被选自C1-6烷基和苯基(所述苯环上可被选自卤原子和卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)的至少一个基团取代)；或
E22)唑烷基(所述唑烷环上可被作为取代基的至少一个桥氧基取代)，
以下通式(F)所示基团：
-NR19R20 (F)
其中R19和R20相同或不同，代表以下之任一：
F1)氢原子；
F2)C1-6烷基；
F3)苯基C1-6烷基(所述苯环上可被选自以下的至少一个基团取代：苯氧基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；卤原子；卤代或未取代的C1-6烷基；卤代或未取代的C1-6烷氧基；可有选自C1-6烷基和苯基C1-6烷基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)的至少一个基团的氨基；哌嗪基(所述哌嗪环上可被作为取代基的至少一个苯基C1-6烷基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)取代)；和哌啶基(所述哌啶环上可被至少一个氨基取代，所述氨基可有作为取代基的选自苯基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)和C1-6烷基的基团)；
F4)苯氧基C1-6烷基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
F5)氨基C1-6烷基(所述氨基上可被选自C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、和苯基(所述苯环上可被选自卤原子和卤代或未取代的C1-6烷基的至少一个基团取代)的至少一个基团取代)；
F6)苯基(所述苯环上可被选自卤原子、苯氧基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)、和C1-6烷氧羰基的至少一个基团取代)；
F7)C1-6烷氧羰基；
F8)苯基C1-6烷氧羰基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
F9)以下通式(Fa)所示基团：
其中R21代表C1-6烷氧羰基；苯基C1-6烷氧羰基(所述苯环上可被选自卤原子、氰基、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；苯基C1-6烷基(所述苯环上可被选自卤原子和卤代或未取代的C1-6烷基的至少一个基团取代)；或苯基(所述苯环上可被选自卤原子、氰基、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
F10)下式(Fb)所示1-取代的-4-哌啶基：
其中R22代表C1-6烷氧羰基；苯基C1-6烷氧羰基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；或苯基(所述苯环上可被选自卤原子、氰基、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
F11)哌啶基C1-6烷基(可有至少一个苯氧基(可有至少一个卤代或未取代的C1-6烷基作为取代基)作为取代基)；
F12)此外，R19和R20可用与之邻接的氮原子直接连在一起或通过其它杂原子或碳原子连接在一起从而形成下面(F12-1)至(F12-10)之任一所示杂环：
(F12-1)下式(Fc)所示基团：
其中虚线表示该键可以是双键，R23代表：
(Fc1)C1-6烷基；
(Fc2)苯氧基C1-6烷基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Fc3)苯基(所述苯环上可被选自以下的至少一个基团取代：卤原子；卤代或未取代的C1-6烷基；卤代或未取代的C1-6烷氧基；可有选自C1-6烷基和苯基C1-6烷基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)的至少一个基团作为取代基的氨基；苯氧基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；苯基C1-6烷氧基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；和哌啶基(所述哌啶环上可有至少一个氨基作为取代基，所述氨基可有选自苯基C1-6烷基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)和C1-6烷基的基团))；
(Fc4)苯基C1-6烷氧基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Fc5)联苯基C1-6烷氧基；
(Fc6)苯基C3-6链烯氧基(所述苯环上可被至少一个卤原子取代)；
(Fc7)苯氧基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Fc8)苯甲酰基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Fc9)C1-6烷氧羰基；
(Fc10)苯基C1-6烷氧羰基(所述苯环上可被至少一个卤代或未取代的C1-6烷氧基取代)；
(Fc11)苯基C1-6烷基氨基甲酰基(所述苯环上可被至少一个卤原子取代)；
(Fc12)苯基氨基甲酰基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Fc13)苯硫基(所述苯环上可被至少一个卤代或未取代的C1-6烷氧基取代)；
(Fc14)苯基亚砜(所述苯环上可被至少一个卤代或未取代的C1-6烷氧基取代)；
(Fc15)吡啶基C1-6烷氧基；或
(Fc16)以下通式(Fca)所示基团：
-(C＝O)o-NR24R25 (Fca)
其中o与前面相同，R24和R25均代表：
(Fca1)氢原子；
(Fca2)C1-6烷基；
(Fca3)苯基C1-6烷基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Fca4)苯基(所述苯环上可被选自卤原子、氰基、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Fca5)C1-6烷酰基；
(Fca6)苯基C2-6烷酰基(所述苯环上可被至少一个卤原子取代)；
(Fca7)苯甲酰基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Fca8)C1-6烷氧羰基；
(Fca9)苯基C1-6烷氧羰基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Fca10)苯基氨基甲酰基(所述苯环上可被至少一个卤代或未取代的C1-6烷基取代)；
(Fca11)哌啶氧羰基(所述哌啶环上可被作为取代基的至少一个苯基(所述苯环上可被至少一个卤代或未取代的C1-6烷基取代)取代)；或
(Fca12)R24和R25可通过与之邻接的氮原子形成5-6元饱和杂环，所述杂环上可被选自以下的至少一个基团取代：C1-6烷氧羰基；苯甲酰基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；苯氧基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；苯基C1-6烷基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；苯基C1-6烷氧羰基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；苯基C2-6链烯基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；和苯基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)，
(F12-2)以下通式(Fd)所示4-取代的-1-哌嗪基：
其中R26代表：
(Fd1)氢原子；
(Fd2)C1-6烷基；
(Fd3)C3-8环烷基；
(Fd4)C3-8环烷基C1-6烷基；
(Fd5)C1-6烷氧羰基C1-6烷基；
(Fd6)苯基C2-6链烯基；
(Fd7)苯基C1-6烷基(所述苯环上可被选自以下的1至3个基团取代：卤原子；氰基；卤代或未取代的C1-6烷基；C3-8环烷基；卤代或未取代的C1-6烷氧基；可有C1-6烷基作为取代基的氨基；C1-6烷氧羰基；苯氧基；苯基C1-6烷基；苯基C2-6链烯基；吡啶基；咪唑基；和哌啶基)；
(Fd8)联苯基C1-6烷基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、卤代或未取代的C1-6烷氧基、和可有C1-6烷基作为取代基的氨基的至少一个基团取代)；
(Fd9)萘基C1-6烷基；
(Fd10)苯基(所述苯环上可被选自以下的至少一个基团取代：卤原子；氰基；可有C1-6烷基作为取代基的氨基；卤代或未取代的C1-6烷基；卤代或未取代的C1-6烷氧基；C1-6烷氧羰基；羧基；苯氧基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；氨基C1-6烷基(所述氨基上可有选自苯基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)和C1-6烷基的至少一个基团)；和苯基C1-6烷氧基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代))；
(Fd11)联苯基(所述苯环上可被至少一个卤代或未取代的C1-6烷基取代)；
(Fd12)氨基(所述氨基被C1-6烷氧羰基、苯基C1-6烷基氨基(所述苯环上可被至少一个卤代或未取代的C1-6烷基取代)、或苯基氨基(所述苯环上可被选自卤代或未取代的C1-6烷基和卤原子的至少一个基团取代)取代)；
(Fd13)苯甲酰基C1-6烷基(所述苯环上可被作为取代基的至少一个卤原子取代)；
(Fd14)苯基氨基甲酰基C1-6烷基(所述苯环上可被至少一个卤代或未取代的C1-6烷基取代)；
(Fd15)噻唑基C1-6烷基(所述噻唑环上可被选自卤代或未取代的苯基和C1-6烷基的至少一个基团取代)；
(Fd16)唑基C1-6烷基(所述唑环上可被选自卤代或未取代的苯基和C1-6烷基的至少一个基团取代)；
(Fd17)吲哚基C1-6烷基；
(Fd18)呋喃基C1-6烷基(所述呋喃环上可被至少一个卤代或未取代的苯基取代)；
(Fd19)咪唑基C1-6烷基(所述咪唑环上可被苯基取代)；
(Fd20)喹啉基C1-6烷基；
(Fd21)四唑基(所述四唑环上可被苯基取代)；
(Fd22)可被苯基取代的嘧啶基；
(Fd23)吡啶基；
(Fd24)苯并唑基；
(Fd25)苯并噻唑基；
(Fd26)苯并唑基C1-6烷基(所述苯并唑环上可有至少一个桥氧基作为取代基)；
(Fd27)苯氧基C2-6烷酰基(所述苯环上可被卤原子取代)；
(Fd28)苯硫基C2-6烷酰基(所述苯环上可被卤原子取代)；
(Fd29)苯基C2-6烷酰基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Fd30)苯甲酰基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、卤代或未取代的C1-6烷氧基、和可有C1-6烷基作为取代基的氨基的至少一个基团取代)；
(Fd31)联苯基羰基；
(Fd32)吡啶基羰基；
(Fd33)苯基C2-6链烯羰基(所述苯环上可被卤原子取代)；
(Fd34)苯基C1-6烷基磺酰基(所述苯环上可被卤原子取代)；
(Fd35)苯磺酰基(所述苯环上可被选自卤原子和C1-6烷基的至少一个基团取代)；
(Fd36)以下通式(Fda)所示基团：
-COOR27 (Fda)
其中R27代表：
(Fda1)卤代或未取代的C1-8烷基；
(Fda2)C3-8环烷基；
(Fda3)C3-8环烷基-C1-6烷基；
(Fda4)C1-6烷氧基-C1-6烷基；
(Fda5)氨基-C1-6烷基(其可有C1-6烷基)；
(Fda6)以下通式(Fdb)所示基团：
其中R28、R29和R30分别代表氢原子、C1-6烷基、或苯基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Fda7)苯基C1-6烷基(所述苯环上可被选自以下的1至5个基团取代：卤原子；卤代或未取代的C1-6烷基；卤代或未取代的C1-6烷氧基；卤代或未取代的C1-6烷硫基；苯基C1-6烷氧基；羟基；C1-6烷基亚磺酰基；C1-6烷基磺酰基；C1-6烷基磺酰氧基；氰基；C1-6烷酰基；苯甲酰基；苯基C1-6烷基(所述烷基部分可有C1-6烷氧基)；氨基；硝基；氨基甲酰基；C1-6烷酰氨基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷氨基羰基；C1-6烷氧羰基氨基；三-C1-6烷基甲硅烷氧基；吡咯基；四氢吡喃氧基；和咪唑基)；
(Fda8)联苯基C1-6烷基；
(Fda9)二苯甲基(所述苯环上可被选自卤原子、三氟甲基、和三氟甲氧基的至少一个基团取代)；
(Fda10)苯氧基C1-6烷基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Fda11)苯基C2-6炔基(所述苯环上可被至少一个作为取代基的卤代或未取代的C1-6烷基取代)；
(Fda12)吡啶基C1-6烷基；
(Fda13)以下通式(Fdc)所示基团：
其中R31代表苯基(所述苯环上可被选自卤原子、氰基、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；苯基C1-6烷基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；或苯甲酰基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)，
(Fda14)哌啶子基C1-6烷基(所述哌啶环上可被苯氧基(所述苯环上可有至少一个卤代或未取代的烷基作为取代基)取代)；
(Fda15)氨基C1-6烷基(可有选自C1-6烷基和苯基的至少一个基团作为取代基，所述苯环上可有卤代或未取代的C1-6烷氧基作为取代基)；
(Fda16)1，2，3，6-四氢吡啶基C1-6烷基(所述1，2，3，6-四氢吡啶环上可被至少一个苯基取代，所述苯环上可有至少一个卤代或未取代的C1-6烷氧基作为取代基)；
(Fda17)萘基C1-6烷基；
(Fda18)芴基C1-6烷基；
(Fda19)吡啶基C1-6烷基；
(Fda20)呋喃基C1-6烷基(所述呋喃环上可被卤代或未取代的苯基取代)；
(Fda21)噻吩基C1-6烷基；
(Fda22)唑基C1-6烷基(所述唑环上可被卤原子或卤代或未取代的苯基取代)；
(Fda23)二唑基C1-6烷基(所述二唑环上可被卤代或未取代的苯基取代)；
(Fda24)吡唑基C1-6烷基(所述吡唑环上可被卤代或未取代的苯基取代)；
(Fda25)苯并噻吩基C1-6烷基(所述苯并噻吩环上可被选自卤原子和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Fda26)噻吩基C1-6烷基(所述噻吩环上可被卤原子取代)；
(Fda27)苯并噻唑基C1-6烷基；
(Fda28)苯并呋喃基C1-6烷基(所述苯并呋喃环上可被卤原子取代)；
(Fda29)二氢吲哚基C1-6烷基(所述二氢吲哚环上可被选自C1-6烷基和桥氧基的至少一个基团取代)；
(Fda30)苯并唑基C1-6烷基(所述苯并唑环上可被选自卤原子、C1-6烷基、和桥氧基的至少一个基团取代)；
(Fda31)苯并吡喃基C1-6烷基；
(Fda32)1，2，3，4-四氢喹啉基C1-6烷基(所述喹啉环上可被选自C1-6烷基和桥氧基的至少一个基团取代)；
(Fda33)噻唑基C1-6烷基(所述噻唑环上可被选自卤原子、卤代或未取代的苯基、和C1-6烷基的至少一个基团取代)；或
(Fda34)四唑基C1-6烷基(所述四唑环上可被选自卤代或未取代的苯基和C1-6烷基的基团取代)；
(Fd37)以下通式(Fe)所示基团：
-Z-NR32R33 (Fe)
其中Z代表-C＝O或-C＝S，R32和R33相同或不同，代表以下之任一：
(Fe1)氢原子；
(Fe2)C1-6烷基；
(Fe3)C3-8环烷基；
(Fe4)苯基C1-6烷基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Fe5)苯基C2-6链烯基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Fe6)苯基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；或
(Fe7)R32和R33可用与之邻接的氮原子通过其它碳原子连在一起从而形成哌啶环或1，2，3，6-四氢吡啶环，所述哌啶环或1，2，3，6-四氢吡啶环可被苯基取代，所述苯基可被选自卤原子和卤代或未取代的C1-6烷基的至少一个基团取代，
(Fd38)以下通式(Ff)所示基团：
其中R34代表氢原子或C1-6低级烷基，R35代表：
(Ff1)C3-8环烷基；
(Ff2)C3-8环烯基；
(Ff3)以下通式(Ffa)所示基团：
其中R36、R37和R38均代表：氢原子；C1-6烷基；苯基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、卤代或未取代的C1-6烷氧基、C1-4烷撑二氧基、C1-6烷基磺酰基、卤代或未取代的C1-6烷硫基、硝基、和可有C1-6烷酰基作为取代基的氨基的1至5个基团取代)；苯并呋喃基(所述苯并呋喃环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；联苯基；呋喃基(所述呋喃环上可被苯基取代，所述苯基可有卤原子作为取代基)；或噻唑基(所述噻唑环上可被至少一个苯基取代，所述苯基可有卤原子作为取代基)，
(Ff4)苯基(所述苯环上可被选自以下的至少一个基团取代：卤原子；卤代或未取代的C1-6烷基；C3-8环烷基；羟基；卤代或未取代的C1-8烷氧基；C3-8环烷氧基；C1-4烷撑二氧基；氰基；硝基；苯基C2-6链烯基；C2-6烷酰氧基；可有C1-6烷酰基作为取代基的氨基；C1-6烷基磺酰氨基；苯基C1-6烷氧基；苯氧基；有至少一个C1-6烷基作为取代基的氨基；可有至少一个苯基作为取代基的氨基；可有至少一个C1-6烷基作为取代基的氨基C1-6烷氧基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷氧羰基C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；吡咯基；咪唑基；哌啶基；吗啉代；吡咯烷基；噻吩基；苯并呋喃基；哌嗪基(所述哌嗪环上可被选自C1-6烷基、苯基C1-6烷基、和可有至少一个C1-6烷基作为取代基的苯甲酰基的至少一个基团取代)；喹啉基(所述喹啉环上可被选自C1-6烷氧基和桥氧基的至少一个基团取代)；哌啶羰基(所述哌啶环上可被喹诺酮基取代)；和三唑基)；
(Ff5)萘基(所述萘环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷氧基、和可有C1-6烷基作为取代基的氨基的至少一个基团取代)；
(Ff6)联苯基(所述联苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-9烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Ff7)芴基；芘基；
(Ff8)苯并呋喃基(所述苯并呋喃环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Ff9)苯并噻吩基(所述苯并噻吩环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Ff10)吡啶基(所述吡啶环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、苯基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)、呋喃基、和噻吩基的至少一个基团取代)；
(Ff11)呋喃基(所述呋喃环上可被选自C1-6烷基、硝基、和苯基(所述苯并呋喃环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、卤代或未取代的C1-6烷氧基、和硝基的至少一个基团取代)的1至3个基团取代)；
(Ff12)苯并噻唑基(所述苯并噻唑环上可有至少一个苯基，所述苯环上可有C1-6烷氧基作为取代基)；
(Ff13)噻吩基(所述噻吩环上可有选自卤原子、硝基、C1-6烷基、吡唑基(所述吡唑环上可被至少一个作为取代基的卤代或未取代的C1-6烷基取代)、和噻吩基(所述噻吩环上可有卤原子)的至少一个基团)；
(Ff14)吲哚基(所述吲哚环上可被选自苯基磺酰基(可有C1-6烷基作为取代基)、苯基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、和苯基的至少一个基团取代)；
(Ff15)吡咯基(所述吡咯环上可被选自苯基(可被至少一个卤代或未取代的C1-6烷基取代)和C1-6烷基的至少一个基团取代)；
(Ff16)香豆基(coumaryl)；
(Ff17)苯并咪唑基(所述苯并咪唑环上可被至少一个作为取代基的噻吩基取代)；
(Ff18)唑基(所述唑环上可被至少一个苯基取代，所述苯基可有卤原子作为取代基)；
(Ff19)噻唑基(所述噻唑环上可被至少一个苯基取代，其中至少一个基团选自卤原子、硝基和苯基)；
(Ff20)喹啉基；
(Ff21)3，4-二氢喹诺酮基(所述3，4-二氢喹诺酮环上可被选自C1-6烷氧基、C1-6烷基、和苯基C1-6烷氧基的至少一个基团取代)或喹诺酮基(所述喹诺酮环上可被选自C1-6烷氧基、C1-6烷基、和苯基C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
(Ff22)咪唑并[2，1-b]噻唑基；
(Ff23)咪唑并[2，1-a]吡啶基；
(Ff24)苯并二氢吡喃基(所述苯并二氢吡喃环上可被至少一个C1-6烷基取代)；或
(Ff25)2，3-二氢苯并呋喃基，或
(Fd39)以下通式(Ffb)所示基团：
其中R45代表：C1-6烷氧羰基；苯基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；氨基取代的C1-6烷基(所述氨基上可有选自苯基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)和C1-6烷基的基团作为取代基)；苯甲酰基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；苯基C1-6烷基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；苯基C1-6烷氧羰基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；或苯基C2-6链烯基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)，
(F12-3)吗啉代；
(F12-4)咪唑基；
(F12-5)1，4-二氧杂氮杂螺[4，5]癸基(所述1，4-二氧杂氮杂螺[4，5]癸烷环上可被至少一个作为取代基的桥氧基取代)；
(F12-6)高哌嗪基(所述高哌嗪环上可被选自C1-6烷氧羰基、苯基C1-6烷氧羰基、和苯基取代的或未取代的苯基的至少一个基团作为取代基取代)；
(F12-7)哌嗪基(所述哌嗪环上可被选自桥氧基、C1-6烷基、和苯基C1-6烷基(所述苯环上可被至少一个卤代或未取代的C1-6烷基取代)的至少一个基团取代)；
(F12-8)哌啶基(所述哌啶环上可被至少一个作为取代基的桥氧基取代)；
(F12-9)吡咯烷基(所述吡咯烷环上可被至少一个可有卤代或未取代的C1-6烷氧基作为取代基的苯氧基C1-6烷基取代)；和
(F12-10)异二氢吲哚基，
F13)此外，R19和R20可用与之邻接的氮原子直接连在一起或通过杂原子连在一起从而形成下面(F13-1)至(F13-11)之任一所示环状亚胺或酰胺：
(F13-1)琥珀酰亚胺；
(F13-2)唑烷基(所述唑烷环上可被至少一个作为取代基的桥氧基取代)；
(F13-3)苯并-1，3-唑烷基(所述苯并-1，3-唑烷环上可被选自作为取代基的桥氧基、卤原子、和苯基的至少一个基团取代)；
(F13-4)咪唑烷基(所述咪唑烷环上可被选自桥氧基、苯基C1-6烷基(所述苯环上可被选自卤原子和C1-6烷氧基的1至3个基团取代)、和苯基的至少一个基团取代)；
(F13-5)苯并咪唑烷基(所述苯并咪唑烷环上可被选自以下的至少一个基团取代：桥氧基；卤原子；卤代或未取代的C1-6烷基；可有C1-6烷基作为取代基的氨基；C1-6烷氧羰基；和哌啶基(所述哌啶环上可被作为取代基的选自C1-6烷基、苯基(其中所述苯环上可被1至3个卤原子取代)、C1-6烷氧羰基、和苯基C1-6烷氧羰基的至少一个基团取代))；
(F13-6)邻苯二甲酰亚胺基；
(F13-7)二氢吲哚基(所述二氢吲哚环上可有选自C1-6烷基、卤原子、和桥氧基的至少一个基团作为取代基)；
(F13-8)2，3-二氢苯并噻唑基(所述2，3-二氢苯并噻唑环上可有至少一个桥氧基)；
(F13-9)1H-2，4-苯并嗪基(所述1H-2，4-苯并嗪环上可被至少一个作为取代基的桥氧基取代)；
(F13-10)以下通式(Fga)所示基团：
其中R39代表：氢原子；苯基C1-6烷基(所述苯环上可有卤原子作为取代基)；苯氧基C1-6烷基(所述苯环上可有卤原子作为取代基)；苯基C2-6链烯基(所述苯环上可有卤原子作为取代基)；苯基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、卤代或未取代的C1-6烷氧基、和苯基的至少一个基团作为取代基取代)；吡啶基；或吡嗪基，和
(F13-11)1，3-噻唑烷基(所述1，3-噻唑烷环上可被选自桥氧基和苯基C1-6亚烷基的至少一个基团取代，所述苯环上可有卤代或未取代的C1-6烷基作为取代基)，
以下通式(G)所示基团：
其中R40代表C1-6烷基、或卤代或未取代的苯基，
以下通式(H)所示螺环基：
其中R41代表：
H1)氢原子；
H2)C1-6烷基；
H3)苯基C1-6烷基(所述苯环上可有苯基作为取代基)；
H4)苯基(所述苯环上可被选自以下的至少一个基团取代：卤原子；卤代或未取代的C1-6烷基；卤代或未取代的C1-6烷氧基；氨基(所述氨基上可被选自C1-6烷基和苯基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)的至少一个基团取代)；苯氧基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；和哌啶基(所述哌啶环上可被选自苯氧基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)的至少一个基团作为取代基取代))；
H5)哌嗪基C1-6烷基(所述哌嗪环上可被选自C1-6烷氧羰基和苯基C1-6烷氧羰基(所述苯环上可被选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、卤代或未取代的C1-6烷氧基、和苯基的1至3个基团取代)的至少一个基团取代)；
H6)哌嗪基羰基C1-6烷基(所述哌嗪环上可被选自以下的至少一个基团取代：C1-6烷氧羰基；苯基C1-6烷氧羰基(所述苯环上可有卤代或未取代的C1-6烷基作为取代基)；和苯基C1-6烷基(所述苯环上可有选自卤代或未取代的C1-6烷基或苯基作为取代基))；
H7)苯基氨基甲酰基C1-6烷基(所述苯环上可有至少一个卤代或未取代的C1-6烷基作为取代基)；
H8)苯并唑基C1-6烷基(所述苯并唑环上可有至少一个桥氧基作为取代基)；
H9)苯并噻唑基；
H10)四唑基(所述四唑环上可有至少一个苯基作为取代基)；
H11)C1-6烷基磺酰基；
H12)苯基磺酰基(所述苯环上可有至少一个C1-6烷基作为取代基)；
H13)苯硫基氨基甲酰基(所述苯环上可被至少一个作为取代基的卤原子取代)；
H14)C1-8烷氧羰基；
H15)苯基C1-6烷氧羰基(所述苯环上可被选自卤原子、C1-6烷氧羰基、可有C1-6烷氧羰基作为取代基的氨基、卤代或未取代的C1-6烷基、卤代或未取代的C1-6烷氧基、硝基、和C1-6烷硫基的至少一个基团取代)；
H16)二苯甲氧羰基(所述苯环上可被至少一个卤原子取代)；
H17)可有苯基取代或未取代的苯基的C1-6烷氧羰基；
H18)萘基C1-6烷氧羰基；
H19)吡啶基C1-6烷氧羰基；
H20)C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧羰基；
H21)哌嗪基C1-6烷氧羰基(所述哌嗪环上可被作为取代基的选自C1-6烷氧羰基和苯基C1-6烷基(所述苯环上可有至少一个卤原子作为取代基)的至少一个基团取代)；
H22)苯氧羰基(所述苯环上可被选自C1-6烷基和C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；
H23)C1-6烷酰基；
H24)苯甲酰基(所述苯环上可被至少一个卤代或未取代的C1-6烷基取代)；
H25)苯基C1-6烷酰基(所述苯环上可被至少一个卤代或未取代的C1-6烷基取代)；
H26)苯氧基C1-6烷酰基(所述苯环上可被1至3个卤原子取代)；
H27)哌嗪基C2-6烷酰基(所述哌嗪环上可被选自以下的至少一个基团取代：C1-6烷酰基；苯基C1-6烷基(所述苯环上可有选自苯基、卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团作为取代基)；苯基C1-6烷氧羰基(所述苯环上可有选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团作为取代基)；苯基氨基甲酰基C1-6烷基(所述苯环上可有选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团作为取代基)；苯基氨基甲酰基(所述苯环上可有选自卤原子、卤代或未取代的C1-6烷基、和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团作为取代基)；和苯并唑基)；
H28)苯基氨基甲酰基(所述苯环上可被选自卤原子、可有C1-6烷基作为取代基的氨基、羧基、C1-6烷氧羰基、卤代或未取代的C1-6烷基、卤代或未取代的C1-6烷氧基、哌嗪基(所述哌嗪环上可有C1-6烷基作为取代基)、和吗啉代的1至3个基团取代)；
H29)苯基C1-6烷基氨基甲酰基(所述苯环上可被选自卤代或未取代的C1-6烷基和卤代或未取代的C1-6烷氧基的至少一个基团取代)；或
H30)哌嗪基羰基(所述哌嗪环上可被选自C1-6烷氧羰基、苯基C1-6烷氧羰基(所述苯环上可有至少一个卤代或未取代的C1-6烷基)、和苯基C1-6烷基(所述苯环上可有卤代或未取代的C1-6烷基)的至少一个基团取代)，
条件是：R1代表氢原子而且R2代表上面通式(A)所示基团时，则R3不能是异丙基；R1代表氢原子、R2代表上面通式(E)所示基团、而且m为0时，则R11不能是氢原子；此外，R1代表氢原子而且R2代表上面通式(F)所示基团时，则R19不能代表氢原子而R20不能代表叔丁氧羰基。
化合物(10a)或(10b)与化合物(28)的反应在适合的溶剂中或没有溶剂的情况下存在或不存在碱性化合物的情况下进行。
关于该反应中所用溶剂，可列举例如水；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、和叔丁醇等；芳烃如苯、甲苯、二甲苯、四氢化萘、邻氯苯、间氯苯、和2，3-二氯苯等；卤代烃如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、和四氯化碳等；醚如二乙醚、二烷、四氢呋喃、二甘醇二甲醚、二丙醚、和二甲氧基乙烷等；饱和烃如正丁烷、正己烷、环己烷、和液体石蜡等；酮如丙酮、和甲乙酮等；极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲替磷酰三胺、乙腈、和1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)等；和这些溶剂的混合物。
关于所述碱性化合物，可广泛地使用公知的无机碱性化合物和有机碱性化合物。
关于所述无机碱性化合物，可列举例如碱金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾等；碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠和碳酸氢钾等；碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾等；碱金属磷酸盐如磷酸钠和磷酸钾等；碱金属氢化物如氢化钠和氢化钾等；碱金属如钾和钠等；碱金属氨化物如氨化钠等；碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠等。
关于所述有机碱性化合物，可列举例如乙酸盐如乙酸钠和乙酸钾等；吡啶、三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、二甲基苯胺、1-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、N，N-二甲基-4-氨基吡啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7(DBU)、和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等。
化合物(28)的用量一般为至少约1摩尔、优选约1至5摩尔/摩尔化合物(10a)或化合物(10b)。
所述碱性化合物的用量一般为约0.1至1摩尔、优选约0.1至0.5摩尔/摩尔化合物(10a)或化合物(10b)。
化合物(10a)或化合物(10b)与化合物(28)的反应一般在室温至150℃、优选约室温至120℃下进行，一般在约10分钟至24小时内完成。
由化合物(29a)获得化合物(30a)的反应和由化合物(29b)获得化合物(30b)的反应在适合的溶剂中或在没有溶剂的情况下在碱性化合物存在下进行。
关于这些所用溶剂和碱性化合物，也可使用上述化合物(10a)或化合物(10b)与化合物(28)的反应中所使用的任何溶剂和碱性化合物。
碱性化合物的用量一般为约至少1摩尔、优选1至2摩尔/摩尔化合物(29a)或化合物(29b)。
所述反应一般在约0至150℃、优选约0至120℃下进行，一般在约10分钟至48小时内完成。
还可使本发明通式(2)所示4-硝基咪唑化合物转化成化合物(38)，WO97/01562(JP11-508207)中描述该化合物适合用作抗结核药。
[其中X为氧原子、硫原子或NR2(其中R2为氢原子、低级烷基、芳基、环烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环-烷基、COR3、SO2R4或COR4R5；其中R3、R4和R5独立地选自氢原子、低级烷基、芳基、烷芳基、烷氧基芳基、烷氧基烷氧基芳基、烷基-杂环基、和烷氧基-杂环基)；n为1、2或3；Y和Z独立地选自氧原子、CH2、CO、CR4R5和NR4(其中R4和R5如前面所定义)；条件是n为2或3时，化合物(38)可有以下通式(IIa)和(IIb)所示的一些取代基，
[其中R6、R7、R8和R9独立地选自氢原子、低级烷基、芳基、烷芳基、烷氧基烷基、烷氧基烷芳基、烷氧基烷基-杂环基、烷芳基烷芳基、烷芳基芳基、烷基环烷基、烷氧基芳基、烷基-杂环基和烷氧基-杂环基]。化合物(38)可通过例如如下反应图式-13制备。
反应图式-13
[其中X和X1如前面所定义；RD’和RE’均为四氢吡喃基、三(低级烷基)甲硅烷基、低级烷酰基或苯基-低级烷基(所述苯环中可有低级烷氧基作为取代基)；RF’为取代或未取代的芳烷基、烷基、取代或未取代的芳烷氧基烷基、或取代或未取代的杂环烷基；RG’为3，4-二氢-2H-吡喃或RIX1(X1如前面所定义，RI为三(低级烷基)甲硅烷基、低级烷酰基或苯基-低级烷基(所述苯环中可有低级烷氧基作为取代基)]。
关于三(低级烷基)甲硅烷基，可列举有3个取代基的甲硅烷基，每个取代基均为有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、正丁基乙基甲基甲硅烷基、叔丁基二丙基甲硅烷基、正戊基二乙基甲硅烷基、和正己基丙基甲基甲硅烷基等。
关于低级烷酰基，可列举有1至6个碳原子的直链或支链烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、叔丁基羰基、和己酰基等。
化合物(2)与化合物(31a)的反应和化合物(2)与化合物(31d)的反应可在与上述反应图式-3中化合物(4)与化合物(9)的反应(其中X2为卤原子)中所采用的条件类似的条件下进行。
由化合物(33b)获得化合物(34)的反应和由化合物(33d)获得化合物(34a)的反应(其中RD’为三(低级烷基)甲硅烷基)在适合的溶剂中在脱甲硅基试剂存在下进行。关于所用溶剂，也可使用上述反应图式-3中使化合物(1a)转化成化合物(2a)的反应中所用溶剂之任一。关于所述脱甲硅基试剂，可列举卤化烷基铵如氟化四丁铵。脱甲硅基试剂的用量可为至少等摩尔量、优选1至2摩尔/摩尔化合物(33b)或(33d)。所述反应在0-100℃、优选0-70℃下进行，在约1至30小时内完成。RD’为四氢吡喃基、低级烷酰基或苯基-低级烷基(所述苯环中可有低级烷氧基作为取代基)时，所述反应可在与上述反应图式-3中由化合物(1a)获得化合物(2a)的反应中所采用的条件类似的条件下进行。
化合物(2)与化合物(31b)的反应和化合物(2)与化合物(31c)的反应可在与上述反应图式-3中化合物(4)与化合物(9)的反应(其中X2为卤原子)中所采用的条件类似的条件下进行。
化合物(33a)与化合物(32)的反应和化合物(33c)与化合物(32)的反应可在与下述反应图式-14中化合物(40a)与化合物(32)的反应中所采用的条件类似的条件下进行。
由化合物(34)获得化合物(35)的反应、由化合物(34a)获得化合物(35a)的反应、由化合物(35)获得化合物(36)的反应、由化合物(35a)获得化合物(36a)的反应、化合物(36)与化合物(37)的反应和化合物(36a)与化合物(37)的反应可通过WO97/01562(JP11-508270)中公开的方法进行。
化合物(33a)、(33b)、(33c)、(33d)、(34)和(34a)中，其中X为溴原子或式-S(O)nR1(其中R1和n如前面所定义)基团的那些4-硝基咪唑衍生物是新化合物，适合作为合成抗结核药的中间体。
化合物(31a)和(31d)的原料可通过如下反应图式-14制备。
反应图式-14
[其中X1、RD’、RG’和RE’如前面所定义]。
RG’为3，4-二氢-2H-吡喃时，化合物(39a)或化合物(39b)与化合物(32)的反应和化合物(40a)或化合物(40b)与化合物(32)的反应可在适合的溶剂中进行。关于该反应中所用溶剂，可使用上述反应图式-3中化合物(4)与化合物(9)的反应(其中X2为卤原子)中所用溶剂之任一。所述反应一般在约0-100℃、优选0-70℃下进行，在约1至30小时内完成。加入例如无机酸如盐酸和硫酸等、有机酸如对甲苯磺酸吡啶等作为催化剂有利于进行所述反应。RG’为RIX1时，所述反应可在与上述反应图式-3中化合物(4)与化合物(9)的反应(其中X2为卤原子)中所采用的条件类似的条件下进行。
化合物(39a)或化合物(39b)与化合物(32)的反应和化合物(40a)或化合物(40b)与化合物(32)的反应中，其中RG’为RIX1而且RI为三(低级烷基)甲硅烷基，在咪唑存在下在适合的溶剂中进行所述反应可得到化合物(40a)和化合物(40b)。关于所用溶剂，可使用上述反应图式-3中化合物(4)与化合物(9)的反应(其中X2为卤原子)中所用溶剂之任一。
化合物(32)的用量一般为至少1摩尔、优选1至2摩尔/摩尔化合物(39a)或化合物(39b)、或化合物(40a)或化合物(40b)。咪唑的用量一般为至少约1摩尔、优选约1至2摩尔/摩尔化合物(39a)或化合物(39b)、或化合物(40a)或化合物(40b)。所述反应一般在约0-100℃、优选约0-70℃下进行，一般在约1至30小时内完成。
上述反应所得目标化合物均可通过常用分离手段从反应混合物中分离，并进一步提纯。关于分离和提纯手段，可列举例如蒸馏法、重结晶法、柱色谱法、离子交换色谱法、凝胶色谱法、亲和色谱法、制备薄层色谱法、和溶剂萃取法等。
有碱性基团的本发明通式(1)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物可能容易与常用药学上可接受的酸形成盐。关于所述酸，可列举例如无机酸如硫酸、硝酸、盐酸、磷酸、和氢溴酸等；有机酸如乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、丙二酸、乳酸和苯甲酸等。
本发明通式(1)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物包括立体异构体和光学异构体。
本发明通式(1)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物利于用作合成抗结核药的中间体，如上述反应图式-12和反应图式-13中所示。
本发明通式(10)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物用化合物(11)作原料制备。用化合物(11)[即化合物(11a)或化合物(11b)]，选择性地在下面所示特殊位置(b)与4-硝基咪唑化合物(2)发生反应，结果可以高收率一步制备具有高光学纯度的本发明化合物(10)[化合物(10a)或化合物(10b)]。
[其中RB和RC如前面所定义]。
根据本发明，可在不通过有爆炸危险的中间体的情况下制备通式(2a)所示目标4-硝基咪唑化合物。
本发明制备方法操作简单，不需要复杂的提纯工艺。
根据本发明，可以低成本和高收率制备高纯度的通式(2a)的目标4-硝基咪唑。
因而，本发明制备方法在工业上相当有利。
实施例
通过以下实施例解释本发明。
参考例1
2，5-二溴-4-硝基咪唑的制备
在低于10℃下将溴(26.5ml)滴加至水(100ml)、4-硝基咪唑(25g)和碳酸氢钠(40.87g)的悬浮液中，将该反应混合物在25-30℃下搅拌1小时，在50-60℃下搅拌4小时。然后在低于10℃下向反应混合物中添加浓盐酸调至pH1，过滤收集分离出的晶体，用水彻底洗涤。使晶体在50℃下减压干燥24小时，得到51.01g(85.2％)2，5-二溴-4-硝基咪唑浅黄色粉状产品。
参考例2
2，5-二溴-1-甲氧基甲基-4-硝基咪唑的制备
在冰冷却的条件下，将氢化钠(3.56g)加至2，5-二溴-4-硝基咪唑(20.08g)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中。10分钟后，在10至15℃下向其中滴加氯甲基甲基醚(6.75ml)，然后使反应混合物回到室温。将该反应混合物搅拌5小时后，在冰冷却的条件下加入氢化钠(0.30g)和氯甲基甲基醚(0.56ml)，再在室温下搅拌1小时。然后用冰使反应混合物冷却，加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。所得粗晶体用二异丙基醚洗涤，在50℃下干燥24小时，得到2，5-二溴-1-甲氧基甲基-4-硝基咪唑(19.68g，收率：84.3％)黄色粉末产品。
参考例3
(S)-4-硝基苯磺酸2-甲基缩水甘油酯的制备
在-10℃冷却下，向β-甲代烯丙醇(83.0g)、(D)-(-)-酒石酸二异丙酯(16.19g)和分子筛4A(41.5g)的甲苯(830ml)溶液中加入四异丙氧基钛(17.0ml)，将该反应混合物在-10℃下搅拌30分钟后，在-10℃至-2℃下滴加80％的氢过氧化枯烯(415ml)。将该反应混合物在0℃下搅拌22小时后，在-20℃至-5℃下滴加亚磷酸三甲酯(141.1ml)使过量的氢过氧化枯烯还原。用碘化锌淀粉纸确定此还原反应的终点。
向该反应混合物中加入三乙胺(219ml)，然后在-30℃至-16℃下滴加4-硝基苯磺酰氯(332g)的甲苯(830ml)溶液，在-10℃下搅拌1小时。反应悬浮液经硅藻土(celite)过滤，滤液依次用15％酒石酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥后，减压浓缩得到棕色油状产品(695g)。向所得棕色油中加入二异丙基醚(3320ml)使之结晶，过滤收集晶体，用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷)提纯，然后从二异丙基醚/乙酸乙酯(5/1)中重结晶，得到所要化合物(119.1g，收率：37.9％)，为浅黄色晶体。熔点：71-72℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.38(3H，s)，2.67(1H，d，J＝4.8Hz)，2.72(1H，d，J＝4.5Hz)，4.03(1H，d，J＝11.1Hz)，4.27(1H，d，J＝11.1Hz)，8.10-8.15(2H，m)，8.39-8.44(2H，m).
光学纯度：96.6％e.e.(对映体过量)
所述光学纯度是在以下条件下通过高效液相色谱法(HPLC)测定的：
柱：CHIRALPAK AD(4.6mmφ×250mm)[Daicel Chemical Industries，Ltd.生产]
移动床：正己烷/异丙醇＝800/200
流速：1.0m1/min
检测波长：254nm。
参考例4
(R)-4-硝基苯磺酸2-甲基缩水甘油酯的制备
在-15℃冷却下，向β-甲代烯丙醇(10.0g)、L-(+)-酒石酸二异丙酯(1.95g)和分子筛3A(5.13g)的甲苯(100ml)溶液中滴加四异丙氧基钛(2.0ml)，在-10℃下搅拌30分钟，然后在-10℃至-2℃下滴加80％的氢过氧化枯烯(49.6ml)。将该反应混合物在-5℃下搅拌18小时后，在-10℃至-2℃下滴加亚磷酸三甲酯(18.1ml)使过量的氢过氧化枯烯还原。用碘化锌-淀粉纸确定此还原反应的终点。
向该反应混合物中加入三乙胺(23.3ml)和N，N-二甲基-4-氨基吡啶(1.02g)的甲苯(20ml)溶液，然后在-10℃至-2℃下滴加4-硝基苯磺酰氯(35.15g)的甲苯(80ml)溶液，在-5℃下搅拌3小时。反应悬浮液经硅藻土过滤，滤液依次用15％酒石酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥后，减压浓缩得到棕色油状产品(101.lg)。
向所得棕色油中加入正己烷(100ml)使之结晶，过滤收集晶体。使滤出的晶体从二异丙基醚/乙酸乙酯(5/1)中重结晶，得到18.6g(48.9％)所要化合物，为浅黄色晶体。熔点：71-72℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.38(3H，s)，2.67(1H，d，J＝4.8Hz)，2.72(1H，d，J＝4.5Hz)，4.03(1H，d，J＝11.1Hz)，4.27(1H，d，J＝11.1Hz)，8.10-8.15(2H，m)，8.39-8.44(2H，m).
光学纯度：97.0％e.e.
所述光学纯度是在以下条件下通过高效液相色谱法(HPLC)测定的：
柱：CHIRALPAKAD(4.6mmφ×250mm)[Daicel Chemical Industries，Ltd.生产]
移动床：正己烷/异丙醇＝800/200
流速：1.0ml/min
检测波长：254nm。
参考例5
(R)-3-硝基苯磺酸2-甲基缩水甘油酯的制备
在-5℃冷却下，向β-甲代烯丙醇(10.0g)、L-(+)-酒石酸二异丙酯(3.89g)和分子筛4A(10.0g)的甲苯(200ml)溶液中滴加四异丙氧基钛(4.07ml)，在-5℃下搅拌30分钟，然后在-13℃至-10℃下滴加80％的氢过氧化枯烯(49.6ml)。将该反应混合物在-10℃下搅拌3.5小时后，在-15℃至-5℃下滴加亚磷酸三甲酯(18.1ml)使过量的氢过氧化枯烯还原。用碘化锌-淀粉纸确定此还原反应的终点。
向该反应混合物中加入N，N-二甲基-4-氨基吡啶(2.0g)和三乙胺(23.2ml)的二氯甲烷(10ml)溶液，然后在-15℃至-5℃下滴加3-硝基苯磺酰氯(33.9g)的二氯甲烷(50ml)溶液，在-10℃下搅拌17小时。反应悬浮液经硅藻土过滤，滤液依次用15％酒石酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥后，减压浓缩得到棕色油状产品(129.2g)。
所得棕色油状产品通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝3/1)提纯，得到(R)-3-硝基苯磺酸2-甲基缩水甘油酯浅黄色油(24.14g，收率63.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.38(3H，s)，2.67(1H，d，J＝4.8Hz)，2.73(1H，d，J＝4.8Hz)，4.05(1H，d，J＝11.0Hz)，4.28(1H，d，J＝11.0Hz)，7.81(1H，d，J＝8.2，7.8Hz)，8.26(1H，ddd，J＝7.8，1.8，1.0Hz)，8.53(1H，ddd，J＝8.2，2.1，1.0Hz)，8.78(1H，dd，J＝2.1，1.8Hz).
光学纯度：92.6％e.e.
所述光学纯度是在以下条件下通过高效液相色谱法(HPLC)测定的：
柱：CHIRALPAKAD(4.6mmφ×250mm)[Daicel Chemical Industries，Ltd.生产]
移动床：正己烷/异丙醇＝850/150
流速：1.0ml/min
检测波长：254nm。
实施例1
2-溴-1-甲氧基甲基-4-硝基咪唑的合成
将2，5-二溴-1-甲氧基甲基-4-硝基咪唑(17.15g)、亚硫酸钠(13.73g)、二甲基甲酰胺(100ml)和水(50ml)的悬浮液在室温下搅拌8小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后加入乙酸乙酯和水。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩得到2-溴-1-甲氧基甲基-4-硝基咪唑(11.17g，收率：86.8％)白色粉状产品。
EI(m/z)M+：235，237
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.93(s，1H)，5.34(s，2H)，3.41(s，3H).
实施例2
2-溴-4-硝基咪唑的合成
将2-溴-1-甲氧基甲基-4-硝基咪唑(11.17g)、甲醇(10ml)和5N盐酸(60ml)的溶液在回流条件下搅拌2.5小时。使反应混合物在室温下静置24小时后，将混合物在冰冷却的条件下搅拌1小时，过滤收集沉淀的晶体，在50℃下减压干燥24小时，得到2-溴-4-硝基咪唑(6.0g，收率：66.0％)白色粉状产品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.42(s，1H)，14.10(bs，1H).
实施例3
2-溴-4-硝基咪唑的合成
在室温下向硼氢化四正丁铵(638mg)的1，4-二烷(1ml)溶液中滴加2，5-二溴-4-硝基咪唑(89.5mg)的1，4-二烷(1ml)溶液，使反应混合物回流23小时后，加入浓盐酸熄灭过量的试剂，然后加入水和乙酸乙酯。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，通过薄层色谱法(展开剂：乙酸乙酯)提纯得到2-溴-4-硝基咪唑(44.9g，收率：71％)白色粉状产品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.42(s，1H)，14.10(bs，1H).
实施例4
(S)-2-氯-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑的制备
在室温下向(R)-4-硝基苯磺酸2-甲基缩水甘油酯(0.5g，96.5％e.e.)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液中加入2-氯-4-硝基-1H-咪唑(0.324g)和碳酸钾(0.330g)。将该反应混合物在50℃下搅拌4小时后，使混合物冷却至室温，倒入水中使反应停止。用乙酸乙酯萃取，萃取物依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到黄色固体产品。
所得黄色固体产品用硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝7/3)，得到(S)-2-氯-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑(0.341g，收率：85.6％)浅黄色晶体。
熔点：65.5-67℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.39(3H，s)，2.62(1H，d，J＝3.6Hz)，2.79(1H，d，J＝3.6Hz)，3.99(1H，d，J＝14.7Hz)，4.38(1H，d，J＝14.7Hz)，7.87(1H，s).
光学纯度：95.4％e.e.
所述光学纯度是在以下条件下通过高效液相色谱法(HPLC)测定的：
柱：CHIRALPAK AD(4.6mmφ×250mm)[Daicel Chemical Industries，Ltd.生产]
移动床：正己烷/乙醇＝850/150
流速：1.0ml/min
检测波长：254nm。
实施例5
(S)-2-氯-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑的制备
在室温下向(R)-3-硝基苯磺酸2-甲基缩水甘油酯(0.5g，92.6％e.e.)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液中加入2-氯-4-硝基咪唑(0.270g)和碳酸钾(0.330g)。将该反应混合物在50℃下搅拌3小时后，使混合物冷却至室温，倒入水中使反应停止。用乙酸乙酯萃取，萃取物依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到黄色固体产品。
所得黄色固体产品用硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝7/3)，得到(S)-2-氯-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑(0.307g，收率：77.0％)浅黄色晶体。
熔点：65.5-67℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.39(3H，s)，2.62(1H，d，J＝3.6Hz)，2.79(1H，d，J＝3.6Hz)，3.99(1H，d，J＝14.7Hz)，4.38(1H，d，J＝14.7Hz)，7.87(1H，s).
光学纯度：91.9％e.e.
所述光学纯度是在以下条件下通过高效液相色谱法(HPLC)测定的：
柱：CHIRALPAK AD(4.6mmφ×250mm)[Daicel Chemical Industries，Ltd.生产]
移动床：正己烷/乙醇＝850/150
流速：1.0ml/min
检测波长：254nm。
实施例6
(R)-2-溴-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑的制备
将2-溴-4-硝基咪唑(100g)、(S)-4-硝基苯磺酸2-甲基-2-环氧乙烷基甲酯(142.4g)、碳酸钾(93.6g)、氟化铯(15.8g)和二甲基甲酰胺(420ml)的悬浮液在35-40℃下搅拌26小时。将反应混合物倒入水(1.2L)中，然后用乙酸乙酯(1L)萃取两遍。使乙酸乙酯层混合在一起，用水(1.2L)洗两遍之后，再用饱和氯化钠水溶液(800ml)洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。在减压下过滤之后，使滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到(R)-2-溴-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑(110.9g，收率：81％)黄色粉状产品。
熔点：93.0-94.0℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.38(3H，s)，2.61(1H，d，J＝4.0Hz)，2.78(1H，d，J＝4.0Hz)，4.00(1H，d，J＝14.9Hz)，4.38(1H，d，J＝14.9Hz)，7.92(1H，s).
光学纯度：96.6％e.e.
所述光学纯度是在以下条件下通过高效液相色谱法(HPLC)测定的：
柱：CHIRALPAK AD(4.6mmφ×250mm)[Daicel Chemical Industries，Ltd.生产]
移动床：正己烷/乙醇＝4/1
流速：1.0ml/min
检测波长：254nm。
实施例7
(R)-2-氯-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑的制备
在室温下向(S)-4-硝基苯磺酸2-甲基缩水甘油酯(50.0g，97.8％e.e.)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入2-氯-4-硝基咪唑(26.99g)和碳酸钾(27.82g)。将该反应混合物在50℃下搅拌9小时后，使混合物冷却至室温，然后加入乙酸乙酯(150ml)，过滤除去不溶物之后，将混合物依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。乙酸乙酯层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到浅棕色固体产品(38.2g)。
使所得浅棕色固体产品溶于甲苯(380ml)，然后加入硅胶(7.6g)，在室温下搅拌后，滤除硅胶。此处理重复两遍，然后使母液浓缩，加入二异丙基醚使残余物结晶，得到(R)-2-氯-1-(2-甲基环氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑(25.54g，收率：64.1％)浅黄色晶体。
熔点：65.5-67℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.39(3H，s)，2.62(1H，d，J＝3.6Hz)，2.79(1H，d，J＝3.6Hz)，3.99(1H，d，J＝14.7Hz)，4.38(1H，d，J＝14.7Hz)，7.87(1H，s).
光学纯度：95.9％e.e.
所述光学纯度是在以下条件下通过高效液相色谱法(HPLC)测定的：
柱：CHIRALPAK AD(4.6mmφ×250mm)[Daicel Chemical Industries，Ltd.生产]
移动床：正己烷/乙醇＝850/150
流速：1.0ml/min
检测波长：254nm。
参考例6
(S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-甲基-3-[4-(4-三氟甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-2-醇的制备
将实施例7中所得(R)-2-氯-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑(2.50g，11.5mM)和4-(4-三氟甲氧基苯基)哌嗪(3.11g，12.6mM)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中于70℃搅拌7小时。使反应混合物的温度回到室温，加水，用乙酸乙酯萃取两遍。使有机层混合，水洗三遍，在无水硫酸镁上干燥，过滤。使滤液减压浓缩，得到(S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-甲基-3-[4-(4-三氟甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-2-醇(5.55g，收率：100％)淡黄色油状产品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.18(3H，s)，2.41(1H，d，J＝13.8Hz)，2.56(1H，d，J＝13.8Hz)，2.67-2.80(2H，m)2.85-2.96(2H，m)，3.13-3.25(4H，m)，4.03(2H，s)6.83-6.93(2H，m)，7.07-7.17(2H，m)，8.07(1H，s).
参考例7
(S)-2-[4-(4-三氟甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基1-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑的制备
在冰冷却条件下，向参考例6中所得(S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-甲基-3-[4-(4-三氟甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-2-醇(5.85g，12.61mM)的THF(150ml)溶液中加入氢化钠(0.76g，18.92mM)，然后将反应混合物加热回流6小时。使反应混合物减压浓缩，然后用冰冷却，加入水和乙酸乙酯，过滤收集沉淀物，用硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，从异丙醇中重结晶，得到(S)-2-[4-(4-三氟甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑(2.58g，收率：48％)淡黄色固体。
光学纯度：99.8％e.e.
[α]D 26＝8.80°(c：1.000，CHCl3)
熔点：129-130℃。
测试例1(用琼脂板稀释法进行抗菌试验)
用培养基7H11(BBL Co.生产)测定参考例7中所得(S)-2-[4-(4-三氟甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑对结核杆菌H37RV菌株的最小抑制浓度。上述菌株先在培养基7H9(BBL Co.生产)中培养，记录该菌株存活细菌的数量，所述培养基在-80℃下冷冻储存，将存活细菌的最终数量调至约106CFU/ml。将如此制备的培养基(5μl)接种在含有测试化合物的培养基7H11上，在37℃下培养14天，用所述培养基进行测定最小抑制浓度的试验。
测试化合物对结核杆菌H37RV的最小抑制浓度为0.024μg/ml。
参考例8
N-(二乙氧基甲基)咪唑的制备
将咪唑(13.6g)、原甲酸三乙酯(133ml)和一水合对甲苯磺酸(1.00g)的混合物在140℃下加热搅拌2小时。将反应混合物减压蒸馏，得到N-(二乙氧基甲基)咪唑(22.8g，收率：67.0％)无色油状产品。
沸点：106-108℃(在1torr下)。
参考例9
2-氯咪唑的制备
使N-(二乙氧基甲基)咪唑(50.0g)溶于四氢呋喃(200ml)，在低于-35℃下向该溶液中滴加2.6M正丁基锂的正己烷溶液(120ml)，然后滴加六氯乙烷(73.9g)的四氢呋喃溶液(100ml)。使反应混合物在同样温度下静置5分钟，然后升温，在-20℃下加入6N盐酸(100ml)之后，使之返回室温，静置5分钟。分离出水层，有机层用1N盐酸萃取，萃取液与前面的水层混合，用二乙醚洗涤，然后用6N氢氧化钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。分离出有机层，经无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂得到粗产品。此粗产品用二氯甲烷研成粉末，得到2-氯咪唑(26.0g，收率：85.0％)浅棕色固体产品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：10.64(1H，bs)，7.05(1H，s)。
参考例10
2-氯-4，5-二碘咪唑的制备
使2-氯咪唑(5.13g)悬浮于水(150ml)中，加入6N氢氧化钠水溶液(17ml)。然后加入碘(25.9g)，在室温下搅拌3小时。然后用亚硫酸钠水溶液处理反应混合物，过滤收集沉积物，干燥，得到2-氯-4，5-二碘咪唑(16.4g，收率：92.5％)黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：13.61(1H，bs)
13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：133.07。
参考例11
2-氯-4-碘咪唑的制备
使2-氯-4，5-二碘咪唑(7.09g)和亚硫酸钠(20.2g)溶于30％乙醇(50ml)，将溶液加热回流5小时。然后使反应混合物浓缩，向所得残余物中加水，过滤收集沉积物，用稀盐酸研成粉，得到2-氯-4-碘咪唑(885mg，收率：19.5％)浅棕色固体产品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.34(1H，s)。
参考例12
2-氯-5-碘-4-硝基咪唑的制备
在冰冷却下使2-氯-4，5-二碘咪唑(354mg)悬浮于浓硝酸(d.1.42)(5ml)中，加入浓硫酸(1ml)，在室温下搅拌15小时。将反应混合物倒入冰水中，加入氨水调至pH3，过滤收集沉积物，干燥，得到2-氯-5-碘-4-硝基咪唑(222mg，收率：81.2％)黄色固体产品。
EI(m/z)M+＝273。
参考例13
2-氯-5-碘-4-硝基咪唑的制备
在冰冷却下使2-氯-4-碘咪唑(431mg)悬浮于浓硝酸(d.1.38)(2.5ml)中，加入浓硫酸(2.5ml)，在室温下搅拌6小时。然后过滤收集沉积物，干燥，得到2-氯-5-碘-4-硝基咪唑(348mg，收率：67.0％)黄色固体产品。
参考例14
2-(4-硝基苯硫基)咪唑的制备
将2-巯基咪唑(5.0g)和4-氯硝基苯(8.7g)、碳酸钾(8.3g)的乙腈(100ml)悬浮液在回流下搅拌1天。将反应混合物倒入冰水中。过滤收集沉积的固体物质，用水和二乙醚洗涤。使所得固体干燥，得到2-(4-硝基苯硫基)咪唑(9.5g，收率：86％)黄色粉状产品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.22(2H，d，J＝9.0Hz)，7.34(2H，br.s)，8.14(2H，d，J＝9.0Hz)，13.06(1H，br.s).
参考例15
2-(2-氯-6-硝基苯硫基)咪唑的制备
将2-巯基咪唑(1.0g)和2，3-二氯硝基苯(2.1g)、碳酸钾(1.7g)的乙腈(20ml)悬浮液在回流下搅拌6.5小时。将反应混合物倒入冰水中。过滤收集沉积的固体物质，用正己烷洗涤。使所得固体干燥，得到2-(2-氯-6-硝基苯硫基)咪唑(2.4g，收率：94％)黄色粉状产品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：6.75-7.33(1H，m)，7.64(1H，t，J＝8.0Hz)，7.87(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz)，7.97(1H，dd，J＝1.0，8.0 Hz)，12.55(1H，br.s).
参考例16
1-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑的制备
在-10℃下向2-(4-硝基苯硫基)咪唑(1.0g)和硝酸四正丁铵(2.1g)的氯仿(15ml)悬浮液中滴加无水三氟乙酸(1.3ml)的氯仿溶液(5ml)，将反应混合物在同样温度下搅拌25分钟。向反应混合物中加入冰水，搅拌一会之后，加入二氯甲烷，分离出二氯甲烷层，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到1-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(1.0g，收率：84％)黄色粉状产品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：6.91(1H，d，J＝2.0Hz)，7.82(1H，d，J＝2.0Hz)，7.84(2H，d，J＝8.8H z)，8.30(2H，d，J＝8.8Hz).
参考例17
1-硝基-2-(2-硝基苯硫基)咪唑的制备
在-20℃下向2-(2-硝基苯硫基)咪唑(500mg)和硝酸四正丁铵(1.0g)的氯仿(10ml)悬浮液中加入无水三氟乙酸(0.64ml)，然后将反应混合物在-10℃下搅拌30分钟。向反应混合物中加入冰水，搅拌一会之后，加入乙酸乙酯，分离出有机层。乙酸乙酯层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝13/7)，得到1-硝基-2-(2-硝基苯硫基)咪唑(510mg，收率：87％)黄色粉状产品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：6.98(1H，d，J＝2.0Hz)，7.49-7.69(3H，m)，7.85(1H，d，J＝2.0Hz)，8.11-8.19(1H，m).
参考例18
2-(2-氯-6-硝基苯硫基)-1-硝基咪唑的制备
在-20℃下向2-(2-氯-6-硝基苯硫基)咪唑(500mg)和硝酸四正丁铵(893mg)的氯仿(10ml)悬浮液中加入无水三氟乙酸(0.55ml)，然后在-10℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入冰水，搅拌一会之后，加入乙酸乙酯，分离出有机层。乙酸乙酯层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝13/7)，得到2-(2-氯-6-硝基苯硫基)-1-硝基咪唑(506mg，收率：85％)黄色粉状产品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：6.85(1H，d，J＝2.0Hz)，7.60(1H，t，J＝8.0Hz)，7.74(1H，d，J＝2.0Hz)，7.80(1H，dd，J＝1.3，8.0Hz)，7.81(1H，dd，J＝1.3，8.0Hz).
参考例19
(R)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-2-(4-硝基苯硫基)咪唑的制备
在0℃下向2-(4-硝基苯硫基)咪唑(500mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入氢化钠(90mg)，然后将反应混合物在室温下搅拌30分钟。再使反应混合物冷却至0℃之后，加入(S)-4-硝基苯磺酸2-甲基-2-环氧乙烷基甲酯(618mg)，在室温下搅拌3.5小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。乙酸乙酯层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝17/3)，得到(R)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(604mg，收率：91％)黄色油状产品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.21(3H，s)，2.52(1H，d，J＝4.3Hz)，2.63(1H，d，J＝4.3Hz)，3.98(1H，d，J＝14.8Hz)，4.39(1H，d，J＝14.8Hz)，7.21(2H，d，J＝9.0Hz)，7.32(1H，d，J＝1.3Hz)，7.34(1H，J＝1.3Hz)，8.10(2H，d，J＝9.0Hz).
参考例20
1-(2-氰乙基)-2-(4-硝基苯硫基)-咪唑的制备
向2-(4-硝基苯硫基)咪唑(500mg)的丙烯腈(10ml)悬浮液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7(0.04ml)，将反应混合物在回流下搅拌1小时。浓缩所得残余物用碱性硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂：二氯甲烷)，所得固体从二氯甲烷-叔丁基甲基醚中重结晶，得到1-(2-氰乙基)-2-(4-硝基苯硫基)-咪唑(454mg，收率：74％)无色粒状产品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.72(2H，t，J＝6.8Hz)，4.35(2H，t，J＝6.8Hz)，7.20(2H，d，J＝9.0Hz)，7.34(1H，d，J＝1.3Hz)，7.38(1H，d，J＝1.3Hz)，8.13(2H，d，J＝9.0Hz).
参考例21
(S)-4-{3-[4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑-1-基]-2-羟基-2-甲基丙基}哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯的制备
将(R)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(100mg)和哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(103mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液在60℃下搅拌1天。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。乙酸乙酯层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1至30/1)和碱性硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷)提纯，得到(S)-4-{3-[4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑-1-基]-2-羟基-2-甲基丙基}哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(173mg，收率：90％)浅黄色非晶形产品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.01(3H，s)，2.25-2.64(6H，m)，3.15-3.50(4H，m)，4.12(1H，d，J＝14.0Hz)，4.35(1H，d，J＝14.0Hz)，4.71(2H，d，J＝5.3Hz)，5.00(1H，s)，6.55(1H，td，J＝5.3，16.0Hz)，6.74(1H，d，J＝16.0Hz)，7.49(2H，d，J＝9.0Hz)7.69(4H，s)，8.18(2H，d，J＝9.0Hz)，8.55(1H，s).
参考例22
(S)-4-{3-[4-硝基-2-(2-硝基苯硫基)咪唑-1-基]-2-羟基-2-甲基丙基}哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯的制备
将(R)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基-2-(2-硝基苯硫基)咪唑(50mg)和哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(51mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.25ml)溶液在60℃下搅拌1天。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。乙酸乙酯层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，所得残余物用薄层色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)提纯，得到(S)-4-{3-[4-硝基-2-(2-硝基苯硫基)咪唑-1-基]-2-羟基-2-甲基丙基}哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(86mg，收率：87％)黄色非晶形产品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.08(3H，s)，2.29(1H，d，J＝14.0Hz)，2.40-2.71(5H，m，including2.44，d，J＝14.0Hz)，3.20(1H，br.s)，3.50(4H，br.s)，4.09(2H，s)，4.77(2H，d，J＝6.0Hz)，6.39(1H，td，J＝6.0，l6.0Hz)，6.65(1H，d，J＝l6.0Hz)，6.96(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz)，7.39(1H，dt，J＝1.0，8.0Hz)，7.46-7.53(3H，m，including7.49，d，J＝8.0Hz)，7.58(2H，d，J＝8.0Hz)，8.27(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz)，8.30(1H，s).
参考例23
(S)-4-{3-[2-(2-氯-6-硝基苯硫基)-4-硝基咪唑-1-基]-2-羟基-2-甲基丙基}哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯的制备
将(R)-2-(2-氯-6-硝基苯硫基)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑(55mg)和哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(51mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.25ml)溶液在60℃下搅拌1天。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。乙酸乙酯层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，所得残余物用薄层色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)提纯，得到(S)-4-{3-[2-(2-氯-6-硝基苯硫基)-4-硝基咪唑-1-基]-2-羟基-2-甲基丙基}哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(91mg，收率：87％)黄色非晶形产品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.20(3H，s)，2.42(1H，d，J＝14.0Hz)，2.48-2.77(5H，m，including 2.52，d，J＝14.0Hz)3.l0(1H，br.s)，3.55(4H，br.s)，4.13(1H，d，J＝l4.5Hz)，4.24(1H，d，J＝l4.5Hz)，4.78(2H，d，J＝6.0Hz)，6.40(1H，td，J＝6.0，l6.0Hz)，6.66(1H，d，J＝l6.0Hz)，7.46(1H，t，J＝8.0Hz)，7.49(2H，d，J＝8.0Hz)，7.58(2H，d，J＝8.0Hz)，7.67(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz)，7.80(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz)，7.97(1H，s).
参考例24
(S)-4-{3-[4-硝基-2-(4-硝基苯磺酰)咪唑-1-基]-2-羟基-2-甲基丙基}哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯的制备
将(R)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基-2-(4-硝基苯磺酰)咪唑(36mg)和哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(34mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.18ml)溶液在60℃下搅拌1天。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。乙酸乙酯层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，所得残余物用薄层色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)提纯，得到(S)-4-{3-[4-硝基-2-(4-硝基苯磺酰)咪唑-1-基]-2-羟基-2-甲基丙基}哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(45mg，收率：67％)浅黄色非晶形产品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.2l(3H，s)，2.44(1H，d，J＝l4.0Hz)，2.53-2.81(5H，m，including2.62，d，J＝l4.0Hz)3.40(1H，br.s)，3.56(4H，br.s)，4.54(2H，s)，4.79(2H，d，J＝6.0Hz)，6.40(1H，td，J＝6.0，16.0Hz)，6.66(1H，d，J＝16.0Hz)，7.49(2H，d，J＝8.0Hz)，7.58(2H，d，J＝8.0Hz)，8.13(1H，s)，8.29(2H，d，J＝9.0Hz)，8.46(2H，d，J＝9.0Hz).
所述反应中还得到环化的(S)-4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑-2-基)甲基哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(7mg，收率：14％)。
参考例25
(S)-4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑-2-基甲基)哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯的制备
在0℃下向(S)-4-{3-[4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑-1-基]-2-羟基-2-甲基丙基}哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(100mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入叔丁醇钠(19mg)，在同样的温度下搅拌20分钟。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。乙酸乙酯层用5％碳酸钾水溶液、水、和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，所得残余物用碱性硅胶色谱法(洗脱剂：二氯乙烷/乙酸乙酯＝9/1)和硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇＝20/20/1)提纯，得到(S)-4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑-2-基甲基)哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(40mg，收率：54％)黄色非晶形产品。
参考例26
(S)-4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑-2-基甲基)哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯的制备
在0℃下向(S)-4-{3-[4-硝基-2-(2-硝基苯硫基)咪唑-1-基]-2-羟基-2-甲基丙基}哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(89mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.9ml)溶液中加入叔丁醇钠(16mg)，在同样的温度下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。乙酸乙酯层用5％碳酸钾水溶液、水、和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，所得残余物用薄层色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇＝15/15/1)提纯，得到(S)-4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，l-b]唑-2-基甲基)哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(38mg，收率：59％)浅黄色非晶形产品。
参考例27
(S)-4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑-2-基甲基)哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯的制备
在0℃下向(S)-4-{3-[2-(2-氯-6-硝基苯硫基)-4-硝基咪唑-1-基]-2-羟基-2-甲基丙基}哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(89mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.9ml)溶液中加入叔丁醇钠(16mg)，在同样的温度下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。乙酸乙酯层用5％碳酸钾水溶液、水、和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，所得残余物用薄层色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇＝15/15/1)提纯，得到(S)-4-[(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑-2-基)甲基]哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(32mg，收率：51％)浅黄色非晶形产品。
参考例28
(S)-4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑-2-基甲基)哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯的制备
在0℃下向(S)-4-{3-[4-硝基-2-(4-硝基苯磺酰)咪唑-1-基]-2-羟基-2-甲基丙基}哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(45mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液中加入叔丁醇钠(8mg)，在同样的温度下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。乙酸乙酯层用5％碳酸钾水溶液、水、和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，所得残余物用薄层色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇＝15/15/1)提纯，得到(S)-4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑-2-基甲基)哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(13mg，收率：39％)浅黄色非晶形产品。
参考例29
(R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑的制备
使4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯酚(693mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，然后在冰冷却的条件下，加入氢化钠(86mg)，将反应混合物在70-75℃下搅拌20分钟。将反应混合物用冰冷却，加入使实施例6中制备的(R)-2-溴-4-硝基-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)咪唑(720mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)制备的溶液，在70-75℃下搅拌20分钟。使反应混合物返回室温，加入冰水(25ml)，用二氯甲烷(50ml)萃取三遍。使有机层混合，水洗三遍后，使有机层经无水硫酸镁干燥。减压过滤后，使滤液浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝3/1)提纯。从乙酸乙酯/二异丙基醚中重结晶，得到(R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑(343mg，收率：33％)浅黄色粉末产品。
参考例30
(1)(S)-4-[3-(2-溴-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙基]哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯的制备
将实施例6中制备的(R)-2-溴-4-硝基-l-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)咪唑(2.04g)、哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(2.69g)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在50℃下搅拌20小时。使反应混合物返回室温，加水(45ml)，然后用乙酸乙酯(15ml)萃取两遍。使有机层混合在一起，水洗三遍，经无水硫酸钠干燥。减压过滤后，所得残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/2)提纯，得到(S)-4-[3-(2-溴-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙基]哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(3.77g，收率：84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.16(3H，s)，2.36(1H，d，J＝l4.0Hz)，2.43-2.76(5H，m)，3.21(1H，s)，3.41-3.57(4H，m)，4.0l(2H，s)，4.78(2H，dd，J＝1.0Hz，6.1Hz)，6.29-6.43(1H，m)，6.66(1H，d，J＝16.0Hz)，7.48(2H，d，J＝8.3Hz)，7.58(2H，d，J＝8.3Hz)，8.10(1H，s).
(2)(S)-4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑-2-基甲基)哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯的制备
使(S)-4-[3-(2-溴-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙烯基]哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(3.5g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.5ml)，在冰冷却的条件下加入氢化钠(316mg)，将反应混合物在同样的温度下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(3.5ml)和水(24.5ml)，搅拌30分钟。过滤收集分离出的晶体，然后水洗。晶体用硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯)提纯。从2-丙醇/水中重结晶，得到(S)-4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑-2-基甲基)哌嗪3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(2.07g，收率：69％)浅黄色粉状产品。
参考例31
(R)-(-)-1-(叔丁基甲基甲硅烷氧基)-3-氯丙-2-醇的制备
在冰冷却和搅拌的条件下向(R)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇(7g)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(10.6g)和咪唑(5.2g)，然后在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入冰水(120ml)，用乙酸乙酯(50ml)萃取三遍，使萃取液混合在一起，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压过滤后，使滤液浓缩，得到(R)-(-)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-氯丙-2-醇(13.24g，收率：92.4％)无色液体产品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.09(6H，s)，0.91(9H，s)，3.75-3.62(2H，m)，3.67-3.72(2H，m)，3.81-3.89(1H，m).
参考例32
1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-氯-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙烷的制备
使参考例31中制备的(R)-(-)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-氯丙-2-醇(11.19g)溶于二氯甲烷(20m1)，然后加入3，4-二氢-2H-吡喃(5.87ml)和对甲苯磺酸吡啶(催化量)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。使反应混合物减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝20/1)提纯，得到1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-氯-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙烷(14.14g，收率：92.0％)无色液体产品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.07(6H，s)，0.89(9H，s)，1.45-1.89(6H，m)，3.43-4.03(7H，m)，4.76-4.80(1H，m).
参考例33
(3R)-四氢吡喃氧基-6-硝基-2H-3，4-二氢[2，1-b]咪唑并吡喃的制备
在冰冷却和搅拌的条件下向实施例29中制备的2-溴-1-[3-羟基-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]-4-硝基-1H-咪唑(8.51g)的N，N-二甲基甲酰胺(60ml)溶液中加入氢化钠(1.07g)，然后将反应混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯(200ml)萃取两遍，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压过滤后，使滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝10/1)提纯，从二氯甲烷-二异丙基醚中结晶，得到(3R)-四氢吡喃氧基-6-硝基-2H-3，4-二氢[2，1-b]咪唑并吡喃(3.3g，收率：50％)白色粉状产品。
实施例8
2-氯-4-硝基咪唑的制备
使四氟硼酸硝(398mg)溶于硝基甲烷(5ml)，然后加入2-氯咪唑(205mg)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液中和，然后加入盐酸使之返回酸性，过滤收集分离出的2-氯-4-硝基咪唑(137mg)。滤液用乙酸乙酯-甲醇萃取，从有机层得到的固体物质用二乙醚研成粉，得到2-氯-4-硝基咪唑(103mg)。总共得到240mg(收率：81.3％)2-氯-4-硝基咪唑无色固体产品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.44(1H，s)，14.19(1H，bs)。
实施例9
2-氯-4-硝基咪唑的制备
使2-氯-5-碘-4-硝基咪唑(273mg)溶于乙醇(5ml)，然后加入三乙胺(420μl)和10％钯-碳(27mg)，使反应混合物在室温和常压下氢化3小时，得到2-氯-4-硝基咪唑(124mg，收率：84.1％)无色固体产品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.44(1H，s)，14.19(1H，bs)。
实施例10
2-氯-4-硝基咪唑的制备
使2-氯-5-碘-4-硝基咪唑(273mg)溶于乙醇(5ml)，然后加入三乙胺(420μl)和20％氢氧化钯/碳(27mg)，使反应混合物在室温和常压下氢化5小时，得到2-氯-4-硝基咪唑(123mg，收率：83.4％)无色固体产品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.44(1H，s)，14.19(1H，bs)。实施例11
2-氯-4-硝基咪唑的制备
使2-氯-5-碘-4-硝基咪唑(545mg)溶于乙醇(10ml)，然后加入三乙胺(840μl)和10％钯/碳(54mg)，用Pearl还原设备使反应混合物在4kg/cm2的氢气压力下氢化，得到2-氯-4-硝基咪唑(246mg，收率：83.4％)无色固体产品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.44(1H，s)，14.19(1H，bs)。
实施例12
2-氯-4-硝基咪唑的制备
使2-氯-5-碘-4-硝基咪唑(273mg)悬浮于1，4-二烷(5ml)，然后加入硼氢化四正丁铵(515mg)，将反应混合物加热回流10小时。然后向反应混合物中加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取。有机层用浓盐酸处理，过滤收集分离出的物质。滤液用乙酸乙酯萃取，从有机层得到的分离物与前面所得的固体物质混合在一起，用硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝3/1至2/1)提纯，得到2-氯-4-硝基咪唑(107mg，收率：72.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.44(1H，s)，14.19(1H，bs)。
实施例13
4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑的制备
将1-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(250mg)的氯苯(5ml)溶液在85-95℃下搅拌20分钟。反应混合物浓缩所得残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇＝50/1)和薄层色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)提纯，得到4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(108mg，收率：44％)黄色粉末产品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.44(2H，d，J＝9.0Hz)，8.18(2H，d，J＝9.0Hz)，8.63(1H，s)，l4.24(1H，br.s).
实施例14
4-硝基-2-(2-硝基苯硫基)咪唑的制备
将1-硝基-2-(2-硝基苯硫基)咪唑(464mg)的氯苯(10ml)溶液在70-80℃下搅拌30分钟。反应混合物浓缩所得残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝19/1)提纯，得到4-硝基-2-(2-硝基苯硫基)咪唑(223mg，收率：49％)黄色粉末产品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：6.94(1H，dd，J＝1.3，8.0Hz)，7.51(1H，dt，J＝1.3，8.0Hz)，7.67(1H，dt，J＝1.3，8.0Hz)，8.3l(1H，dd，J＝1.3，8.0Hz)8.66(1H，s，)14.24(1H，br.s).
实施例15
2-(2-氯-6-硝基苯硫基)-4-硝基咪唑的制备
将2-(2-氯-6-硝基苯硫基)-1-硝基咪唑(300mg)的氯苯(6ml)溶液在70-80℃下搅拌30分钟。反应混合物浓缩所得残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝19/1)提纯，得到4-硝基-2-(2-氯-6-硝基苯硫基)咪唑(138mg，收率：46％)黄色粉末产品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.75(1H，t，J＝8.0Hz)，7.97(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz)，8.07(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz)，8.44(1H，s)，13.82(1H，br.s).
实施例16
(R)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑的制备
将4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(500mg)与(S)-4-硝基苯磺酸2-甲基-2-环氧乙烷基甲酯(513mg)、碳酸钾(337mg)和氟化铯(57mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.6ml)悬浮液在室温下搅拌1.5天。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。乙酸乙酯层用水和用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂所得残余物用碱性硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝13/7至11/9)，得到(R)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(456mg，收率：74％)浅黄色粉状产品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.28(3H，s)，2.54(1H，d，J＝3.5Hz)，2.72(1H，d，J＝3.5Hz)，4.04(1H，d，J＝14.5Hz)，4.51(1H，d，J＝14.5Hz)，7.42(2H，d，J＝9.0Hz)，8.07(1H，s)，8.17(2H，d，J＝9.0Hz).
实施例17
(R)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基-2-(2-硝基苯硫基)咪唑的制备
将4-硝基-2-(2-硝基苯硫基)咪唑(100mg)与(S)-4-硝基苯磺酸2-甲基-2-环氧乙烷基甲酯(119mg)、碳酸钾(71mg)和氟化铯(11mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)悬浮液在室温下搅拌3.5天。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。乙酸乙酯层用水和用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂所得残余物用碱性硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝11/9至1/1)，得到(R)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基-2-(2-硝基苯硫基)咪唑(102mg，收率：79％)黄色粉状产品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.26(3H，s)，2.54(1H，d，J＝4.0Hz)，2.72(1H，d，J＝4.0Hz)，3.98(1H，d，J＝14.5Hz)，4.51(1H，d，J＝14.5Hz)，6.95(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz)，7.40(1H，dt，J＝1.0.8.0Hz)，7.51(1H，dt，J＝1.0，8.0Hz)，8.14(1H，s)，8.29(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz).
实施例18
(R)-2-(2-氯-6-硝基苯硫基)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑的制备
将2-(2-氯-6-硝基苯硫基)-4-硝基咪唑(113mg)与(S)-4-硝基苯磺酸2-甲基-2-环氧乙烷基甲酯(119mg)、碳酸钾(71mg)和氟化铯(11mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)悬浮液在室温下搅拌3.5天。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。乙酸乙酯层用水和用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂所得残余物用碱性硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝11/9至1/1)，得到(R)-2-(2-氯-6-硝基苯硫基)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑(85mg，收率：61％)黄色粉状产品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.43(3H，s)，2.56(1H，d，J＝4.0Hz)，2.76(1H，d，J＝4.0Hz)，4.20(1H，d，J＝15.0Hz)，4.53(1H，d，J＝15.0Hz)，7.47(1H，t，J＝8.0Hz)，7.68(1H，dd，J＝1.0.8.0Hz)，8.82(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz)，7.87(1H，s).
实施例19
(R)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基-2-(4-硝基苯磺酰)咪唑的制备
在0℃下向(R)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(100mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(160mg)，将反应混合物在同样的温度下搅拌14小时。反应混合物用碱性硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷)处理得到粗产品。在0℃下向该粗产品的二氯甲烷(4ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(110mg)，然后在室温下搅拌1天。该反应混合物用碱性硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷)处理，所得粗产品用硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)提纯，得到(R)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基-2-(4-硝基苯磺酰)咪唑(85mg，收率：77％)白色粉状产品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.46(3H，s)，2.56(1H，d，J＝3.9Hz)，2.80(1H，d，J＝3.9Hz)，4.43(1H，d，J＝14.7Hz)，5.03(1H，d，J＝14.7Hz)，7.94(1H，s)，8.32(2H，d，J＝9.0Hz)，8.46(2H，d，J＝9.0Hz).
实施例20
4-硝基-2-(4-硝基苯磺酰)咪唑的制备
在室温下向4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(1.0g)的二氯甲烷(20ml)-乙醇(20ml)悬浮液中加入间氯过苯甲酸(2.0g)，将反应混合物在同样的温度下搅拌8小时。向反应混合物中加入5％亚硫酸氢钠水溶液，搅拌过夜。加水，剧烈搅拌后，过滤收集不溶物。所得固体物质用水洗涤，然后使所得固体物质在回流条件下在甲醇中分散和洗涤。过滤收集不溶物，使所得固体物质在与上述条件类似的条件下在二氯甲烷-甲醇中分散和洗涤，然后干燥，得到4-硝基-2-(4-硝基苯磺酰)咪唑(919mg，收率：82％)白色粉状产品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.25(2H，d，J＝9.0Hz)，8.48(2H，d，J＝9.0Hz)，8.58(1H，s).
实施例21
(R)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基-2-(4-硝基苯磺酰)咪唑的制备
将4-硝基-2-(4-硝基苯磺酰)咪唑(200mg)与(S)-4-硝基苯磺酸2-甲基-2-环氧乙烷基甲酯(183mg)、碳酸钾(120mg)和氟化铯(20mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.57ml)悬浮液在室温下搅拌1.5天。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。乙酸乙酯层用水和用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂所得残余物用硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝11/9至1/1)，得到(R)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基-2-(4-硝基苯磺酰)咪唑(76mg，收率：31％)白色粉状产品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.46(3H，s)，2.56(1H，d，J＝3.9Hz)，2.80(1H，d，J＝3.9Hz)，4.43(1H，d，J＝14.7Hz)，5.03(1H，d，J＝14.7Hz)，7.94(1H，s)，8.32(2H，d，J＝9.0Hz)，8.46(2H，d，J＝9.0Hz).
实施例22
(R)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑的制备
在-20℃下向(R)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(200mg)和硝酸正四丁铵(230mg)的氯仿(5ml)溶液中加入无水三氟乙酸(0.11ml)，将反应混合物在-20℃至0℃下搅拌7.5小时。向反应混合物中加入1N氢氧化钠(2ml)并搅拌30分钟后，加入乙酸乙酯和水，然后分离出有机层。乙酸乙酯层用5％亚硫酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂所得残余物用薄层色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝9/1)提纯，得到(R)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(15mg，收率：6.7％)黄色非晶形产品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.28(3H，s)，2.54(1H，d，J＝3.5Hz)，2.72(1H，d，J＝3.5Hz)，4.04(1H，d，J＝14.5Hz)，4.51(1H，d，J＝14.5Hz)，7.42(2H，d，J＝9.0Hz)，8.07(1H，s)，8.17(2H，d，J＝9.0Hz).
实施例23
(R)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-2-甲硫基-4-硝基咪唑的制备
在-20℃下向(R)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-2-甲硫基咪唑(128mg)和硝酸正四丁铵(230mg)的氯仿(5ml)溶液中加入无水三氟乙酸(0.11ml)，将反应混合物在-20℃至0℃下搅拌5小时。向反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2ml)，搅拌30分钟后，加入乙酸乙酯和水，然后分离出有机层。乙酸乙酯层用5％亚硫酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂所得残余物用薄层色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)提纯，得到(R)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-2-甲硫基-4-硝基咪唑(13mg，收率：8.3％)浅黄色油状产品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.36(3H，s)，2.59(1H，d，J＝4.0Hz)，2.73(3H，s，)2.74(1H，d，J＝4.0Hz)，3.92(1H，d，J＝15.0Hz)，4.23(1H，d，J＝15.0Hz)，7.85(1H，s).
实施例24
1-(2-氰乙基)-5-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑和1-(2-氰乙基)-4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑的制备
在-10℃下向1-(2-氰乙基)-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(250mg)和硝酸正四丁铵(333mg)的氯仿溶液中加入无水三氟乙酸(0.16ml)，将反应混合物在0℃下搅拌6.5小时。向反应混合物中加入1N氢氧化钠(2.4ml)，搅拌30分钟后，加入乙酸乙酯和水，然后分离出有机层。乙酸乙酯层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂所得残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝3/2至11/9至2/3)提纯，得到1-(2-氰乙基)-5-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(36mg，收率：12％)黄色油状产品和1-(2-氰乙基)-4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(29mg，收率：10％)紫色油状产品。
(1)5-硝基化合物：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.99(2H，t，J＝6.5Hz)，4.82(2H，d，J＝6.5Hz)，7.64(2H，d，J＝9.0Hz)，8.13(1H，s)，8.24(2H，d，J＝9.0Hz).
(2)4-硝基化合物：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.84(2H，t，J＝6.5Hz)，4.43(2H，t，J＝6.5Hz)，7.43(2H，d，J＝9.0Hz)，8.09(1H，s)，8.21(2H，d，J＝9.0Hz).
实施例25
4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑的制备
在室温下向1-(2-氰乙基)-5-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(36m)的四氢呋喃(1ml)溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7(0.02ml)，在相同温度下搅拌5小时。向反应混合物中加入1N盐酸(0.2ml)、水和乙酸乙酯，然后分离出有机层。乙酸乙酯层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂所得残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝4/1)提纯，得到4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(27mg，收率：91％)浅黄色粉末产品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.44(2H，d，J＝9.0Hz)，8.18(2H，d，J＝9.0Hz)，8.63(1H，s)，14.24(1H，br.s).
实施例26
4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑的制备
在室温下向1-(2-氰乙基)-4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(27m)的四氢呋喃(1ml)溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7(0.02ml)，在相同温度下搅拌3小时。向反应混合物中加入1N盐酸(0.7ml)、水和乙酸乙酯，然后分离出有机层。乙酸乙酯层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂所得残余物用薄层色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝9/1)提纯，得到4-硝基-2-(4-硝基苯硫基)咪唑(13mg，收率：58％)红棕色粉末产品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.44(2H，d，J＝9.0Hz)，8.18(2H，d，J＝9.0Hz)，8.63(1H，s)，14.24(1H，br.s).
实施例27
(S)-2-溴-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑的制备
将2-溴-4-硝基咪唑(100g)、(R)-4-硝基苯磺酸2-甲基-2-环氧乙烷基甲酯(142.4g)、碳酸钾(93.6g)和氟化铯(15.8g)的N，N-二甲基甲酰胺(420ml)悬浮液在35-40℃下搅拌26小时。将反应混合物倒入水(1.2L)中，用乙酸乙酯(1L)萃取两遍。使乙酸乙酯层混合在一起，用水(1.2L)洗两遍之后，再用饱和氯化钠水溶液(800ml)洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压过滤后，使滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)提纯，得到(S)-2-溴-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑(112.3g，收率：82％)黄色粉状产品。
熔点：93.0-94.0℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.38(3H，s)，2.61(1H，d，J＝4.0Hz)，2.78(1H，d，J＝4.0Hz)，4.00(1H，d，J＝14.9Hz)，4.38(1H，d，J＝14.9Hz)，7.92(1H，s).
光学纯度：96.4％e.e.
所述光学纯度是在以下条件下通过高效液相色谱法(HPLC)测定的：
柱：CHIRALPAK AD(4.6mmφ×250mm)[Daicel Chemical Industries，Ltd.生产]
移动床：正己烷/乙醇＝4/1
流速：1.0ml/min
检测波长：254nm。
实施例28
2-溴-1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]-4-硝基咪唑的制备
使2-溴-4-硝基咪唑(7.63g)和1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-氯-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙烷(12g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(80ml)，然后加入碳酸钾(6.6g)和碘化钠(6.3g)，将反应混合物在110℃下加热并搅拌12小时。加入冰水(240ml)，用乙酸乙酯(150ml)萃取两遍，将萃取液混合在一起，用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压过滤后，使滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝100/1)提纯，得到2-溴-1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]-4-硝基咪唑(12.69g，收率：68.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)： 0.08(3H，s)，0.01(3H，s)，0.91(4.5H，s)，0.93(4.5H，s)，1.39-1.80(6H，m)，3.35-4.45(8.5 H，m)，4.65-4.68(0.5H，m)，7.90(0.5H，s)，8.01(0.5H，s).
EI(m/z)M+＝464
实施例29
2-溴-1-[3-羟基-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]-4-硝基咪唑的制备
在搅拌和冰冷却的条件下向实施例28中制备的2-溴-1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]-4-硝基咪唑(12.7g)的四氢呋喃(120ml)溶液中加入1M氟化四正丁铵的四氢呋喃溶液(30ml)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。使反应混合物减压浓缩，残余物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。经无水硫酸镁干燥后，使残余物减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝10/1)提纯，得到2-溴-1-[3-羟基-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]-4-硝基咪唑(8.51g，收率：89％)无色液体产品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.94(6H，m)，3.38-4.31(8.5H，m)，4.67-4.71(0.5H，m)，7.87(0.5H，s)，8.01(0.5 H，s).
EI(m/z)M+＝350
实施例30
1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]-2-氯-4-硝基咪唑的制备
与实施例28类似，由2-氯-4-硝基咪唑(2.15g)和1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-氯-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙烷(12g)合成目标化合物，得到1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]-2-氯-4-硝基咪唑(3.03g，收率：74.3％)无色液体产品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.08(3H，s)，0.01(3H，s)，0.91(4.5H，s)，0.92(4.5H，s)，1.46-1.80(6H，m)，3.40-4.45(8.5H，m)，4.65-4.68(0.5H，m)，7.84(0.5H，s)，7.96(0.5H，s).
实施例31
2-氯-1-[3-羟基-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]-4-硝基咪唑的制备
与实施例29类似，由1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]-2-氯-4-硝基咪唑(3.03g)合成目标化合物，得到2-氯-1-[3-羟基-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]-4-硝基咪唑(1.96g，收率：89％)无色液体产品。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.44-1.90(6H，m)，3.37-4.25(8.5H，m)，4.65-4.70(0.5H，m)，7.84(0.5H，s)，7.97(0.5H，s).
Claims (19)
1.一种通式(1)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物：
其中R为氢原子、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、苯基-C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、苯环中可有C1-6烷氧基取代基的苯基-C1-6烷基、或式-CH2RA基团；RA为下式的基团：
其中RB为氢原子或C1-6烷基；X表示卤原子或式-S(O)n-R1基团；n为0或1或2的整数；R1为苯基，所述苯环中可有1至3个选自硝基、卤原子和C1-6烷基的取代基；条件是X为卤原子时，R不为氢原子，或其盐。
2.一种通式(2a)所示4-硝基咪唑化合物的制备方法，
其中XA为卤原子，
其特征在于使通式(3)所示4-硝基咪唑化合物还原，
其中RA’为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、苯基-C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、或苯环中可有C1-6烷氧基取代基的苯基-C1-6烷基；XA和X1均为卤原子
和从所得通式(1a)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物中除去RA’基，
RA’和XA如前面所定义。
3.一种通式(2a)所示4-硝基咪唑化合物的制备方法，
其中XA为卤原子，
其特征在于使通式(4)所示4-硝基咪唑化合物还原，
其中XA和X1均为卤原子。
4.一种通式(10)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物的制备方法，
其中RA为下式的基团：
或
其中RB为氢原子或C1-6烷基；X为卤原子或式-S(O)n-R1基团；n为0或1或2的整数；R1为苯基，所述苯环中可有1至3个选自硝基、卤原子和C1-6烷基的取代基，
其特征在于使通式(2)所示4-硝基咪唑化合物
其中X如前面所定义，
与通式(11)所示苯磺酸缩水甘油酯反应，
其中RA如前面所定义；RC为下式的基团
其中RD为硝基；RE为卤原子或C1-6烷基；a为0或1或2的整数；条件是a为2时，两个RE可相同或不同。
5.一种通式(2b)所示4-硝基咪唑化合物的制备方法，
其中R1为苯基，所述苯环中可有1至3个选自硝基、卤原子和C1-6烷基的取代基；
其特征在于从通式(25)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物中除去RA’基，
其中R1如前面所定义；RA’为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、苯基-C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、苯环中可有C1-6烷氧基取代基的苯基-C1-6烷基。
6.一种通式(2c)所示4-硝基咪唑化合物的制备方法，
其中R1为苯基，所述苯环中可有1至3个选自硝基、卤原子和C1-6烷基的取代基；n为1或2的整数，
其特征在于从通式(25a)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物中除去RA’基，
其中n和R1如前面所定义；RA’为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、苯基-C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、苯环中可有C1-6烷氧基取代基的苯基-C1-6烷基。
7.一种通式(2b)所示4-硝基咪唑化合物的制备方法，
其中R1为苯基，所述苯环中可有1至3个选自硝基、卤原子和C1-6烷基的取代基，
其特征在于使通式(26)所示1-硝基咪唑化合物重排，
其中R1如前面所定义。
8.一种通式(25a)所示4-硝基咪唑化合物的制备方法，
其中R1为苯基，所述苯环中可有1至3个选自硝基、卤原子和C1-6烷基的取代基；RA’为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、苯基-C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、苯环中可有C1-6烷氧基取代基的苯基-C1-6烷基；
n1为1或2，
其特征在于使通式(25)所示4-硝基咪唑化合物氧化，
其中R1和R如前面所定义。
9.一种通式(2c)所示4-硝基咪唑化合物的制备方法，
其中R1为苯基，所述苯环中可有1至3个选自硝基、卤原子和C1-6烷基的取代基；
n1为1或2，
其特征在于使通式(2b)所示4-硝基咪唑化合物氧化，
其中R1如前面所定义。
10.一种通式(10d)所示4-硝基咪唑化合物的制备方法，
其中R1为苯基，所述苯环中可有1至3个选自硝基、卤原子和C1-6烷基的取代基；RA为下式的基团：
其中RB为氢原子或C1-6烷基；n1为1或2，
其特征在于使通式(10c)所示4-硝基咪唑化合物氧化，
其中R1如前面所定义。
11.一种通式(15a)所示4-硝基咪唑化合物的制备方法，
其中X1为卤原子，
其特征在于在卤代硼酸硝存在下使通式(15)所示咪唑化合物硝化，
其中X1如前面所定义。
12.权利要求11所述4-硝基咪唑化合物的制备方法，其中所述卤代硼酸硝为四氟硼酸硝。
13.权利要求12所述4-硝基咪唑化合物的制备方法，其中所述硝化在硝基甲烷中进行。
14.一种通式(10c)所示1-取代的-4-硝基咪唑化合物的制备方法，
其中R1为苯基，所述苯环中可有1至3个选自硝基、卤原子和C1-6烷基的取代基；RA为下式的基团：
或
其中RB为氢原子或C1-6烷基，
其特征在于使通式(27)所示1-取代的咪唑化合物硝化，
其中R1和RA如前面所定义
15.一种通式(41)所示4-硝基咪唑衍生物，
其中XB为溴原子或-S(O)nR1基团；R1为苯基，所述苯环中可有1至3个选自硝基、卤原子和C1-6烷基的取代基；n为0或1或2的整数；RJ为下式的基团
其中RK和RL独立地为四氢吡喃基、三(C1-6烷基)甲硅烷基、C1-6烷酰基、苯环中可有C1-6烷氧基取代基的苯基-C1-6烷基或氢原子或其盐。
16.按照权利要求1的化合物，其为(S)-2-溴-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑或其盐。
17.按照权利要求1的化合物，其为(R)-2-溴-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑或其盐。
18.按照权利要求1的化合物，其为(S)-2-氯-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑或其盐。
19.按照权利要求1的化合物，其为(R)-2-氯-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基咪唑或其盐。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002299896 | 2002-10-15 | ||
| JP299896/2002 | 2002-10-15 | ||
| JP37914/2003 | 2003-02-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1692103A CN1692103A (zh) | 2005-11-02 |
| CN1326840C true CN1326840C (zh) | 2007-07-18 |
Family
ID=35346944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2003801006679A Expired - Fee Related CN1326840C (zh) | 2002-10-15 | 2003-10-14 | 1－取代的－4－硝基咪唑化合物及其制备方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1326840C (zh) |
| UA (2) | UA88925C2 (zh) |
| ZA (1) | ZA200500918B (zh) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5072675B2 (ja) * | 2007-04-03 | 2012-11-14 | 四国化成工業株式会社 | ２−ハロイミダゾール化合物の製造方法 |
| TW201200523A (en) * | 2010-01-29 | 2012-01-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Synthetic intermediate of oxazole compound and method for producing the same |
| CN103304482B (zh) * | 2013-06-13 | 2016-01-13 | 南京理工大学 | 多硝基苯取代的硝基咪唑含能化合物及其制备方法 |
| CN110857294B (zh) * | 2018-08-22 | 2022-11-18 | 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 | 一种迪拉马尼中间体的晶型及其制备方法 |
| CN113767095A (zh) * | 2019-05-01 | 2021-12-07 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | (r)-4-溴苯磺酸(2-甲基环氧乙烷-2-基)甲酯 |
| CN112457268A (zh) * | 2020-12-11 | 2021-03-09 | 平江县吉成科技有限责任公司 | 一种温和的4-氨基异恶唑盐酸盐的合成方法 |
| CN113831300A (zh) * | 2021-11-04 | 2021-12-24 | 中国兵器工业第二一三研究所 | 一种起爆药5-硝基四唑亚铜的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4021442A (en) * | 1974-03-25 | 1977-05-03 | Basf Aktiengesellschaft | Production of 1-alkyl-5-nitroimidazoles |
| CN1035288A (zh) * | 1988-01-15 | 1989-09-06 | 罗纳-布朗克制药公司 | 1-羟烷基-5-硝基咪唑的制备方法 |
| US4925949A (en) * | 1988-01-15 | 1990-05-15 | Rhone-Poulenc Sante | Process for preparing 1-alkyl-5-nitroimidazoles |
| US5380866A (en) * | 1993-04-20 | 1995-01-10 | Eli Lilly And Company | Alkyl substituted nitroimidazole acetic acids |
-
2003
- 2003-10-14 UA UAA200705133A patent/UA88925C2/ru unknown
- 2003-10-14 UA UAA200503528A patent/UA80839C2/xx unknown
- 2003-10-14 ZA ZA200500918A patent/ZA200500918B/xx unknown
- 2003-10-14 CN CNB2003801006679A patent/CN1326840C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4021442A (en) * | 1974-03-25 | 1977-05-03 | Basf Aktiengesellschaft | Production of 1-alkyl-5-nitroimidazoles |
| CN1035288A (zh) * | 1988-01-15 | 1989-09-06 | 罗纳-布朗克制药公司 | 1-羟烷基-5-硝基咪唑的制备方法 |
| US4925949A (en) * | 1988-01-15 | 1990-05-15 | Rhone-Poulenc Sante | Process for preparing 1-alkyl-5-nitroimidazoles |
| US5380866A (en) * | 1993-04-20 | 1995-01-10 | Eli Lilly And Company | Alkyl substituted nitroimidazole acetic acids |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1692103A (zh) | 2005-11-02 |
| ZA200500918B (en) | 2006-12-27 |
| UA80839C2 (en) | 2007-11-12 |
| UA88925C2 (en) | 2009-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8129544B2 (en) | 1-substituted-4-nitroimidazole compound and method for preparing the same | |
| CN107683279B (zh) | 酪氨酸激酶抑制剂及包含该酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物 | |
| CN109678791B (zh) | 1-(2,4-二氟苯)-2,2-二氟-2-(5-取代吡啶-2-基)乙酮及制备方法 | |
| OA12160A (en) | Indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation. | |
| EP3124482A1 (en) | Quinoline derivatives as smo inhibitors | |
| CZ304929B6 (cs) | Enantioselektivní syntéza azetidinonových meziproduktů | |
| CN1326840C (zh) | 1－取代的－4－硝基咪唑化合物及其制备方法 | |
| WO2011138657A1 (en) | Aryl substituted olefinic compounds as pde10a inhibitors | |
| CA2733176A1 (en) | Pyrazolo [5,1-b] oxazole derivatives as crf1 antagonists | |
| RU2345071C2 (ru) | Способ получения соединения 4-нитроимидазола | |
| TWI518075B (zh) | 1,2,4-triazolone derivatives | |
| FI63583C (fi) | Azetidinderivat foer anvaendning som mellanfoereningar till frmstaellning av terapeutiskt aktiva 3-desacetoxi-cefalosp aorsyraderivat och foerfarande foer framstaellning av azeti ndierivaten | |
| JP4258630B2 (ja) | １位置換−４−ニトロイミダゾール化合物及びその製造法 | |
| EP1572657B1 (en) | Processes for preparing quinolonecarboxylate derivatives | |
| US3879413A (en) | Process for the production of 6-phenyl-4-H-s-triazolo {8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines | |
| EP0184384A1 (en) | Substituted dihydroquinolone carboxylic acids, anti-bacterial compositions containing them | |
| TW202346300A (zh) | 用於製備選擇性雌激素受體降解劑之方法 | |
| AU2020220065B1 (en) | Novel preparation method for 4-thiocyanato-1,4,5-fully Substituted-1,2,3-triazoles | |
| CN106146399A (zh) | 一类含二氢吡唑结构的苯甲酰肼衍生物及其制备方法 | |
| JPS6212785A (ja) | ピリジル−置換イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾ−ル |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1083830 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20070718 Termination date: 20161014 |