JP2002293782A - １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法 - Google Patents
１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 １，４−ベンゾジオキサン誘導体の工業的製
法 【解決手段】 下記式（２）で示されるカテコ−ル誘導
体と下記式（３）で示されるグリシジル誘導体とを含水
溶媒中、塩基と相間移動触媒存在下に反応させることを
特徴とする下記式（１）で示される１，４−ベンゾジオ
キサン誘導体の製法。 【化１】 （Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、
水酸基、ホルミル基、ヒドロキシカルボニル基、飽和も
しくは不飽和のアルキル基などを意味し、Ｘはハロゲン
原子を意味する。）
法 【解決手段】 下記式（２）で示されるカテコ−ル誘導
体と下記式（３）で示されるグリシジル誘導体とを含水
溶媒中、塩基と相間移動触媒存在下に反応させることを
特徴とする下記式（１）で示される１，４−ベンゾジオ
キサン誘導体の製法。 【化１】 （Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、
水酸基、ホルミル基、ヒドロキシカルボニル基、飽和も
しくは不飽和のアルキル基などを意味し、Ｘはハロゲン
原子を意味する。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、αおよびβアドレ
ナリン拮抗作用を有する循環器疾患治療薬並びに精神神
経疾患治療薬などの医薬品中間体として有用な１，４−
ベンゾジオキサン誘導体の製造法に関する。
ナリン拮抗作用を有する循環器疾患治療薬並びに精神神
経疾患治療薬などの医薬品中間体として有用な１，４−
ベンゾジオキサン誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】１，４−ベンゾジオキサン誘導体は、α
およびβアドレナリン拮抗作用を有する循環器疾患治療
薬並びに精神治療薬などの合成中間体として用いられて
いる。従来の大部分の方法は、出発原料から３ないし５
という多段階反応で、途中、中間体を単離したり、各工
程で反応溶媒を置き換えたり、非常に煩雑な方法であ
る。一方、１段階法としては、例えば、カテコ−ルとグ
リシジルトシレ−トとをＤＭＦ中、炭酸カリウムの存在
下に反応させる方法（Tetrahedron Letters, 29, 3671,
1988）、カテコ−ルとグリシジルトシレ−トとをＤＭ
Ｆ中、水素化ナトリウムの存在下に反応させる方法（J.
Med. Chem., 32, 1402, 1989）、 カテコ−ル誘導体と
エピクロロヒドリンとを水酸化ナトリウム水溶液中、８
０℃で反応させる方法（J. Med. Chem., 30, 49, 198
7）、カテコ−ル誘導体とグリシジル３−ニトロベンゼ
ンスルホン酸エステルとを塩基の存在下に反応させる方
法（特開平１０−４５７４６）などが知られている。
およびβアドレナリン拮抗作用を有する循環器疾患治療
薬並びに精神治療薬などの合成中間体として用いられて
いる。従来の大部分の方法は、出発原料から３ないし５
という多段階反応で、途中、中間体を単離したり、各工
程で反応溶媒を置き換えたり、非常に煩雑な方法であ
る。一方、１段階法としては、例えば、カテコ−ルとグ
リシジルトシレ−トとをＤＭＦ中、炭酸カリウムの存在
下に反応させる方法（Tetrahedron Letters, 29, 3671,
1988）、カテコ−ルとグリシジルトシレ−トとをＤＭ
Ｆ中、水素化ナトリウムの存在下に反応させる方法（J.
Med. Chem., 32, 1402, 1989）、 カテコ−ル誘導体と
エピクロロヒドリンとを水酸化ナトリウム水溶液中、８
０℃で反応させる方法（J. Med. Chem., 30, 49, 198
7）、カテコ−ル誘導体とグリシジル３−ニトロベンゼ
ンスルホン酸エステルとを塩基の存在下に反応させる方
法（特開平１０−４５７４６）などが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記カテコ−ル誘導体
とグリシジルトシレ−トとをＤＭＦ中、水素化ナトリウ
ムの存在下に反応させる方法は１，４−ベンゾジオキサ
ン類の収率が低い（２１％）。また上記カテコ−ル誘導
体とエピクロロヒドリンとを水酸化ナトリウム水溶液中
８０℃で反応させる方法は、光学活性なエピクロロヒド
リンを用いた場合、ラセミ化が進行するため光学活性な
１，４−ベンゾジオキサン誘導体を製造するには有用な
方法ではない。また上記カテコ−ル誘導体とグリシジル
トルエンスルホン酸エステルあるいはグリシジル３−ニ
トロベンゼンスルホン酸エステルとをＤＭＦ中炭酸カリ
ウム存在下に反応させる方法は、１段階で１，４−ベン
ゾジオキサン誘導体が得られるものの、高価なグリシジ
ルトルエンスルホン酸エステルやグリシジル３−ニトロ
ベンゼンスルホン酸エステルを使用しなければならず経
済的ではない。これらの方法は、上述の通り、工業的に
問題となる点が多く、より優れた製造方法の開発が求め
られている。
とグリシジルトシレ−トとをＤＭＦ中、水素化ナトリウ
ムの存在下に反応させる方法は１，４−ベンゾジオキサ
ン類の収率が低い（２１％）。また上記カテコ−ル誘導
体とエピクロロヒドリンとを水酸化ナトリウム水溶液中
８０℃で反応させる方法は、光学活性なエピクロロヒド
リンを用いた場合、ラセミ化が進行するため光学活性な
１，４−ベンゾジオキサン誘導体を製造するには有用な
方法ではない。また上記カテコ−ル誘導体とグリシジル
トルエンスルホン酸エステルあるいはグリシジル３−ニ
トロベンゼンスルホン酸エステルとをＤＭＦ中炭酸カリ
ウム存在下に反応させる方法は、１段階で１，４−ベン
ゾジオキサン誘導体が得られるものの、高価なグリシジ
ルトルエンスルホン酸エステルやグリシジル３−ニトロ
ベンゼンスルホン酸エステルを使用しなければならず経
済的ではない。これらの方法は、上述の通り、工業的に
問題となる点が多く、より優れた製造方法の開発が求め
られている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者は上記の欠点に
鑑み、１，４−ベンゾジオキサン誘導体の改良製造方法
を見出すべく鋭意検討した結果、カテコ−ル誘導体とエ
ピハロヒドリンとを含水溶媒中、塩基存在下反応させる
に際し、相間移動触媒を添加してこれを行うと、所望の
１，４−ベンゾジオキサン誘導体が１段階で製造しうる
ことを見出し、本発明を完成した。本発明は、下記式
（２）で示されるカテコ−ル誘導体と下記式（３）で示
されるエピハロヒドリンとを含水溶媒中、塩基存在下に
反応させ下記式（１）で示される１，４−ベンゾジオキ
サン誘導体を製造する方法において、相間移動触媒を添
加して反応させることを特徴とする下記式（１）の１，
４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法に関する。
鑑み、１，４−ベンゾジオキサン誘導体の改良製造方法
を見出すべく鋭意検討した結果、カテコ−ル誘導体とエ
ピハロヒドリンとを含水溶媒中、塩基存在下反応させる
に際し、相間移動触媒を添加してこれを行うと、所望の
１，４−ベンゾジオキサン誘導体が１段階で製造しうる
ことを見出し、本発明を完成した。本発明は、下記式
（２）で示されるカテコ−ル誘導体と下記式（３）で示
されるエピハロヒドリンとを含水溶媒中、塩基存在下に
反応させ下記式（１）で示される１，４−ベンゾジオキ
サン誘導体を製造する方法において、相間移動触媒を添
加して反応させることを特徴とする下記式（１）の１，
４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法に関する。
【０００５】
【化４】
【０００６】上記式（１）および（２）中、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ホ
ルミル基、ヒドロキシカルボニル基、炭素数１〜４の飽
和もしくは不飽和のアルキル基、非置換もしくは炭素数
１〜４のアルキル基置換フェニル基で置換した炭素数１
〜４のアルキル基、炭素数１〜４の飽和もしくは不飽和
のアルコキシ基、非置換もしくは炭素数１〜４のアルキ
ル基置換フェニル基で置換した炭素数１〜４のアルコキ
シ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、アルキル部分が
炭素数１〜４のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、アルキル
部分が炭素数１〜４のアルキルカルボニル基、アラルキ
ル基で保護されたアミノ基、および非置換もしくは炭素
数１〜４のアルキル基で置換したフェニル基から選ばれ
た原子または基を意味し、またはＲ1、Ｒ2およびＲ3の
いずれか２個が一緒になって隣接する炭素上に結合した
メチレンジオキシ基を意味し、またはＲ1、Ｒ2およびＲ
3のいずれか２個が隣接する炭素上に結合したフェニル
基を意味し、そして上記式（３）中、Ｘはハロゲン原子
を意味する。
Ｒ3はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ホ
ルミル基、ヒドロキシカルボニル基、炭素数１〜４の飽
和もしくは不飽和のアルキル基、非置換もしくは炭素数
１〜４のアルキル基置換フェニル基で置換した炭素数１
〜４のアルキル基、炭素数１〜４の飽和もしくは不飽和
のアルコキシ基、非置換もしくは炭素数１〜４のアルキ
ル基置換フェニル基で置換した炭素数１〜４のアルコキ
シ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、アルキル部分が
炭素数１〜４のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、アルキル
部分が炭素数１〜４のアルキルカルボニル基、アラルキ
ル基で保護されたアミノ基、および非置換もしくは炭素
数１〜４のアルキル基で置換したフェニル基から選ばれ
た原子または基を意味し、またはＲ1、Ｒ2およびＲ3の
いずれか２個が一緒になって隣接する炭素上に結合した
メチレンジオキシ基を意味し、またはＲ1、Ｒ2およびＲ
3のいずれか２個が隣接する炭素上に結合したフェニル
基を意味し、そして上記式（３）中、Ｘはハロゲン原子
を意味する。
【０００７】
【発明の実施の形態】以下に本発明をより詳細に説明す
る。
る。
【０００８】本発明によれば、上記式（２）で示される
カテコ−ル誘導体と上記式（３）で示されるエピハロヒ
ドリンとを含水溶媒中、塩基と相間移動触媒存在下に反
応させることにより上記式（１）で示される１，４−ベ
ンゾジオキサン誘導体を製造することができる。
カテコ−ル誘導体と上記式（３）で示されるエピハロヒ
ドリンとを含水溶媒中、塩基と相間移動触媒存在下に反
応させることにより上記式（１）で示される１，４−ベ
ンゾジオキサン誘導体を製造することができる。
【０００９】上記カテコ−ル誘導体（２）におけるベン
ゼン環上の置換基（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ ３）は、エピハロヒ
ドリン（３）と反応せず、そして本反応中、加水分解を
受けない基であればいかなる基でもよいが、好ましい基
としては、水素原子は勿論、ハロゲン原子、ニトロ基、
ホルミル基、ヒドロキシカルボニル基、炭素数１〜４の
飽和もしくは不飽和のアルキル基、非置換もしくは炭素
数１〜４のアルキル基置換フェニル基で置換した炭素数
１〜４のアルキル基、炭素数１〜４の飽和もしくは不飽
和のアルコキシ基、非置換もしくは炭素数１〜４のアル
キル基置換フェニル基で置換した炭素数１〜４のアルコ
キシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、アルキル部分
が炭素数１〜４のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、アルキ
ル部分が炭素数１〜４のアルキルカルボニル基、アラル
キル基で保護されたアミノ基、および非置換もしくは炭
素数１〜４のアルキル基で置換したフェニル基、または
Ｒ 1、Ｒ2およびＲ3のいずれか２個が一緒になって隣接
する炭素上に結合したメチレンジオキシ基、または
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のいずれか２個が隣接する炭素上に
結合したフェニル基が挙げられる。
ゼン環上の置換基（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ ３）は、エピハロヒ
ドリン（３）と反応せず、そして本反応中、加水分解を
受けない基であればいかなる基でもよいが、好ましい基
としては、水素原子は勿論、ハロゲン原子、ニトロ基、
ホルミル基、ヒドロキシカルボニル基、炭素数１〜４の
飽和もしくは不飽和のアルキル基、非置換もしくは炭素
数１〜４のアルキル基置換フェニル基で置換した炭素数
１〜４のアルキル基、炭素数１〜４の飽和もしくは不飽
和のアルコキシ基、非置換もしくは炭素数１〜４のアル
キル基置換フェニル基で置換した炭素数１〜４のアルコ
キシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、アルキル部分
が炭素数１〜４のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、アルキ
ル部分が炭素数１〜４のアルキルカルボニル基、アラル
キル基で保護されたアミノ基、および非置換もしくは炭
素数１〜４のアルキル基で置換したフェニル基、または
Ｒ 1、Ｒ2およびＲ3のいずれか２個が一緒になって隣接
する炭素上に結合したメチレンジオキシ基、または
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のいずれか２個が隣接する炭素上に
結合したフェニル基が挙げられる。
【００１０】上記カテコ−ル誘導体（２）の具体的化合
物としては、カテコ−ル、３−クロロカテコ−ル、４−
クロロカテコ−ル、３−ブロモカテコ−ル、４−ブロモ
カテコ−ル、３−ヨ−ドカテコ−ル、４−ヨ−ドカテコ
−ル、３−ニトロカテコ−ル、４−ニトロカテコ−ル、
３−ホルミルカテコ−ル、４−ホルミルカテコ−ル、３
−メチルカテコ−ル、４−メチルカテコ−ル、３−ブチ
ルカテコ−ル、３−ベンジルカテコ−ル、４−ベンジル
カテコ−ル、３−アリルカテコ−ル、４−アリルカテコ
−ル、３，５−ジメチルカテコ−ル、３−ブチル−５−
メチルカテコ−ル、３−メトキシカテコ−ル、４−メト
キシカテコ−ル、３−ブトキシカテコ−ル、３−アリル
オキシカテコ−ル、４−アリルオキシカテコ−ル、３−
ベンジルオキシカテコ−ル、４−ベンジルオキシカテコ
−ル、３−クロロメチルカテコ−ル、４−クロロメチル
カテコ−ル、３−ブロモメチルカテコ−ル、４−ブロモ
メチルカテコ−ル、３−（１−クロロブチル）カテコ−
ル、３−（３−ブロモブチル）カテコ−ル、３−ジメチ
ルアミノカテコ−ル、４−ジメチルアミノカテコ−ル、
３−ジブチルアミノカテコ−ル、４−ジブチルアミノカ
テコ−ル、３−アセチルカテコ−ル、４−アセチルカテ
コ−ル、３−エチルカルボニルカテコ−ル、４−ブチル
カルボニルカテコ−ル、３−フェニルカテコ−ル、４−
フェニルカテコ−ル、３−（４−メチルフェニル）カテ
コ−ル、４−（４−メチルフェニル）カテコ−ル、１，
２−ジヒドロキシナフタレン、２，３−ジヒドロキシナ
フタレン、３，４−メチレンジオキシカテコ−ル、４，
５−メチレンジオキシカテコ−ル、４，５−ジヒドロキ
シ−２，３−ジヒドロ−２−オキシインド−ル、５，６
−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
オキシキノリンなどが挙げられる。
物としては、カテコ−ル、３−クロロカテコ−ル、４−
クロロカテコ−ル、３−ブロモカテコ−ル、４−ブロモ
カテコ−ル、３−ヨ−ドカテコ−ル、４−ヨ−ドカテコ
−ル、３−ニトロカテコ−ル、４−ニトロカテコ−ル、
３−ホルミルカテコ−ル、４−ホルミルカテコ−ル、３
−メチルカテコ−ル、４−メチルカテコ−ル、３−ブチ
ルカテコ−ル、３−ベンジルカテコ−ル、４−ベンジル
カテコ−ル、３−アリルカテコ−ル、４−アリルカテコ
−ル、３，５−ジメチルカテコ−ル、３−ブチル−５−
メチルカテコ−ル、３−メトキシカテコ−ル、４−メト
キシカテコ−ル、３−ブトキシカテコ−ル、３−アリル
オキシカテコ−ル、４−アリルオキシカテコ−ル、３−
ベンジルオキシカテコ−ル、４−ベンジルオキシカテコ
−ル、３−クロロメチルカテコ−ル、４−クロロメチル
カテコ−ル、３−ブロモメチルカテコ−ル、４−ブロモ
メチルカテコ−ル、３−（１−クロロブチル）カテコ−
ル、３−（３−ブロモブチル）カテコ−ル、３−ジメチ
ルアミノカテコ−ル、４−ジメチルアミノカテコ−ル、
３−ジブチルアミノカテコ−ル、４−ジブチルアミノカ
テコ−ル、３−アセチルカテコ−ル、４−アセチルカテ
コ−ル、３−エチルカルボニルカテコ−ル、４−ブチル
カルボニルカテコ−ル、３−フェニルカテコ−ル、４−
フェニルカテコ−ル、３−（４−メチルフェニル）カテ
コ−ル、４−（４−メチルフェニル）カテコ−ル、１，
２−ジヒドロキシナフタレン、２，３−ジヒドロキシナ
フタレン、３，４−メチレンジオキシカテコ−ル、４，
５−メチレンジオキシカテコ−ル、４，５−ジヒドロキ
シ−２，３−ジヒドロ−２−オキシインド−ル、５，６
−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
オキシキノリンなどが挙げられる。
【００１１】カテコ−ル誘導体（２）の使用量は、エピ
ハロヒドリン（３）に対して０．５〜３当量であり、好
ましくは０．８〜１．２当量である。使用量が３当量を
越えても差支えないが経済的ではない。また使用量が
０．５当量より少ないと反応が完結せず、高価な光学活
性体のエピハロヒドリンを用いた場合では、過剰のエピ
ハロヒドリンが塩基により分解されるので経済的ではな
い。
ハロヒドリン（３）に対して０．５〜３当量であり、好
ましくは０．８〜１．２当量である。使用量が３当量を
越えても差支えないが経済的ではない。また使用量が
０．５当量より少ないと反応が完結せず、高価な光学活
性体のエピハロヒドリンを用いた場合では、過剰のエピ
ハロヒドリンが塩基により分解されるので経済的ではな
い。
【００１２】エピハロヒドリン（３）の置換基Ｘとして
は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原
子が挙げられ、好ましくは塩素原子および臭素原子であ
る。
は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原
子が挙げられ、好ましくは塩素原子および臭素原子であ
る。
【００１３】上記エピハロヒドリン（３）の具体例とし
ては、エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン、エピ
ヨードヒドリンが挙げられ、このうち、エピクロロヒド
リンが安価で特に好ましく用いられる。
ては、エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン、エピ
ヨードヒドリンが挙げられ、このうち、エピクロロヒド
リンが安価で特に好ましく用いられる。
【００１４】本反応に用いられる相間移動触媒として
は、第４級アンモニウム塩またはホスホニウム塩が好ま
しく、第４級アンモニウム塩が特に好ましく用いられ
る。上記第４級アンモニウム塩またはホスホニウム塩
は、例えば下記式（４）：
は、第４級アンモニウム塩またはホスホニウム塩が好ま
しく、第４級アンモニウム塩が特に好ましく用いられ
る。上記第４級アンモニウム塩またはホスホニウム塩
は、例えば下記式（４）：
【化５】Ｒ4Ｒ5Ｒ6Ｒ7Ｑ＋Ｙ− （４） で表すことができる。式中、Ｑは窒素原子またはりん原
子であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は同一または異なっ
て、炭素数１〜１６のアルキル基、炭素数２〜１６アル
ケニル基、アリ−ル基またはアラルキル基を表し、Ｙは
塩素、臭素、ヨウ素、ＨＳＯ４−または水酸基を表す。
子であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は同一または異なっ
て、炭素数１〜１６のアルキル基、炭素数２〜１６アル
ケニル基、アリ−ル基またはアラルキル基を表し、Ｙは
塩素、臭素、ヨウ素、ＨＳＯ４−または水酸基を表す。
【００１５】上記式（４）で表される第４級アンモニウ
ム塩またはホスホニウム塩の具体例としては、テトラメ
チルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウム
ブロミド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラ
エチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウ
ムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テト
ラブチルアンモニウムヨ−ダイド、トリブチルアンモニ
ウムヒドロサルフェ−ト、テトラオクチルアンモニウム
クロリド、テトラオクチルアンモニウムブロミド、ベン
ジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメ
チルアンモニウムブロミド、ジアリルジメチルアンモニ
ウムクロリド、フェニルトリメチルアンモニウムヒドロ
キシド、ステアリルトリメチルアンモニウムブロミド、
セチルジメチルエチルアンモニウムブロミド、テトラメ
チルホスホニウムクロリド、テトラメチルホスホニウム
ブロミド、テトラエチルホスホニウムクロリド、テトラ
エチルホスホニウムブロミド、テトラブチルホスホニウ
ムクロリド、テトラブチルホスホニウムブロミド等が挙
げられるが、これらに限定されるものではない。またこ
れらのうち、第４級アンモニウム塩が好ましく用いられ
る。
ム塩またはホスホニウム塩の具体例としては、テトラメ
チルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウム
ブロミド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラ
エチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウ
ムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テト
ラブチルアンモニウムヨ−ダイド、トリブチルアンモニ
ウムヒドロサルフェ−ト、テトラオクチルアンモニウム
クロリド、テトラオクチルアンモニウムブロミド、ベン
ジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメ
チルアンモニウムブロミド、ジアリルジメチルアンモニ
ウムクロリド、フェニルトリメチルアンモニウムヒドロ
キシド、ステアリルトリメチルアンモニウムブロミド、
セチルジメチルエチルアンモニウムブロミド、テトラメ
チルホスホニウムクロリド、テトラメチルホスホニウム
ブロミド、テトラエチルホスホニウムクロリド、テトラ
エチルホスホニウムブロミド、テトラブチルホスホニウ
ムクロリド、テトラブチルホスホニウムブロミド等が挙
げられるが、これらに限定されるものではない。またこ
れらのうち、第４級アンモニウム塩が好ましく用いられ
る。
【００１６】相間移動触媒の使用量は、エピハロヒドリ
ン（３）に対して０．００３〜０．１当量が好ましく、
より好ましくは０．００４〜０．０１当量である。０．
００３当量より少ないと反応が完結せず、０．１当量を
越えても差支えないが経済的ではない。
ン（３）に対して０．００３〜０．１当量が好ましく、
より好ましくは０．００４〜０．０１当量である。０．
００３当量より少ないと反応が完結せず、０．１当量を
越えても差支えないが経済的ではない。
【００１７】本発明方法における反応温度は、−１０℃
から還流温度であるが、好ましくは０℃から５０℃であ
る。さらに好ましくは５℃から３０℃である。低すぎる
と反応の進行が極めて遅く、高すぎると原料や生成物の
分解が起こり収率が低下する。更に、原料のエピハロヒ
ドリン（３）として光学活性なエピハロヒドリンを用い
た場合は、３０℃を越えるとラセミ化が進行するため好
ましくない。
から還流温度であるが、好ましくは０℃から５０℃であ
る。さらに好ましくは５℃から３０℃である。低すぎる
と反応の進行が極めて遅く、高すぎると原料や生成物の
分解が起こり収率が低下する。更に、原料のエピハロヒ
ドリン（３）として光学活性なエピハロヒドリンを用い
た場合は、３０℃を越えるとラセミ化が進行するため好
ましくない。
【００１８】本発明方法においては光学活性なエピハロ
ヒドリン（３）を用いることにより、光学活性な１，４
−ベンゾジオキサン誘導体（１）を製造することができ
る。光学純度の高いエピハロヒドリン（３）を原料とし
て用いると、反応中顕著なラセミ化反応は起こらず、高
光学純度の１，４−ベンゾジオキサン誘導体（１）を製
造することができる。高光学純度９８％ ee以上のエピ
ハロヒドリン（３）は、例えば本出願人に係る特許番号
２８９４１３４号公報やＷＯ９７／２６２５４号公報記
載の方法により得ることができる。以下、実施例により
本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に
限定されるものではない。
ヒドリン（３）を用いることにより、光学活性な１，４
−ベンゾジオキサン誘導体（１）を製造することができ
る。光学純度の高いエピハロヒドリン（３）を原料とし
て用いると、反応中顕著なラセミ化反応は起こらず、高
光学純度の１，４−ベンゾジオキサン誘導体（１）を製
造することができる。高光学純度９８％ ee以上のエピ
ハロヒドリン（３）は、例えば本出願人に係る特許番号
２８９４１３４号公報やＷＯ９７／２６２５４号公報記
載の方法により得ることができる。以下、実施例により
本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に
限定されるものではない。
【００１９】
【実施例】実施例１ カテコ−ル １５．０ｇ (136 mmol)を水 ４６．８ｇに
溶かし、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド
０．１３ｇ (0.68 mmol)を加え、ＮａＯＨ １０．９ｇ
(272 mmol)を含む水溶液４３．６ｇを滴下し、室温で１
時間攪拌した。次に、ラセミ体のエピクロロヒドリン
１６．４ｇ (177 mmol)を滴下し、同温度で攪拌した。
反応終了後、５％ＨＣｌ水溶液を加えて反応溶液を中和
し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。この残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル
＝1:1）にて精製することにより、目的の２−ヒドロキ
シメチル−１，４−ベンゾジオキサン １４．５ｇ （収
率 64.3%）を無色針状結晶として得た。
溶かし、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド
０．１３ｇ (0.68 mmol)を加え、ＮａＯＨ １０．９ｇ
(272 mmol)を含む水溶液４３．６ｇを滴下し、室温で１
時間攪拌した。次に、ラセミ体のエピクロロヒドリン
１６．４ｇ (177 mmol)を滴下し、同温度で攪拌した。
反応終了後、５％ＨＣｌ水溶液を加えて反応溶液を中和
し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。この残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル
＝1:1）にて精製することにより、目的の２−ヒドロキ
シメチル−１，４−ベンゾジオキサン １４．５ｇ （収
率 64.3%）を無色針状結晶として得た。
【００２０】実施例２ カテコ−ル １５．０ｇ (136 mmol)を水 ４６．８ｇに
溶かし、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド
０．１３ｇ (0.68 mmol)を加え、ＮａＯＨ １０．９ｇ
(272 mmol)を含む水溶液４３．６ｇを滴下し、室温で１
時間攪拌した。次に内温を１５℃とし、９８．９％ ee
の（Ｓ）−エピクロロヒドリン １６．４ｇ(177 mmol)
を滴下し、同温度で攪拌した。反応終了後、５％ＨＣｌ
水溶液を加えて反応溶液を中和し、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下濃縮乾固した。残渣の光学純度を高速液体クロマト
グラフィ−によって分析の結果、９８．９％ eeであっ
た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）にて精製することにより、目的
の２−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン
１４．６ｇ （収率 64.7%、光学純度 98.9% ee）を無色
針状結晶として得た。
溶かし、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド
０．１３ｇ (0.68 mmol)を加え、ＮａＯＨ １０．９ｇ
(272 mmol)を含む水溶液４３．６ｇを滴下し、室温で１
時間攪拌した。次に内温を１５℃とし、９８．９％ ee
の（Ｓ）−エピクロロヒドリン １６．４ｇ(177 mmol)
を滴下し、同温度で攪拌した。反応終了後、５％ＨＣｌ
水溶液を加えて反応溶液を中和し、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下濃縮乾固した。残渣の光学純度を高速液体クロマト
グラフィ−によって分析の結果、９８．９％ eeであっ
た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）にて精製することにより、目的
の２−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン
１４．６ｇ （収率 64.7%、光学純度 98.9% ee）を無色
針状結晶として得た。
【００２１】実施例３ カテコ−ル １５．０ｇ (136 mmol)を水 ４６．８ｇに
溶かし、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド
０．１３ｇ (0.68 mmol)を加え、ＮａＯＨ １０．９ｇ
(272 mmol)を含む水溶液４３．６ｇを滴下し、室温で１
時間攪拌した。次に内温を１５℃とし、９８．９％ ee
の（Ｒ）−エピクロロヒドリン １６．４ｇ(177 mmol)
を滴下し、同温度で攪拌した。反応終了後、５％ＨＣｌ
水溶液を加えて反応溶液を中和し、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下濃縮乾固した。残渣の光学純度を高速液体クロマト
グラフィ−によって分析の結果、９８．６％ eeであっ
た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）にて精製することにより、目的
の２−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン
１４．３ｇ（収率 63.3%、光学純度 98.6% ee）を無色
針状結晶として得た。
溶かし、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド
０．１３ｇ (0.68 mmol)を加え、ＮａＯＨ １０．９ｇ
(272 mmol)を含む水溶液４３．６ｇを滴下し、室温で１
時間攪拌した。次に内温を１５℃とし、９８．９％ ee
の（Ｒ）−エピクロロヒドリン １６．４ｇ(177 mmol)
を滴下し、同温度で攪拌した。反応終了後、５％ＨＣｌ
水溶液を加えて反応溶液を中和し、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下濃縮乾固した。残渣の光学純度を高速液体クロマト
グラフィ−によって分析の結果、９８．６％ eeであっ
た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）にて精製することにより、目的
の２−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン
１４．３ｇ（収率 63.3%、光学純度 98.6% ee）を無色
針状結晶として得た。
【００２２】実施例４ カテコ−ル １５．０ｇ (136 mmol)を水 ４６．８ｇに
溶かし、テトラブチルアンモニウムクロリド ０．１９
ｇ (0.68 mmol)を加え、ＮａＯＨ １０．９ｇ (272 mmo
l)を含む水溶液４３．６ｇを滴下し、室温で１時間攪拌
した。次に内温を１５℃とし、９８．９％ eeの（Ｓ）
−エピクロロヒドリン １６．４ｇ (177mmol)を滴下
し、同温度で攪拌した。反応終了後、５％ＨＣｌ水溶液
を加えて反応溶液を中和し、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃
縮乾固した。残渣の光学純度を高速液体クロマトグラフ
ィ−によって分析の結果、９８．３％ eeであった。こ
の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：
酢酸エチル＝1:1）にて精製することにより、目的の２−ヒ
ドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン １４．１
ｇ （収率 62.4%、光学純度 98.3% ee）を無色針状結晶
として得た。
溶かし、テトラブチルアンモニウムクロリド ０．１９
ｇ (0.68 mmol)を加え、ＮａＯＨ １０．９ｇ (272 mmo
l)を含む水溶液４３．６ｇを滴下し、室温で１時間攪拌
した。次に内温を１５℃とし、９８．９％ eeの（Ｓ）
−エピクロロヒドリン １６．４ｇ (177mmol)を滴下
し、同温度で攪拌した。反応終了後、５％ＨＣｌ水溶液
を加えて反応溶液を中和し、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃
縮乾固した。残渣の光学純度を高速液体クロマトグラフ
ィ−によって分析の結果、９８．３％ eeであった。こ
の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：
酢酸エチル＝1:1）にて精製することにより、目的の２−ヒ
ドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン １４．１
ｇ （収率 62.4%、光学純度 98.3% ee）を無色針状結晶
として得た。
【００２３】比較例１（有機溶媒系、炭酸カリウム） 窒素雰囲気下、カテコ−ル １０．０ｇ (90.8 mmol)を
ＤＭＦ ３０ mlに溶かし、炭酸カリウム １６．３ｇ (1
18 mmol)を加え、室温で１時間攪拌した。次に、内温を
６０℃とし、９８．９％ eeの（Ｓ）−エピクロロヒド
リン １０．９ｇ(118 mmol)を加え、同温度で攪拌し
た。反応終了後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
濃縮乾固した。残渣を高速液体クロマトグラフィ−によ
って分析の結果、２５．９％ eeであった。この残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル
＝1:1）にて精製することにより、目的の２−ヒドロキ
シメチル−１，４−ベンゾジオキサン ４．１６ｇ （収
率 27.6%、光学純度 25.9% ee）を無色針状結晶として
得た。
ＤＭＦ ３０ mlに溶かし、炭酸カリウム １６．３ｇ (1
18 mmol)を加え、室温で１時間攪拌した。次に、内温を
６０℃とし、９８．９％ eeの（Ｓ）−エピクロロヒド
リン １０．９ｇ(118 mmol)を加え、同温度で攪拌し
た。反応終了後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
濃縮乾固した。残渣を高速液体クロマトグラフィ−によ
って分析の結果、２５．９％ eeであった。この残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル
＝1:1）にて精製することにより、目的の２−ヒドロキ
シメチル−１，４−ベンゾジオキサン ４．１６ｇ （収
率 27.6%、光学純度 25.9% ee）を無色針状結晶として
得た。
【００２４】比較例２（有機溶媒系、水素化ナトリウ
ム） 窒素雰囲気下、カテコ−ル １０．０ｇ (90.8 mmol)を
ＤＭＦ ３０ mlに溶かし、０℃に冷却した。ヘキサンで
油分を洗浄した水素化ナトリウム ２．８３ｇ(62.5% in
oil, 118 mmol)を加えて１時間攪拌した。次に、内温
を６０℃とし、９８．９％ eeの（Ｓ）−エピクロロヒ
ドリン １０．９ｇ (118 mmol)を加え、同温度で攪拌し
た。反応終了後、氷水を加え、５％ ＨＣｌ水溶液で中
和し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。酢酸
エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮
乾固した。残渣を高速液体クロマトグラフィ−によって
分析の結果、６．９７％ eeであった。この残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝1:
1）にて精製することにより、目的の２−ヒドロキシメ
チル−１，４−ベンゾジオキサン １１．９ｇ （収率 7
8.91%、光学純度 6.97%ee）を無色針状結晶として得
た。
ム） 窒素雰囲気下、カテコ−ル １０．０ｇ (90.8 mmol)を
ＤＭＦ ３０ mlに溶かし、０℃に冷却した。ヘキサンで
油分を洗浄した水素化ナトリウム ２．８３ｇ(62.5% in
oil, 118 mmol)を加えて１時間攪拌した。次に、内温
を６０℃とし、９８．９％ eeの（Ｓ）−エピクロロヒ
ドリン １０．９ｇ (118 mmol)を加え、同温度で攪拌し
た。反応終了後、氷水を加え、５％ ＨＣｌ水溶液で中
和し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。酢酸
エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮
乾固した。残渣を高速液体クロマトグラフィ−によって
分析の結果、６．９７％ eeであった。この残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝1:
1）にて精製することにより、目的の２−ヒドロキシメ
チル−１，４−ベンゾジオキサン １１．９ｇ （収率 7
8.91%、光学純度 6.97%ee）を無色針状結晶として得
た。
【００２５】
【発明の効果】本発明のワンステップによる１，４−ベ
ンゾジオキサン誘導体の製造法は、入手容易で安価な出
発原料を用いて簡便な操作で目的物を得ることができ、
光学活性な目的物も高光学純度で得ることができる。
ンゾジオキサン誘導体の製造法は、入手容易で安価な出
発原料を用いて簡便な操作で目的物を得ることができ、
光学活性な目的物も高光学純度で得ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C022 LA02 4H039 CA42 CH10
Claims (7)
- 【請求項１】 下記式（２）： 【化１】 で示されるカテコ−ル誘導体と下記式（３）： 【化２】 で示されるエピハロヒドリンとを、含水溶媒中、塩基存
在下反応させ、下記式（１）： 【化３】 で示される１，４−ベンゾジオキサン誘導体を製造する
方法において、相間移動触媒を添加して反応させること
を特徴とする上記式（１）の１，４−ベンゾジオキサン
誘導体の製造法。ただし、上記式（１）および（２）
中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ水素原子、ハロゲン原
子、ニトロ基、ホルミル基、ヒドロキシカルボニル基、
炭素数１〜４の飽和もしくは不飽和のアルキル基、非置
換もしくは炭素数１〜４のアルキル基置換フェニル基で
置換した炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４の飽
和もしくは不飽和のアルコキシ基、非置換もしくは炭素
数１〜４のアルキル基置換フェニル基で置換した炭素数
１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル
基、アルキル部分が炭素数１〜４のＮ，Ｎ−ジアルキル
アミノ基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルキルカル
ボニル基、アラルキル基で保護されたアミノ基、および
非置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基で置換したフ
ェニル基から選ばれた原子または基を意味し、またはＲ
1、Ｒ2およびＲ3のいずれか２個が一緒になって隣接す
る炭素上に結合したメチレンジオキシ基を意味し、また
はＲ1、Ｒ2およびＲ3のいずれか２個が隣接する炭素上
に結合したフェニル基を意味し、そして上記式（３）
中、Ｘはハロゲン原子を意味する。 - 【請求項２】 相間移動触媒が第４級アンモニウム塩ま
たはホスホニウム塩である請求項１に記載の１，４−ベ
ンゾジオキサン誘導体の製造法 - 【請求項３】 相間移動触媒が第４級アンモニウム塩で
ある請求項１に記載の１，４−ベンゾジオキサン誘導体
の製造法。 - 【請求項４】 塩基がアルカリ金属の水酸化物、炭酸
塩、または炭酸水素塩である請求項１−３のいずれかに
記載の１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法。 - 【請求項５】 塩基がアルカリ金属の水酸化物である請
求項１−３のいずれかに記載の１，４−ベンゾジオキサ
ン誘導体の製造法。 - 【請求項６】 エピハロヒドリン（３）がエピクロロヒ
ドリンまたはエピブロモヒドリンである請求項１−５の
いずれかに記載の１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製
造法。 - 【請求項７】 エピハロヒドリン（３）として光学活性
なエピハロヒドリンを用いることによる光学活性な１，
４−ベンゾジオキサン誘導体を製造する請求項１−６の
いずれかに記載の１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製
造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001099430A JP2002293782A (ja) | 2001-03-30 | 2001-03-30 | １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001099430A JP2002293782A (ja) | 2001-03-30 | 2001-03-30 | １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002293782A true JP2002293782A (ja) | 2002-10-09 |
Family
ID=18952969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001099430A Pending JP2002293782A (ja) | 2001-03-30 | 2001-03-30 | １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002293782A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001316385A (ja) * | 2000-03-03 | 2001-11-13 | Daiso Co Ltd | １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法 |
-
2001
- 2001-03-30 JP JP2001099430A patent/JP2002293782A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001316385A (ja) * | 2000-03-03 | 2001-11-13 | Daiso Co Ltd | １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法 |
| JP4572475B2 (ja) * | 2000-03-03 | 2010-11-04 | ダイソー株式会社 | １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法 |
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Legal Events
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060530 |
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|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20061017 |