CN101553485A - 制备奈必洛尔的方法 - Google Patents
制备奈必洛尔的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101553485A CN101553485A CNA2007800441591A CN200780044159A CN101553485A CN 101553485 A CN101553485 A CN 101553485A CN A2007800441591 A CNA2007800441591 A CN A2007800441591A CN 200780044159 A CN200780044159 A CN 200780044159A CN 101553485 A CN101553485 A CN 101553485A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- diastereomer
- enantiomer mixture
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N (S,R,R,R)-nebivolol Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2O[C@H]1[C@H](O)CNC[C@@H](O)[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N 0.000 title abstract description 6
- 229960000619 nebivolol Drugs 0.000 title abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 3
- -1 vinyl Grignard reagent Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims abstract description 12
- DAFLOHLGKOOTKU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1COCO1 DAFLOHLGKOOTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 234
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 113
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 67
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methyl alcohol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 29
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 26
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 23
- MEYRABVEYCFHHB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1Br MEYRABVEYCFHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 20
- GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N Chamazulene Chemical group CCC1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 13
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 11
- CJIWSSICZXCQSS-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-4-fluorophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(F)C=C1Br CJIWSSICZXCQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 5
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N pinane Chemical compound CC1CCC2C(C)(C)C1C2 XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UWHPUMRASBVSQY-AEFFLSMTSA-N (1r)-2-(benzylamino)-1-[(2s)-6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]ethanol Chemical compound C([C@@H](O)[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1)NCC1=CC=CC=C1 UWHPUMRASBVSQY-AEFFLSMTSA-N 0.000 claims description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- KEVMYFLMMDUPJE-UHFFFAOYSA-N 2,7-dimethyloctane Chemical group CC(C)CCCCC(C)C KEVMYFLMMDUPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 229930006728 pinane Natural products 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 12
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 7
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical group NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PYGMAHPTXWUIAI-ZGTCLIOFSA-N 2-[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-6-fluoro-2h-chromene Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@@H]1C1C=CC2=CC(F)=CC=C2O1 PYGMAHPTXWUIAI-ZGTCLIOFSA-N 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 4
- 150000002118 epoxides Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNFUHNRRBHQVLH-ZGTCLIOFSA-N 2-[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@@H]1C1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 CNFUHNRRBHQVLH-ZGTCLIOFSA-N 0.000 description 2
- SFLFCQJQOIZMHF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)CCC2=C1 SFLFCQJQOIZMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- YSGPYVWACGYQDJ-RXMQYKEDSA-N (4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carbaldehyde Chemical compound CC1(C)OC[C@@H](C=O)O1 YSGPYVWACGYQDJ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- AAYWIXGLVAEPTP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutan-2-ylboron Chemical compound [B]C(C)(C)C(C)C AAYWIXGLVAEPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSFURMCBWJQCRX-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-4-phenylbut-3-en-2-one Chemical class C=1C=CC=CC=1C=C(C(=O)C)CC1=CC=CC=C1 PSFURMCBWJQCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- UHOGPDOVBAGAPN-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2BOOC2=C1 Chemical compound C1=CC=C2BOOC2=C1 UHOGPDOVBAGAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- MPQAQJSAYDDROO-VMAIWCPRSA-N bis[(1r,3r,4s,5r)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]boron Chemical compound C([C@H]([C@@H]1C)[B][C@@H]2C[C@@H]3C[C@@H](C3(C)C)[C@H]2C)[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1C2 MPQAQJSAYDDROO-VMAIWCPRSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N disiamylborane Chemical compound CC(C)C(C)BC(C)C(C)C HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Substances O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940093916 potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000108 silver(I,III) oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910021517 thallium(III) hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及制备奈必洛尔的方法，更特别地，涉及从市售的或可容易得到的2，2－二甲基－1，3－二氧戊环－4－甲醛和乙烯基格氏试剂开始制备d－奈必洛尔及其对映异构体l－奈必洛尔或其酸加成盐的方法。
Description
本发明涉及用于制备式(IA)的[2S[2R[R[R]]]]α，α’-[亚胺基-双(亚甲基)]双[6-氟-色满-2-甲醇](以下也称作d-NBV)
以及式(IB)的其[2R[2S[S[S]]]]对映异构体(以下也称作l-NBV)的方法。
奈必洛尔(以下也称作NBV)是上述两种对映异构体的等量的混合物，其特征在于其β-肾上腺素能阻断性能，并且可用于治疗原发性高血压。奈必洛尔具有碱性的性质并且可以通过用适当的酸处理而转化为其药学可接受的酸加成盐形式。盐酸的酸加成盐是市售的产品。
公知的是，α，α’-[亚胺基-双(亚甲基)]双[色满-2-甲醇]分子结构的合成对于本领域技术人员来说是一个挑战，是因为4个不对称碳原子产生16种立体异构体的混合物(在不对称取代的情况中)或10种立体异构体的混合物(在对称取代的情况中)。从α，α’-[亚胺基-双(亚甲基)]双[6-氟-色满-2-甲醇]的结构的拓扑学对称的存在显而易见，可以生成10种立体异构体。
欧洲专利申请EP 145067描述了用于制备包括6，6’双氟衍生物在内的被取代的α，α’-[亚胺基-双(亚甲基)]双[色满-2-甲醇]的方法，包括将色满-2-羧酸还原为相应的醛，然后将醛转化为作为(R，S)、(S，R)、(RR)和(SS)立体异构体混合物形式的相应的环氧乙烷。环氧乙烷立体异构体通过柱色谱法分离为外消旋的(R，S)和(S，R)环氧乙烷和外消旋的(R，R)和(S，S)环氧乙烷，为所述方法的关键中间体。
欧洲专利申请EP 334429描述了与EP 145067所报导的相同的合成方法，并且尤其是涉及(R，S，S，S)异构体(l-NBV)的制备。
4个立体中心的存在使得本领域技术人员开始探索用于制备l-NBV和d-NBV的立体选择性方法。例如，Johannes C.W.等人(J.Am.Chem.Soc.，120，8340-8347，1998)和Chandrasekhar S.等人(Tetrahedron 56，6339-6344，2000)描述了d-NBV的对映体选择性完全制备；An-Guang Yu等人(Synlett，9，1465-1467，2005)说明了用于构建手性色满中间体的方法，以及Yang Yun-Xu等人(ChineseJournal of Organic Chemistry，25(2)，201-203，2005和中国专利申请CN 1629154)提供了(R)和(S)6-氟色满羧酸中间体的合成和拆分，所述中间体可用于合成d-NBV和l-NBV。
用于制备NBV的另外的可供选择的全合成方法可以在以下国际专利申请中找到：WO 2004/041805、WO 2006/016376和WO 2006/025070。
现在我们发现了一种从廉价的市售的或可容易得到的起始原料开始的有效的可供选择的合成l-NBV和d-NBV的方法。
因此，本发明的第一目的是制备下式的d-NBV的方法，
所述方法包括：
a)使下式的2，2-二甲基-1，3二氧戊环-4-甲醛
与乙烯基格氏试剂反应，得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式IIa的化合物，
b)使上述的式IIa的化合物与2-溴-4-氟苯酚反应，得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式IIIa的化合物，
c)使上述式IIIa的化合物与下式的有机硼烷化合物反应，
其中每个Y为二异戊基(siamyl)基团、异丙基-异戊二烯基基团、环己基基团、异松蒎基(isopinocampheyl)基团和2，3-二甲基-2-丁基(thexyl)基团；
或者两个Y与它们所连接的硼原子合起来形成硼杂双环[3.3.1]壬烷-9-基基团或下式的残基：
得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式IVa的化合物
其中
Y如上述定义的；
d)将上述的式IVa的化合物环化，得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式Va的化合物
并且，如果期望，将式Va的化合物(S，R+R，R)分离为单独的非对映体Va(S，R)和单独的非对映体Va(R，R)；
e)将式Va(S，R+R，R)的非对映异构体混合物水解，或者将非对映体Va(S，R)和非对映体Va(RR)分别水解，得到式VIa(S，R+R，R)的相应的非对映异构体混合物，
或者，分别地得到非对映体VIa(S，R)
和非对映体VIa(RR)
f)使式VIa(S，R+R，R)的非对映异构体混合物与能够引入好的离去基团的反应物反应，或者使非对映体VIa(S，R)和非对映体VIa(R，R)分别与能够引入好的离去基团的反应物反应，得到相应的式VIIa(S，R+R，R)的非对映异构体混合物，
或者，分别得到非对映体VIIa(S，R)
和非对映体VIIa(R，R)，
其中
L是甲苯磺酰基或甲磺酰基；
g)使式VIIa(S，R+R，R)的非对映异构体混合物与碱反应，或者使非对映体VIIa(S，R)和非对映体VIIa(R，R)分别地与碱反应，得到相应的式VIIIa(S，R+R，R)的非对映异构体混合物，
或者，分别地得到非对映体VIIa(S，R)
和非对映体VIIIa(R，R)，
并且在适合情况中将式VIIIa(S，R+R，R)的非对映异构体混合物分离为单独的非对映体VIIIa(S，R)和单独的非对映体VIIIa(R，R)；
h)使式VIIIa(S，R)的化合物或式VIIIa(R，R)的化合物分别地与保护的H2N-P胺反应，其中P为氮保护基，得到式IXa(S，R)的化合物或式IXa(R，R)的化合物，
i)使式IXa(S，R)的化合物或式IXa(R，R)的化合物分别与式VIIIa(R，R)的化合物或化合物VIIIa(S，R)反应，得到式Xa(S，R，R，R)的化合物或化合物Xa(R，R，R，S)，式Xa(S，R，R，R)的化合物是与化合物Xa(R，R，R，S)相同的立体异构体，是因为在化合物Xa的结构中存在有包含氮原子的对称轴，
即
j)将式Xa的化合物脱保护，得到上述式IA的d-NBV；
k)并且如果期望，使式IA的化合物成盐。
本发明的第二目的是制备下式的1-NBV的方法，
所述方法包括：
l)使下式的2，2-二甲基-1，3二氧戊环-4-甲醛
与乙烯基格氏试剂反应，得到非对映异构体混合物(R，S+S，S)形式的式IIb的化合物，
m)使上述的式IIb的化合物与2-溴-4-氟苯酚反应，得到非对映异构体混合物(R，S+S，S)形式的式IIIb的化合物，
n)使上述式IIIb的化合物与下式的有机硼烷化合物反应，
其中Y如上述定义的；得到非对映异构体混合物(R，S+S，S)形式的式IVb的化合物，
其中Y如上述定义的；
o)使上述的式IVb的化合物环化，得到非对映异构体混合物(R，S+S，S)形式的式Vb的化合物，
并且，如果期望，将式Vb(R，S+S，S)的化合物分离为单独的非对映体Vb(R，S)和单独的非对映体Vb(S，S)；
p)将式Vb(R，S+S，S)的非对映异构体混合物水解，或者可选地将非对映体Vb(R，S)、和非对映体Vb(S，S)分别水解，得到相应的式VIb(R，S+S，S)的非对映异构体混合物，
或者，分别地得到非对映体VIb(R，S)
和非对映体VIb(S，S)，
q)使式VIb(R，S+S，S)的非对映异构体混合物与能够引入好的离去基团的反应物反应，或者可选地使非对映体VIb(R，S)和非对映体VIb(S，S)分别地与能够引入好的离去基团的反应物反应，得到相应的式VIIb(R，S+S，S)的非对映异构体混合物，
或者，分别地得到非对映体VIIb(R，S)
和非对映体VIIb(S，S)，
其中
L如上述定义的，
r)使式VIIb(R，S+S，S)的非对映异构体混合物与碱反应，或者可选地，使非对映体VIIb(R，S)和非对映体VIIb(S，S)分别与碱反应，得到相应的式VIIIb(R，S+S，S)的非对映异构体混合物，
或者，分别地得到非对映体VIIb(R，S)
和非对映体VIIb(S，S)，
并且在适合情况中将式VIIIb(R，S+S，S)的非对映异构体混合物分离为单独的非对映体VIIIb(R，S)和单独的非对映体VIIIb(S，S)；
s)分别地使式VIIIb(R，S)的化合物或式VIIIb(S，S)的化合物与被保护的H2N-P胺反应，其中P为氮保护基，得到式IXb(R，S)的化合物或式IXb(S，S)的化合物，
t)使式IXb(R，S)的化合物或式IXb(S，S)的化合物分别与式VIIIb(S，S)的化合物或化合物VIIIb(R，S)反应，得到式Xb(R，S，S，S)的化合物或化合物Xb(S，S，S，R)，式Xb(R，S，S，S)的化合物是与化合物Xb(S，S，S，R)相同的立体异构体，是因为在化合物Xb的结构中存在有包含氮原子的对称轴，
即
u)将式Xb的化合物脱保护，得到上述式IB的l-NBV；
v)并且如果期望，使式IB的化合物成盐。
本发明的另一个目的是制备式IA的d-NBV的方法，其包括a)到d)的反应步骤，得到非对映异构体混合物(S，R+RR)形式的式Va的化合物，并且任选地将所述式Va(R，S+S，S)的化合物分离为单独的非对映体Va(R，S)和单独的非对映体Va(S，S)。
本发明的另一个目的是制备式IB的l-NBV的方法，其包括l)到o)的反应步骤，得到非对映异构体混合物(S，R+RR)形式的式Vb的化合物，并且任选地将所述式Vb(R，S+S，S)的化合物分离为单独的非对映体Vb(R，S)和单独的非对映体Vb(S，S)。
做为选择，作为根据本发明用于合成d-NBV和l-NBV所用的关键中间体，非对映异构体混合物形式的式Va和Vb的化合物或单独的非对映异构体可以通过式IIa或IIb的化合物与2-溴-4-氟苯酚或其衍生物的分子间Heck反应随后还原为色满核而得到。
因此，本发明的另一个目的是制备下式的d-NBV的方法，
所述方法包括：
a)使下式的2，2-二甲基-1，3二氧戊环-4-甲醛
与乙烯基格氏试剂反应，得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式IIa的化合物，
w)使上述的式IIa的化合物与2-溴-4-氟苯酚或2-溴-4-氟苯基乙酸酯通过钯催化的C-C偶联反应来反应，得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式XIa的化合物，
x)将上述的式XIa的化合物还原，得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式Va的化合物，并且如果期望，将式Va(R，S+S，S)的化合物分离为单独的非对映体Va(R，S)和单独的非对映体Va(S，S)。
本发明的另一个目的是制备下式的l-NBV的方法，
所述方法包括：
l)使下式的2，2-二甲基-1，3二氧戊环-4-甲醛
与乙烯基格氏试剂反应，得到非对映异构体混合物(R，S+S，S)形式的式IIb的化合物，
y)使上述的式IIb的化合物通过钯催化的C-C偶联反应与2-溴-4-氟苯酚或2-溴-4-氟苯基乙酸酯反应，得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式XIb的化合物，
z)将上述的式XIb的化合物还原，得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式Vb的化合物，并且如果期望，将式Vb(R，S+S，S)的化合物分离为单独的非对映体Vb(R，S)和单独的非对映体Vb(S，S)。
本领域技术人员显而易见的是，中间体XIa和XIb本身可以分别代替中间体Va和Vb进行从e到k或从l到v的反应步骤，以便得到的本发明的最终产物。优选地，从色烯还原为色满核可以在最终步骤j/u中通过氢化反应来进行，这样允许所得化合物[2S，αR，2’R，α’R]-α-α’-[[(苯基甲基)亚胺基]双亚甲基]双[6-氟-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]或[2R，αS，2’S，α’S]-α-α’-[[(苯基甲基)亚胺基]双亚甲基]双[6-氟-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]同时发生脱保护/还原，以得到l-NBV或d-NBV。
如本文中使用的，符号R和S表示不对称碳原子的绝对构型；实心的三角形代表向上构型的键；短画线三角形代表向下构型的键；波形线表示所述键可以是向上或是向下构型的，星号表示相邻碳原子是不对称碳原子。
术语“外消旋混合物”是指作为对映异构体的立体异构体混合物形式的化合物。术语“非对映体旋混合物”是指立体异构体混合物形式的化合物，所述化合物不是对映异构体。
本文中使用的缩写“Ph”表示苯基。本文中使用的缩写“Bn”表示苄基。本文中使用的缩写“Ts”表示甲苯磺酰基。
步骤a/l：
式Ia或Ib的化合物得到式IIa或IIb的化合物的反应是通过在有机溶剂的存在下在-20℃到25℃的温度加入乙烯基格氏试剂例如乙烯基溴化镁或乙烯基氯化镁来进行的。
优选的有机溶剂是醚类或非质子性溶剂例如甲苯。
优选地，在大约0℃在5分钟到6小时的时间内将式Ia或Ib的化合物的溶液滴加到乙烯基格氏试剂。
做为选择，在大约0℃在5分钟到6小时的时间内将式Ia或Ib的化合物的溶液滴加到乙烯基溴化镁或氯化物溶液。
然后可以将反应在-20℃到25℃的温度范搅拌1-24小时，然后进行标准的后处理。
步骤b/m：
式IIa或IIb的化合物与2-溴-4-氟-苯酚的得到式IIIa或IIIb的化合物的反应是在Mitsunobu条件下在膦和偶氮化合物(azacompound)的存在下进行的，所述膦例如三苯膦(TPP)或三正丁基膦(TBP)，所述偶氮化合物例如偶氮二羧酸二异丙基酯(DIAD)、偶氮二羧酸二乙基酯(DEAD和1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)。
通常，所述反应是在醚溶剂例如THF或非质子性溶剂例如甲苯中在-20到50℃的温度进行。
在本发明的优选实施方案中，在大约0℃向包含式IIa或IIb的化合物、2-溴-4-氟-苯酚和TPP的THF溶液滴加DIAD。在滴加完成时，将反应立即后处理，或者优选将其在0℃到80℃的温度搅拌1-24小时，得到式IIIa或IIIb的化合物。
步骤c/n：
式IIIa或IIIb的化合物得到式IVa或IVb的化合物的反应是通过与下式的有机硼烷化合物反应进行的，
其中Y如上述定义的；
用作硼氢化试剂的试剂例如9-BBN(9-硼杂双环[3.3.1]壬烷)、二异戊基硼烷(disiamylborane)、二(异丙基-异戊二烯基)硼烷、二环己基硼烷、二异松蒎基硼烷(diisopinocampheylborane)和2，3-二甲基-2-丁基硼烷(thexylborane)或二烷氧基硼烷或杂环硼烷类(例如4，4，6-三甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(dioxaborinane)、1，3，2-苯并二氧杂硼杂环戊烷(benzodioxaborole，儿茶酚硼烷)、频那醇硼烷(pinacolborane)和1，3，2-二硫杂硼杂环戊烷(dithiaborolane)。
优选地，硼氢化试剂是9-BBN。
通常，所述反应是在醚溶剂例如THF或非质子性溶剂例如甲苯中在-20到100℃的温度进行。
根据本发明，硼氢化反应还可以通过使用化学计量量的烷氧基硼烷例如儿茶酚硼烷作为硼氢化试剂以及催化量的硼烷类例如二环己基硼烷在-20℃到50℃的温度进行。
做为选择，硼氢化反应在铑催化的条件下进行，例如使式IIIa或IIIb的化合物在Wilkinson催化剂[Rh(COD)Cl]2的存在下与化学计量的儿茶酚硼烷或频那醇硼烷反应。
步骤d/o：
式IVa或IVb的化合物得到式Va或Vb的化合物的环化是在B-烷基Suzuki条件下进行的。
通常，反应是在钯的存在下在碱性条件下进行的。
在本发明的优选实施方案中，使如上所述制备的式IVa或IVb的化合物的溶液就地与1-3当量的碱，在0.01到10mol％的无配体的钯或钯配合物的存在下并且任选地在添加剂例如氧化银或相转移催化剂例如四丁基氯化铵和四丁基溴化铵的存在下进行反应，在有机溶剂或水的存在下在18℃到200℃的温度进行。
碱性条件通过使用适合量的碱得到，所述碱优选为无机碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化铊(tallium hydroxide)、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠和磷酸钾，或者为胺类例如三乙胺等。
任选地在0.01到1mol％的相转移化合物例如四丁基氯化铵或四丁基溴化铵的存在下使用无配体的钯，如乙酸钯、氯化钯或炭载钯(0)。
钯配合物可以原位生成，典型地是从钯来源例如乙酸钯或氯化钯以及配体例如三苯膦、1，1-双-(二-叔丁基膦)-二茂铁、三-邻甲苯基膦、三-间甲苯基膦、三环己基膦、二苯基膦二茂铁、2，4，6-三氧基-1，3，5，7-四甲基-8-磷杂金刚烷、二苄叉基丙酮(dba)、三-叔丁基膦和三-正丁基膦生成。
钯配合物可以作为Pd(0)和Pd(II)配合物形式的预先形成的催化剂直接使用，例如钯-四PdCl2(PPh3)2，PdCl2(dppf)，二-t-bpfPdCl2，Pd2dba3，Pd(t-Bu3P)2等。
质子性和非质子性溶剂任选地以混合物形式用于C-C偶联反应。优选地，使用DMF、DMA、DMSO、甲醇、乙醇、异丙醇、水、甲苯、乙腈、THF等。
产物分离和任选的单独非对映异构体的分离根据已知的方法进行。优选地，所述非对映异构体分离通过色谱法进行。
步骤e/p：
式Va或Vb的化合物脱保护得到式VIa或VIb的化合物在酸性条件下进行。
适合的酸是有机酸或无机酸。对于本发明的目的，也可以使用酸性树脂。
通常，所述脱保护在有机溶剂的存在下进行；优选使用质子性或非质子性溶剂。
本发明的优选实施方案提供将式Va或Vb的化合物溶解在乙酸和去矿物质水(demi water)中并且将混合物在25℃的温度搅拌回流1-24小时。
产物分离和任选的单独非对映异构体的分离根据已知的方法进行。优选地，所述非对映异构体分离通过色谱纯化或结晶进行。
步骤f/q：
式VIa或VIb的化合物与能够引入好的离去基团的反应物得到式VIIa或VIIb的化合物的反应根据已知的技术进行。
能够引入好的离去基团的适合的反应物是甲磺酰氯或甲苯磺酰氯。
通常，反应在甲苯磺酰化试剂例如甲苯磺酰氯和无机或有机的碱的存在下在质子性或非质子性溶剂(任选地为质子性和/或非质子性溶剂的混合物)中进行。
适合的碱是无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾，或者是有机碱例如吡啶、三乙胺、DIPEA和DMAP。
适合的溶剂是质子性溶剂例如醇类、水，或有机的非质子性溶剂例如二氯甲烷、氯仿、DCE、甲苯、吡啶、DMF、DMA、DMSO和乙腈。也可以使用溶剂的混合物作为适合的反应介质(例如，在相转移条件下使用水和甲苯的混合物)。
本领域技术人员会认识到，式VIa或VIb的化合物可以进行可供选择的能够引入好的离去基团的反应，而不脱离本发明的精神实质。
步骤g/r：
式VIIa或VIIb的化合物得到式VIIIa或VIIIb的化合物的反应通过已知的技术与碱反应来进行。
本发明的一个实用的实施方案预见到使式VIIa或VIIb的化合物与无机或有机的碱在质子性或非质子性溶剂中在0℃到130℃的温度反应大约1到24小时，所述无机或有机的碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、吡啶和DIPEA。
本发明的优选实施方案提供使式VIIa或VIIb的化合物与碳酸钾在二氯甲烷和甲醇的混合物中在25℃反应1到20小时。
做为选择，甲苯磺酰化反应和环氧化物环的形成还可以通过一锅烩方法进行。
例如，式VIa或VIb的化合物可以与甲苯磺酰氯、与碱例如氢氧化钠、在水溶液中、在溶剂例如二氯甲烷或甲苯和相转移试剂例如TBAC或TBAB或TEBA的存在下、在18-120℃反应，直接得到式VIIIa或VIIIb的化合物。
产物分离和任选的单独非对映异构体的分离根据已知的方法进行。优选地，所述非对映异构体分离通过色谱法进行。
步骤h/s：
式VIIIa(S，R)或VIIIa(R，R)的化合物得到式IXa(S，R)或IXa(R，R)的化合物的反应以及式VIIIb(R，S)或VIIIb(S，S)的化合物得到式IXb(R，S)或IXb(S，S)的化合物的反应是根据已知的技术通过与保护的H2N-P胺反应进行的，其中P是氮保护基。
适合的氮保护基是苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、cbz基团，都是通过氢化容易裂解掉的。优选的保护的H2N-P胺是苄胺。
通常，反应在有机溶剂的存在下进行。优选的溶剂是质子性或非质子性溶剂。
本发明的优选实施方案提供式VIIIa(S，R)或VIIIa(R，R)或VIIIb(R，S)或VIIIb(S，S)的化合物与苄胺在醇溶剂例如甲醇、乙醇、2-丙醇等中在18℃到回流的温度反应并且通过结晶分离得到的产物IXa(S，R)或IXa(R，R)或IXb(R，S)或IXb(S，S)。
步骤i/t：
式IXa(S，R)或IXa(R，R)的化合物分别与式VIIIa(R，R)或VIIIa(S，R)的化合物得到式Xa(S，R，R，R)或Xa(R，R，R，S)的化合物的反应以及式IXb(R，S)或IXb(S，S)的化合物分别与式VIIIb(S，S)或VIIIb(R，S)的化合物得到式Xb(R，S，S，S)或Xb(S，S，S，R)的化合物的反应是在有机溶剂的存在下进行的。
优选的有机溶剂是醇类，优选使用乙醇。
反应温度通常是18℃到回流之间的温度。
在本发明的优选实施方案中，通过将各自的起始原料在乙醇中在回流温度搅拌1到24小时得到式Xa(S，R，R，R)、Xa(R，R，R，S)、Xb(R，S，S，S)和Xb(S，S，S，R)的化合物。产物通过结晶分离。
步骤j/u：
式Xa的化合物脱保护得到式IA的d-NBV以及式Xb的化合物脱保护得到式IB的l-NBV是根据已知的技术进行的。
在本发明的优选实施方案中，将式Xa或Xb的N-苄基衍生物在氢化条件下脱保护。例如，通过使用Pd/C作为催化剂在有机溶剂例如醇类的存在下进行脱保护。反应可以在中性、酸性或碱性条件下进行。氢也可以通过在催化氢转移还原条件下使用氢来源例如甲酸、甲酸铵、磷酸、环己烯和环己二烯就地生成。
步骤k/v：
如果期望，根据已知的方法将式IA或IB的化合物成盐为无机酸或有机酸的盐。在本发明的优选实施方案中，在醇溶剂的存在下将式IA或IB的化合物成盐为盐酸盐。
步骤w/y：
式IIa或IIb的化合物与2-溴-4-氟苯酚或2-溴-4-氟苯基乙酸酯得到式XIa或XIb的化合物的反应通过一锅烩进行，做为选择可以通过逐步反应的方法进行。
在本发明的一个实施方案中，所述方法包括式IIa或IIb的化合物与2-溴-4-氟苯基乙酸酯的一锅烩的Heck反应和环化，得到式XIa或XIb的化合物。
通常，反应根据上述步骤d/o中所述的、在碱性条件下、在钯催化剂的存在下在Heck C-C偶联条件下进行。
在本发明的另一个实施方案中，根据以下图解，通过使2-溴-4-氟苯酚或2-溴-4-氟苯基乙酸酯与式IIa或IIb的化合物反应得到式XIIa或XIIb的化合物，随后将其经过环化条件通过逐步反应方法得到式XIa或XIb的化合物。
第一步是在如上对于一锅烩方法所述的Heck反应条件下进行的。在优选实施方案中，2-溴-4-氟苯酚与式IIa或IIb的化合物之间的C-C偶联反应在钯催化剂和碱的存在下、在有机溶剂和水的混合物中、在50-90℃进行，得到式XIIa或XIIb的化合物，并且分别得到式XIIIa或XIIIb的化合物。
将式XIIa或XIIb的化合物与式XIIIa或XIIIb的化合物分离以及任选的单独的非对映异构体的分离通过已知的方法进行。优选地，所述分离都是通过色谱法进行。
环化步骤在路易斯酸介导的条件下进行。在本发明的优选实施方案中，使式XIIa或XIIb的化合物与氯化锌在25到150℃的温度、在有机溶剂(例如，甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃、甲基-四氢呋喃等)中反应，得到式XIa或XIb的化合物。
反应任选地可以在添加剂例如氯化锂的存在下进行。
产物分离和任选的单独非对映异构体的分离根据已知的方法进行。优选地，所述非对映异构体分离通过色谱法进行。
步骤x/z：
式XIa或XIb的化合物得到式Va或Vb的化合物的还原通过已知的技术进行。
通常，将式XIa或XIb的不饱和化合物在氢化条件下还原，得到相应的式Va或Vb的饱和化合物。
例如，氢化反应根据在上述步骤j/u中的描述进行。
产物分离和任选的单独非对映异构体的分离根据已知的方法进行。优选地，所述非对映异构体分离通过色谱法进行。
本发明的另一个方面涉及下式的化合物：
(S)-4-(1-((R，S)-2-溴-4-氟苯氧基)-烯丙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环；
(R)-4-(1-((R，S)-2-溴-4-氟苯氧基)-烯丙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环；
(R)-2-(苄基氨基)-1-((S)-6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)乙醇；
(S)-4-(1-((R，S)-2-溴-4-氟苯氧基)-3-(硼杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-丙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环；
(R)-4-(1-((R，S)-2-溴-4-氟苯氧基)-3-(硼杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-丙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环；
(S，R)-4-氟-2-((E/Z)-3-羟基-3-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)丙-1-烯基)苯酚；
(S，R)-4-氟-2-((E/Z)-3-羟基-3-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)丙-1-烯基)苯酚；
(S，R)-6-氟-3，4-二氢-2-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯-2-醇；
(S，R)-6-氟-3，4-二氢-2-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯-2-醇；
作为用于制备d-NBV和l-NBV的有用的中间体。
本发明的另一个方面涉及下式的化合物：
(±)[R*，S*，S*，S*]-α-α’-[亚胺基双亚甲基]双[6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]甲酸盐；
[2S，αR，2’R，α’R]-α-α’-[亚胺基双亚甲基]双[6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]甲酸盐；
[2R，αS，2’S，α’S]-α-α’-[亚胺基双亚甲基]双[6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]甲酸盐；
作为NBV的新的成盐形式，用于制备高纯度的最终产物。
本发明的方法的一个实用的实施方案包括，使式Ia或Ib的化合物与乙烯基格氏试剂在-20℃到25℃的温度在有机溶剂的存在下反应；使如此得到的式IIa或IIb的化合物与2-溴-4-氟-苯酚在Mitsunobu条件下、在膦、偶氮化合物(aza compound)和有机溶剂的存在下反应，得到式IIIa或IIIb的化合物，使其进一步与有机硼烷化合物在-20℃到100℃的温度在醚或非质子性溶剂的存在下反应；将如此得到的式IVa或IVb的化合物在碱性条件下在钯催化剂和质子性或非质子性溶剂(任选地为质子性溶剂与非质子性溶剂的混合物)的存在下反应，得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式Va或Vb的化合物；然后根据已知的方法通过色谱法将所述混合物分离为单独的非对映异构体Va(S，R)和Va(R，R)或Vb(S，R)和Vb(R，R)；将式Va(S，R)和Va(R，R)或Vb(S，R)和Vb(R，R)的化合物在酸性条件下水解为相应的式VIa(S，R)和VIa(R，R)或VIb(S，R)和VIb(R，R)的二醇，使其经过甲苯磺酰化反应并且在碱的存在下转化为式VIIa(S，R)和VIIa(R，R)或VIIb(S，R)和VIIb(R，R)的环氧化物衍生物；然后根据已知的方法将所述化合物转化为d-NBV或l-NBV或其盐。
本发明的方法的一个优选的实用实施方案包括，使式Ia或Ib的化合物与乙烯基溴化镁在-20℃到25℃的温度、在醚类(优选THF)或非质子性溶剂的存在下反应；将如此得到的式IIa或IIb的化合物与2-溴-4-氟-苯酚在Mitsunobu条件下在TPP、DIAD的存在下在THF中反应，得到式IIIa或IIIb的化合物，使其进一步在-20℃到100℃的温度在THF或甲苯中与9-BBN反应；将如此得到的式IVa或IVb的化合物在碱性条件(优选碳酸钾)下在钯催化剂和质子性或非质子性溶剂(优选DMF，任选地为质子性溶剂和非质子性溶剂的混合物)环化，得到非对映异构体混合物形式(S，R+R，R)的式Va或Vb的化合物；然后根据已知的方法通过色谱法将所述混合物分离为单独的非对映异构体Va(S，R)和Va(R，R)或Vb(S，R)和Vb(R，R)；将式Va(S，R)和Va(R，R)或Vb(S，R)和Vb(R，R)的化合物在酸性条件下水解为相应的式VIa(S，R)和VIa(R，R)或VIb(S，R)和VIb(R，R)的二醇，使其经过甲苯磺酰化反应并且在碱的存在下转化为式VIIa(S，R)和VIIa(R，R)或VIIb(S，R)和VIIb(R，R)的环氧化物衍生物；然后根据已知的方法将所述化合物转化为d-NBV或l-NBV或其盐。
本发明的方法的一个可供选择的实用实施方案包括，使式Ia或Ib的化合物与乙烯基格氏试剂在-20℃到25℃的温度在有机溶剂存在下反应；将如此得到的式IIa或IIb的化合物与2-溴-4-氟-苯酚或2-溴-4-氟苯基乙酸酯在钯催化介导的条件下通过一锅烩或逐步反应的方法反应，得到式XIa或XIb的化合物，将其进一步在催化氢转移还原条件下还原，得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式Va或Vb的化合物；然后根据已知的方法通过色谱法将所述混合物分离为单独的非对映异构体Va(S，R)和Va(R，R)或Vb(S，R)和Vb(R，R)；将式Va(S，R)和Va(R，R)或Vb(S，R)和Vb(R，R)的化合物在酸性条件下水解为相应的式VIa(S，R)和VIa(R，R)或VIb(S，R)和VIb(R，R)的二醇，使其经过甲苯磺酰化反应并且在碱的存在下转化为式VIIa(S，R)和VIIa(R，R)或VIIb(S，R)和VIIb(R，R)的环氧化物衍生物；然后根据已知的方法将所述化合物转化为d-NBV或l-NBV或其盐。
应该理解，尽管结合其优选实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员知道，可以产生其它实施方案而不脱离本发明的精神实质。
为了更好地说明本发明，提供以下实施例。
实施例1
(R)-4-(1-(2-溴-4-氟苯氧基)烯丙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊
环的合成
在0℃在氮气气氛下向搅拌的(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛(11.0g，0.063mol，75％纯度，94％ee)的THF(40g)溶液中，在90分钟的时间段内加入乙烯基溴化镁溶液(1.0M，在THF中，88.7ml，0.0887mol)。在0℃搅拌2小时之后，将温度升高到10℃并且在30分钟内滴加饱和氯化铵溶液(60ml)。然后将在20℃猝灭的反应混合物用乙酸乙酯(100ml)和去矿物质水(50ml)稀释并且分液。有机相进一步用去矿物质水(50ml)洗涤。有机相然后用无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩，得到11.7g的1-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)丙-2-烯-1-醇，为浅黄色油状物。光谱数据与文献相符。
在氮气下在18℃向搅拌的包括2-溴-4-氟-苯酚(12.07g，0.063mol)和三苯膦(16.18g，0.063mol)的THF(85ml)溶液中，将1-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-丙-2-烯-1-醇(10.0g，0.054mol)作为粗产物加入。反应混合物然后冷却到0℃并且在30分钟的时间段内滴加二异丙基-偶氮-二羧酸酯(12.78g，0.063mol)。在加入结束时时温度逐渐升高到18℃并将混合物搅拌另外的1小时。粗的反应混合物然后减压浓缩，然后加入MTBE(31g)。在搅拌15分钟之后，将浆状物过滤并且滤板用MTBE洗涤(2×10g)。母液然后真空浓缩并且加入庚烷(23g)。在搅拌30分钟之后，将浆状物过滤并且滤饼用庚烷(11g)洗涤。母液然后真空浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化，使用混合物庚烷∶乙酸乙酯∶三乙胺9.5∶0.5∶0.01作为洗脱剂。分离得到14.28g的(R)-4-(1-(2-溴-4-氟苯氧基)烯丙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环，为非对映异构体的混合物(80％收率)。
NMR：δH(400MHz；CDCl3)6.96-6.85(6H，m)，5.97-5.82(2H，m)，5.38-5.31(4H，m)，4.70-4.65(1H，m)，4.60-4.55(1H，m)，4.43(1H，dd，J 12，6)，4.29(1H，dd，J 12，6)，4.19-4.07(3H，m)，3.99-3.95(1H，m)，1.47(3H，s)，1.45(3H，s)，1.40(6H，s)；m/z(EI)330.0289(M+.C14H16BrFO3计算值330.0262)。
实施例2
6-氟-3，4-二氢-2-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2H-色
烯的合成
在氮气下在0℃将(R)-4-(1-(2-溴-4-氟苯氧基)-烯丙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(1.00g，3.02mmol)的THF(3ml)溶液在10分钟的时间段内加入到搅拌的9-BBN(0.5M，在THF中，12.08ml，6.04mmol)溶液中。在加入结束时，将反应混合物加热到25℃并且将其搅拌6小时。
将硼氢化溶液的一部分(4ml，0.755mmol)在氮气下加入到包括含K2CO3(0.337g，2.438mmol)，PdCl2(dppf)(31.2mg，0.038mmol)的DMF(3ml)混合物中。在加入结束时，将混合物加热到65℃并且将其在这个温度下搅拌17小时。然后将温度升高到75℃并将反应混合物搅拌另外的5小时。在检查反应结果之后，在搅拌下加入庚烷(5ml)和去矿物质水(5ml)并且分液。水相进一步用庚烷提取(2×5ml)并将收集的有机层用去矿物质水(10ml)洗涤。分离的有机相用无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到粗的残余物，为黄色油状物。通过硅胶柱色谱法进行纯化，使用比例为9∶1∶0.01的庚烷∶乙酸乙酯∶三乙胺作为洗脱剂，得到110mg的6-氟-3，4-二氢-2-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯，为非对映异构体的混合物(58％收率)。
NMR非对映异构体RR：δH(400MHz；CDCl3)6.81-6.72(3H，m，Ar)，4.32-4.28(1H，m)，4.10(1H，dd，J7，7)，4.02(1H，dddd，J11，6，2)，3.91(1H，dd，J7，7)，2.91-2.72(2H，m)，1.96-1.74(2H，m)，1.46(3H，s)，1.413H，s)；
NMR非对映异构体SR：δH(400MHz；CDCl3)6.81-6.70(3H，m，Ar)，4.19(1H，dd，J 8，6)，4.14-4.10(1H，m)，4.06(1H，dd，J 8，5)，3.88(1H，ddd，J 10，7，2.3)，2.88-2.72(2H，m)，2.26-2.18(1H，m)，1.83-1.73(1H，m)，1.45(3H，s)，1.39(3H，s)；m/z(EI)252.1139(M+.C14H17FO3计算值252.1157)。
实施例3
6-氟-3，4-二氢-2-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2H-色
烯的合成
在氮气下在25℃将(R)-4-(1-(2-溴-4-氟苯氧基)烯丙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(3.8g，11.47mmol)的THF(2ml)溶液在1小时的时间段内加入到搅拌的9-BBN(0.5M，在THF中，25.2ml，12.6mmol)溶液中。在加入结束时，将反应混合物在25℃搅拌23小时。
在氮气下将硼氢化溶液的一部分(16ml，5.74mmol)加入到包括K2CO3(0.793g，5.74mmol)，2，4，6-三氧基-1，3，5，7-四甲基-8-磷杂金刚烷(94.8mg，0.324mmol)，乙酸钯(64.4mg，0.287mmol)的去矿物质水(7ml)混合物中。在加入结束时，将混合物加热到65℃并且将其在这个温度下搅拌18小时。在检查反应结果之后，在搅拌下加入庚烷(20ml)和去矿物质水(20ml)并且分液。水相进一步用庚烷提取(2×10ml)并将收集的有机层用去矿物质水洗涤(2×10ml)。分离的有机层用无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到粗的残余物，为黄色油状物。通过硅胶柱色谱法进行纯化，使用比例为9.5∶0.5的庚烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂，得到460mg的6-氟-3，4-二氢-2-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯，为非对映异构体的混合物(32％收率)。
NMR非对映异构体RR：δH(400MHz；CDCl3)6.81-6.72(3H，m，Ar)，4.32-4.28(1H，m)，4.10(1H，dd，J 7，7)，4.02(1H，dddd，J 11，6，2)，3.91(1H，dd，J 7，7)，2.91-2.72(2H，m)，1.96-1.74(2H，m)，1.46(3H，s)，1.413H，s)；
NMR非对映异构体SR：δH(400MHz；CDCl3)6.81-6.70(3H，m，Ar)，4.19(1H，dd，J 8，6)，4.14-4.10(1H，m)，4.06(1H，dd，J 8，5)，3.88(1H，ddd，J 10，7，2.3)，2.88-2.72(2H，m)，2.26-2.18(1H，m)，1.83-1.73(1H，m)，1.45(3H，s)，1.39(3H，s)；m/z(EI)252.1139(M+.C14H17FO3计算值252.1157)。
实施例4
(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)乙烷-1，2-二醇的合
成
根据已知的方法将在实施例3中得到的非对映异构体混合物分离为单独的非对映体。
将(R)-6-氟-3，4-二氢-2-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯(2.92g，11.6mmol)溶解于乙酸(24ml)和去矿物质水(9ml)。将反应混合物剧烈搅拌并且加热到65℃。在65℃下3小时之后，将反应混合物冷却到25℃。然后将溶液真空浓缩，得到a vetrousoil。将粗产物在硅胶上色谱分离，使用庚烷∶乙酸乙酯1∶1的混合物作为洗脱剂，得到0.64g的(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)乙烷-1，2-二醇，为白色固体(26％收率)。
NMR：δH(400MHz；CDCl3)6.82-6.73(3H，m)，4.10-4.03(1H，m)，3.89-3.75(3H，m)，2.93-2.74(2H，m)，2.65(1H，b)，2.10(1H，b)，2.04-1.90(2H，m)。Chiral HPLC：ee 94％。
实施例5
(R)-1-((S)-6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)乙烷-1，2-二醇的合
成
根据已知的方法将在实施例3中得到的非对映异构体混合物分离为单独的非对映体。
将(S)-6-氟-3，4-二氢-2-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯(1.10g，4.4mmol)溶解于乙酸(9ml)和去矿物质水(3ml)中。将反应混合物剧烈搅拌并且加热到65℃。在60℃下2.5小时之后，将反应混合物冷却到25℃。然后将溶液真空浓缩得到a vetrous oil。将粗产物在硅胶上色谱分离，使用庚烷∶乙酸乙酯1∶1的混合物作为洗脱剂，得到0.40g的(R)-1-((S)-6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)乙烷-1，2-二醇，为白色固体(43％收率)。
NMR：δH(400MHz；CDCl3)6.83-6.69(3H，m，Ar)，4.05-3.98(1H，m)，3.90-3.80(3H，m)，2.91-2.74(2H，m)，2.18-2.11(1H，m)，1.91-1.81(1H，m)。Chiral HPLC：ee 94％。
实施例6
(R)-6-氟-3，4-二氢-2-((R)-环氧乙烷-2-基)-2H-色烯的合成
在氮气气氛下将(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)乙烷-1，2-二醇(0.27g，1.27mmol)溶解于二氯甲烷(7ml)并且在搅拌下加入吡啶(100μl)。然后将反应混合物冷却到0℃并且在2小时的时间段内加入含甲苯磺酰氯(0.24g，1.27mmol)的二氯甲烷(3ml)。然后将温度升高到20℃并且搅拌15小时。反应用水(10ml)猝灭并且进一步用二氯甲烷(10ml)稀释。将水层分离并且进一步用二氯甲烷(15ml)提取。收集的有机层用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到无色油状物。
在搅拌下在氮气气氛下将所述油状物溶解于甲醇(3ml)和二氯甲烷(6ml)中并且加入碳酸钾(0.32g，2.35mmol)。将反应混合物在25℃搅拌15小时。反应然后用水(10ml)和二氯甲烷(10ml)稀释。分离的水层然后用二氯甲烷(20ml)提取。收集的有机层用硫酸镁干燥并且真空浓缩，得到粗的(R)-6-氟-3，4-二氢-2-((R)-环氧乙烷-2-基)-2H-色烯，为黄色油状物。在硅胶上进行色谱分离，使用庚烷∶乙酸乙酯9∶1作为洗脱剂，得到0.16g的(R)-6-氟-3，4-二氢-2-((R)-环氧乙烷-2-基)-2H-色烯，为无色油状物(66％收率)。
NMR：δH(400MHz；CDCl3)6.81-6.72(3H，m)，3.88-3.82(1H，m)，3.21-3.17(1H，m)，2.89-2.76(4H，m)，2.1-2.00(1H，m)，1.97-1.87(1H，m)。
实施例7
(S)-6-氟-3，4-二氢-2-((R)-环氧乙烷-2-基)-2H-色烯的合成
在氮气气氛下将(R)-1-((S)-6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)乙烷-1，2-二醇(0.27g，1.27mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)并且在搅拌下加入吡啶(510μl)。反应混合物然后冷却到1℃并且在2.5小时的时间段内加入含甲苯磺酰氯(0.24g，1.27mmol)的二氯甲烷(3ml)。反应用饱和氯化铵(1ml)猝灭，并且进一步用二氯甲烷(10ml)和去矿物质水(10ml)稀释。水层分离并且进一步用二氯甲烷(15ml)提取。收集的有机层用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到无色油状物。
在搅拌下在氮气气氛下将所述油状物溶解于甲醇(3ml)和二氯甲烷(6ml)中并且加入碳酸钾(0.32g，2.35mmol)。将反应混合物在25℃搅拌15小时。反应然后用水(10ml)和二氯甲烷(10ml)稀释。分离的水层进一步用二氯甲烷(20ml)提取。收集的有机层用硫酸镁干燥并且真空浓缩，得到粗的(S)-6-氟-3，4-二氢-2-((R)-环氧乙烷-2-基)-2H-色烯，为黄色油状物。在硅胶上进行色谱分离，使用庚烷∶乙酸乙酯9∶1作为洗脱剂，得到30mg的(S)-6-氟-3，4-二氢-2-((R)-环氧乙烷-2-基)-2H-色烯，为无色油状物(12％收率)。
NMR：δH(400MHz；CDCl3)6.84-6.73(3H，m)，3.87-3.81(1H，m)，3.15-3.10(1H，m)，2.91-2.78(4H，m)，2.18-2.10(1H，m)，1.96-1.84(1H，m)。
实施例8
(R)-2-(苄基氨基)-1-((S)-6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)乙醇
的合成
将(S)-6-氟-3，4-二氢-2-((R)-环氧乙烷-2-基)-2H-色烯(30mg，0.154mmol)溶解于甲醇(2ml)并且保持在搅拌下。加入苄胺(40mg，0.374mmol)并且搅拌反应混合物。在检查反应结果之后，溶液减压浓缩，并且将粗的残余物进一步在30℃真空干燥，得到30mg的(R)-2-(苯基甲基亚胺基)-1-((S)-6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)乙醇，为白色固体(64％收率)。
LC-MS：m/z(ESI)302(MH+，100％)；
NMR：δH(400MHz；CDCl3)7.37-7.27(5H，m，Ar)，6.82-6.67(3H，m，Ar)，3.9-3.7(4H，m)，3.0-2.95(1H，dd)，2.88-2.71(3H，m)，2，18-2，09(1H，m)，1，9-1，75(1H，m)。
实施例9
[2S，αR，2’R，α’R]-α-α’-[[(苯基甲基)亚胺基]双亚甲基]
双[6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]的合成
将(R)-2-(苄基氨基)-1-((S)-6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)乙醇(30mg，0.099mmol)溶解于无水乙醇(3ml)。随后将(R)-6-氟-3，4-二氢-2-((R)-环氧乙烷-2-基)-2H-色烯(40mg，0.206mmol)在搅拌下加入到反应混合物中。使混合物回流4小时，然后使温度降低到20℃。然后将粗的混合物减压浓缩并且纯化，得到46mg的[2S，αR，2’R，α’R]-α-α’-[[(苯基甲基)亚胺基]双亚甲基]双[6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇](93％收率)。
LC-MS：m/z(ESI)496(MH+，100％)。
实施例10
[2S，αR，2’R，α’R]-α-α’-[亚胺基双亚甲基]双[6-氟-3，4-
二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]甲酸盐的合成
将[2S，αR，2’R，α’R]-α-α’-[[(苯基甲基)亚胺基]双亚甲基]双[6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇](46mg，0.093mmol)溶解于甲醇(4ml)。然后将甲酸铵(44mg，0.698mmol)加入到反应混合物中，随后加入催化剂炭载钯(10％)。然后使反应混合物回流11小时，冷却到25℃，过滤并且真空浓缩。粗的残余物然后通过反相色谱法纯化，得到22mg的[2S，αR，2’R，α’R]-α-α’-[亚胺基双亚甲基]双[6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]甲酸盐(52％收率)。
LC-MS：m/z(ESI)406(MH+，100％)。Chiral HPLC：94％ee。
NMR：δH(400MHz；CD3OD)8.52(1H，s)，6.84-6.74(6H，m)，4.12-3.89(4H，m)，3.52-3.18(4H，m)，2.96-2.77(4H，m)，2.28-2.20(1H，m)，2.05-1.86(2H，m)，1.83-1.72(1H，m)。
实施例11
从(S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛开始，根据实施例1-10中所述的方法制备化合物[2R，αS，2’S，α’S]-α-α’-[亚胺基双亚甲基]双[6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇](l-NBV)。
实施例12
6-氟-2-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯的合成
在氮气下将1-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-丙-2-烯-1-醇(0.3g，1.90mmol)，碳酸氢钠(0.22g，2.58mmol)，2-溴-4-氟苯基乙酸酯(0.3g，1.29mmol)，乙酸钯(14mg，0.06mmol)和CYTOP 216，2，4，6-三氧基-1，3，5，7-四甲基-8-磷杂金刚烷(19mg，0.06mmol)悬浮在DMF(5ml)中。将反应混合物在120℃搅拌19小时，冷却到25℃，然后用乙酸乙酯(20ml)和去矿物质水(20ml)稀释。分液并且有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩到干燥。粗的反应混合物然后通过硅胶上的快速色谱法纯化(庚烷∶乙酸乙酯9∶1)，分离得到6-氟-2-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯，为浅黄色油状物(60mg，19％收率)。
NMR非对映体SR：δH(600MHz；CDCl3)6.76(1H，dt，Ar，JHF 8.9，J8.9，J 3.1)，6.67(1H，dd，Ar，J 8.5，JHF 4.5)，6.66(1H，dd，Ar，JHF 9.0，J 3.0)，6.40(1H，dd，CH＝，J 10.1，J 1.9)，5.91(1H，dd，CH＝，J 10.1，J 3.2，J 0.9)，4.72(1H，m，OCH，J 7.5，J 3.2，J1.8)，4.27(1H，m，OCH，J 7.5，J 6.2，J 4.9)，4.12(1H，dd，CH2O，J 8.8，J 6.2)，4.065(1H，dd，CH2O，J 8.8，J 4.9)，1.44(3H，s，CH3)，1.36(3H，s，CH3)。m/z(EI)250.10037(M+.C14H15FO3计算值250.100525)。
NMR非对映体RR：δH(400MHz；CDCl3)6.79(1H，dt，Ar，JHF 8.9，J 8.9，J 2.8)，6.76(1H，dd，Ar，J 8.8，JHF 4.8)，6.67(1H，dd，Ar，JHF8.8，J 2.8)，6.46(1H，dd，CH＝，J 10.0，J 1.8)，5.72(1H，dd，CH＝，J 10.0，J 3.6)，4.94(1H，m，OCH，J 5.4，J 3.6，J 1.8)，4.35(1H，m，OCH，J 6.5，J 5.4)，4.06(1H，dd，CH2O，J 8.8，J 6.4)，3.97(1H，dd，CH2O，J 8.8，J 6.4)，1.40(3H，s，CH3)，1.36(3H，s，CH3)。m/z(EI)250.10076(M+.C14H15FO3计算值250.100525)。
实施例13
6-氟-2-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯的合成
部分A：在氮气下将1-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-丙-2-烯-1-醇(5.0g，0.0316mol)，2-溴-4-氟苯酚(5.0g，0.0262mol)，碳酸钾(9.0g，0.0652mol)，乙酸钯(290mg，0.0013mol)和CYTOP 216，2，4，6-三氧基-1，3，5，7-四甲基-8-磷杂金刚烷(380mg，0.0013mol)加入到由THF(10ml)和去矿物质水(10ml)构成的溶剂混合物。将反应混合物在78℃搅拌14小时，冷却到25℃，然后用乙酸乙酯(50ml)和去矿物质水(40ml)稀释。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到9.18g的粗的反应混合物。在硅胶上色谱纯化(庚烷∶乙酸乙酯4∶1)得到未环化的二醇XIIa 4-氟-2-((E/Z)-3-羟基-3-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-丙-1-烯基)-苯酚(4.52g，64％收率，E/Z＝86/14，非对映体A/非对映体B＝60/40)和半缩醛(emiacetal)XIIIa 6-氟-3，4-二氢-2-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯-2-醇(1.60g，23％，非对映体A/非对映体B＝57/43)的混合物。
NMR反式二醇XIIa(E)：δH(400MHz；CDCl3)7.04-6.98(2H，m)，6.93-6.76(4H，m，Ar)，6.73-6.68(2H，m，Ar)，6.21-6.09(2H，m)，6.00-5.90(2H，b)，4.48-4.42(1H，b)，4.28-4.22(1H，b)，4.25-4.18(2H，m)，4.05-3.94(3H，m)，3.88-3.83(1H，m)，2.63(1H，s)，2.05(1H，s)，1.48(3H，s)，1.47(3H，s)，1.38(6H，s)；LC-MS：m/z(ESI)291.1(MNa+)。
NMR半缩醛XIIIa：δH(400MHz；CDCl3)6.84-6.74(6H，m，Ar)，4.29-4.25(1H，m)，4.21-4.10(4H，m)，3.9-3.85(1H，m)，3.40(1H，d，J 2)，3.16(1H，d，J 2)，3.13-3.00(2H，m)，2.73-2.65(2H，m)，2.11-2.03(1H，m)，1.89-1.83(1H，m)，1.78-1.69(2H，m)，1.55(3H，s)，1.51(3H，s)，1.47(3H，s)，1.42(3H，s)；m/z(EI)268.11135(M+.C14H17FO4计算值268.11109)。
部分B：使4-氟-2-((E/Z)-3-羟基-3-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-丙-1-烯基)-苯酚经过氯化锌环化步骤。
在氮气气氛下将氯化锌(0.85g，6.21mmol)和氯化锂(0.37g，8.73mmol)悬浮在甲苯中。使剧烈搅拌的浆状物回流并且通过共沸蒸馏分离水。向无水的甲苯混合物中加入催化剂四丁基氯化铵，随后加入4-氟-2-((E/Z)-3-羟基-3-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-丙-1-烯基)-苯酚(1.0g，3.73mmol)的甲苯(4.8g)溶液。在加热3小时之后，将非均相的反应混合物冷却到25℃，将固体残余物过滤并且用甲苯(5ml)洗涤。有机相在45℃减压浓缩到干燥，得到6-氟-2-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯(0.16g，17％)，为非对映体的64∶36混合物。
NMR非对映体SR：δH(600MHz；CDCl3)6.76(1H，dt，Ar，JHF 8.9，J8.9，J 3.1)，6.67(1H，dd，Ar，J 8.5，JHF 4.5)，6.66(1H，dd，Ar，JHF 9.0，J 3.0)，6.40(1H，dd，CH＝，J 10.1，J 1.9)，5.91(1H，dd，CH＝，J 10.1，J 3.2，J 0.9)，4.72(1H，m，OCH，J 7.5，J 3.2，J1.8)，4.27(1H，m，OCH，J 7.5，J 6.2，J 4.9)，4.12(1H，dd，CH2O，J 8.8，J 6.2)，4.065(1H，dd，CH2O，J 8.8，J 4.9)，1.44(3H，s，CH3)，1.36(3H，s，CH3)。m/z(EI)250.10037(M+.C14H15FO3计算值250.100525)。
NMR非对映体RR：δH(400MHz；CDCl3)6.79(1H，dt，Ar，JHF 8.9，J 8.9，J 2.8)，6.76(1H，dd，Ar，J 8.8，JHF 4.8)，6.67(1H，dd，Ar，JHF 8.8，J 2.8)，6.46(1H，dd，CH＝，J 10.0，J 1.8)，5.72(1H，dd，CH＝，J 10.0，J 3.6)，4.94(1H，m，OCH，J 5.4，J 3.6，J 1.8)，4.35(1H，m，OCH，J 6.5，J 5.4)，4.06(1H，dd，CH2O，J 8.8，J 6.4)，3.97(1H，dd，CH2O，J 8.8，J 6.4)，1.40(3H，s，CH3)，1.36(3H，s，CH3)。m/z(EI)250.10076(M+.C14H15FO3计算值250.100525)。
实施例14
6-氟-3，4-二氢-2-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2H-色
烯的合成
将6-氟-2-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯(50mg，0.18mmol，90.4％A)的75∶25非对映异构体混合物溶解于乙醇并且在氮气气氛下在25℃搅拌。将甲酸铵(60.5mg，0.96mmol)和10％炭载钯(50mg)加入到搅拌的溶液中并使反应混合物回流15小时。对反应混合物进行检查，显示起始原料完全转化。通过过滤除去固体并将滤液减压浓缩，得到6-氟-3，4-二氢-2-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯(40mg，0.115mmol，72.6％A，64％收率)，为非对映体的75∶25混合物。
NMR非对映异构体RR：δH(400MHz；CDCl3)6.81-6.72(3H，m，Ar)，4.32-4.28(1H，m)，4.10(1H，dd，J 7，7)，4.02(1H，dddd，J 11，6，2)，3.91(1H，dd，J 7，7)，2.91-2.72(2H，m)，1.96-1.74(2H，m)，1.46(3H，s)，1.413H，s)。
NMR非对映异构体SR：δH(400MHz；CDCl3)6.81-6.70(3H，m，Ar)，4.19(1H，dd，J 8，6)，4.14-4.10(1H，m)，4.06(1H，dd，J 8，5)，3.88(1H，ddd，J 10，7，2.3)，2.88-2.72(2H，m)，2.26-2.18(1H，m)，1.83-1.73(1H，m)，1.45(3H，s)，1.39(3H，s)；m/z(EI)252.1139(M+.C14H17FO3计算值252.1157)。
实施例15
(R)-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)-乙烷-1，2-二醇的合成
将6-氟-3，4-二氢-2-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯(40mg，0.16mmol，非对映体比例75∶25)溶解于乙酸(2ml)和去矿物质水(0.7ml)中。将反应混合物剧烈搅拌并且加热到65℃。在65℃下3小时之后，将反应混合物冷却到25℃。然后将溶液在35℃真空浓缩，得到(R)-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)-乙烷-1，2-二醇，为vetrous oil(89％收率，非对映体比例73∶27)。
NMR非对映体RR：δH(400MHz；CDCl3)6.82-6.73(3H，m)，4.10-4.03(1H，m)，3.89-3.75(3H，m)，2.93-2.74(2H，m)，2.65(1H，b)，2.10(1H，b)，2.04-1.90(2H，m)。
NMR非对映体SR：δH(400MHz；CDCl3)6.83-6.69(3H，m，Ar)，4.05-3.98(1H，m)，3.90-3.80(3H，m)，2.91-2.74(2H，m)，2.18-2.11(1H，m)，1.91-1.81(1H，m)。Chiral HPLC：ee 78％。
Claims (22)
1.制备下式的d-NBV的方法，
所述方法包括：
a)使下式的2，2-二甲基-1，3二氧戊环-4-甲醛
与乙烯基格氏试剂反应，得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式IIa的化合物，
b)使上述的式IIa的化合物与2-溴-4-氟苯酚反应，得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式IIIa的化合物，
c)使上述式IIIa的化合物与下式的有机硼烷化合物反应，
其中每个Y为二异戊基基团、异丙基-异戊二烯基基团、环己基基团、异松蒎基基团和2，3-二甲基-2-丁基基团；
或者两个Y与它们所连接的硼原子合起来形成硼杂双环[3.3.1]壬烷-9-基基团或下式的残基：
得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式IVa的化合物，
其中
Y如上述定义的；
d)将上述的式IVa的化合物环化，得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式Va的化合物，
并且，如果期望，将式Va(S，R+R，R)的化合物分离为单独的非对映体Va(S，R)和单独的非对映体Va(R，R)；
e)将式Va(S，R+R，R)的非对映异构体混合物水解，或者做为选择，将非对映体Va(S，R)和非对映体Va(RR)分别水解，得到相应的式VIa(S，R+R，R)的非对映异构体混合物，
或者，分别地得到非对映体VIa(S，R)
和非对映体VIa(RR)，
f)使式VIa(S，R+R，R)的非对映异构体混合物与能够引入好的离去基团的反应物反应，或者作为选择使非对映体VIa(S，R)和非对映体VIa(R，R)分别地与能够引入好的离去基团的反应物反应，得到相应的式VIIa(S，R+R，R)的非对映异构体混合物，
或者，分别地得到非对映体VIIa(S，R)
和非对映体VIIa(R，R)，
其中
L是甲苯磺酰基或甲磺酰基；
g)使式VIIa(S，R+R，R)的非对映异构体混合物与碱反应，或者作为选择，使非对映体VIIa(S，R)和非对映体VIIa(R，R)分别地与碱反应，得到相应的式VIIIa(S，R+R，R)的非对映异构体混合物，
或者，分别地得到非对映体VIIa(S，R)
和非对映体VIIIa(R，R)，
并且在适合情况中将式VIIIa(S，R+R，R)的非对映异构体混合物分离为单独的非对映体VIIIa(S，R)和单独的非对映体VIIIa(R，R)；
h)使式VIIIa(S，R)的化合物或式VIIIa(R，R)的化合物分别地与保护的H2N-P胺反应，其中P为氮保护基，得到式IXa(S，R)的化合物或式IXa(R，R)的化合物，
i)使式IXa(S，R)的化合物或式IXa(R，R)的化合物分别地与式VIIIa(R，R)的化合物或化合物VIIIa(S，R)反应，得到式Xa(S，R，R，R)的化合物或化合物Xa(R，R，R，S)，式Xa(S，R，R，R)的化合物是与化合物Xa(R，R，R，S)相同的立体异构体，是因为在化合物Xa的结构中存在有包含氮原子的对称轴，
即
j)将式Xa的化合物脱保护，得到上述式IA的d-NBV；
k)并且如果期望，使式IA的化合物成盐。
2.制备下式的1-NBV的方法，
所述方法包括：
1)使下式的2，2-二甲基-1，3二氧戊环-4-甲醛
与乙烯基格氏试剂反应，得到非对映异构体混合物(R，S+S，S)形式的式IIb的化合物，
m)使上述的式IIb的化合物与2-溴-4-氟苯酚反应，得到非对映异构体混合物(R，S+S，S)形式的式IIIb的化合物，
n)使上述式IIIb的化合物与下式的有机硼烷化合物反应，
其中Y如上述定义的；得到非对映异构体混合物(R，S+S，S)形式的式IVb的化合物，
其中Y如上述定义的；
o)将上述的式IVb的化合物环化，得到非对映异构体混合物(R，S+S，S)形式的式Vb的化合物，
并且，如果期望，将式Vb(R，S+S，S)的化合物分离为单独的非对映体Vb(R，S)和单独的非对映体Vb(S，S)；
p)将式Vb(R，S+S，S)的非对映异构体混合物水解，或者做为选择，将非对映体Vb(R，S)和非对映体Vb(S，S)分别水解，得到相应的式VIb(R，S+S，S)的非对映异构体混合物，
或者，分别地得到非对映体VIb(R，S)
和非对映体VIb(S，S)
q)使式VIb(R，S+S，S)的非对映异构体混合物与能够引入好的离去基团的反应物反应，或者做为选择，使非对映体VIb(R，S)和非对映体VIb(S，S)分别地与能够引入好的离去基团的反应物反应，得到相应的式VIIb(R，S+S，S)的非对映异构体混合物，
或者，分别地得到非对映体VIIb(R，S)
和非对映体VIIb(S，S)，
其中
L如上述定义的，
r)使式VIIb(R，S+S，S)的非对映异构体混合物与碱反应，或者做为选择，使非对映体VIIb(R，S)和非对映体VIIb(S，S)分别地与碱反应，得到相应的式VIIIb(R，S+S，S)的非对映异构体混合物，
或者，分别地得到非对映体VIIb(R，S)
和非对映体VIIb(S，S)，
并且在适合情况中将式VIIIb(R，S+S，S)的非对映异构体混合物分离为单独的非对映体VIIIb(R，S)和单独的非对映体VIIIb(S，S)；
s)使式VIIIb(R，S)的化合物或式VIIIb(S，S)的化合物分别地与保护的H2N-P胺反应，其中P为氮保护基，得到式IXb(R，S)的化合物，
或式IXb(S，S)的化合物，
t)使式IXb(R，S)的化合物或式IXb(S，S)的化合物分别地与式VIIIb(S，S)的化合物或化合物VIIIb(R，S)反应，得到式Xb(R，S，S，S)的化合物或化合物Xb(S，S，S，R)，式Xb(R，S，S，S)的化合物是与化合物Xb(S，S，S，R)相同的立体异构体，是因为在化合物Xb的结构中存在有包含氮原子的对称轴
即
u)将式Xb的化合物脱保护，得到上述式IB的1-NBV；
v)并且如果期望，使式IB的化合物成盐。
3.制备式IA的d-NBV的方法，所述方法包括从a)到d)的反应步骤，得到下式的化合物，
为非对映异构体混合物(S，R+RR)的形式，以及任选地将所述式Va(R，S+S，S)的化合物分离为单独的非对映体Va(R，S)和单独的非对映体Va(S，S)。
4.制备式IB的1-NBV的方法，所述方法包括从1)到o)的反应步骤，得到下式的化合物，
为非对映异构体混合物(S，R+RR)的形式，以及任选地将所述式Vb(R，S+S，S)的化合物分离为单独的非对映体Vb(R，S)和单独的非对映体Vb(S，S)。
5.权利要求1到4的方法，其中步骤a/1是通过使式Ia或Ib的化合物与乙烯基溴化镁或乙烯基氯化镁反应进行的，得到非对映异构体混合物形式的式IIa或IIb的化合物。
6.权利要求1到4的方法，其中步骤b/m是通过使式IIa或IIb的化合物与2-溴-4-氟苯酚在膦和偶氮化合物(aza compound)的存在下在Mitsunobu条件下反应进行的，得到非对映异构体混合物形式的式IIIa或IIIb的化合物。
7.权利要求6的方法，其中所述膦是三苯膦或三-正丁基膦。
8.权利要求6的方法，其中所述偶氮化合物(aza compound)选自DIAD、DEAD和ADDP。
9.权利要求1到4的方法，其中步骤c/n是通过使式IIIa或IIIb的化合物与9-硼杂双环[3.3.1]壬烷反应进行的，得到非对映异构体混合物形式的式IVa或IVb的化合物。
10.权利要求1到4的方法，其中步骤d/o是通过使式IVa或IVb的化合物在B-烷基Suzuki条件下在钯催化剂的存在下与碱反应进行的，得到非对映异构体混合物形式的式Va或Vb的化合物。
11.权利要求10的方法，另外包括将非对映异构体混合物形式的式Va或Vb的化合物分离为单独的非对映体Va(S，R)或Vb(S，R)和单独的非对映体Va(R，R)或Vb(R，R)。
12.权利要求10的方法，其中所述碱为无机碱或胺。
13.权利要求10的方法，其中所述钯催化剂为无配体的钯催化剂或钯配合物催化剂。
14.权利要求10的方法，其中催化剂的量为约0.01到10mol％。
15.制备下式的d-NBV的方法，
所述方法包括：
a)使下式的2，2-二甲基-1，3二氧戊环-4-甲醛
与乙烯基格氏试剂反应，得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式IIa的化合物，
w)使上述的式IIa的化合物通过钯催化的C-C偶联反应与2-溴-4-氟苯酚或2-溴-4-氟苯基乙酸酯反应，得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式XIa的化合物，
x)将上述的式XIa的化合物还原，得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式Va的化合物，并且如果期望，将式Va(R，S+S，S)的化合物分离为单独的非对映体Va(R，S)和单独的非对映体Va(S，S)。
16.制备下式的1-NBV的方法，
所述方法包括：
1)使下式的2，2-二甲基-1，3二氧戊环-4-甲醛
与乙烯基格氏试剂反应，得到非对映异构体混合物(R，S+S，S)形式的式IIb的化合物，
y)使上述的式IIb的化合物通过钯催化的C-C偶联反应与2-溴-4-氟苯酚或2-溴-4-氟苯基乙酸酯反应，得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式XIb的化合物，
z)将上述的式XIb的化合物还原，得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式Vb的化合物，并且如果期望，将式Vb(R，S+S，S)的化合物分离为单独的非对映体Vb(R，S)和单独的非对映体Vb(S，S)。
17.权利要求15或16的方法，其中步骤w/y是通过使式IIa或IIb的化合物在Heck C-C偶联条件下、在钯催化剂的存在下与2-溴-4-氟苯酚或2-溴-4-氟苯基乙酸酯在碱性条件下反应进行的。
18.权利要求15或16的方法，其中步骤x/z是在催化氢转移还原条件下进行的。
19.下式的化合物：
(S)-4-(1-((R，S)-2-溴-4-氟苯氧基)-烯丙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环；
(R)-4-(1-((R，S)-2-溴-4-氟苯氧基)-烯丙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环；
(R)-2-(苄基氨基)-1-((S)-6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)乙醇；
(S)-4-(1-((R，S)-2-溴-4-氟苯氧基)-3-(硼杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-丙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环；
(R)-4-(1-((R，S)-2-溴-4-氟苯氧基)-3-(硼杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-丙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环；
(S，R)-4-氟-2-((E/Z)-3-羟基-3-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)丙-1-烯基)苯酚；
(S，R)-4-氟-2-((E/Z)-3-羟基-3-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)丙-1-烯基)苯酚；
(S，R)-6-氟-3，4-二氢-2-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯-2-醇；
(S，R)-6-氟-3，4-二氢-2-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯-2-醇。
20.(±)[R*，S*，S*，S*]-α-α’-[亚胺基双亚甲基]双[6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]甲酸盐。
21.[2S，αR，2’R，α’R]-α-α’-[亚胺基双亚甲基]双[6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]甲酸盐。
22.[2R，αS，2’S，α’S]-α-α’-[亚胺基双亚甲基]双[6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]甲酸盐。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06124837 | 2006-11-27 | ||
| EP06124837.3 | 2006-11-27 | ||
| PCT/EP2007/010185 WO2008064827A2 (en) | 2006-11-27 | 2007-11-23 | Process for preparing nebivolol |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210566913.0A Division CN103087028B (zh) | 2006-11-27 | 2007-11-23 | 制备奈必洛尔的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101553485A true CN101553485A (zh) | 2009-10-07 |
| CN101553485B CN101553485B (zh) | 2013-02-06 |
Family
ID=39149443
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210566913.0A Active CN103087028B (zh) | 2006-11-27 | 2007-11-23 | 制备奈必洛尔的方法 |
| CN2007800441591A Active CN101553485B (zh) | 2006-11-27 | 2007-11-23 | 制备奈必洛尔的方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210566913.0A Active CN103087028B (zh) | 2006-11-27 | 2007-11-23 | 制备奈必洛尔的方法 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7999124B2 (zh) |
| EP (2) | EP2228374B1 (zh) |
| JP (2) | JP5259612B2 (zh) |
| CN (2) | CN103087028B (zh) |
| AT (1) | ATE473224T1 (zh) |
| AU (1) | AU2007324896B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0719281B8 (zh) |
| CA (2) | CA2667919C (zh) |
| DE (1) | DE602007007666D1 (zh) |
| ES (2) | ES2426399T3 (zh) |
| HR (2) | HRP20100420T1 (zh) |
| IL (2) | IL198555A (zh) |
| PL (2) | PL2228374T3 (zh) |
| PT (1) | PT2228374E (zh) |
| SI (2) | SI2228374T1 (zh) |
| WO (1) | WO2008064827A2 (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102311418A (zh) * | 2010-06-29 | 2012-01-11 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种苯并二氢吡喃类化合物的制备方法 |
| CN102344431A (zh) * | 2010-08-05 | 2012-02-08 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种制备奈必洛尔盐酸盐的方法 |
| CN103228640A (zh) * | 2010-11-30 | 2013-07-31 | 马纳里尼国际运转卢森堡股份公司 | 奈必洛尔的制备过程 |
| WO2016183809A1 (zh) * | 2015-05-19 | 2016-11-24 | 浙江奥翔药业股份有限公司 | 奈必洛尔的合成方法及其中间体化合物 |
| CN114929680A (zh) * | 2019-11-19 | 2022-08-19 | 印度鲁宾有限公司 | 制备苯并二氢吡喃化合物的方法 |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2163551B1 (en) | 2008-09-08 | 2011-11-16 | Cadila Pharmaceuticals Ltd. | An improved process for the preparation of nebivolol hydrochloride |
| IT1392067B1 (it) * | 2008-10-31 | 2012-02-09 | Zach System Spa | Processo di preparazione di nebivololo |
| IT1395354B1 (it) * | 2009-07-23 | 2012-09-14 | Zach System Spa | Processo di preparazione di nebivololo |
| DE102010005953A1 (de) * | 2010-01-27 | 2011-07-28 | Corden PharmaChem GmbH, 68305 | Verfahren zur Herstellung von Nebivolol |
| IT1397962B1 (it) | 2010-02-11 | 2013-02-04 | Menarini Int Operations Lu Sa | Processo per la preparazione del nebivololo. |
| WO2011132140A2 (en) * | 2010-04-20 | 2011-10-27 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Process for the conversion of (2r)-6-fluoro-2-[(2s)-oxiran-2-yl]-3,4-dihydro-2h-chromene to (2r)-6-fluoro-2-[(2r)-oxiran-2-yl]-3,4-dihydro-2h-chromene |
| CN102311417B (zh) * | 2010-06-29 | 2013-09-18 | 成都弘达药业有限公司 | 一种苯并二氢吡喃类化合物的制备方法 |
| CN102180855B (zh) * | 2011-03-01 | 2015-11-25 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种奈必洛尔中间体的提纯方法 |
| ITRM20110418A1 (it) * | 2011-08-02 | 2013-02-03 | Menarini Int Operations Lu Sa | Processo per la preparazione di epossidi quali intermedi per la sintesi del nebivololo. |
| EP2907810A1 (en) | 2014-02-14 | 2015-08-19 | Corden Pharma International GmbH | A new method for producing nebivolol hydrochloride of high purity |
| EP2907809B1 (en) | 2014-02-14 | 2018-08-22 | Corden Pharma International GmbH | Base-free process for the preparation of ketone intermediates usable for manufacture of nebivolol |
| DE102014107132A1 (de) | 2014-05-20 | 2015-11-26 | Corden Pharma International Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Epoxiden die in der Herstellung von Nebivolol und dessen Derivaten einsetzbar sind |
| GB201506691D0 (en) | 2015-04-20 | 2015-06-03 | Greif Int Holding Bv | Closure caps |
| JP6921913B2 (ja) * | 2015-05-19 | 2021-08-18 | チョーチアン オウスン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ネビボロールの合成方法及びその中間化合物 |
| JP7302870B2 (ja) | 2019-12-24 | 2023-07-04 | 株式会社サンセイアールアンドディ | 遊技機 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1337429C (en) | 1983-12-05 | 1995-10-24 | Guy Rosalia Eugene Van Lommen | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
| CA1337432C (en) * | 1988-03-23 | 1995-10-24 | Raymond M. Xhonneux | Method of lowering the blood pressure |
| US8225408B2 (en) * | 1997-11-06 | 2012-07-17 | Finjan, Inc. | Method and system for adaptive rule-based content scanners |
| HU227236B1 (en) | 2002-11-06 | 2010-12-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | New process for the production of racemic and the pure [2s[2r*[r[r*]]]]-and [2r[2s*[s[s*]]]]-enantiomers of nebivolol |
| RU2378272C2 (ru) | 2004-07-30 | 2010-01-10 | Торрент Фармасьютикалз Лимитед | Небиволол и его фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтические композиции небиволола |
| ATE465157T1 (de) * | 2004-08-11 | 2010-05-15 | Hetero Drugs Ltd | Neues verfahren zur herstellung von nebivololzwischenprodukten |
| CN1279035C (zh) | 2004-08-30 | 2006-10-11 | 中国科学院理化技术研究所 | 光学对映体6－氟－3，4－二氢－2h－1－苯骈吡喃－2－羧酸及6－氟－3，4－二氢－2h－1－苯骈吡喃－2－羧酸酯的合成方法 |
| JP2008528626A (ja) * | 2005-01-31 | 2008-07-31 | マイラン ラボラトリーズ インク． | ヒドロキシル化されたネビボロールを含む薬学的組成物 |
| US7560575B2 (en) * | 2005-12-28 | 2009-07-14 | Acino Pharma Ag | Process for preparation of racemic Nebivolol |
-
2007
- 2007-11-23 PL PL10162649T patent/PL2228374T3/pl unknown
- 2007-11-23 CN CN201210566913.0A patent/CN103087028B/zh active Active
- 2007-11-23 EP EP10162649.7A patent/EP2228374B1/en active Active
- 2007-11-23 AT AT07846785T patent/ATE473224T1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-11-23 EP EP07846785A patent/EP2099790B1/en active Active
- 2007-11-23 US US12/515,375 patent/US7999124B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-23 CA CA2667919A patent/CA2667919C/en active Active
- 2007-11-23 PT PT101626497T patent/PT2228374E/pt unknown
- 2007-11-23 ES ES10162649T patent/ES2426399T3/es active Active
- 2007-11-23 DE DE602007007666T patent/DE602007007666D1/de active Active
- 2007-11-23 SI SI200731290T patent/SI2228374T1/sl unknown
- 2007-11-23 PL PL07846785T patent/PL2099790T3/pl unknown
- 2007-11-23 BR BRPI0719281A patent/BRPI0719281B8/pt active IP Right Grant
- 2007-11-23 SI SI200730293T patent/SI2099790T1/sl unknown
- 2007-11-23 CA CA2835833A patent/CA2835833C/en active Active
- 2007-11-23 WO PCT/EP2007/010185 patent/WO2008064827A2/en active Application Filing
- 2007-11-23 AU AU2007324896A patent/AU2007324896B2/en active Active
- 2007-11-23 ES ES07846785T patent/ES2346371T3/es active Active
- 2007-11-23 CN CN2007800441591A patent/CN101553485B/zh active Active
- 2007-11-23 JP JP2009537552A patent/JP5259612B2/ja active Active
-
2009
- 2009-05-04 IL IL198555A patent/IL198555A/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-07-29 HR HR20100420T patent/HRP20100420T1/hr unknown
-
2011
- 2011-04-29 US US13/097,453 patent/US8258323B2/en active Active
-
2012
- 2012-11-01 IL IL222787A patent/IL222787A/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-03-04 JP JP2013041640A patent/JP5735025B2/ja active Active
- 2013-08-16 HR HRP20130774TT patent/HRP20130774T1/hr unknown
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102311418A (zh) * | 2010-06-29 | 2012-01-11 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种苯并二氢吡喃类化合物的制备方法 |
| CN102311418B (zh) * | 2010-06-29 | 2013-12-25 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种苯并二氢吡喃类化合物的制备方法 |
| CN102344431A (zh) * | 2010-08-05 | 2012-02-08 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种制备奈必洛尔盐酸盐的方法 |
| CN102344431B (zh) * | 2010-08-05 | 2014-03-26 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种制备奈必洛尔盐酸盐的方法 |
| CN103228640A (zh) * | 2010-11-30 | 2013-07-31 | 马纳里尼国际运转卢森堡股份公司 | 奈必洛尔的制备过程 |
| CN103228640B (zh) * | 2010-11-30 | 2015-08-26 | 马纳里尼国际运转卢森堡股份公司 | 奈必洛尔的制备过程 |
| WO2016183809A1 (zh) * | 2015-05-19 | 2016-11-24 | 浙江奥翔药业股份有限公司 | 奈必洛尔的合成方法及其中间体化合物 |
| CN107531662A (zh) * | 2015-05-19 | 2018-01-02 | 浙江奥翔药业股份有限公司 | 奈必洛尔的合成方法及其中间体化合物 |
| KR20180004810A (ko) * | 2015-05-19 | 2018-01-12 | 저장 아우선 파마슈티칼 씨오., 엘티디. | 네비볼롤 합성방법 및 그의 중간 화합물 |
| US10526304B2 (en) | 2015-05-19 | 2020-01-07 | Zhejiang Ausun Pharmaceutical Co., Ltd. | Nebivolol synthesis method and intermediate compound thereof |
| US11142512B2 (en) | 2015-05-19 | 2021-10-12 | Zhejiang Ausun Pharmaceutical Co., Ltd. | Nebivolol synthesis method and intermediate compound thereof |
| KR102529680B1 (ko) | 2015-05-19 | 2023-05-09 | 저장 아우선 파마슈티칼 씨오., 엘티디. | 네비볼롤 합성방법 및 그의 중간 화합물 |
| CN114929680A (zh) * | 2019-11-19 | 2022-08-19 | 印度鲁宾有限公司 | 制备苯并二氢吡喃化合物的方法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101553485B (zh) | 制备奈必洛尔的方法 | |
| CN108341828B (zh) | 用于制备艾日布林的方法及其中间体 | |
| OA11456A (en) | Benzopyran and related LTB4 antagonists. | |
| CN111848374A (zh) | 一种棉酚、其衍生物的制备方法及其中间体 | |
| CN102344431B (zh) | 一种制备奈必洛尔盐酸盐的方法 | |
| CN104650022A (zh) | 奈必洛尔的合成方法及其中间体化合物 | |
| CN102180886A (zh) | 加兰他敏不对称催化合成方法 | |
| CN114502560A (zh) | 一种新型中间体及其制备方法和应用 | |
| CN107531662B (zh) | 奈必洛尔的合成方法及其中间体化合物 | |
| Andreu et al. | Syntheses of dopaminergic 1-cyclohexylmethyl-7, 8-dioxygenated tetrahydroisoquinolines by selective heterogeneous tandem hydrogenation | |
| WO2003031428A1 (en) | Stereospecific process for the synthesis of 2-yl chroman derivatives | |
| CN114105875B (zh) | 一种吗啡衍生物二氢埃托啡的合成方法 | |
| CN109575075B (zh) | 一种制备喹啉酮生物碱的中间体 | |
| CN113956263B (zh) | 一种吗啡衍生物丁丙诺啡的合成方法 | |
| CN112939848B (zh) | 一种布比卡因及其中间体(s)-2-哌啶甲酸的制备方法 | |
| CN111393258B (zh) | 一种合成四氢萘-2-醇衍生物类化合物的方法 | |
| WO2002060888A1 (en) | Processes for preparing chromanylbenzoic acids | |
| CN102625792A (zh) | 用于生产被取代的富电子二苯乙炔的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20170505 Address after: Valdagno Patentee after: F.I.S.- Philippines Bolley better Italy synthetic fabrics Co. Ltd. Address before: Milan Italy Patentee before: ZACH System S. P. A. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |