CN102311418B - 一种苯并二氢吡喃类化合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种奈必洛尔中间体1-(6-氟苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇的制备方法，该制备方法主要以5-氟-2-羟基苯乙酮与甘油醛缩丙酮为原料，反应的式II化合物，式II化合物再经还原、脱水、氢化、环合、和脱丙叉保护基。整个反应步骤短、反应条件温和、收率高、纯化等后处理简单、原料廉价易得。

Description

一种苯并二氢吡喃类化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，特别涉及奈必洛尔中间体苯并二氢吡喃类化合物的制备方法。 

技术背景

奈必洛尔(Nebivolol)是一种对高血压具有重要疗效的药物，奈必洛尔的合成工艺研究一直是比较热门的领域。在已经公开的各类合成工艺的专利、文献中，很多采用了式I化合物所示的关键中间体苯并二氢吡喃类化合物进行合成。但是针对式工化合物：1-(6-氟苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇的合成，现有技术合成式I化合物一般是以下四种方法。 

合成工艺一[S.Chandmsekhar，M.Venkat Reddy，Tetrahedron，56(2000)6339-6344]： 

合成工艺二[CN101553485A]： 

合成工艺三[WO2006083779A2]： 

以上三个工艺路线，合成步骤多，需用到有毒有害的化合物，对环境污染大，且收率较低。 

为了改进现有技术合成工艺步骤多，收率低等缺点，王乃兴等人[CN1978442A]研究开发了一种以5-氟-2-羟基苯乙酮和甘油醛缩丙酮为原料制备式I化合物的方法。 

申请人根据其具体实施例，重复其实验。发现在相应的反应条件下，并不能得到其所述的(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮(该申请中化合物5a)和(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮(该申请中化合物5b)；且甘油醛的手性中心在反应过程中发生部分翻转，生成四个非对应异构体，而不是该申请中描述的两个，因此按该申请公开的方法，柱分离得到的不是某一个光学纯的异构体，而是一对光学对应异构体，无法按其后续工艺制备出奈必洛尔。且在该申请中，由化合物5a/5b制备化合物4a[(R)-1-((R)-6-氟苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇]/4b[(S)-1-((R)-6-氟苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇]，既羰基还原成亚甲基的反应中需采用锌汞齐为还原剂，锌汞齐具有较高毒性，不仅易于引起环境污染，且不易于工业化大生产。 

发明内容

为了解决现有技术中式I化合物合成步骤长、反应条件苛刻、收率低、成本高、对环境污染大等缺点，本发明提供了一种新的式I化合物的制备方法。 

其具体技术方案如下： 

本发明一方面提供了一种式I化合物的制备方法，其合成步骤如下： 

1)5-氟-2-羟基苯乙酮与甘油醛缩丙酮反应得式II化合物； 

2)式II化合物经还原后得式III化合物； 

3)式III化合物脱水得式IV化合物； 

4)式IV化合物经氢化得式V化合物； 

5)式V化合物经环合得式VI化合物； 

5)式VI化合物脱丙叉保护基得式I化合物。 

所述甘油醛缩丙酮为D-甘油醛缩丙酮，其合成步骤如下： 

所述的甘油醛缩丙酮为L-甘油醛缩丙酮，其制备方法如下： 

所述的式II化合物的制备方法，优选为5-氟-2-羟基苯乙酮在强碱条件下与甘油醛缩丙酮反应，反应完全后，用酸调pH到弱酸性，除去溶剂，进行重结晶得式II化合物；所述的强碱优选为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、LDA，更优选为叔丁醇钾。 

所述的式III化合物的制备方法，优选为将式II化合物在还原反应体系中被还原得式III化合物；所述的还原体系优选为硼氢化钠/乙醇、锌/盐酸、锌/醋酸、Pd-C/H₂、兰尼镍、氢化铝锂、硼氢化钠/三氟化硼或乙醚三乙基硅烷/三氟化硼乙醚，更优选为硼氢化钠/乙醇。 

所述的式IV化合物的制备方法，优选为将式III化合物在酸催化下脱水得式IV化合物，所述的酸选自乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸中一种或两种以上；优选为乙酸或庚酸。 

所述的式V化合物的制备方法，优选为式IV化合物经还原体系还原为式V化合物，所述还原体系优选为Pd-C/H2、硅烷类还原剂，更优选为Pd-C/H2，其中硅烷类还原剂选自三乙基硅烷、聚甲基聚硅氧烷。 

所述的式I化合物的制备方法，优选为将式V化合物经环合得式VI化合物后，然后在酸性条件下水解得式I化合物；所述的环合反应体系选自为三氟乙酸酐/碳酸盐、三氟乙酸酐/碳酸氢盐、草酰氯/N，N-二甲基甲酰胺或偶氮二甲酸二乙酯/三苯基磷，更优选为草酰氯/N，N-二甲基甲酰胺；所述水解反应所用到的酸选自盐酸、醋酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸，优选为盐酸。 

本发明还进一步提供了一种式VI化合物的制备方法：式IV化合物先环合成式VII化合物，在加氢还原为式VI化合物。 

所述的环合反应体系选自三氟乙酸酐/碳酸盐、三氟乙酸酐/碳酸氢盐、草酰氯/N，N-二甲基甲酰胺或偶氮二甲酸二乙酯/三苯基磷，更优选为草酰氯/N，N-二甲基甲酰胺；所述还原体系优选为Pd-C/H₂、硅烷类还原剂，更优选为Pd-C/H₂，其中硅烷类还原剂选自三乙基硅烷、聚甲基聚硅氧烷。 

本发明与现有技术相比其优势在于： 

1.反应步骤短、反应条件温和、收率高、纯化等后处理简单。 

2.各步反应安全环保，未涉及毒性较大、污染较大的溶剂或试剂，无污染较大的废气、废液、废渣产生。 

3.各步反应条件温和，无高温、低温、高压以及严格的忌水忌氧反应； 

4.所用原料廉价易得，主原料5-氟-2-羟基-苯乙酮及D-甘油醛缩丙酮均可从市场上直接买到，价格低廉。 

具体实施方式

以下实施例将对本发明做进一步阐述，但并不是对本发明的进一步限制。 

实施例一 

1、式IIa化合物的合成 

1.1将5-氟-2-羟基苯乙酮(30g，0.195mol)溶于500毫升干燥的四氢呋喃，冰水浴0℃冷却，剧烈搅拌下加入叔丁醇钾(23.76g，0.195mol)，剧烈搅拌30分钟后，加入D-甘油醛缩丙酮的二氯甲烷溶液(w/w＝0.432，70.36g，0.234mol)。0℃搅拌3.5小时后，滴加浓盐酸，调整pH值到6，旋蒸除去溶剂。残余物中加入乙酸乙酯(300mL)和水(500mL)，分离有机相，用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得黄色固体，用无水乙醇重结晶得浅黄色粉末状晶体(26g，47％)。 

1.2参照实施例1.1，将叔丁醇钾替换为叔丁醇钠，收率为35％。 

1.3参照实施例1.1，将叔丁醇钾替换为氢化钠，收率为37％。 

2、式IIIa化合物的合成 

2.1将式IIa化合物(24g，0.085mol)悬浮于300mL无水乙醇，将硼氢化钠(1.93g，0.051mol)溶于200mL无水乙醇，0℃冷却下滴加到反应瓶中，0℃搅拌4小时后，旋蒸除去溶剂，残余物溶于500mL乙酸乙酯，用5％盐酸、水和饱和食盐水洗涤后，干燥浓缩得无色透明油状物(23g，95％)。 

2.2参照实施例2.1，反应中还原体系可以为硼氢化钠/乙醇、锌/盐酸、锌/醋酸、Pd-C/H₂、兰尼镍、氢化铝锂、硼氢化钠/三氟化硼乙醚或三乙基硅烷/三氟化硼乙醚。 

其中还原体系为锌/盐酸，收率85％；Pd-C/H₂，收率72％；兰尼镍，收率90％。 

3、式IVa化合物的合成 

3.1将式IIIa化合物(9g，0.031mol)溶于200mL甲苯，加入9mL冰醋酸，120℃回流分水，4小时后停止反应，冷却到室温，水洗除去醋酸，干燥、旋干得粗品7克，收率71％。柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)得无色油状物。 

3.2将式IIIa化合物(3g，0.010mol)溶于60mL甲苯，加入4mL正庚酸，120℃回流分水，12小时后停止反应，冷却到室温，水洗除去正庚酸，干燥、旋干得粗品2.1克，收率60％。 

3.3参照实施例3.2，将正庚酸/甲苯体系替换为三氟乙酸/丙酮体系，收率66％。 

4、式Va化合物的合成 

4.1将式IVa化合物(2.3g，8.57mmol)溶于50mL甲醇，加入钯炭(5％，0.46g)，50℃常压催化氢化1小时后，过滤除去钯炭，滤液旋干得无色油状产品(1.8g，78％)。 

4.2参照实施例4.1，钯碳/H2还原体系可以被硅烷类还原剂替换，其中硅烷类还原剂可以为三乙基硅烷、聚甲基聚硅氧烷。 

5、式I-SR/RR化合物的合成 

5.1将草酰氯(7mL，0.08mol)加入到200mL干燥的二氯甲烷中，滴加N，N-二甲基甲酰胺(6.69mL，0.087mol)，室温搅拌30分钟。将化合物5(18g，0.067mol)加到反应液中，滴入三乙胺(27.9mL，0.201mol)，室温搅拌过夜后停止反应，水、饱和食盐水洗涤后，干燥、浓缩得粗产品。将粗产品溶于50mL甲醇，加入10mL浓盐酸，室温搅拌1小时，加碳酸氢钠水溶液中和，旋蒸除去溶剂，残余物加入400mL乙酸乙酯，水、饱和食盐水洗涤后，干燥浓缩得浅黄色固体(10.7g，75.7％)，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)可得如下所示SR和RR构型的化合物1。 

5.2将化合物5(10g，0.037mol)溶于100mL四氢呋喃，0℃加入三苯基磷(11.6g，0.044mol)和偶氮二甲酸二乙酯(8.1mL，0.044mol)，缓慢升至室温，搅拌6小时后停止反应，旋蒸除去溶剂，柱层析得化合物6(8.03g，86％)。将化合物6溶于30mL甲醇，加入浓盐酸(3.7mL)，室温搅拌一小时，加碳酸氢钠水溶液中和，旋蒸除去大部分溶剂，残余物加入400mL乙酸乙酯，水、饱和食盐水洗涤后，干燥浓缩得白色固体(6.56g，96.4％)。 

5.3参照实施例5.1，环合反应体系可以为三氟乙酸酐/碳酸钾或碳酸氢钠，收率73％。酸性条件下水解反应，适用的酸可以为盐酸、醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等。 

1-[6-氟-(2R)-3，4-二氢-2H-2-苯并吡喃]-(1R)-1，2-乙二醇 

1H NMR(600MHz DMSO)δ6.87(2H，m)，6.72(1H，dd，J＝0.015，0.008Hz)，4.77(1H，d，J＝0.009Hz)，4.57(1H，t，J＝0.009Hz)，3.97(H，m)，3.56(2H，m)，3.46(1H，m)，2.79(1H，m)，2.73(1H，m)，1.89(1H，m)，1.78(1H，m)； 

13C NMR(600MHz DMSO)δ117.25，117.20，115.14，114.99，113.44，113.29，75.97，72.81，61.97，24.46，22.67； 

${\left[a\right]}_D^{25}=-89.12\left(c1\mathrm{MeOH}\right).$

Mp：106.3-106.5℃. 

1-[6-氟-(2S)-3，4-二氢-2H-2-苯并吡喃]-(1R)-1，2-乙二醇 

1H NMR(600MHz DMSO)δ6.88(2H，m)，6.72(1H，dd，J＝0.015，0.008Hz)，4.89(1H，d，J＝0.008Hz)，4.54(1H，t，J＝0.009Hz)，3.90(H，m)，3.56(2H，m)，3.46(1H，m)，2.74(2H，m)，2.02(1H，m)，1.72(1H，m)； 

13C NMR(600MHz DMSO)δ117.20，117.14，115.21，115.06，113.50，113.34，75.96，72.40，62.43，23.79，21.60； 

${\left[a\right]}_D^{25}=+96.38\left(c1\mathrm{MeOH}\right).$

Mp：101.1-101.9℃. 

实施例二 

1、式IIb化合物的合成 

将5-氟-2-羟基苯乙酮(30g，0.195mol)溶于500毫升干燥的四氢呋喃，冰水浴0℃冷却，剧烈搅拌下加入叔丁醇钾(23.76g，0.195mol)，剧烈搅拌30分钟后，加入D-甘油醛缩丙酮的二氯甲烷溶液(w/w＝0.432，70.36g，0.234mol)。0℃搅拌3.5小时后，滴加浓盐酸，调整pH值到6，旋蒸除去溶剂。残余物中加入乙酸乙酯(300mL)和水(500mL)，分离有机相，用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得黄色固体，用无水乙醇重结晶得浅黄色粉末状晶体(23g，41.6％)。 

2、式IIIb化合物的合成 

将式IIb化合物(23g，0.081mol)悬浮于300mL无水乙醇，将硼氢化钠(1.84g，0.049mol)溶于200mL无水乙醇，0℃冷却下滴加到反应瓶中，0℃搅拌4小时后，旋蒸除去溶剂，残余 物溶于500mL乙酸乙酯，用5％盐酸、水和饱和食盐水洗涤后，干燥浓缩得无色透明油状物(23g，99％)。 

3、式IVb化合物的合成 

将式IIIb化合物(12g，0.042mol)溶于250mL甲苯，加入15mL冰醋酸，120℃回流分水，4小时后停止反应，冷却到室温，水洗除去醋酸，干燥、旋干得粗品10.6克，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)得无色油状物。 

4、式Vb化合物的合成 

将式IVb化合物(6.3g，0.023mmol)溶于50mL甲醇，加入钯炭(5％，0.6g)，50℃常压催化氢化1小时后，过滤除去钯炭，滤液旋干得无色油状产品(6.2g，99％)。 

5、式I-SS/RS化合物的合成 

将草酰氯(1.17mL，0.013mol)加入到30mL干燥的二氯甲烷中，滴加N，N-二甲基甲酰胺(1.12mL，0.015mol)，室温搅拌30分钟。将式Vb化合物(3g，0.011mol)加到反应液中，滴入三乙胺(4.65mL，0.034mol)，室温搅拌过夜后停止反应，水、饱和食盐水洗涤后，干燥、浓缩得粗产品。将粗产品溶于20mL甲醇，加入2mL浓盐酸，室温搅拌1小时，加碳酸氢钠水溶液中和，旋蒸除去溶剂，残余物加入40mL乙酸乙酯，水、饱和食盐水洗涤后，干燥浓 缩得浅黄色固体(1.7g，72％)，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)可得如下所示SS和RS构型的化合物1。 

1-[6-氟-(2S)-3，4-二氢-2H-2-苯并吡喃]-(1S)-1，2-乙二醇 

1H NMR(300MHz DMSO)δ6.87(2H，m)，6.72(1H，m)，4.77(1H，d，J＝0.017Hz)，4.56(1H，m)，3.97(H，d，J＝0.035Hz)，3.54(2H，m)，3.46(1H，m)，2.78(2H，m)，1.87(1H，m)，1.78(1H，m)； 

13C NMR(300MHz DMSO)δ117.39，117.28，115.31，115.02，113.62，113.31，76.09，72.94，62.09，24.56，22.78； 

Mp：106.1-106.2℃. 

1-[6-氟-(2R)-3，4-二氢-2H-2-苯并吡喃]-(1S)-1，2-乙二醇 

1H NMR(300MHz DMSO)δ6.87(2H，m)，6.72(1H，m)，4.89(1H，d，J＝0.017Hz)，4.54(1H，m)，3.90(H，m)，3.56(2H，m)，3.46(1H，m)，2.72(2H，m)，2.03(1H，m)，1.72(1H，m)； 

13C NMR(300MHz DMSO)δ117.33，117.22，115.38，115.08，113.67，113.37，76.07，72.53，62.55，23.90，21.74； 

${\left[a\right]}_D^{25}=-93.12\left(c1\mathrm{MeOH}\right).$

Mp：102.0-102.4℃. 

实施例三式VIa化合物的合成 

1、将草酰氯(524μL，0.006mol)加入到30mL干燥的二氯甲烷中，滴加N，N-二甲基甲酰胺(538μL，0.007mol)，室温搅拌10分钟。将式IVa化合物(1g，0.004mol)加到反应液中，滴入三乙胺(1.67mL，0.012mol)，室温搅拌过夜后停止反应，水、饱和食盐水洗涤后，干燥、浓缩得产品。 

2、将式VIIa化合物(0.6g，2.40mmol)溶于5mL甲醇，加入钯炭(5％，0.06g)，50℃常压催化氢化1小时后，过滤除去钯炭，滤液旋干得无色油状产品(0.59g，97.6％)。 

实施例四奈必洛尔的合成 

由式I化合物制备SRRR和RSSS构型的奈必洛尔，可参照现有技术， 

如专利：CN1978442A，WO2008064827A2，WO2004041805A1，US20070149612A1， 

文献：S.Chandrasekhar，Tetrahedron 2000，56，6339-6334. 

余婧，有机化学，2008，28(3)，511-514等。 

Claims (25)

1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于 

1)5-氟-2-羟基苯乙酮与甘油醛缩丙酮反应得式II化合物； 

2)式II化合物经还原得式III化合物； 

3)式III化合物脱水得式IV化合物； 

4)式IV化合物经氢化得式V化合物； 

5)式V化合物经环合得式VI化合物； 

6)式VI化合物脱丙叉保护基得式I化合物

。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述甘油醛缩丙酮为D-甘油醛缩丙酮，式I-SR/RR的制备方法为： 

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的甘油醛缩丙酮为L-甘油醛缩丙酮，式I-SS/RS化合物的制备方法为： 

。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于所述的式II化合物的制备方法： 5-氟-2-羟基苯乙酮在强碱条件下与甘油醛缩丙酮反应，反应完全后，用酸调pH到弱酸性，除去溶剂，进行重结晶得式II化合物。 

5.根据权利要求4中所述的制备方法，其特征在于所述的强碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠或LDA。 

6.根据权利要求5中所述的制备方法，其特征在于所述的强碱为叔丁醇钾。 

7.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于所述的式III化合物的制备方法：将式II化合物在还原反应体系中被还原得式III化合物，其中所述的还原体系为硼氢化钠／乙醇、锌／盐酸、锌／醋酸、Pd-C／H₂、兰尼镍、氢化铝锂、硼氢化钠／三氟化硼乙醚或三乙基硅烷／三氟化硼乙醚。 

8.根据权利要求7中所述的制备方法，其特征在于所述的还原体系为硼氢化钠／乙醇。 

9.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于所述的式IV化合物的制备方法：将式III化合物在酸催化下脱水得式IV化合物。 

10.根据权利要求9中所述的制备方法，其特征在于所述的酸为乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸中的一种或两种以上。 

11.根据权利要求10中所述的制备方法，其特征在于所述的酸为乙酸或庚酸。 

12.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于所述的式V化合物的制备方法：式IV化合物经还原体系还原为式V化合物，其中所述的还原体系为Pd-C／H₂、硅烷类还原剂。 

13.根据权利要求12中所述的制备方法，其特征在于所述的还原体系为Pd-C／H₂。 

14.根据权利要求12中所述的制备方法，其特征在于所述的硅烷类还原剂为三乙基硅烷或聚甲基聚硅氧烷。 

15.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于所述的式I化合物的制备方法：将式V化合物经环合得式VI化合物后，然后在酸性条件下水解得式I化合物。 

16.根据权利要求15中所述的制备方法，其特征在于所述的环合反应体系为三氟乙酸酐／碳酸盐、三氟乙酸酐／碳酸氢盐、草酰氯／N，N-二甲基甲酰胺或偶氮二甲酸二乙酯／三苯基磷。 

17.根据权利要求16中所述的制备方法，其特征在于所述的环合反应体系为草酰氯／N，N-二甲基甲酰胺。 

18.根据权利要求15中所述的制备方法，其特征在于在酸性条件下水解所用到的酸为盐酸、醋酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸。 

19.根据权利要求18中所述的制备方法，其特征在于所述水解反应所用到的酸为盐酸。 

20.一种式VI化合物的制备方法，其特征在于：5-氟-2-羟基苯乙酮与甘油醛缩丙酮反应得式II化合物，式II化合物经还原得式III化合物，式III化合物脱水得式IV化合物，式IV化合物先环合成 式VII化合物，再加氢还原为式VI化合物 

21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于所述的环合反应体系选自三氟乙酸酐／碳酸盐、三氟乙酸酐／碳酸氢盐、草酰氯／N，N-二甲基甲酰胺或偶氮二甲酸二乙酯／三苯基磷。 

22.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于所述的环合反应体系为草酰氯／N，N-二甲基甲酰胺。 

23.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于由化合物VII合成化合物VI所用的还原体系为Pd-C／H₂、硅烷类还原剂。 

24.根据权利要求23所述的制备方法，其特征在于由化合物VII合成化合物VI所用的还原体系为Pd-C／H₂。 

25.根据权利要求23所述的制备方法，其特征在于由化合物VII合成化合物VI所用的硅烷类还原剂为三乙基硅烷、聚甲基聚硅氧烷。