CN102725269B - 噁唑化合物的合成中间体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目标是提供一种高产率制备噁唑化合物的方法。可以通过式(11)表示的化合物实现目标，其中R1是氢原子或低级烷基；R2是在4位由选自以下的取代基取代的1-哌啶基：(A1a)苯氧基，其在苯基部分上由一个或多个卤素取代的低级烷氧基取代，(A1b)苯氧基取代的低级烷基，其在苯基部分上由一个或多个卤素取代的低级烷基取代，(A1c)苯基取代的低级烷氧基低级烷基，其在苯基部分上由卤素取代，(A1d)苯基取代的低级烷基，其在苯基部分上由一个或多个卤素取代的低级烷氧基取代，(A1e)苯基取代的氨基，所述苯基由一个或多个卤素取代的低级烷氧基及低级烷基取代，和(A1f)苯基取代的低级烷氧基，其在苯基部分上由一个或多个卤素取代的低级烷氧基取代；n是从1到6的整数；且X3是有机磺酰氧基。<CNIPR:IMG <CNIPR:IMG file="DPA00001581294200011.GIF" wi="87" he="18" img-format="tif"

Description

噁唑化合物的合成中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及噁唑化合物的合成中间体及其制备方法。
背景技术
由下面式(1)表示的2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑化合物或其盐作为抗结核药是有用的(专利文献1、2和3)。
在式(1)中，R1是氢原子或低级烷基；
R2是在4位由选自以下的取代基取代的1-哌啶基：
(A1a)苯氧基，其在苯基部分上由一个或多个卤素取代的低级烷氧基取代，
(A1b)苯氧基取代的低级烷基，其在苯基部分上由一个或多个卤素取代的低级烷基取代，
(A1c)苯基取代的低级烷氧基低级烷基，其在苯基部分上由卤素取代，
(A1d)苯基取代的低级烷基，其在苯基部分上由一个或多个卤素取代的低级烷氧基取代，
(A1e)苯基取代的氨基，所述苯基由一个或多个卤素取代的低级烷氧基及低级烷基取代，和
(A1f)苯基取代的低级烷氧基，在苯基部分上由一个或多个卤素取代的低级烷氧基取代；和
n是从1到6的整数。
这些专利文献公开了下面的反应路线A和B，作为制备上述2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑化合物的方法。
反应路线A：
其中R1是氢原子或低级烷基；R2是取代的哌啶基或取代的哌嗪基；X1是卤素原子或硝基。
反应路线B：
其中X2为卤素或导致类似卤素的取代反应的基团；n是从1到6的整数；R1、R2和X1与反应路线A中相同。
例如，通过在以下反应路线C(专利文献3)所示的方法，制备式(1a)表示的噁唑化合物：
即，2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(在下文中，该化合物可以被简称为“化合物1a”)。在本说明书中，术语“噁唑化合物”是指噁唑衍生物，包括在分子中含有噁唑环或唑啉环(二氢噁唑环)的化合物。
反应路线C：
然而，上述方法在目标化合物的产率方面并不理想。例如，反应路线C的方法使得以低至35.9％的产率从化合物(2a)获得目标噁唑化合物(1a)。因此，期望一种以工业上有利的方式制备化合物的替代方法。
PTL 1：WO2004/033463
PTL 2：WO2004/035547
PTL 3：WO2008/140090
发明内容
本发明的目的是提供一种新的合成中间体，所述合成中间体用于以高产率和高纯度(尤其是高光学纯度)制备包括化合物(1a)的式(1)表示的噁唑化合物，以及制备合成中间体的方法。
本发明人进行了广泛的研究以实现上述目标，并发现式(1)所表示的目标噁唑化合物可以通过使用以下所述的作为合成中间体的化合物以高产率和高纯度而制备，以及使用合成中间体的制备方法。根据这些发现，完成了本发明。
更具体地说，本发明提供了以下方面，等等。
项1.式(11)表示的化合物：
其中R1是氢原子或低级烷基；
R2是在4位上由选自以下取代基取代的1-哌啶基：
(A1a)苯氧基，其在苯基部分上由一个或多个卤素取代的低级烷氧基取代，
(A1b)苯氧基取代的低级烷基，其在苯基部分上由一个或多个卤素取代的低级烷基取代，
(A1c)苯基取代的低级烷氧基低级烷基，其在苯基部分上由卤素取代，
(A1d)苯基取代的低级烷基，其在苯基部分上由一个或多个卤素取代的低级烷氧基取代，
(A1e)苯基取代的氨基，所述苯基由一个或多个卤素取代的低级烷氧基及低级烷基取代，和
(A1f)苯基取代的低级烷氧基，其在苯基部分上由一个或多个卤素取代的低级烷氧基取代；
n是从1到6的整数；
X3是有机磺酰氧基。
项2.一种制备项1所述的化合物的方法，该方法包括将式(10)表示的化合物与有机磺酸反应，
其中R1、R2和n与项1中相同。
项3.式(10)表示的化合物：
其中R1、R2和n与项1中相同。
项4。一种制备项3所述化合物的方法，该方法包括将式(9)表示的化合物与式(2)表示的化合物反应，
其中X1是离去基团，R1和n与项1中相同，
H——R2  (2)
其中R2与项1中相同。
项5.一种制备项3所述化合物的方法，该方法包括将式(9)表示的化合物与式(9-i)表示的化合物反应，
其中X1是离去基团，R1和n与项1中的定义相同，
其中RA是可以具有一个或多个取代基的低级烷基或苯基；RB是氢原子或低级烷基，RA和RB可以与它们结合的碳原子一起形成环烷基环，
以获得式(9-ii)表示的化合物：
其中R1、X1、n、RA和RB与上述相同，
将式(9-ii)表示的化合物与式(2)表示的化合物反应：
H——R2  (2)
其中R2与项1中的定义相同，
以获得式(9-iii)表示的化合物：
其中R1、R2、n、RA和RB与上述相同，并对式(9-iii)表示的化合物进行去保护。
项6.一种制备式(12)表示的化合物的方法：
其中R1、R2和n与项1中相同，
该方法包括对项1所述的化合物进行环氧化反应。
项7.一种制备式(1)表示的化合物的方法：
其中R1、R2和n与项1中相同，
该方法包括步骤(a)至(c)：
(a)对项1的化合物进行环氧化反应，以制备式(12)表示的化合物：
其中，R1、R2和n与项1中相同；
(b)使式(12)表示的的化合物与式(8)表示的化合物反应：
其中，X2是卤素原子，以制备式(13)表示的化合物：
其中，R1、R2、X2和n与上述相同；和
(c)对式(13)表示化合物进行环合反应，以制备式(1)表示的化合物。
本发明还提供了以下方法。
项7.一种制备式(1)表示的化合物的方法：
其中，R1是氢原子或低级烷基；
R2是在4位上由选自以下的取代基取代的1-哌啶基：
(A1a)苯氧基，其在苯基部分上由一个或多个卤素取代的低级烷氧基取代，
(A1b)苯氧基取代的低级烷基，其在苯基部分上由一个或多个卤素取代的低级烷基取代，
(A1c)苯基取代的低级烷氧基低级烷基，其在苯基部分上由卤素取代，
(A1d)苯基取代的低级烷基，其在苯基部分上由一个或多个卤素取代的低级烷氧基取代，
(A1e)苯基取代的氨基，所述苯基由一个或多个卤素取代的低级烷氧基及低级烷基取代，和
(A1f)苯基取代的低级烷氧基，其在苯基部分上由一个或多个卤素取代的低级烷氧基取代；
n是从1到6的整数。
该方法包括以下步骤：
(a)将式(9)表示的化合物与式(2)表示的化合物反应：
其中X1是离去基团，R1和n与项1中相同，
H——R2  (2)
其中R2与项1中相同，以制备式(10)表示的化合物：
其中R1、R2和n与上述相同；
(b)使式(10)表示的化合物与有机磺酸反应，以制备式(11)表示的化合物：
其中X3是有机磺酰氧基，R1、R2和n与上述相同；
(c)对式(11)表示的化合物进行环氧化反应，以制备式(12)表示的化合物：
其中R1、R2和n与上述相同；
(d)使式(12)表示的化合物与式(8)表示的化合物反应：
其中，X2是卤素原子，以制备式(13)表示的化合物：
其中R1、R2、X2和n与上述相同；和
(e)对式(13)表示的化合物进行环合反应，以制备式(1)表示的化合物：
其中R1、R2和n与上述相同。
本说明书中描述的每个术语，具体如下。
在本说明书中，术语“室温”指温度，例如，在10℃至35℃的范围内。
术语1-哌啶基的“4位”指下面如本领域技术人员一般理解的由数字4所示的的位置。
本说明书中描述的每个基团具体如下。
卤素原子(或卤素)包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
低级烷氧基包括例如具有1至6个碳原子(优选1至4个碳原子)的直链或支链烷氧基。更确切地说，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、1-乙基丙氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、3，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、异己氧基和3-甲基戊氧基。
卤素取代的低级烷氧基包括上述由1至7、优选1到3个卤素原子取代的低级烷氧基。更具体地说，包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、溴甲氧基、二溴甲氧基、二氯氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、2-氯乙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、七氟丙氧基、七氟异丙氧基、3-氯丙氧基、2-氯丙氧基、3-溴丙氧基、4，4，4-三氟丁氧基、4，4，4，3，3-五氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基、2-氯丁氧基、5，5，5-三氟戊氧基、5-氯戊氧基、6，6，6-三氟己氧基和6-氯己氧基。
在苯基部分上由一个或多个卤素取代的低级烷氧基取代的苯氧基包括，例如，上面提到的在苯基部分上由一个或多个1到3个(优选1个)卤素取代的低级烷氧基取代的苯氧基。
低级烷基包括具有1至6个碳原子(优选1至4个碳原子)的直链或支链烷基。更具体地说，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1-乙基丙基、异戊基、新戊基、正己基、1，2，2-三甲基丙基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、异己基和3-甲基戊基。
卤素取代的低级烷基包括上述由1至7个、优选1到3个卤素原子取代的低级烷基。更具体地说，包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、二氯氟甲基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、3，3，3-三氟丙基、七氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、七氟异丙基、3-氯丙基、2-氯丙基、3-溴丙基、4，4，4-三氟丁基、4，4，4，3，3-五氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、2-氯丁基、5，5，5-三氟戊基、5-氯戊基、6，6，6-三氟己基和6-氯己基。
苯氧基取代的低级烷基例示为上述由一个苯氧基取代的低级烷基。更确切地说，包括苯氧基甲基、2-苯氧基乙基、1-苯氧基乙基、2-苯氧基乙基、2-苯氧基-1-甲基乙基、2-苯氧基-1-乙基乙基、3-苯氧基丙基和4-苯氧基丁基。
在苯基部分上由一个或多个卤素取代的低级烷基取代的、苯氧基取代的低级烷基包括，例如，上述由1至3个(优选1个)卤素取代的低级烷基取代的、苯氧基取代的低级烷基。
低级烷氧基低级烷基例示为上述由上述一个低级烷氧基取代的低级烷基。更确切地说，包括甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-异丁氧基乙基、2，2-二甲氧基乙基、2-甲氧基-1-甲基乙基、2-甲氧基-1-乙基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-异丁氧基丙基、3-正丁氧基丙基、4-正丙氧基丁基、1-甲基-3-异丁氧基丙基、1，1-二甲基-2-正戊氧基乙基、5-正己氧基戊基、6-甲氧基己基、1-乙氧基异丙基和2-甲基-3-甲氧基丙基。
苯基取代的低级烷氧基低级烷基例示为上述在低级烷氧基上由一个苯基取代的低级烷氧基低级烷基。更具体地说，包括苄氧基甲基、(2-苯基乙氧基)甲基、(1-苯基乙氧基)甲基、3-(3-苯基丙氧基)丙基、4-(4-苯基丁氧基)丁基、5-(5-苯基戊氧基)戊基、6-(6-苯基己氧基)己基、1，1-二甲基-(2-苯基乙氧基)乙基、2-甲基-3-(3-苯基丙氧基)丙基、2-苄氧基乙基、1-苄氧基乙基、3-苄氧基丙基、4-苄氧基丁基、5-苄氧基戊基和6-苄氧基己基。
在苯基部分上由卤素取代的、苯基取代的低级烷氧基低级烷基包括，例如，上述具有1至7、更优选1至3个卤原子的苯基取代的低级烷氧基低级烷基。
苯基取代的低级烷基例示为上述由一个苯环取代的低级烷基。更具体地说，包括苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1，1-二甲基-2-苯基乙基、1，1-二甲基-3-苯基丙基、3-苯基丙基和4-苯基丁基。
在苯基部分上用一个或多个卤素取代的低级烷氧基取代的、苯基取代的低级烷基包括，例如，上述由1至3个(优选1个)卤素取代的上述低级烷氧基取代的、苯基取代的低级烷基。
由一个或多个卤素取代的低级烷氧基取代的苯基包括，例如，上述由1至3个(优选1个)卤素取代的低级烷氧基取代的苯基。由一个或多个卤素取代的低级烷氧基取代的苯基包括，例如，由1至3个(优选1个)卤素取代的低级烷氧基取代的苯基。
由一个或多个卤素取代的低级烷氧基和低级烷基取代的苯基取代的氨基包括，例如，由一个或多个卤素取代的上述低级烷氧基和上述低级烷基取代的一个苯基取代的氨基。
苯基取代的低级烷氧基例示为上述由一个苯基取代的低级烷基。更具体地说，苄氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、1-甲基-1-苯基乙氧基、1，1-二甲基-2-苯基乙氧基、1，1-二甲基-3-苯基丙氧基、3-苯基丙氧基和4-苯基丁氧基。
在苯基部分上由一个或多个卤素取代的低级烷氧基取代的、苯基取代的低级烷氧基包括，例如，由上述1至3个(优选1个)卤素取代的低级烷氧基取代的上述苯基取代的低级烷氧基。
一种制备式(1)表示的噁唑化合物的方法，作为本发明的一个方面，解释如下。其他方面也可以通过这样的解释理解。
制备本发明的式(1)表示的噁唑化合物的方法由以下反应路线D示意说明。
反应路线D：
在反应路线D中，R1、R2、X1、X2、X3和n与上述相同。
制备式(1)表示的噁唑化合物的方法的一个方面包括如下所述的步骤1至5。
步骤1：将式(9)表示的化合物与式(2)表示的化合物反应，
其中R1是氢原子或低级烷基，n是1到6的整数，X1是离去基团，
H——R2  (2)
其中，R2是在4位由选自以下的取代基取代的1-哌啶基：
(A1a)苯氧基，其在苯基部分上由一个或多个卤素取代的低级烷氧基取代，
(A1b)苯氧基取代的低级烷基，其在苯基部分上由一个或多个卤素取代的低级烷基取代，
(A1c)苯基取代的低级烷氧基低级烷基，其在苯基部分上由卤素取代，
(A1d)苯基取代的低级烷基，其在苯基部分上由一个或多个卤素取代的低级烷氧基取代，
(A1e)苯基取代的氨基，所述苯基由一个或多个卤素取代的低级烷氧基及低级烷基取代，和
(A1f)苯基取代的低级烷氧基，其在苯基部分上由一个或多个卤素取代的低级烷氧基取代，
以制备式(10)表示的化合物：
其中，R1、R2和n与上述相同。
步骤2：将式(10)表示的化合物与有机磺酸反应，以制备式(11)表示的化合物：
其中X3是有机磺酰氧基，R1、R2和n与上述相同。
步骤3：对式(11)表示的化合物进行环氧化反应，以制备式(12)表示的化合物：
其中R1、R2和n与上述相同。
步骤4：使式(12)表示的化合物与式(8)表示的化合物反应：
其中X2是卤素原子，以制备式(13)表示的化合物：
其中R1、R2、X2和n与上述相同。
步骤5：对式(13)表示的化合物进行环合反应，以制备式(1)表示的化合物：
其中R1、R2和n与上述相同。
每一步都在下面详细解释。
<步骤1>
通过将式(9)表示的化合物与式(2)表示的化合物反应来制备式(10)表示的化合物。
式(9)中X1表示的离去基团的实例包括卤素原子、卤素取代或未取代的低级烷基磺酰氧基、取代或未取代的芳基磺酰氧基等。其中，卤素原子是优选的。卤素取代或未取代的低级烷基磺酰氧基具体例示为具有1至6个碳原子的直链或支链烷基磺酰氧基，如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、正丙磺酰氧基、异丙磺酰氧基、正丁磺酰氧基、叔丁磺酰氧基、正戊磺酰氧基、正己磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基及2，2，2-三氟乙磺酰氧基。
取代或未取代的芳基磺酰氧基包括，例如，苯基磺酰氧基和萘基磺酰氧基，分别在苯环上可以具有1至3个选自以下的取代基：具有1至6个碳原子的直链或支链烷基、具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基、硝基和卤素原子。可以具有一个或多个取代基的苯基磺酰氧基具体例示为苯基磺酰氧基、4-甲基苯基磺酰氧基、2-甲基苯基磺酰氧基、4-硝基苯基磺酰氧基、4-甲氧基苯基磺酰氧基、2-硝基苯基磺酰氧基和3-氯苯基磺酰氧基。萘基磺酰氧基具体例示为α-萘基磺酰氧基和β-萘基磺酰氧基。
式(2)表示的化合物与式(9)表示的化合物的反应在无溶剂下或在惰性溶剂中、在过渡金属化合物和配体的存在下、并在存在或不存在碱性化合物的情况下进行。
在此步骤中，过渡金属和配体的使用是必不可少的。它们结合并作为催化剂加入反应系统。对于加入方法，可以将过渡金属和配体分别添加到反应系统，或可以将它们的络合物络合物添加到系统中。
过渡金属化合物的例子包括8至11族元素的化合物。其优选的例子包括镍化合物、钯化合物和铜化合物。其中，钯化合物是最优选的。钯化合物不特别限定，其例子包括四价钯化合物，如六氯钯(IV)酸钠四水合物和六氯钯(IV)酸钾四水合物；二价钯化合物，如氯化钯(II)、溴化钯(II)、乙酸钯(II)、乙酰丙酮化钯(II)、二氯双(苄腈)钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)和二氯(环辛-1，5-二烯)钯(II)；零价钯化合物，如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)络合物和四(三苯基膦)钯(0)的氯仿络合物；等。其中，优选三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)的氯仿络合物。
配体的例子包括膦、N-杂环卡宾等。膦不是特别限制的，，其例子包括单齿膦，如三异丙基膦、三叔丁基膦、三苯基膦、三邻甲苯基膦、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-二叔丁基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯、2-二叔丁基膦基-2′-甲基联苯、2-二叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-二叔丁基膦基-1，1’-联萘、2-二环己基膦基-2，6-二甲氧基-3-磺酸-1，1’-联苯水合物钠盐、2-(二环己基膦基)-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯、2-二环己基膦基、2-二环己基膦基-2’，6’-二异丙氧基-1，1’-联苯、2-二环己基膦基-2’-甲基联苯、2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯、2-二苯基膦-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯、5-(二叔丁基膦基)-1’，3’，5’-三苯基-1’H-[1，4’]-二吡唑、2-(二叔丁基膦基)-1-苯基-1H-吡咯和2-(二叔丁基膦基)-1-苯基-1H-吲哚；双齿膦，例如1，2-二(二苯基膦基)苯、2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨、1，2-二(二苯基膦基)乙烷、1，3-二(二苯基膦基)丙烷和1，1-(二苯基膦基)二茂铁。其中、更优选2-二叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯、5-(二叔丁基膦基)-1’，3’，5’-三苯基-1’H-[1，4’]-二吡唑、2-二叔丁基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯和2-(二叔丁基膦基)-1-苯基-1H-吡咯，最优选2-二叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯。
N-杂环卡宾不特别限定，其例子包括1，3-(二(2，6-二异丙基苯基)咪唑啉鎓盐酸盐、1，3-(二(2，6-二异丙基苯基)咪唑啉鎓盐酸盐、1，3-(二(2，4，6-三甲基苯基)咪唑啉鎓盐酸盐、1，3-(二(2，4，6-三甲基苯基)咪唑啉鎓盐酸盐等。
过渡金属化合物和配体的络合物的例子包括钯络合物。钯络合物不特别限定，其例子包括萘醌-[1，3-二(二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(0)、萘醌-[1，3-二(基)咪唑-2-亚基]钯(0)、烯丙基氯-[1，3-二(二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(II)、烯丙基氯-[1，3-二(二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(II)、烯丙基氯-[1，3-二(基)咪唑-2-亚基]钯(II)、烯丙基氯-[1，3-二(二异丙基苯基)-2-咪唑啉烯]钯(II)、苯基烯丙基氯-[1，3-二(二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(II)、苯基烯丙基氯-[1，3-二(二异丙基苯基)-2-咪唑啉烯]钯(II)、二氯-[1，3-二(二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(II)二聚体、二氯-(1，2-二(二苯基膦基)二茂铁基)钯(II)、二氯二(三环己基膦)钯(II)、二氯-(1，5-环辛二烯)-钯(II)等。
惰性溶剂包括单一或混合溶剂，例如，水；醚溶剂，如二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚和乙二醇二甲醚；脂肪族烃类溶剂，如己烷和庚烷；芳族烃类溶剂，如苯、甲苯和二甲苯；低级醇溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇；酮溶剂，如丙酮和甲乙酮；和极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺和乙腈。优选芳族烃类溶剂。
作为碱性化合物，可以使用各种已知的碱性化合物，其中包括，例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和碳酸锂；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾；碱金属，如钠和钾；无机碱，如氨基钠、氢化钠、氢化钾；碱金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾和乙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾；和有机碱，如三乙胺、三丙胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、N-乙基二异丙胺、二甲基氨基吡啶、三甲胺、二甲基苯胺、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7(DBU)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
这些碱性化合物单独使用或作为两种或多种的混合物使用。
更优选的例子是碱金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾；和碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾、或三丁胺和氢氧化钾的混合碱。
相对于每摩尔式(2)表示的化合物，过渡金属化合物的使用量通常是0.0001至1摩尔，优选0.001至0.1摩尔。
相对于每摩尔式(2)表示的化合物，配体的使用量通常是0.00005至10摩尔，优选0.001至0.4摩尔。此外，相对于每摩尔过渡金属化合物，配体的使用量通常为0.5至10摩尔，优选1至4摩尔。
相对于每摩尔式(2)表示的化合物，碱性化合物的使用量通常是0.5至10摩尔，优选0.5至6摩尔。
上述反应可在常压下、惰性气体气氛如氮气或氩气下或在压力下进行。
相对于每摩尔式(2)表示的化合物，式(9)表示的化合物的使用量至少为0.5摩尔，优选大约0.5至5摩尔。
上述反应的反应温度通常是室温至200℃，优选室温至150℃。反应时间通常为大约1小时至30小时。
<步骤2>
通过将式(1)表示的化合物与有机磺酸反应来制备式(11)表示的化合物。
式(10)表示的化合物与有机磺酸的反应在无溶剂、或在惰性溶剂中，且在存在或其不存在碱性化合物的情况下进行。
有机磺酸的例子包括甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、硝基苯磺酸(邻-、间-、对-)、2，4，6-三甲基苯磺酸和2，4，6-三异丙基苯磺酸。有机磺酸优选以酸性卤化物(更优选为氯化物)的形式使用。
X3表示的有机磺酰氧基来自有机磺酸。有机磺酰氧基的例子包括甲磺酰氧基(mesyloxy)、对甲苯磺酰氧基(tosyloxy)、三氟甲磺酰氧基、硝基苯磺酰氧基(邻-、间-、对-)、2，4，6-三甲基苯磺酰氧基和2，4，6-三异丙基苯磺酰氧基。
惰性溶剂包括单一或混合溶剂，例如，水；醚溶剂，如二氧杂环己烷、四氢呋喃、环戊基甲基醚、乙醚、二甘醇二甲醚和乙二醇二甲醚；酯类溶剂，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸叔丁酯；脂肪族烃类溶剂，如己烷和庚烷；芳族烃类溶剂，如苯、甲苯和二甲苯；低级醇溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇；酮溶剂，如丙酮和甲基乙基酮；极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺和乙腈。优选环戊基甲基醚、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
作为碱性化合物，可以使用各种已知的碱性化合物，其中包括，例如，碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和碳酸锂；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾；碱金属，如钠和钾；无机碱，如氨基钠、氢化钠和氢化钾；碱金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾和乙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾；和有机碱，如三乙胺、三丙胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、N-乙基二异丙胺、二甲基氨基吡啶、三甲胺、二甲基苯胺、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7(DBU)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
这些碱性化合物单独使用或作为两种或多种的混合物使用。
相对于每摩尔式(10)表示的化合物，碱性化合物的使用量通常是0.5至10摩尔，优选0.5至6摩尔。
相对于每摩尔式(10)表示的化合物，磺酸通常使用量为至少0.5摩尔，优选大约0.5至5摩尔。
上述反应的反应温度通常为-20℃至100℃，优选-10℃至室温。反应时间通常是大约15分钟至30小时。
<步骤3>
通过对式(11)表示的化合物进行环氧化反应来制备式(12)表示的化合物。
环氧化反应在无溶剂、或在惰性溶剂中，且在存在或其不存在碱性化合物的情况下进行。
惰性溶剂包括单一或混合溶剂，例如，水；醚溶剂，如二氧杂环己烷、四氢呋喃、环戊基甲基醚、乙醚、二甘醇二甲醚和乙二醇二甲醚；酯类溶剂，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸叔丁酯；脂肪族烃类溶剂，如己烷和庚烷；芳族烃类溶剂，如苯、甲苯和二甲苯；低级醇溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇；酮溶剂，如丙酮和甲基乙基酮；极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺和乙腈。优选环戊基甲基醚、甲醇和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
作为碱性化合物，可以使用各种已知的碱性化合物，其包括，例如，碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和碳酸锂；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾；碱金属，如钠和钾；无机碱，如氨基钠、氢化钠、氢化钾；碱金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾和乙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾；和有机碱，如三乙胺、三丙胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、N-乙基二异丙胺、二甲基氨基吡啶、三甲胺、二甲基苯胺、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7(DBU)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
这些碱性化合物单独使用或作为两种或多种的混合物使用。
相对于每摩尔式(11)表示的化合物，碱性化合物的使用量通常是0.5至10摩尔，优选0.5至6摩尔。
上述反应的上述反应温度通常是-20℃至100℃，优选是0℃至室温。反应时间通常是大约15分钟至30小时。
上述反应可以在相转移催化剂的存在下进行。可用的相转移催化剂包括由选自以下的一种或多种取代基取代的季铵盐：具有1到18个碳原子的直链或支链烷基，苯基低级烷基和苯基，如四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氟化铵、四丁基碘化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基硫酸氢铵、三丁基甲基氯化铵、三丁基苄基氯化铵、四戊基氯化铵、四戊基溴化铵、四己基氯化铵、苄基二甲基辛基氯化铵、甲基三己基氯化铵、苄基二甲基十八烷基氯化铵、甲基三癸基氯化铵、苄基三丙基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、苯基三乙基氯化铵、四乙基氯化铵和四甲基氯化铵；由具有1到18个碳原子的直链或支链烷基取代的鏻盐，例如四丁基氯化鏻；和由具有1到18个碳原子的直链或支链烷基取代的吡啶鎓盐，如1-十二烷基氯化吡啶鎓。
在这种情况下，反应优选在水中、或在水和与水不混溶的有机溶剂(苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)的混合溶液中进行。
相对于每摩尔式(11)表示的化合物，相转移催化剂的使用量通常是0.01至0.5摩尔，优选0.2到0.3摩尔。
<步骤4>
通过将式(12)表示的环氧化合物与式(8)表示的4-硝基咪唑化合物反应来制备式(13)表示的化合物。
相对于每摩尔式(8)表示的化合物，式(12)表示的化合物的使用量通常是0.5至5摩尔，优选0.5至3摩尔。
作为碱性化合物，可以使用各种已知的碱性化合物，其中包括，例如，无机碱，如金属氢化物、碱金属低级醇盐、氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐；和有机碱，如乙酸盐。
金属氢化物具体例示为氢化钠和氢化钾。
碱金属低级醇盐具体例示为甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。
氢氧化物具体例示为氢氧化钠和氢氧化钾。碳酸盐具体例示为碳酸钠和碳酸钾。
碳酸氢盐具体例示为碳酸氢钠和碳酸氢钾。
除了上述碱之外，无机碱还包括氨基钠。
乙酸盐具体例示为乙酸钠和乙酸钾。除了上述之外，有机盐具体例示为三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基苯胺、1-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7(DBU)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
相对于每摩尔式(8)表示的化合物，碱性化合物的使用量通常是0.1至2摩尔，优选0.1到1摩尔，更优选0.1至0.5摩尔。
式(12)表示的化合物与式(8)表示的化合物的反应通常在合适的溶剂中进行。
作为溶剂，可以使用各种已知的溶剂。优选不抑制反应的溶剂。这类溶剂的例子包括非质子极性溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)和乙腈；酮溶剂，如丙酮和甲基乙基酮；烃类溶剂，如苯、甲苯、二甲苯、1，2，3，4-四氢化萘和液体石蜡；醇溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；醚类溶剂，如四氢呋喃(THF)、环戊基甲基醚、二氧杂环己烷、二异丙醚、乙醚、二甘醇二甲醚；酯类溶剂，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸叔丁酯；及其混合物。这些溶剂可以包含水。
式(12)表示的化合物与式(8)表示的化合物的反应如下进行：例如，通过将式(8)表示的化合物溶解在反应溶剂中，在冰冷温度或室温(例如30℃)搅拌下向该溶液添加碱性的化合物，在室温至80℃下搅拌混合物30分钟到1小时，随后加入式(12)表示的化合物，并通常在室温至100℃、优选50℃至100℃下继续搅拌混合物30分钟至60小时、优选1到50小时。
式(8)表示的化合物是已知的化合物，或是根据已知的方法可以很容易地制备的化合物。
<步骤5>
通过对式(13)表示的化合物进行环合反应来制备式(1)表示的化合物。
环合反应如下进行：通过将在步骤4中获得的式(13)表示的化合物溶解于反应溶剂，向其中加入碱性化合物并搅拌混合物。
作为反应溶剂和碱性化合物，可以使用与步骤4中使用的同样的反应溶剂和碱性化合物。
相对于每摩尔式(13)表示的化合物，碱性化合物的使用量通常为1摩尔至过量，优选1至5摩尔，更优选是1至2摩尔。
环合反应的反应温度通常是0℃至150℃，优选0℃至室温。反应时间通常是30分钟到48小时，优选1到24小时，更优选1到12小时。
反应混合物可以用于随后的环合反应，未经分离在步骤(4)中制备的式(13)表示的化合物。式(1)表示的目标化合物也可以通过以下来制备：例如，将式(12)表示的化合物与式(8)表示的化合物在室温至100℃下反应，然后向反应混合物加入碱性化合物，并在0℃至100℃进一步搅拌混合物，或通过将式(12)表示的化合物与式(8)表示的化合物在室温至100℃下反应，然后浓缩反应混合物，将残留物溶解在高沸点溶剂中，向得到的溶液加入碱性化合物，并在0℃至100℃进一步搅拌溶液。
式(1)表示的目标化合物也可以如下制备：在式(12)表示的化合物与表示式(8)的化合物的反应中，相对于每摩尔的式(8)表示的化合物，使用0.9至2摩尔碱性化合物；并在50℃至100℃下搅拌反应混合物，以在单一过程中进行式(12)表示的化合物与式(8)表示的化合物之间的反应，以及由上述反应制备的式(13)表示的化合物的环合反应。
使用如下反应路线E所示的的方法，上述反应路线D中的式(10)表示的化合物可以由式(9)表示的化合物制备。
反应路线E
在上述式中，R1、R2、X1和n与上述相同；RA是可以具有一个或多个取代基的低级烷基或苯基；RB是氢原子或低级烷基。RA和RB可以与它们结合碳原子一起形成环烷基环。
在反应路线E中，式(9)表示的化合物与式(9-i)表示的化合物反应，以获得式(9-ii)表示的化合物。随后，式(9-ii)表示的化合物与式(2)表示的化合物反应，以获得式(9-iii)表示的化合物。此后，对式(9-iii)表示的化合物进行去保护以获得式(10)表示的化合物。
RA和RB所表示的低级烷基的例子包括上述低级烷基。可以具有RA表示的一个或多个取代基的苯基中的取代基的例子包括上述低级烷氧基。优选，在苯环上存在1至3个这样的取代基。
可以由RA和RB与它们结合的碳原子一起形成的环烷基环的例子，包括环戊烷环、环己烷环、环庚烷环等。
式(9-i)表示的化合物的例子包括丙酮、苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、2，4-二甲氧基苯甲醛、环戊酮、环己酮、环庚酮等。
在式(9)表示的化合物与式(9-i)表示的化合物的反应中，相对于摩尔式(9)表示的化合物，式(9-i)表示的化合物的使用量一般为1至200摩尔，优选1到100摩尔。
式(9)表示的化合物与式(9-i)表示的化合物的反应在合适的溶剂中且在合适的酸催化剂的存在下进行。
作为溶剂，可以使用各种已知的溶剂，且优选使用不抑制反应的溶剂。这类溶剂的例子包括非质子极性溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)和乙腈；烃类溶剂，如苯、甲苯、二甲苯、1，2，3，4-四氢化萘、己烷、戊烷和液体石蜡；醚类溶剂，如四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷、二异丙醚、乙醚和二甘醇二甲醚；酯类溶剂，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸叔丁酯；卤化烃类溶剂，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷；及其混合物。也可以使用酮溶剂，如丙酮、甲基乙基酮和环己酮。
催化剂的例子包括无机酸，如盐酸、氢溴酸和硫酸；有机酸，如苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸和乙酸；铵盐，如氯化铵、六氟锑酸吡啶鎓盐；和Lewis酸，如BF3·(OC2H5)2、四氯化钛和三氟甲基磺酸钪。这些酸催化剂可以以通常的催化量使用。具体来说，相对于每摩尔式(9)表示的化合物，催化剂的一般使用量为0.01至1摩尔，优选0.01至2摩尔。
反应一般在0至200℃、优选在室温至150℃下进行；一般在大约30分钟至大约72小时完成。
式(9)表示的化合物的两个羟基通过上述反应保护。
随后的式(9-ii)表示的化合物与式(2)表示的化合物的反应在与上述式(9)表示的化合物与式(2)表示的化合物的反应相同条件下进行。
在由此获得的式(9-iii)表示的化合物的去保护中，可以采用各种已知的用于从受保护的羟基去除保护基团的反应条件。例如，式(9-iii)表示的化合物的去保护优选在合适的溶剂和酸的存在下进行。
用于去保护的溶剂的例子包括那些用于以上所述式(9)表示的化合物与式(9-i)表示的化合物的反应中的溶剂。
酸的例子包括无机酸，如盐酸、氢溴酸和硫酸；有机酸，如苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸和乙酸；铵盐，如氯化铵、六氟锑酸吡啶鎓盐。
相对于摩尔式(9-iii)表示的化合物，酸的一般用量是0.01至1摩尔，优选0.01至0.2摩尔。
反应一般在0至200℃、优选在室温至150℃下进行；一般在大约30分钟至24小时完成。
在上述各反应式中的原料化合物和预期化合物，其中包括本发明的化合物，可以为游离化合物或盐的形式。这种盐的例子包括来自无机碱、有机碱、无机酸和有机酸的药理上可接受的盐。
无机碱的盐包括，例如，金属盐，如碱金属盐(如锂盐、钠盐和钾盐)和碱土金属盐类(如钙盐和镁盐)、铵盐、碱金属碳酸盐(如碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯)、碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾)、和碱金属氢氧化物(如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯)。
有机碱的盐包括，例如三(低级)烷基胺(如三甲胺、三乙胺和N-乙基二异丙基胺)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、二甲氨基吡啶、二甲基苯胺、N-(低级)烷基吗啉(如N-甲基吗啉)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7(DBU)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)的盐。
无机酸的盐类包括，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐。
有机酸的盐类包括，例如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐和谷氨酸盐。
此外，在上述各反应式中的原料化合物和预期化合物，其中包括本发明的化合物，可以为溶剂化物的形式(例如水合物和乙醇化物)。优选的溶剂化物包括水合物。
上述各步骤中获得的每个目标化合物可以从反应混合物中分离和纯化，例如通过在反应混合物冷却后通过分离操作，如过滤、浓缩和萃取分离粗的反应产物，并对分离的反应产物进行通常的纯化操作，如柱色谱和重结晶。相反，在每一步中获得的化合物也可以未经分离以反应混合物的形式用作下面步骤中的原料。
除非另有规定，在上述每一步中使用的原料化合物的和目标化合物可以为外消旋或光学活性异构体。然而，为了获得式(1)表示的化合物的光学活性异构体：
其中R1、R2和n与上述相同，优选使用如下所示的化合物的光学活性异构体。
式(9)表示的化合物：
其中R1、X1和n与上述相同。
式(10)表示的化合物：
其中R1、R2和n与上述相同。
式(11)表示的化合物：
其中R1、R2、X3和n与上述相同。
式(12)表示的化合物：
其中R1、R2和n与上述相同。
式(13)表示的化合物：
其中R1、R2、X2和n与上述相同。
步骤1中式(9)表示的化合物的使用能够使得式(1)、(10)-(13)表示的化合物的光学活性异构体在每一步中保持其构型，以获得高光学纯度的目标化合物。
本发明使得可以高产率地从式(2)表示的化合物制备式(1)表示的化合物。
根据本发明，当光学活性异构体作为原料化合物使用时，可以制备高光学纯度的式(1)表示的化合物的光学活性异构体。
根据由本发明人等所进行的研究，这可能是因为下述的理由；但是，本发明的范围不仅限于此。
以前已知的方法包括如下面的反应式所示的R-Ns酚化合物启动亲核攻击的步骤。在这一步中，酚盐攻击R-Ns化合物中箭头路径A所示的位点，以获得目标R-对映体。然而，酚盐也攻击箭头路径B所示的位点，导致作为副产物的S-对映体的产生。这降低了最终产物的光学纯度。相比之下，本发明的方法不包括导致光学纯度降低的步骤；因此，本发明的方法在这方面比已知方法优越。
具体实施方式
下面，参照实施例详细解释本发明。
除非另有规定，下面所用的缩写具有本领域技术人员通常理解的含义。例如，下面所示的缩写具有以下含义。
s：单峰，d：双峰，t：三重峰，q：四重峰，m：多重峰，dd：双二重峰，dt：双三重峰，br：宽峰(宽)
aq：水溶液。
MeOH：甲醇
参考例1
2-[(4-溴苯氧基)甲基]-2-甲基环氧乙烷的制备
将4-溴苯酚(80克，462毫摩尔)、2-(氯甲基)-2-甲基环氧乙烷(400毫升)和碳酸钾(95.86克，693毫摩尔)混合，并使其在100℃下反应4小时。反应完成后，在减压下浓缩混合物。向其加入乙酸乙酯(200毫升)和水(400毫升)，然后萃取。用乙酸乙酯(200毫升)萃取水层。用水(200毫升)洗涤有机层两次。然后在减压下浓缩有机层，以除去乙酸乙酯。此后，加入甲苯，在减压下将得到的混合物浓缩，获得120克粗产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.47(3H，s)，2.73(1H，d，J＝4.8Hz)，2.86(1H，d，J＝4.8Hz)，3.90(1H，d，J＝10.7Hz)，4.02(1H，d，J＝10.7Hz)，6.80(2H，dd，J＝6.9，2.3Hz)，7.37(2H，dd，J＝6.9，2.3Hz).
实施例1
(R)-3-(4-溴苯氧基)-2-甲基-1，2-丙二醇的制备
在-18℃下搅拌β-甲代烯丙醇(90.0克，1.25摩尔)、D-(-)-酒石酸二异丙酯(17.53克，75.0毫摩尔)、分子筛(MS-4A，45.0克)和脱水甲苯(900毫升)的混合物。向混合物添加四异丙醇钛(17.7克，62.4毫摩尔)，接着在-16至-18℃下搅拌0.5小时。此后，在-16至-18℃下，经2小时向其滴加80％的氢过氧化枯烯(404克(总量)，2.12摩尔)，在-10℃下搅拌5小时。在11至13℃下，经0.7小时向其中加入二甲基亚砜(95.7克，1,225毫摩尔)。在室温下搅拌得到的混合物6小时，并使其静置过夜。加入硅藻土(18.0克)和进行搅拌0.5小时后，对反应混合物进行过滤，获得(S)-2-甲基缩水甘油醇的甲苯溶液。
向由此获得的甲苯溶液添加4-溴苯酚(108克，624毫摩尔)和25％的氢氧化钠水溶液(110克)，接着在40℃下搅拌9小时。将反应混合物冷却至室温后，向其中添加活性炭(9.0克)和硅藻土(45.0克)。然后搅拌反应混合物0.5小时，进行过滤。用水洗涤甲苯层，然后在减压下蒸馏甲苯和枯醇。向浓缩的残留物加入甲苯(162毫升)，加热到70℃以溶解浓缩的残留物。将产生的溶液经5小时冷却至室温。将正己烷(162毫升)加入到溶液中，搅拌5小时。通过过滤收集沉淀的白色晶体，然后用己烷和甲苯(己烷/甲苯的混合比例3/1)的混合溶剂(90毫升)洗涤。由鼓风机在50℃下干燥晶体，获得123.8克(产率：基于4-溴苯酚为76.1％)的目标产物。
熔点：90℃
光学纯度：92.2％ee
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.30(s，3H)，2.08(t，J＝5.5Hz，1H)，2.62(s，1H)，3.58(dd，J＝11.2Hz，JJ＝6.1Hz，1H)，3.72(dd，J＝8.5Hz，2H)，3.90(q，J＝8.5Hz，2H)，6.81(dt，J＝9.1Hz，JJ＝2.3Hz，2H)，7.39(dt，J＝9.1Hz，JJ＝2.2Hz，2H).
实施例2
3-(4-溴苯氧基)-2-甲基-1，2-丙二醇的制备
在室温下搅拌β-甲代烯丙醇(10克，139毫摩尔)和钨酸钠二水合物(92毫克，0.28毫摩尔)的混合物，经5分钟向其中滴加35％的过氧化氢溶液(17.3克，153毫摩尔)。将混合物加热到40℃，并搅拌7小时。向一半量的所产生的反应混合物(70毫摩尔，基于β-甲代烯丙醇)中添加碳酸钾(9.6克，69毫摩尔)和4-溴苯酚(7.9克，46毫摩尔)，接着在60℃下搅拌2.5小时。加入甲苯(30毫升)后，加热混合物，在大约60℃的温度下用水洗涤，然后用冰冷却。通过过滤收集沉淀的晶体，用甲苯(5毫升)洗涤，然后在减压下干燥，获得9.8克的3-(4-溴苯氧基)-2-甲基-1，2-丙二醇(收率：82％(基于4-溴苯酚))。
实施例3
3-(4-溴苯氧基)-2-甲基-1，2-丙二醇的制备
将2-[(4-溴苯氧基)甲基]-2-甲基环氧乙烷(72.9克，300毫摩尔)、丙酮(360毫升)、水(180毫升)和硫酸(7.3毫升)混合，在60℃下搅拌1小时。冷却后，在减压下浓缩混合物。向浓缩的残留物中加入乙酸乙酯(360毫升)和饱和碳酸氢钠溶液，接着萃取。此后，乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥。将乙酸乙酯(102毫升)添加到产生的粗产物中，并加热至溶解粗产物。将产生的溶液冷却到室温，然后向其中添加己烷(204毫升)，在10℃以下的温度下搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的晶体，然后用乙酸乙酯(24毫升)和己烷(48毫升)的混合物洗涤。在减压下干燥产生的晶体，获得44.0克(产率：56％)的目标产物。
实施例4
(R)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-[4-(三氟甲氧基) 苯氧基]哌啶的制备
将(R)-3-(4-溴苯氧基)-2-甲基-1，2-丙二醇(87.96克，336.9毫摩尔，92.2％ee的光学纯度)、4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(80克，306.2毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2dba3，701毫克，0.77毫摩尔)，2-二叔丁基膦-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(780毫克，1.84毫摩尔)、叔丁醇钠(33.85克，352.2毫摩尔)和甲苯(240毫升)混合，然后在氩气气氛、70℃下搅拌6小时。冷却后，向反应混合物加入氯化铵水溶液，用甲苯萃取。此后，在减压下蒸馏有机层，获得粗品(R)-2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基)-1，2-丙二醇。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.28(3H，s)，1.88-2.03(2H，m)，2.03-2.19(2H，m)，2.22(1H，br.s)，2.75(1H，br.s)，2.92-3.05(2H，m)，3.30-3.45(2H，m)，3.57(1H，d，J＝11.2Hz)，3.73(1H，d，J＝11.2Hz)，3.86(1H，d，J＝9.0Hz)，3.93(1H，d，J＝9.0Hz)，4.36-4.48(1H，m)，6.78-6.98(6H，m)，7.13(2H，d，J＝9.3Hz).
将乙酸乙酯(810毫升)和三乙胺(62克，612毫摩尔)添加到产生的粗产物中。向其中添加甲磺酰氯(40.3克，351.8毫摩尔)，同时用冰冷却，直到起始原料变得检测不到，接着搅拌20分钟。反应完成后，向混合溶液加水，接着用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯层，然后在减压下蒸馏，获得粗产物(S)-2-羟基-2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基)丙基甲磺酸酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.37(3H，s)，1.98-2.05(2H，m)，2.05-2.19(2H，m)，2.63(1H，s)，2.93-3.07(2H，m)，3.03(3H，s)，3.32-3.43(2H，m)，3.85(1H，d，J＝9.2Hz)，3.90(1H，d，J＝9.2Hz)，4.27(2H，s)，4.38-4.47(1H，m)，6.81-6.97(6H，m)，7.14(2H，d，J＝10.0Hz).
将甲醇(954毫升)和碳酸钾(84.7克，612毫摩尔)添加到粗品中。在0℃至室温的温度下搅拌产生的混合物30分钟。在减压下将反应混合物蒸馏，然后向其中添加甲苯和水。用水洗涤甲苯层，在减压下蒸馏。将异丙醇(520毫升)和水(130毫升)添加到产生的残留物中，并加热以溶解残留物。冷却产生的溶液以获得沉淀的晶体。通过过滤收集由此获得的沉淀的晶体并干燥，获得98.5克(R)-1-{4-[(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(收率：76.2％)。
光学纯度：94.32％ee
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.48(3H，s)，1.9-2.1(4H，m)，2.72(1H，d，J＝5Hz)，2.86(1H，d，J＝5Hz)，2.9-3.1(2H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.91(1H，d，J＝10Hz)，3.98(1H，d，J＝10Hz)，4.3-4.5(1H，m)，6.8-7.0(6H，m)，7.14(2H，d，J＝9Hz).
实施例5
4-[(4-溴苯氧基)甲基]-2，2，4-三甲基-1，3-二氧戊环的制备
将3-(4-溴苯氧基)-2-甲基-1，2-丙二醇(261毫克，1.00毫摩尔)、丙酮(77毫克，1.3毫摩尔)、四氢呋喃(5毫升)和三氟化硼乙醚络合物(3滴)混合。在室温下搅拌混合物67小时，向其加入丙酮(102毫克，1.76毫摩尔)，然后搅拌2小时。将碳酸钠、乙酸乙酯和水加入到反应混合物中进行萃取。有机层用生理盐水溶液洗涤两次。在减压下浓缩有机层，对残留物进行使用硅胶的色谱纯化(二氯甲烷)，获得121毫克的目标化合物(产率：40％)。
性质：无色油状产物
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.43(9H，s)，3.74(1H，d，J＝8.6Hz)，3.78(1H，d，J＝8.6Hz)，3.84(1H，d，J＝8.8Hz)，4.11(1H，d，J＝8.8Hz)，6.78(2H，d，J＝9.0Hz)，7.36(2H，d，J＝9.0Hz).
实施例6
4-[(4-溴苯氧基)甲基]-2，2，4-三甲基-1，3-二氧戊环的制备
将3-(4-溴苯氧基)-2-甲基-1，2-丙二醇(261毫克，1.00毫摩尔)、丙酮(10毫升)和三氟化硼乙醚络合物(3滴)混合。然后将混合物在室温下搅拌14小时。通过在减压下浓缩混合物获得残留物，向其中加入乙酸乙酯和水，然后萃取。有机层用生理盐水溶液洗涤两次。通过在减压下浓缩有机层获得残留物，然后对产生的残留物进行使用硅胶的色谱纯化(二氯甲烷)，获得183毫克的目标化合物(产率：61％)。
性质：无色油状产物
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.43(9H，s)，3.75(1H，d，J＝8.6Hz)，3.78(1H，d，J＝8.6Hz)，3.85(1H，d，J＝8.8Hz)，4.11(1H，d，J＝8.8Hz)，6.79(2H，d，J＝9.1Hz)，7.37(2H，d，J＝9.1Hz).
实施例7
4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-{4-[(2，2，4-三甲基-1，3-二氧 戊环-4-基)甲氧基]苯基}哌啶的制备
将4-[(4-溴苯氧基)甲基]-2，2，4-三甲基-1，3-二氧戊环(156毫克，0.518毫摩尔)、4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(135毫克，0.517毫摩尔)、乙酸钯(1.2毫克，0.0053毫摩尔)、三叔丁基膦四苯基硼酸酯(2.7毫克，0.0052毫摩尔)、叔丁醇钠(55毫克，0.57毫摩尔)和甲苯(2毫升)混合，回流下搅拌2小时。将乙酸乙酯和水添加到反应混合物中，接着萃取。有机层用水洗涤两次。通过在减压下浓缩有机层获得残留物，然后对产生的残留物进行使用硅胶的色谱纯化(二氯甲烷)，获得232毫克的目标化合物(产率：93％)。
性质：淡黄色油状产物
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.43(9H，s)，1.9-2.0(2H，m)，2.1-2.2(2H，m)，2.9-3.1(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，3.75(1H，d，J＝8.7Hz)，3.78(1H，d，J＝8.7Hz)，3.84(1H，d，J＝8.8Hz)，4.13(1H，d，J＝8.8Hz)，4.4-4.5(1H，m)，6.84(2H，d，J＝9.2Hz)，6.9-7.0(4H，m)，7.14(2H，d，J＝9.2Hz).
实施例8
2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基) -1，2-丙二醇的制备
将4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-{4-[(2，2，4-三甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]苯基}哌啶(223毫克，0.463毫摩尔)、乙醇(10毫升)、浓盐酸(2毫升)混合，在室温下搅拌14小时。将水添加到反应混合物中，接着用碳酸钠中和。将乙酸乙酯加入混合物以进行萃取。有机层用水洗涤三次。在减压下浓缩有机层，获得196毫克(收率：96％)的目标化合物。
性质：白色结晶
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.27(3H，s)，1.9-2.0(2H，m)，2.1-2.2(2H，m)，2.4(1H，br.s)，2.8(1H，br.s)，2.9-3.1(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，3.56(1H，d，J＝11.2Hz)，3.71(1H，d，J＝11.2Hz)，3.85(1H，d，J＝9.1Hz)，3.91(1H，d，J＝9.1Hz)，4.4-4.5(1H，m)，6.85(2H，d，J＝9.2Hz)，6.9-7.0(4H，m)，7.13(2H，d，J＝9.2Hz).
实施例9
(R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基] 苯氧甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑的制备
将(R)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(10.0克，23.6毫摩尔，94.3％ee的光学纯度)、2-氯-4-硝基咪唑(4.0克，27.2毫摩尔)、乙酸钠(0.4克，4.9毫摩尔)和乙酸叔丁酯(10毫升)混合，在100℃下搅拌3.5小时。将甲醇(70毫升)加入到反应混合物中，然后向其中滴加25％的氢氧化钠水溶液(6.3克，39.4毫摩尔)，同时用冰冷却。在0℃下搅拌产生的混合物1.5小时，并在大约室温下进一步搅拌40分钟。向其中添加水(15毫升)和乙酸乙酯(5毫升)，并在45至55℃下搅拌混合物1小时。将混合物冷却至室温，通过过滤收集沉淀的结晶。相继用甲醇(30毫升)和水(40毫升)洗涤沉淀的晶体。将甲醇(100毫升)添加到产生的晶体中，回流下搅拌30分钟。将混合物冷却至室温。通过过滤收集晶体，然后用甲醇(30毫升)洗涤。减压干燥产生的晶体，获得9.3克(产率：73％)的目标产物。
光学纯度：99.4％ee。
实施例10
3-(4-氯苯基乙氧基)-2-甲基丙-1，2-二醇的制备
在室温下搅拌β-甲代烯丙醇(50克，693毫摩尔)和钨酸钠(460毫克，1.4毫摩尔)的混合物。经5分钟向其中滴加30％的过氧化氢(86.5克，763毫摩尔)。将混合物加热到40℃，并搅拌9小时。将碳酸钾(79.7克，576毫摩尔)、4-氯酚(52.4克，407毫摩尔)添加到产生的反应混合物中，接着在70℃下搅拌1小时。加入甲苯(390毫升)后，加热混合物，然后在大约60℃的温度下用水洗涤。用冰冷却反应混合物，然后通过过滤收集沉淀的晶体。在减压下干燥产生的晶体，获得60.0克的3-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1，2-丙二醇(收率：68％(基于4-氯苯酚))。
H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.29(3H，s)，2.29(1H，br.t，J＝5.9Hz)，2.74(1H，s)，3.57(1H，dd，J＝11.1，5.9Hz)，6.79-6.90(2H，m)，7.19-7.30(2H，m).
实施例11
2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基) -1，2-丙二醇的制备
将3-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1，2-丙二醇(190.7毫克，0.88毫摩尔)、4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(208.9毫克，0.8毫摩尔)、Pd2dba3(1.8毫克，0.002毫摩尔)、2-二叔丁基膦-2’，4’，6’-三异丙基-1，1′-联苯(3.4毫克，0.008毫摩尔)、叔丁醇钠(76.9毫克，0.8mmol)和甲苯(0.6毫升)混合。在氩气气氛、110℃下搅拌混合物3小时。使用UPLC证实，以91％的转化率制备2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基)-1，2-丙二醇。
分析条件(UPLC)：
检测器：紫外吸收检测器(检测波长：220纳米)
柱：ACQUITY UPLC BEH C18(2.1毫米(内径)×50毫米，1.7微米)，由WATERS制造
柱温：50℃
流动相：0.1M HCOONH4水溶液/MeOH。
梯度条件：0.1M HCOONH4水溶液/MeOH的比例在3分钟内从70/30线性变为20/80。
实施例12
(R)-2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]
哌啶-1-基}苯氧基)-1，2-丙二醇对甲苯磺酸盐的制备
将(R)-3-(4-溴苯氧基)-2-甲基-1，2-丙二醇(20.0千克，76.6摩尔)、4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(22.0千克，84.3摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(175克，0.19摩尔)、2-二叔丁基膦-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(195克，0.46摩尔)、叔丁醇钠(8.46千克，88.0摩尔)和甲苯(240毫升)混合，接着在氩气气氛、70℃下搅拌3小时。冷却后，向反应混合物中加入氯化铵水溶液，接着用甲苯萃取。向其中流入异丙醇，向其中添加对甲苯磺酸一水合物(16.0千克，84.1摩尔)，接着搅拌。通过过滤收集由此获得的沉淀的结晶，干燥，获得40.3千克的(R)-2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基)-1，2-丙二醇对甲苯磺酸盐(收率：85.7％)。
实施例13
(R)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-[4-(三氟甲氧基) 苯氧基]哌啶的制备
将(R)-2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基)-1，2-丙二醇对甲苯磺酸盐(9千克，14.7摩尔)、环戊基甲基醚(9升)、三乙胺(4.2千克，41.1摩尔)混合。此后，在5℃或更低的温度下，向其中滴加甲基磺酰氯(1.9千克，16.8摩尔)。反应完成后，向混合物加入25％的氢氧化钠水溶液(9升)，接着在大约40℃的温度下搅拌90分钟。将甲苯和水加入反应混合物中。甲苯层用水洗涤，然后在减压下蒸馏。将70％的异丙醇(63升)添加到产生的残留物中，接着加热以溶解残留物。冷却后，通过过滤收集沉淀的结晶并干燥，获得5.4千克的(R)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-[4-(三氟甲氧基苯氧基]哌啶(收率：86.7％)。
实施例14
(R)-2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧 基)-1，2-丙二醇的制备
将(R)-3-(4-溴苯氧基)-2-甲基-1，2-丙二醇(2.0克，7.7毫摩尔)、4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(2.0克，7.7毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.141克，0.15毫摩尔)、2-二叔丁基膦-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(0.157克，0.37毫摩尔)、氢氧化钾(0.864克，15.4毫摩尔)、三丁胺(5毫升)、二甲苯(46毫升)混合，接着在氮气气氛、80℃下搅拌6小时。使用HPLC，证实以96％的转化率制备(R)-2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基)-1，2-丙二醇。
实施例15
(R)-2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧 基)-1，2-丙二醇的制备
将(R)-3-(4-溴苯氧基)-2-甲基-1，2-丙二醇(2.0克，7.7毫摩尔)、4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(2.0克，7.7毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.141克，0.15毫摩尔)、2-二叔丁基膦-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(0.157克，0.37毫摩尔)、磷酸钾(1.88克，8.86毫摩尔)和甲苯(46毫升)混合，在氮气气氛、80℃下搅拌21小时。使用HPLC，证实以52％的转化率制备(R)-2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基)-1，2-丙二醇。
实施例16
(R)-2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧 基)-1，2-丙二醇的制备
将(R)-3-(4-溴苯氧基)-2-甲基-1，2-丙二醇(2.0克，7.7毫摩尔)、4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(2.0克，7.7毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.141克，0.15毫摩尔)、2-二叔丁基膦-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(0.157克，0.37毫摩尔)、氢氧化钠(0.354克，8.86毫摩尔)和甲苯(46毫升)混合，接着在氮气气氛、80℃下搅拌14小时。使用HPLC，证实以93％的转化率制备(R)-2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基)-1，2-丙二醇。
实施例17
(R)-2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧 基)-1，2-丙二醇的制备
将(R)-3-(4-溴苯氧基)-2-甲基-1，2-丙二醇(2.0克，7.7毫摩尔)、4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(2.0克，7.7毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.141克，0.15毫摩尔)、2-二叔丁基膦-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(0.637克，0.15毫摩尔)、碳酸铯(2.885克，8.86毫摩尔)和甲苯(46毫升)混合，接着在氮气气氛、80℃下搅拌14小时。使用HPLC，证实以79％的转化率制备(R)-2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基)-1，2-丙二醇。
实施例18
(R)-2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧 基)-1，2-丙二醇的制备
将(R)-3-(4-溴苯氧基)-2-甲基-1，2-丙二醇(2.0克，7.7毫摩尔)、4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(2.0克，7.7毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.141克，0.15毫摩尔)、2-二叔丁基膦-2’-(N，N-二甲基氨基联苯(0.126克，0.37毫摩尔)、氢氧化钾(0.864克，15.4毫摩尔)，三丁胺(5毫升)和二甲苯(46毫升)混合，接着在氮气气氛、80℃下搅拌21小时。使用HPLC证实以99％的转化率制备(R)-2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基)-1，2-丙二醇。
实施例19
(R)-2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧 基)-1，2-丙二醇的制备
将(R)-3-(4-溴苯氧基)-2-甲基-1，2-丙二醇(2.0克，7.7毫摩尔)、4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(2.0克，7.7毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.141克，0.15毫摩尔)、2-二叔丁基膦-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(0.126克，0.37毫摩尔)、氢氧化钠(0.354克，8.86毫摩尔)和甲苯(46毫升)混合，接着在氮气气氛、80℃下搅拌14小时。使用HPLC，证实以85％的转化率制备(R)-2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基)-1，2-丙二醇。
实施例20
(R)-2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧 基)-1，2-丙二醇的制备
将(R)-3-(4-溴苯氧基)-2-甲基-1，2-丙二醇(275毫克，1.05毫摩尔)、4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(250毫克，0.96毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4.4毫克，0.0048毫摩尔)、5-(二叔丁基膦)-1’，3’，5’-三苯基-1’H-[1，4’]-二吡唑(5.8毫克，0.011毫摩尔)、叔丁醇钠(106克，1.10毫摩尔)和甲苯(0.75毫升)混合，接着在氮气气氛、100℃下搅拌2小时。使用HPLC，证实以99％的转化率制备(R)-2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基)-1，2-丙二醇。
实施例21
(R)-2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧 基)-1，2-丙二醇的制备
将(R)-3-(4-溴苯氧基)-2-甲基-1，2-丙二醇(275毫克，1.05毫摩尔)、4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(250毫克，0.96毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4.4毫克，0.0048毫摩尔)、2-(二叔丁基膦)-1-苯基-1H-吡咯(3.3毫克，0.011毫摩尔)、叔丁醇钠(106克，1.10毫摩尔)和甲苯(0.75毫升)混合，接着在氮气气氛、100℃下搅拌2小时。使用HPLC，证实以转化率93％制备(R)-2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基)-1，2-丙二醇。
实施例22
(R)-2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧 基)-1，2-丙二醇的制备
将(R)-3-(4-溴苯氧基)-2-甲基-1，2-丙二醇(275毫克，1.05毫摩尔)、4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(250毫克，0.96毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4.4毫克，0.0048毫摩尔)、2-(二叔丁基膦)-1-苯基-1H-吲哚(3.9毫克，0.011毫摩尔)、叔丁醇钠(106克，1.10毫摩尔)和甲苯(0.75毫升)混合，接着在氮气气氛、100℃下搅拌2小时。使用HPLC，证实以89％的转化率制备(R)-2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基)-1，2-丙二醇。
实施例23
(R)-2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧 基)-1，2-丙二醇的制备
将(R)-3-(4-溴苯氧基)-2-甲基-1，2-丙二醇(275毫克，1.05毫摩尔)、4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(250毫克，0.96毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4.4毫克，0.0048毫摩尔)、2-(二叔丁基膦)-1，1’-联萘(4.6毫克，0.011毫摩尔)、叔丁醇钠(106克，1.10毫摩尔)和甲苯(0.75毫升)混合，接着在氮气气氛、100℃下搅拌2小时。使用HPLC，证实以96％的转化率制备(R)-2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基)-1，2-丙二醇。
实施例24
(S)-4-(4-溴苯氧基)甲基-2，2，4-三甲基-1，3-二氧戊环的制 备
将(R)-3-(4-溴苯氧基)-2-甲基-1，2-丙二醇(25克，0.1mol)和对甲苯磺酸(0.91克，4.8毫摩尔)溶解在丙酮(300克)中，接着回流下搅拌5.5小时。通过TLC监测反应的进展。反应过程中，在大气压下用300克溶剂通过共沸蒸馏去除生成的水，加入300克丙酮。反应完成后，减压除去溶剂，并将产生的浓缩的残留物溶解在乙酸异丙酯(250毫升)中。用1M氢氧化钠水溶液(100毫升)洗涤由此获得的有机层。此后，将有机层浓缩并干燥，以获得25克(S)-4-(4-溴苯氧基)甲基-2，2，4-三甲基-1，3-二氧戊环(收率：82％)。
实施例25
(S)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-{4-[(2，2，4-三甲基-1，3- 二氧戊环-4-基)甲氧基]苯基}哌啶的制备
将(S)-4-(4-溴苯氧基)甲基-2，2，4-三甲基-1，3-二氧戊环(2.32克，7.7毫摩尔)、4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(2.0克，7.7毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.141克，0.15毫摩尔)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(0.145克，0.37毫摩尔)、氢氧化钾(0.864克，15.4毫摩尔)、三丁胺(5毫升)和二甲苯(46毫升)混合，接着在氮气气氛、80℃下搅拌8小时。使用HPLC，证实以99％的转化率制备(S)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-{4-[(2，2，4-三甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]苯基}哌啶。
实施例26
(S)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-{4-[(2，2，4-三甲基-1，3- 二氧戊环-4-基)甲氧基]苯基}哌啶的制备
将(S)-4-((4-溴苯氧基)甲基)-2，2，4-三甲基-1，3-二氧戊环(2.32克，7.7毫摩尔)、4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(2.0克，7.7毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.141克，0.15毫摩尔)、2-二环己基膦基-1，1’-联苯(0.130克，0.37毫摩尔)、氢氧化钾(0.864克，15.4毫摩尔)、三丁胺(5毫升)和二甲苯(46毫升)混合，接着在氮气气氛、80℃下搅拌8小时。使用HPLC，证实以99％的转化率制备(S)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-{4-[(2，2，4-三甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]苯基}哌啶。
实施例27
(S)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-{4-[(2，2，4-三甲基-1，3- 二氧戊环-4-基)甲氧基]苯基}哌啶的制备
将(S)-4-((4-溴苯氧基)甲基)-2，2，4-三甲基-1，3-二氧戊环(287毫克，1毫摩尔)、4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(261毫克，1毫摩尔)、乙酸钯(II)(2.2毫克，0.01毫摩尔)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯(12.3毫克，0.03毫摩尔)、叔丁醇钠(106毫克，1.1毫摩尔)和甲苯(1.3毫升)混合，接着在氮气气氛、回流下搅拌8小时。利用NMR，证实以99％以上的转化率制备(S)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-{4-[(2，2，4-三甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]苯基}哌啶。
实施例28
(R)-3-(4-溴苯氧基)-2-甲基-1，2-丙二醇的制备
在-20℃、氮气气氛下搅拌β-甲代烯丙醇(90.0克，1.25摩尔)、D-(-)-酒石酸二异丙酯(17.5克，74.8毫摩尔)、4A分子筛(45.0克)和脱水甲苯(450毫升)的混合物。经5分钟向其中加入四异丙醇钛(17.7克，62.4毫摩尔)，搅拌0.5小时。此后，在-20到-15℃下经2小时向其中滴加80％的氢过氧化枯烯(309克，1.62摩尔)，在-10℃下搅拌3小时。在20至35℃下经0.5小时向其中滴加二甲基亚砜(59.2克，748毫摩尔)。在30到40℃下搅拌产生的混合物3小时。使得混合物冷却，然后静置过夜。在加入硅藻土(18克)后，对混合物进行过滤，得到(S)-2-甲基缩水甘油醇的甲苯溶液。
向由此获得的甲苯溶液中添加4-溴苯酚(127克，734毫摩尔)和10％的氢氧化钠水溶液(176克，440毫摩尔)，接着在55℃下搅拌5小时。使得混合物冷却，然后静置过夜。将混合物冷却至12℃后，向其中添加10％的稀硫酸(2.17N，423毫升)，然后搅拌0.2小时。分离甲苯层，然后用5％的氢氧化钠水溶液(178毫升)、5％的盐溶液(128毫升，3次)和水(128毫升，两次)洗涤。此后，通过在减压下蒸馏从有机层中除去甲苯和枯醇(枯醇：BP 60至65℃/2毫米汞柱)。将残留物冷却到70℃，并向其中加入甲苯(191毫升)。将产生的混合物冷却至5℃。通过过滤收集沉淀的晶体，然后用冷却的甲苯(95毫升)洗涤。通过鼓风机干燥由此获得的晶体，获得154.0克(R)-3-(4-溴苯氧基)-2-甲基-1，2-丙二醇(收率：80.3％，基于4-溴苯酚)。
光学纯度：88.6％ee。
熔点：87-89℃。

Claims (4)

1.式（11）表示的化合物：
其中R1是氢原子或C1-6烷基；
R2是在4位由选自以下的取代基取代的1-哌啶基：
（A1a）苯氧基，其在苯基部分上由一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基取代，
（A1b）苯氧基取代的C1-6烷基，其在苯基部分上由一个或多个卤素取代的C1-6烷基取代，
（A1c）苯基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，其在苯基部分上由卤素取代，
（A1d）苯基取代的C1-6烷基，其在苯基部分上由一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基取代，
（A1e）苯基取代的氨基，所述苯基用由一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基及C1-6烷基取代，和
（A1f）苯基取代的C1-6烷氧基，其在苯基部分上由一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基取代；
n是从1到6的整数；且
X3是有机磺酰氧基。
2.一种制备权利要求1所述化合物的方法，所述方法包括将式（10）表示的化合物与有机磺酸反应，
其中R1、R2和n与权利要求1中的定义相同。
3.一种制备式（12）表示的化合物的方法：
其中R1、R2和n与权利要求1中的定义相同，
所述方法包括对权利要求1所述的化合物进行环氧化反应。
4.一种制备式（1）表示的化合物的方法：
其中R1、R2和n与权利要求1中的定义相同，
所述方法包括步骤（a）至（c）：
（a）对权利要求1的化合物进行环氧化反应，以制备式（12）表示的化合物：
其中，R1、R2和n与权利要求1中的定义相同；
(b)使式（12）表示的的化合物与式（8）表示的化合物反应：
其中，X2是卤素原子，以制备式（13）表示的化合物：
其中，R1、R2、X2和n与上述相同；和
（c）对式（13）表示化合物进行环合反应，以制备式（1）表示的化合物。
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