ES2426399T3 - Formiato de nebivolol - Google Patents
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Abstract
(±)-Formiato de [2R*,α*,2'S*,α'S*]-α,α'-[iminobismetileno]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol].
Description
Formiato de nebivolol 5 La presente invención se refiere a un proceso para preparación de [2S[2R[R[R]]]]α,α'-[imino-bis(metileno)]bis[6fluoro-cromano-2-metanol] (al que se hace referencia también en lo sucesivo como d-NBV) de fórmula (IA)
y su enantiómero [2R[2S[S[S]]]] (al que se hace referencia también en lo sucesivo como l-NBV) de fórmula (IB)
10
especialmente a las sales formiato de estos compuestos útiles como compuestos intermedios en el proceso. El nebivolol (al que se hace referencia también en lo sucesivo como NBV), una mixtura de cantidades iguales de los
15 dos enantiómeros anteriores, se caracteriza por propiedades bloqueadoras β-adrenérgicas y es útil para el tratamiento de la hipertensión esencial. El nebivolol tiene propiedades básicas y puede convertirse en sus formas de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptables por tratamiento con ácidos apropiados. La sal de adición de ácido hidrocloruro es el producto comercializado.
20 Es bien conocido en la técnica que la síntesis de estructuras moleculares de α,α'-[imino-bis(metileno)]bis[cromano-2metanol] es desafiante para las personas expertas, debido a que los 4 átomos de carbono asimétricos producen una mixtura de 16 estereoisómeros (en el caso de sustitución asimétrica) o una mixtura de 10 estereoisómeros (en el caso de sustitución simétrica). Como es evidente por la presencia de la simetría topológica en la estructura del α,α'[imino-bis(metileno)]bis[6-fluoro-cromano-2-metanol], pueden generarse 10 estereoisómeros.
25 La solicitud de patente europea EP 145067 describe métodos para la preparación de α,α'-[iminobis(metileno)]bis[cromano-2-metanol] sustituidos que incluyen los derivados 6,6'-bisfluoro, que comprende reducir ácido cromano-2-carboxílico al aldehído correspondiente y transformar luego el aldehído en el oxirano correspondiente como una mixtura de estereoisómeros (R,S), (S,R), (R,R) y (S,S). Los estereoisómeros de oxirano,
30 separados por cromatografía en columna en oxirano (R,S) y (S,R) racémico y oxirano (R,R) y (S,S) racémico, representan los compuestos intermedios fundamentales del proceso. La solicitud de patente europea EP 334429 describe el mismo proceso de síntesis consignado en EP 145067 y está dirigida particularmente a la preparación del isómero (R,S,S,S) (l-NBV).
35 La existencia de los 4 centros estereogénicos indujo a las personas expertas hacia la exploración de métodos estereoselectivos para preparación del l-NBV y el d-NBV. Por ejemplo, Johannes C.W. et al. (J. Am. Chem. Soc., 120, 8340-8347, 1998) y Chandrasekhar S, et al. (Tetrahedron 56, 6339-6344, 2000) describen preparaciones enantioselectivas totales de d-NBV; An-Guang Yu et al. (Synlett, 9, 1465-1467, 2005) ilustran un método para la
40 construcción de compuestos intermedios de cromano quirales, y Yang, Yun-Xu et al. (Chinese Journal of Organic Chemistry, 25 (2), 201-203, 2005 y la solicitud de patente China CN 1.629.154) muestran la síntesis y resolución de compuestos intermedios de ácidos de 6-fluorocromano-carboxílicos (R) y (S) útiles para síntesis de d-NBV y l-NBV. Enfoques de síntesis total alternativos adicionales para la preparación de NBV pueden encontrarse en las solicitudes
45 de patente internacional siguientes: WO 2004/041805, WO 2006/016376 y WO 2006/025070. Se ha encontrado ahora una síntesis eficiente alternativa de l-NBV y d-NBV partiendo de materias primas económicas disponibles comercialmente o que pueden obtenerse con facilidad.
50 El proceso para la preparación de d-NBV de fórmula
comprende: a) hacer reaccionar 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carbaldehído de fórmula
5 con un reactivo vinílico de Grignard, para obtener un compuesto de fórmula IIa en la forma de mixtura de diastereoisómeros (S,R+R,R)
10 b) hacer reaccionar el compuesto anterior de fórmula IIa con 2-bromo-4-fluorofenol para obtener un compuesto de fórmula IIIa en forma de mixtura de diastereoisómeros (S,R+R,R)
15 c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IIIa anterior con un compuesto de organoborano de fórmula
en donde cada Y es un grupo siamilo, un grupo isopropil-prenilo, un grupo ciclohexilo, un grupo isopinocanfeílo y un grupo texilo; 20 o ambos Y considerados junto con el átomo de boro al cual están unidos los mismos forman un grupo borabiciclo[3.3.1]-9-ilo o un residuo de fórmula:
para obtener un compuesto de fórmula IVa en la forma de una mixtura de diastereoisómeros (S,R+R,R)
en donde 5 Y es como se define arriba; d) ciclar el compuesto anterior de fórmula IVa para obtener un compuesto de fórmula Va en la forma de una mixtura de diastereoisómeros (S,R+R,R)
y, si se desea, separar el compuesto Va (S,R+R,R) en el diastereoisómero simple Va (S,R) y el diastereoisómero 10 simple Va (R,R); e) hidrolizar la mixtura de diastereoisómeros de fórmula Va (S,R+R,R) o, alternativamente, hidrolizar por separado el diastereoisómero Va (S,R) y el diastereoisómero Va (R,R) para obtener la mixtura de diastereoisómeros correspondiente de fórmula VIa (S,R+R,R)
15 o, independientemente, el diastereoisómero VIa (S,R)
el diastereoisómero VIa (R,R)
20 f) hacer reaccionar la mixtura de diastereoisómeros de fórmula VIa (S,R+R,R) o, alternativamente, hacer reaccionar por separado el diastereoisómero VIa (S,R) y el diastereoisómero VIa (R,R) con una sustancia reaccionante para introducir un grupo lábil satisfactorio a fin de obtener la mixtura de diastereoisómeros correspondiente de fórmula VIIa (S,R+R,R)
o, independientemente, el diastereoisómero VIIa (S,R)
y el diastereoisómero VIIa (R,R)
5
en donde L es tosilo o mesilo; g) hacer reaccionar la mixtura de diastereoisómeros de fórmula VIIa (S,R+R,R) o, alternativamente, hacer reaccionar por separado el diastereoisómero VIIa (S,R) y el diastereoisómero VIIa (R,R) con una base para obtener la mixtura
10 de diastereoisómeros correspondiente de fórmula VIIIa (S,R+R,R)
o, independientemente, el diastereoisómero VIIIa (S,R)
15 y el diastereoisómero VIIIa (R,R)
y separadamente, en su caso, la mixtura de diastereoisómeros de fórmula VIIIa (S,R+R,R) en el diastereoisómero
20 VIIIa (S,R) simple y el diastereoisómero VIIIa (R,R) simple; h) hacer reaccionar por separado el compuesto de fórmula VIIIa (S,R) o el compuesto de fórmula VIIIa (R,R) con una amina protegida H2N-P en donde P es un grupo protector de nitrógeno, para obtener un compuesto de fórmula IXa (S,R) o un compuesto de fórmula IXa (R,R)
i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IXa (S,R) o el compuesto de fórmula IXa (R,R) con un compuesto de
5 0fórmula VIIIa (R,R) o un compuesto VIIIa (S,R) respectivamente, para obtener un compuesto de fórmula Xa (S,R,R,R) o un compuesto Xa (R,R,R,S), siendo el compuesto de fórmula Xa (S,R,R,R) el mismo estereoisómero del compuesto Xa (R,R,R,S), debido a la presencia en la estructura del compuesto Xa de un eje de simetría que contiene el átomo de nitrógeno, es decir
10
j) desproteger el compuesto de fórmula Xa para dar d-NBV de la fórmula IA anterior; 15 k) y, en caso deseado, salificar el compuesto de fórmula IA. El proceso para preparación de l-NBV de fórmula
comprende: 20 l) hacer reaccionar 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carbaldehído de fórmula
con un reactivo vinílico de Grignard, para obtener un compuesto de fórmula IIb en la forma de mixtura de diastereoisómeros (R,S+S,S)
m) hacer reaccionar el compuesto anterior de fórmula IIb con 2-bromo-4-fluorofenol para dar un compuesto de fórmula IIIb en forma de mixtura de diastereoisómeros (R,S+S,S)
5
n) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula IIIb anterior con un compuesto de organoborano de fórmula
10 en donde Y es como se define arriba; para obtener un compuesto de fórmula IVb en la forma de mixtura de diastereoisómero (R,R+S,S)
en donde Y es como se define arriba; 15 o) ciclar el compuesto anterior de fórmula IVb para obtener un compuesto de fórmula Vb en la forma de una mixtura de diastereoisómeros (R,S+S,S)
y, si se desea, separar el compuesto de fórmula Vb (R,S+S,S) en el diastereoisómero Vb (R,S) simple y el
20 diastereoisómero Vb (S,S) simple; p) hidrolizar la mixtura de diastereoisómeros de fórmula Vb (R,S+S,S) o, alternativamente, hidrolizar por separado el diastereoisómero Vb (R,S) y el diastereoisómero Vb (S,S) para obtener la mixtura de diastereoisómeros correspondiente de fórmula VIb (R,S+S,S)
o, independientemente, el diastereoisómero VIb (R,S)
5
y el diastereoisómero VIb (S,S)
q) hacer reaccionar la mixtura de diastereoisómeros de fórmula VIb (R,S+S,S) o, alternativamente, hacer reaccionar
10 por separado el diastereoisómero VIb (R,S) y el diastereoisómero VIb (S,S) con una sustancia reaccionante capaz de introducir un grupo lábil satisfactorio, para obtener la mixtura de diastereoisómeros correspondiente de fórmula VIIb (R,S+S,S)
15 o, independientemente, el diastereoisómero VIIb (R,S)
y el diastereoisómero VIIb (S,S)
20
en donde
L es como se define arriba
r) hacer reaccionar la mixtura de diastereoisómeros de fórmula VIIb (R,S+S,S) o, alternativamente, hacer reaccionar 25 por separado el diastereoisómero VIIb (R,S) y el diastereoisómero VIIb (S,S) con una base para dar la mixtura de diastereoisómeros correspondiente de fórmula VIIIb (R,S+S,S) 8
o, independientemente, el diastereoisómero VIIb (R,S)
y el diastereoisómero VIIIb (S,S)
5 y separar, si es el caso, la mixtura de diastereoisómeros de fórmula VIIIb (R,S+S,S) en el diastereoisómero simple VIIIb (R,S) y el diastereoisómero simple VIIIb (S,S) s) hacer reaccionar por separado el compuesto de fórmula VIIIb (R,S) o el compuesto de fórmula VIIIb (S,S) con una 10 amina protegida H2N-P en donde P es un grupo protector de nitrógeno, para dar un compuesto de fórmula IXb (R,S)
o compuesto de fórmula IXb (S,S)
t) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IXb (R,S) o el compuesto de fórmula IXb (S,S) con un compuesto de
15 fórmula VIIIb (S,S) o un compuesto VIIIb (R,S) respectivamente, para obtener un compuesto de fórmula Xb (R,S,S,S) o un compuesto Xb (S,S,S,R), siendo el compuesto de fórmula Xb (R,S,S,S) el mismo estereoisómero del compuesto Xb (S,S,S,R), debido a la presencia en la estructura del compuesto Xb de un eje de simetría que contiene el átomo de nitrógeno, es decir
20
u) desproteger el compuesto de fórmula Xb para dar l-NBV de la fórmula anterior IB; v) y, en caso deseado, salificar el compuesto de fórmula IB. Alternativamente, los compuestos de fórmula Va y Vb en la forma de mixtura de diastereoisómeros o diastereoisómeros simples, compuestos intermedios fundamentales en la síntesis de d-NBV y l-NBV, se pueden obtener por la vía de una reacción intermolecular de Heck entre un compuesto de fórmula IIa o IIb y 2-bromo-4fluorofenol o un derivado del mismo, seguido por reducción al núcleo de cromano. Este proceso para preparación de d-NBV de fórmula
comprende: a) hacer reaccionar 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carbaldehído de fórmula
con un reactivo vinílico de Grignard, para obtener un compuesto de fórmula IIa en la forma de mixtura de diastereoisómeros (S,R+R,R)
w) hacer reaccionar el compuesto anterior de fórmula IIa con 2-bromo-4-fluorofenol o acetato de 2-bromo-4fluorofenilo por medio de una reacción de acoplamiento C-C catalizada con paladio, a fin de obtener un compuesto de fórmula XIa en forma de mixtura de diastereoisómeros (S,R+R,R)
x) reducir el compuesto anterior de fórmula XIa para obtener un compuesto de fórmula Va en la forma de mixtura de diastereoisómeros (S,R+R,R) y, en caso deseado, separar el compuesto de fórmula Va (S,R+R,R) en el diastereoisómero simple Va (S,R) y el diastereoisómero simple Va (R,R). El proceso para preparación de l-NBV de fórmula
comprende:
l) hacer reaccionar 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carbaldehído de fórmula
con un reactivo vinílico de Grignard, para obtener un compuesto de fórmula IIb en la forma de mixtura de diastereoisómeros (R,S+S,S)
y) hacer reaccionar el compuesto anterior de fórmula IIb con 2-bromo-4-fluorofenol o acetato de 2-bromo-4fluorofenilo por medio de una reacción de acoplamiento C-C catalizada con paladio, para obtener un compuesto de fórmula XIb en forma de mixtura de diastereoisómeros (R,S+S,S)
z) reducir el compuesto anterior de fórmula XIb para obtener un compuesto de fórmula Vb en la forma de mixtura de diastereoisómeros (R,S+S,S) y, en caso deseado, separar el compuesto de fórmula Vb (R,S+S,S) en el diastereoisómero simple Vb (R,S) y el diastereoisómero simple Vb (S,S). Es evidente para la persona experta que los compuestos intermedios XIa y XIb pueden someterse en sí mismos a pasos de reacción e a k o l a v, respectivamente, en lugar de los compuestos intermedios Va y Vb a fin de obtener los productos finales. Preferiblemente, la reducción del núcleo de cromeno al núcleo de cromano puede llevarse a cabo en los pasos finales j/u por una reacción de hidrogenación que permite una desprotección/reducción simultánea del compuesto así obtenido [2S,αR,2'R,α'R]-α-α'-[[(fenilmetil)imino]bismetileno]bis[6-fluoro-2H-1benzopiran-2-metanol] o [2R,αS,2'S,α'S]-α-α'-[[(fenilmetil)imino]bismetileno]bis[6-fluoro-2H-1-benzopiran-2-metanol] para dar l-NBV o d-NBV. Como se utiliza en esta memoria, los símbolos R y S muestran la configuración absoluta en los átomos de carbono asimétricos; un triángulo sólido representa un enlace en la configuración hacia arriba; un triángulo de trazos representa un enlace en la configuración hacia abajo; una línea ondulada denota que el enlace puede estar en la configuración hacia arriba o hacia abajo, y el asterisco significa que el átomo de carbono adyacente es un átomo de carbono asimétrico. El término "mixtura racémica" hace referencia a un compuesto en la forma de una mixtura de estereoisómeros que son enantiómeros. El término "mixtura de diastereoisómeros" hace referencia a un compuesto en la forma de una mixtura de estereoisómeros que no son enantiómeros.
La abreviatura "Ph", como se utiliza en esta memoria, representa el grupo fenilo. La abreviatura "Bn" como se utiliza en esta memoria, representa el grupo bencilo. La abreviatura "Ts" como se utiliza en esta memoria, representa el grupo tosilo.
La reacción de un compuesto de fórmula IA o IB para dar un compuesto de fórmula IIa o IIb se lleva a cabo por adición de un reactivo vinílico de Grignard tal como bromuro de vinil-magnesio o cloruro de vinil-magnesio a una 10 temperatura comprendida entre -20ºC y 25ºC en presencia de disolvente orgánico.
Disolventes orgánicos preferidos son éteres o disolventes apróticos tales como tolueno.
Preferiblemente, se añade un reactivo vinílico de Grignard gota a gota en 5 minutos a 6 horas a una solución del 15 compuesto de fórmula IA o IB a aproximadamente 0ºC.
Alternativamente, una solución del compuesto de fórmula IA o IB se añade gota a gota en 5 minutos a 6 horas a una solución de bromuro o cloruro de vinil-magnesio a aproximadamente 0ºC.
20 La reacción puede dejarse luego en agitación a temperaturas comprendidas entre -20ºC y 25ºC durante 1-24 horas antes del tratamiento estándar.
25 La reacción de un compuesto de fórmula IIa o IIb con 2-bromo-4-fluoro-fenol para dar un compuesto de fórmula IIIa o IIIb se lleva a cabo en condiciones de Mitsunobu en presencia de una fosfina tal como trifenilfosfina (TPP) o tri-nbutilfosfina (TBP) y un compuesto aza tal como azadicarboxilato de diisopropilo (DIAD), azadicarboxilato de dietilo (DEAD) y 1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina (ADDP).
30 Por regla general, la reacción se lleva a cabo en disolventes etéreos tales como THF o disolventes apróticos tales como tolueno a una temperatura comprendida entre -20ºC y 50ºC.
En una realización preferida, se añade DIAD goa a gota a una solución de THF que contiene un compuesto de fórmula IIa o IIb, 2-bromo-4-fluoro-fenol y TPP a aproximadamente 0ºC. Una vez completada la adición, la reacción 35 se somete inmediatamente a tratamiento o, preferiblemente, se agita a una temperatura comprendida entre 0ºC y 80ºC durante 1-24 horas para dar un compuesto de fórmula IIIa o IIb.
40 La reacción de un compuesto de fórmula IIIa o IIIb para dar el compuesto de fórmula IVa o IVb se lleva a cabo por reacción con un compuesto organoborano de fórmula
en donde Y es como se define arriba.
45 Como agente de hidroboración se utilizan reactivos tales como 9-BBN (9-borabiciclo[3.3.1]nonano), disiamilborano, di-(isopropil-prenil)borano, diciclohexilborano, diisopinocanfeilborano y texilborano o dialcoxiboranos o boranos heterocíclicos tales como 4,4,6-trimetil-1,3,2-dioxaborinano, 1,3,2-benzobioxaborol (catecolborano), pinacolborano y 1,3,2-ditiaboronano.
50 Preferiblemente, el agente de hidroboración es 9-BBN.
Generalmente, la reacción se lleva a cabo en disolventes etéreos tales como THF o disolventes apróticos tales como tolueno a una temperatura comprendida entre -20ºC y 100º C.
55 La reacción de hidroboración puede llevarse a cabo también utilizando, como agente de hidroboración cantidades estequiométricas de alcoxiboranos tales como catecolborano con cantidades catalíticas de boranos tales como diciclohexilborano a temperaturas comprendidas entre -20ºC y 50ºC.
Alternativamente, la hidroboración se realiza en condiciones catalizadas por rodio, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IIIa o IIIb con catecolborano o pinacolborano estequiométricos en presencia de catalizador Wilkinson, [Rh(COD)Cl]2.
La ciclación de un compuesto de fórmula IVa o IVb para dar un compuesto de fórmula Va o Vb se lleva a cabo en condiciones de B-alquil-Suzuki.
10 Generalmente, la reacción se lleva a cabo en condiciones básicas, en presencia de un catalizador de paladio.
En una realización preferida, una solución de un compuesto de fórmula IVa o IVb, preparada in situ como se ha descrito arriba, se hace reaccionar con 1-3 equivalentes de base, en presencia de 0,01 a 10% molar de paladio sin ligando o un complejo de paladio y opcionalmente en presencia de aditivos tales como óxido de plata o catalizadores 15 de transferencia de fase tales como cloruro de tetrabutil-amonio y bromuro de tetrabutil-amonio; la reacción tiene lugar en presencia de un disolvente orgánico o agua a una temperatura comprendida entre 18ºC y 200ºC. Se obtienen condiciones básicas por utilización de una cantidad adecuada de una base, preferiblemente una base mineral tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio,
20 hidróxido de talio, acetato de sodio, acetato de potasio, fosfato de sodio y fosfato de potasio o aminas tales como trietilamina y análogas.
Paladio sin ligando tal como acetato de paladio, cloruro de paladio o paladio(0) sobre carbono se utilizan opcionalmente en presencia de 0,01 a 1% molar de un compuesto de transferencia de fase tal como cloruro de 25 tetrabutil-amonio o bromuro de tetrabutil-amonio.
El complejo de paladio puede generarse in situ, típicamente a partir de una fuente de paladio tal como acetato de paladio o cloruro de paladio, y un ligando tal como trifenilfosfina, 1,1-bis-(di-t-butilfosfino)-ferroceno, o-tritolilfosfina, m-tritolilfosfina, triciclohexilfosfina, difenilfosfinoferroceno, 2,4,6-trioxi-1,3,5,7-tetrametil-8-fosfaadamantano,
30 dibencilidenoacetona (dba), tri-t-butilfosfina y tri-n-butilfosfina.
El complejo de paladio puede utilizarse directamente como catalizador preformado en la forma de complejos de Pd(0) y Pd(II) tales como tetraquispaladio, PdCl2(PPh3)2, PdCl2(dppf), di-t-bpfPdCl2, Pd2dba3, Pd(t-Bu3P)2 y análogos.
35 Disolventes próticos y apróticos, opcionalmente en mezcla, se utilizan en la reacción de acoplamiento C-C. Preferiblemente, se utilizan DMF, DMA, DMSO, metanol, etanol, i-propanol, agua, tolueno, acetonitrilo, THF y análogos.
40 El aislamiento del producto y la separación opcional de diastereoisómeros simples se realizan de acuerdo con métodos conocidos. Preferiblemente, dicha separación de diastereoisómeros se realiza por cromatografía.
Pasos e/p:
45 La desprotección de un compuesto de fórmula Va o Vb para dar un compuesto de fórmula VIa o VIb se lleva a cabo en condiciones ácidas.
Ácidos adecuados son ácidos orgánicos o minerales. Puede utilizarse también una resina ácida.
50 Generalmente, la desprotección se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico; preferiblemente, se utilizan disolventes próticos o apróticos.
Una realización preferida estipula disolver un compuesto de fórmula Va o Vb en ácido acético y agua desmineralizada y agitar la mixtura obtenida a una temperatura comprendida entre 25ºC y reflujo durante 1-24 horas.
55 El aislamiento del producto y la separación opcional de diastereoisómeros simples se realizan de acuerdo con métodos conocidos. Preferiblemente, dicha separación de diastereoisómeros se realiza por cromatografía o cristalización.
La reacción de un compuesto de fórmula VIa o VIb con una sustancia reaccionante capaz de introducir un grupo lábil satisfactorio para dar un compuesto de fórmula VIIa o VIIb se lleva a cabo de acuerdo con técnicas conocidas.
Sustancias reaccionantes adecuadas capaces de introducir un grupo lábil satisfactorio son cloruro de mesilo o cloruro de tosilo.
Por regla general, la reacción se lleva a cabo en presencia de un agente de tosilación tal como cloruro de tosilo y 5 una base mineral u orgánica en disolventes próticos o apróticos opcionalmente en mezclas.
Bases adecuadas son bases minerales, tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, o bases orgánicas tales como piridina, dietilamina, DIPEA y DMAP.
10 Disolventes adecuados son disolventes próticos, tales como alcoholes, agua o disolventes orgánicos apróticos tales como diclorometano, cloroformo, DCE, tolueno, piridina, DMF, DMA, DMSO y acetonitrilo. También pueden utilizarse mixturas de disolventes como medios de reacción adecuados (v.g., agua y tolueno en condiciones de transferencia de fase).
15 La persona experta se dará cuenta de que un compuesto de fórmula VIa o VIb puede someterse a reacciones alternativas capaces de inducir un grupo lábil satisfactorio.
20 La reacción de un compuesto VIIa o VIIb para dar un compuesto de fórmula VIIIa o VIIIb se lleva a cabo por reacción con una base de acuerdo con técnicas conocidas.
Una realización práctica prevé hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIIa o VIIb con una base mineral u orgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, hidrogenocarbonato de 25 sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, trietilamina, piridina y DIPEA en presencia de disolventes próticos o apróticos durante aproximadamente 1 a 24 horas a una temperatura comprendida entre 0ºC y 130ºC.
Una realización preferida estipula hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIIa o VIIb con carbonato de potasio en mixturas de diclorometano y metanol a 25ºC durante 1 a 20 horas.
30 Alternativamente, la reacción de tosilación y la formación del anillo de epóxido pueden realizarse también en un procedimiento en un solo reactor.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula VIa o VIb puede hacerse reaccionar con cloruro de tosilo, con una base tal
35 como hidróxido de sodio en solución acuosa, en presencia de un disolvente tal como diclorometano o tolueno y un agente de transferencia de fase tal como TBAC o TBAB o TEBA a 18-120ºC para dar directamente un compuesto de fórmula VIIIa o VIIIb.
El aislamiento del producto y la separación opcional de diastereoisómeros simples se realizan de acuerdo con 40 métodos conocidos. Preferiblemente, dicha separación de diastereoisómeros se realiza por cromatografía.
La reacción de un compuesto de fórmula VIIIa (S,R) o VIIIb (R,R) para dar un compuesto de fórmula IXa (S,R) o IXa
45 (R,R) así como la reacción de un compuesto de fórmula VIIIb (R,S) o VIIIb (S,S) para dar un compuesto de fórmula IXb (R,S) o IXb (S,S) se llevan a cabo por reacción con una amina protegida H2N-P en donde P es un grupo protector de nitrógeno de acuerdo con técnicas conocidas.
Grupos protectores de nitrógeno adecuados son bencilo, p-metoxibencilo, tritilo, grupos cbz, todos los cuales se
50 escinden fácilmente por hidrogenación. Una amina protegida H2N-P preferida es bencil-amina. Por regla general, la reacción se efectúa en presencia de un disolvente orgánico. Disolventes preferidos son disolventes próticos o apróticos.
Una realización preferida estipula hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIIIa (S,R) o VIIIa (R,R) o VIIIb (R,S) o
55 VIIIb (S,S) con bencil-amina en un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol, 2-propanol y análogos a una temperatura comprendida entre 18ºC y reflujo y separar los productos obtenidos IXa (S,R) o IXa (R,R) o IXb (R,S) o IXb (S,S) por cristalización.
60 La reacción de un compuesto de fórmula IXa (S,R) o IXa (R,R) con un compuesto de fórmula VIIIa (R,R) o VIIIa (S,R) respectivamente, para dar un compuesto de fórmula Xa (S,R,R,R) o Xa (R,R,R,S) así como la reacción de un compuesto de fórmula IXb (R,S) o IXb (S,S) con un compuesto de fórmula VIIIb (S,S) o VIIIb (R,S) respectivamente, para dar un compuesto de fórmula Xb (R,S,S,S) o Xb (S,S,S,R), se llevan a cabo en presencia de un disolvente
65 orgánico. Disolventes orgánicos preferidos son alcoholes y, preferiblemente, se utiliza etanol.
La temperatura de reacción está comprendida generalmente entre 18ºC y reflujo.
En una realización preferida, los compuestos de fórmula Xa (S,R,R,R), Xa (R,R,R,S), Xb (R,S,S,S) y Xb (S,S,S,R) se 5 obtienen por agitación de los materiales de partida respectivos en etanol a temperatura de reflujo durante 1 a 24 horas. Los productos se separan por cristalización.
La desprotección de un compuesto de fórmula Xa para dar d-NBV de fórmula IA, así como la desprotección de un compuesto de fórmula Xb para dar l-NBV de fórmula IB se llevan a cabo de acuerdo con técnicas conocidas.
En una realización preferida, los derivados de N-bencilo de fórmula Xa o Xb se desprotegen en condiciones de hidrogenación. Por ejemplo, la desprotección se lleva a cabo utilizando Pd/C como catalizador en presencia de un
15 disolvente orgánico tal como alcoholes. La reacción puede llevarse a cabo en condiciones neutras, ácidas o básicas. Puede generarse también hidrógeno in situ utilizando una fuente de hidrógeno tal como ácido fórmico, formiato de amonio, ácido fosfórico, ciclohexeno y ciclohexadieno, en condiciones de reducción por transferencia catalítica de hidrógeno.
Si se desea, los compuestos de fórmula IA o IB se salifican como sales de ácidos minerales u orgánicos de acuerdo con métodos conocidos. En una realización preferida, los compuestos de fórmula IA o IB se salifican como sales hidrocloruro en presencia de disolventes alcohólicos.
La reacción de un compuesto de fórmula IIa o IIb con 2-bromo-4-clorofenol o acetato de 2-bromo-4-fluorofenilo para dar un compuesto de fórmula XIa o XIb se lleva a cabo por un procedimiento en un solo reactor o, alternativamente, un procedimiento escalonado.
En una realización, el procedimiento comprende una reacción de Heck en un solo reactor y ciclación de un compuesto de fórmula IIa o IIb con acetato de 2-bromo-4-fluorofenilo para dar un compuesto de fórmula XIa o XIb.
35 Generalmente, la reacción se lleva a cabo en condiciones básicas, en presencia de un catalizador de paladio en acoplamiento C-C de Heck de acuerdo con lo que se describe en los pasos d/o anteriores.
El aislamiento del producto y la separación opcional de diastereoisómeros simples se realizan de acuerdo con métodos conocidos. Preferiblemente, dicha separación de diastereoisómeros se realiza por cromatografía.
La reducción de un compuesto XIa o XIb para dar un compuesto de fórmula Va o Vb se lleva a cabo por técnicas conocidas.
45 Generalmente, un compuesto insaturado de fórmula XIa o XIb se reduce en condiciones de hidrogenación para dar un compuesto saturado correspondiente de fórmula Va o Vb.
Por ejemplo, la reacción de hidrogenación se lleva a cabo de acuerdo con lo que se describe en los pasos j/u anteriores.
El aislamiento del producto y la separación opcional de diastereoisómeros simples se realizan de acuerdo con métodos conocidos. Preferiblemente, dicha separación de diastereoisómeros se efectúa por cromatografía.
55 La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula:
(±) formiato de [2R*,αS*,2’S*,α’S*]-α-α’-[iminobismetileno]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol]; formiato de [2S,αR,2’R,α’R]-α-α’-[iminobismetileno]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol]; formiato de [2R,αS,2’S,α’S]-α-α’-[iminobismetileno]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol];
como nuevas formas salificadas de NBV útiles en la preparación de un producto final de alta pureza.
Una realización práctica del proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IA o IB con un reactivo vinílico de Grignard a una temperatura comprendida entre -20ºC y 25ºC en presencia de disolvente orgánico; los compuestos así obtenidos de fórmula IIa o IIb se hacen reaccionar con 2-bromo-4-fluoro-fenol en condiciones de
65 Mitsunobu en presencia de una fosfina, un compuesto aza y un disolvente orgánico para dar un compuesto de
fórmula IIIa o IIIb que se hace reaccionar ulteriormente con un compuesto organoborano a una temperatura comprendida entre -20ºC y 100ºC en presencia de un éter o un disolvente aprótico; los compuestos así obtenidos de fórmula IVa o IVb se ciclan en condiciones básicas en presencia de un catalizador de paladio y disolventes próticos
o apróticos opcionalmente en mixtura para dar un compuesto de fórmula Va o Vb en forma de mixtura de
5 diastereoisómeros (S,R+R,R); dicha mixtura se separa luego en diastereoisómeros Va (S,R) y Va (R,R) o Vb (S,R) y Vb (R,R) por cromatografía de acuerdo con métodos conocidos; los compuestos de fórmula Va (S,R) y Va (R,R) o Vb (S,R) y Vb (R,R) se hidrolizan en condiciones ácidas para dar los dioles correspondientes de fórmula VIa (S,R) y VIa (R,R) o VIb (S,R) y VIb (R,R) que se someten a una reacción de tosilación y se transforman en los derivados epóxido de fórmula VIIa (S,R) y VIIa (R,R) o VIIb (S,R) y VIIb (R,R) en presencia de una base; dichos compuestos se convierten luego en d-NBV o l-NBV o sales de los mismos de acuerdo con métodos conocidos.
Una realización práctica preferida del proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IA o IB con bromuro de vinil-magnesio a una temperatura comprendida entre -20ºC y 25ºC en presencia de éteres, preferiblemente THF, o disolventes apróticos; los compuestos así obtenidos de fórmula IIa o IIb se hacen reaccionar 15 con 2-bromo-4-fluorofenol en condiciones de Mitsunobu en presencia de TPP, DIAD en THF para dar un compuesto de IIIa o IIIb que se hace reaccionar ulteriormente con 9-BBN a una temperatura comprendida entre -20ºC y 100ºC en THF o tolueno; los compuestos así obtenidos de fórmula IVa o IVb se ciclan en condiciones básicas, preferiblemente carbonato de potasio, en presencia de un catalizador de paladio y un disolvente prótico o aprótico, preferiblemente DMF, opcionalmente en mezcla para dar un compuesto de fórmula Va o Vb en forma de mixtura de diastereoisómeros (S,R+R,R); dicha mixtura se separa luego en diastereoisómeros simples Va (S,R) y Va (R,R) o Vb (S,R) y Vb (R,R) por cromatografía de acuerdo con métodos conocidos; los compuestos de fórmula Va (S,R) y Va (R,R) o Vb (S,R) y Vb (R,R) se hidrolizan en condiciones ácidas para dar los dioles correspondientes de fórmula VIa (S,R) y VIa (R,R) o VIb (S,R) y VIb (R,R) que se someten a una reacción de tosilación y se transforman en los derivados epóxido de fórmula VIIa (S,R) y VIIa (R,R) o VIIb (S,R) y VIIb (R,R) en presencia de una base; dichos
25 compuestos se convierten luego en d-NBV o l-NBV o sales de los mismos de acuerdo con métodos conocidos.
Una realización práctica alternativa del proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IA o IB con un reactivo vinílico de Grignard a una temperatura comprendida entre -20ºC y 25ºC en presencia de disolvente orgánico; los compuestos así obtenidos de fórmula IIa o IIb se hacen reaccionar con 2-bromo-4-fluoro-fenol o acetato de 2-bromo-4-fluorofenilo en condiciones mediadas catalizadas por paladio por un procedimiento en un solo reactor o un procedimiento escalonado, para dar un compuesto de fórmula XIa o XIb que se reduce ulteriormente en condiciones de reducción con transferencia catalítica de hidrógeno para dar un compuesto de fórmula Va o Vb en forma de mixtura de diastereoisómeros (S,S+R,R); dicha mixtura se separa luego en los diastereoisómeros simples Va (S,R) y Va (R,R) o Vb (S,R) y Vb (R,R) por cromatografía de acuerdo con métodos conocidos; los compuestos de
35 fórmula Va (S,R) y Va (R,R) o Vb (S,R) y Vb (R,R) se hidrolizan en condiciones ácidas para dar los dioles correspondientes de fórmula VIa (S,R) y VIa (R,R) o VIb (S,R) y VIb (R,R) que se someten a una reacción de tosilación y se transforman en los derivados epóxido de fórmula VIIa (S,R) y VIIa (R,R) o VIIb (S,R) y VIIb (R,R) en presencia de una base; dichos compuestos se convierten luego en d-NBV o l-NBV o sales de los mismos de acuerdo con métodos conocidos.
Para mejor ilustración del proceso se proporcionan ahora los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1
45 Síntesis de (R)-4-(1-(2-bromo-4-fluorofenoxi)alil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano.
A una solución agitada de (R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carbaldehído (11,0 g, 0,063 moles, pureza 75%, 94% ee) en THF (40 g) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución de bromuro de vinil-magnesio (1,0 M en THF, 88,7 ml, 0,0887 moles) durante un periodo de 90 min. Después de 2 horas de agitación a 0ºC, la temperatura se elevó a 10ºC y se añadió gota a gota una solución saturada de cloruro de amonio (60 ml) en 30 min. La mixtura de reacción enfriada a 20ºC se diluyó luego con acetato de etilo (100 ml) y agua desmineralizada (50 ml) y se separaron las capas. La fase orgánica se lavó ulteriormente con agua desmineralizada (50 ml). La fase orgánica se secó luego sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 11,7 g de 1-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)prop-2-en-1-ol como un aceite amarillo claro. Los datos espectroscópicos
55 están de acuerdo con la bibliografía.
A una solución agitada compuesta de 2-bromo-4-fluoro-fenol (12,07 g, 0,063 moles) y trifenilfosfina (16,18 g, 0,063 moles) en THF (85 ml) bajo nitrógeno a 18ºC, se añadió 1-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)prop-2-en-1-ol (10,0 g, 0,054 moles) como un producto bruto. La mixtura de reacción se enfrió luego a 0ºC y se añadió gota a gota diisopropil-aza-dicarboxilato (12,78 g, 0,063 moles) durante un periodo de 30 min. Al final de la adición, la temperatura se elevó gradualmente a 18ºC y la mixtura se dejó en agitación durante 1 hora. La reacción bruta se concentró luego a presión reducida y se añadió después MTBE (31 g). Después de 15 min de agitación, se filtró la suspensión y el conjunto se lavó con MTBE (2 x 10 g). Las aguas madres se concentraron luego a vacío y se añadió heptano (23 g). Después de 30 min de agitación, se filtró la suspensión y la torta se lavó con heptano (11 g). Las 65 aguas madres se concentraron luego a vacío y se purificaron por cromatografía en columna sobre sílice utilizando
una mixtura heptano:acetato de etilo:trietilamina 9,5:0,5:0,01, como eluyente. Se aislaron 14,28 g de (R)-4-(1-(2bromo-4-fuorofenoxi)-alil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano como una mixtura de diastereoisómeros (rendimiento 80%).
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 6,96-6,85 (6H, m), 5,97-5,82 (2H, m), 5,38-5,31 (4H, m), 4,70-4,65 (1H, m), 4,60-4,55 (1H, m), 4,43 (1H, dd, J 12, 6), 4,29 (1H, dd, J 12, 6), 4,19-4,07 (3H, m), 3,99-3,95 (1H, m), 1,47 (3H, s), 1,45 5 (3H, s),1,40 (6H, s); m/z (EI) 330,0289 (M+, C14H16BrFO3 requiere 330,0262).
Ejemplo 2
Síntesis de 6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno.
10 Una solución de (R)-4-(1-(2-bromo-4-fuorofenoxi)-alil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (1,00 g, 3,02 milimoles) en THF (3 ml) se añadió durante un periodo de 10 min a una solución agitada de 9-BBN (0,5 M en THF, 12,8 ml, 6,04 milimoles) bajo nitrógeno a 0ºC. Al final de la adición la mixtura de reacción se calentó a 25ºC y se dejó en agitación durante 6 horas.
15 Una porción de la solución de hidroboración (4 ml, 0,755 milimoles) se añadió bajo nitrógeno a una mixtura compuesta por K2CO3 (0,337 g, 2,438 milimoles), PdCl2 (dppf) (31,2 ml, 0,38 milimoles) en DMF (13 ml). Al final de la adición, la mixtura se calentó a 65ºC y se dejó en agitación a esta temperatura durante 17 h. La temperatura se elevó luego a 75ºC y la mixtura de reacción se agitó durante 5 horas más. Después de comprobar el resultado de la
20 reacción, se añadieron heptano (5 ml) y agua desmineralizada (5 ml) bajo agitación, y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo ulteriormente con heptano (2 x 5 ml) y las capas orgánicas recogidas se lavaron con agua desmineralizada (10 ml). La fase orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró luego a vacío para dar el residuo bruto como un aceite amarillo. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice, utilizando como eluyente heptano:acetato de etilo:trietilamina en la ratio 9:1:0,01, proporcionó 110 mg de 6-fluoro
25 3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno como una mixtura de diastereoisómeros (rendimiento 58%).
NMR Diast. RR: δH(400 MHz; CDCl3) 6,81-6,72 (3H, m, Ar), 4,32-4,28 (1H, m), 4,10 (1H, dd, J 7, 7), 4,02 (1H, dddd,
J 11, 6, 2), 3,91 (1H, dd, J 7, 7), 2,91-2,72 (2H, m), 1,96-1,74 (2H, m), 1,46 (3H, s), 1,41 3H, s);
NMR Diast. SR: δH(400 MHz; CDCl3) 6,81-6,70 (3H, m, Ar), 4,19 (1H, dd, J 8, 6), 4,14-4,10 (1H, m), 4,06 (1H, dd, J
30 8, 5), 3,88 (1H, ddd, J 10, 7, 2,3), 2,88-2,72 (2H, m), 2,26-2,18 (1H, m), 1,83-1,73 (1H, m), 1,45 (3H, s), 1,39 (3H, s); m/z (EI) 252,1139 (M+, C14H17FO3 requiere 252,1157).
Ejemplo 3
35 Síntesis de 6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno.
Una solución de (R)-4-(1-(2-bromo-4-fuorofenoxi)-alil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (3,8 g, 11,47 milimoles) en THF (2 ml) se añadió durante un periodo de 1 hora a una solución agitada de 9-BBN (0,5 M en THF, 25,2 ml, 12,6 milimoles) bajo nitrógeno a 25ºC. Al final de la adición la mixtura de reacción se agitó a 25ºC durante 23 h. 40 Una porción de la solución de hidroboración (6 ml, 5,74 milimoles) se añadió bajo nitrógeno a una mixtura compuesta por K2CO3 (0,793 g, 5,74 milimoles), 2,4,6-trioxi-1,3,5,7-tetrametil-8-fosfaadamantano (94,8 mg, 0,324 milimoles), acetato de paladio (64,4 mg, 0,287 milimoles), en agua desmineralizada (7 ml). Al final de la adición, la mixtura se calentó a 65ºC y se dejó en agitación a esta temperatura durante 18 h. Después de comprobar el 45 resultado de la reacción, se añadieron heptano (20 ml) y agua desmineralizada (20 ml) bajo agitación, y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo ulteriormente con heptano (2 x 10 ml) y las capas orgánicas
recogidas se lavaron con agua desmineralizada (2 x 10 ml). La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró luego a vacío para dar el residuo bruto como un aceite amarillo. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice, utilizando como eluyente heptano:acetato de etilo en la ratio 9,5:0,5,
50 proporcionó 460 mg de 6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno como una mixtura de diastereoisómeros (rendimiento 32%).
NMR Diast. RR: δH(400 MHz; CDCl3) 6,81-6,72 (3H, m, Ar), 4,32-4,28 (1H, m), 4,10 (1H, dd, J 7, 7), 4,02 (1H,
dddd, J 11, 6, 2), 3,91 (1H, dd, J 7, 7), 2,91-2,72 (2H, m), 1,96-1,74 (2H, m), 1,46 (3H, s), 1,41 3H,s);
NMR Diast, SR: δH(400 MHz; CDCl3) 6,81-6,70 (3H, m, Ar), 4,19 (1H, dd, J 8, 6), 4,14-4,10 (1H, m), 4,06 (1H, dd, J
55 8,5), 3,88 (1H, ddd, J 10, 7, 2,3), 2,88-2,72 (2H, m), 2,26-2,18 (1H, m), 1,83-1,73 (1H, m), 1,45 (3H, s), 1,39 (3H, s);
m/z (EI) 252,1139 (M+, C14H17FO3 requiere 252,1157).
Ejemplo 4
60 Síntesis de (R)-1-((R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-il)etano-1,2-diol.
La mezcla de diastereoisómeros obtenida en el Ejemplo 3 se separó en los diastereoisómeros simples de acuerdo con métodos conocidos.
(R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno (2,92 g, 11,6 milimoles) se disolvió en ácido acético (24 ml) y agua desmineralizada (9 ml). La mixtura de reacción se agitó enérgicamente y se calentó a 65ºC. Después de 3 horas a 65ºC, la mixtura de reacción se enfrió a 25ºC. La solución se concentró a vacío para obtener
5 un aceite vítreo. La separación cromatográfica sobre sílice del producto bruto, utilizando una mixtura de heptano:acetato de etilo 1:1 como eluyente, proporcionó 0,64 g de (R)-1-((R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etano1,2-diol como un sólido blanco (rendimiento 26%). NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 6,82-6,73 (3H, m), 4,10-4,03 (1H, m), 3,89-3,75 (3H, m), 2,93-2,74 (2H, m), 2,65 (1H, b),
2,10 (1H, b), 2,04-1,90 (2H, m), HPLC quiral: ee 94%.
10 Ejemplo 5
Síntesis de (R)-1-((S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-il)etano-1,2-diol.
15 La mixtura de diastereoisómeros obtenida en el Ejemplo 3 se separó en los diastereoisómeros simples de acuerdo con métodos conocidos.
(S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno (1,10 g, 4,4 milimoles) se disolvió en ácido acético (9 ml) y agua desmineralizada (3 ml). La mixtura de reacción se agitó enérgicamente y se calentó a 65ºC.
20 Después de 2,5 horas a 60ºC, la mixtura de reacción se enfrió a 25ºC. La solución se concentró luego a vacío para obtener un aceite vítreo. La separación cromatográfica sobre sílice del producto bruto, utilizando una mixtura de heptano:acetato de etilo 1:1 como eluyente, proporcionó 0,40 g de (R)-1-((S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromeno-2il)etano-1,2-diol como un sólido blanco (rendimiento 43%). NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 6,83-6,69 (3H, m, Ar), 4,05-3,98 (1H, m), 3,90-3,80 (3H, m), 2,91-2,74 (2H, m), 2,18
25 2,11 (1H, m), 1,91-1,81 (1H, m), HPLC quiral: ee 94%.
Ejemplo 6
Síntesis de (R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2-((S)-oxiran-2-il)-2H-cromeno.
30 (R)-1-((S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-il)etano-1,2-diol (0,27 g, 1,27 milimoles) se disolvió en diclorometano (7 ml) en atmósfera de nitrógeno y se añadió piridina (100 µl) bajo agitación. La mixtura de reacción se enfrió luego a 0ºC y se añadió cloruro de tosilo (0,24 g, 1,27 milimoles) en diclorometano (3 ml) durante un periodo de 2 h. La temperatura se elevó luego a 20ºC y se dejó en agitación durante 15 h. La reacción se extinguió con agua (10 ml) y
35 se diluyó ulteriormente en diclorometano (10 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo ulteriormente con diclorometano (15 ml). Las capas orgánicas recogidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar un aceite incoloro.
Dicho aceite se disolvió en metanol (3 ml) y diclorometano (6 ml) bajo agitación en atmósfera de nitrógeno y se
40 añadió carbonato de potasio (0,32 g, 2,35 milimoles). La mixtura de reacción se dejó en agitación durante 15 h a 25ºC. La reacción se diluyó luego con agua (10 ml) y diclorometano (10 ml). La capa acuosa separada se extrajo luego con diclorometano (20 ml). Las capas orgánicas recogidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío para proporcionar (R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno bruto como un aceite amarillo. La separación por cromatografía sobre sílice, utilizando heptano:acetato de etilo 9:1 como eluyente,
45 proporcionó 0,16 g de (R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno como un aceite incoloro (rendimiento 66%). NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 6,81-6,72 (3H, m), 3,88-3,82 (1H, m), 3,21-3,17 (1H, m), 2,89-2,76 (4H, m), 2,1-2,00 (1H, m), 1,97-1,87 (1H, m).
50 Ejemplo 7
Síntesis de (S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno.
55 (R)-1-((S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-il)etano-1,2-diol (0,27 g, 1,27 milimoles) se disolvió en diclorometano (10 ml) en atmósfera de nitrógeno y se añadió piridina (510 µl) bajo agitación. La mixtura de reacción se enfrió luego a 1ºC y se añadió cloruro de tosilo (0,24 g, 1,27 milimoles) en diclorometano (3 ml) durante un periodo de 2,5 h. La reacción se extinguió con cloruro de amonio saturado (1 ml) y se diluyó ulteriormente con diclorometano (10 ml) y agua desmineralizada (10 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo ulteriormente con diclorometano (15 ml). Las
60 capas orgánicas recogidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar un aceite incoloro.
Dicho aceite se disolvió en metanol (3 ml) y diclorometano (6 ml) bajo agitación en atmósfera de nitrógeno y se añadió carbonato de potasio (0,32 g, 2,35 milimoles). La mixtura de reacción se dejó en agitación durante 15 h a
65 25ºC. La reacción se diluyó luego con agua (10 ml) y diclorometano (10 ml). La capa acuosa separada se extrajo
ulteriormente con diclorometano (20 ml). Las capas orgánicas recogidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío para proporcionar (S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno como un aceite amarillo. La separación por cromatografía sobre sílice, utilizando heptano:acetato de etilo 9:1 como eluyente, proporcionó 30 mg de (S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno como un aceite incoloro (rendimiento
5 12%).
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 6,84-6,73 (3H, m), 3,87-3,81 (1H, m), 3,15-3,10 (1H, m), 2,91-2,78 (4H, m), 2,18-2,10 (1H, m), 1,96-1,84 (1H, m).
Ejemplo 8 10 Síntesis de (R)-2-(bencilamino)-1-((S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-il)-etanol.
(S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno (30 mg, 0,154 milimoles) se disolvió en metanol (2 ml) y se mantuvo en agitación. Se añadió bencilamina (40 mg, 0,374 milimoles) y la mixtura de reacción se dejó en agitación.
15 Después de comprobar el resultado de la reacción, la solución se concentró a presión reducida y el residuo bruto se secó ulteriormente a 30ºC a vacío para proporcionar 30 mg de (R)-2-(fenilmetilimino)-1-((S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2Hcromeno-2-il)-etanol como un sólido blanco (rendimiento 64%).
LC-MS: m/z (ESI) 302 (MH+, 100%); NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 7,37-7,27 (5H, m, Ar), 6,82-6,67 (3H, m, Ar), 3,9-3,7 (4H, m), 3,0-2,95 (1H, dd), 20 2,88-2,71 (3H, m), 2,18-2,09 (1H, m), 1,9-1,75 (1H, m).
Ejemplo 9
Síntesis de [2S,αR,2'R,α'R]-α-α'-[[(fenilmetil)imino]bismetileno]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol].
25 (R)-2-(bencilamino)-1-((S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-il)-etanol (30 mg, 0,099 milimoles) se disolvió en etanol absoluto (3 ml). Subsiguientemente, se añadió (R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno (40 mg, 0,206 milimoles) a la mixtura de reacción bajo agitación. La mixtura se mantuvo a reflujo durante 4 h y después de ello la temperatura se redujo a 20ºC. La mixtura bruta se concentró luego a presión reducida y se purificó para proporcionar
30 46 mg de [2S,αR,2'R,α'R]-α-α'-[[(fenilmetil)imino]bismetileno]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol] (rendimiento 93%).
LC-MS: m/z (ESI) 496 (MH+, 100%).
35 Ejemplo 10 (compuesto de la invención)
Síntesis de formiato de [2S,αR,2'R,α'R]-α-α'-[iminobismetileno]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol].
[2S,αR,2'R,α'R]-α-α'-[[(fenilmetil)imino]bismetileno]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol] (46 mg, 0,093
40 milimoles) se disolvió en metanol (4 ml). Se añadió luego formiato de amonio (44 mg, 0,698 milimoles) a la mixtura de reacción seguido por paladio catalítico sobre carbono (10%). La mixtura de reacción se calentó luego a reflujo durante 11 horas, se enfrió a 25ºC, se filtró y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó luego por cromatografía en fase inversa para obtener 22 mg de formiato de [2S,αR,2'R,α'R]-α-α'-[iminobismetileno]bis[6-fluoro3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol] (rendimiento 52%).
45 LC-MS: m/z (ESI) 406 (MH+, 100%). HPLC quiral: 94% ee. NMR: δH(400 MHz; CD3OD) 8,52 (1H, s), 6,84-6,74 (6H, m), 4,12-3,89 (4H, m), 3,52-3,18 (4H, m), 2,96-2,77 (4H, m), 2,28-2,20 (1 H, m), 2,05-1,86 (2H, m), 1,83-1,72 (1H, m).
Ejemplo 11
50 El compuesto [2R,αS,2'S,α'S]-α-α'-[iminobismetileno]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol] (l-NBV) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 a 10 partiendo de (S)-2,2-dimetil-1,3dioxolano-4-carbaldehido.
55 Ejemplo 12
Síntesis de 6-fluoro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno.
1-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)prop-2-en-1-ol (0,3 g, 1,90 milimoles), hidrogenocarbonato de sodio (0,22 g, 2,58
60 milimoles), acetato de 4-bromo-4-fluorofenilo (0,3 g, 1,29 milimoles), acetato de paladio (14 mg, 0,06 milimoles) y CYTOP 216, 2,4,6-trioxi-1,3,5,7-tetrametil-8-fosfaadalmantano (19 mg, 0,06 milimoles) se suspendieron en DMF (5 ml) bajo nitrógeno. La mixtura de reacción se agitó a 120ºC durante 19 h, se enfrió a 25ºC y se diluyó luego con acetato de etilo (20 ml) y agua desmineralizada (20 ml). Se separaron las fases y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a vacío hasta sequedad. La mixtura de reacción bruta se
purificó luego por cromatografía flash sobre sílice (heptano:acetato de etilo 9:1) y se aisló 6-fluoro-2-((R)-2,2-dimetil1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno como un aceite amarillo pálido (60 mg, rendimiento 19%).
NMR Diast SR: δH(600 MHz; CDCl3) 6,76(1H,dt, Ar, JHF 8,9, J 8,9, J 3,1), 6,67(1H,dd, Ar, J 8,5, JHF 4,5), 6,66 (1H,dd, Ar, JHF 9,0, J 3,0), 6,40 (1H,dd, CH=, J 10,1, J 1,9), 5,91 (1H, dd, CH=, J 10,1, J 3,2, J 0,9), 4,72 (1H, m, OCH, J 7,5, J
5 3,2, J 1,8), 4,27 (1H, m, OCH, J 7,5, J 6,2, J 4,9), 4,12 (1H, dd, CH2O, J 8,8, J 6,2), 4,065 (1H, dd, CH2O, J 8,8, J 4,9), 1,44 (3H, s, CH3), 1,36 (3H, s, CH3), m/z (EI) 250,10037 (M+, C14H15FO3 requiere 250,100525), NMR Diast RR: δH(400 MHz; CDCl3) 6,79(1H, dt, Ar, JHF 8,9, J 8,9, J 2,8), 6,76(1H, dd, Ar, J 8,8, JHF 4,8), 6,67(1H, dd, Ar, JHF 8,8, J 2,8), 6,46 (1H, dd, CH=, J 10,0, J 1,8), 5,72(1H, dd, CH=, J 10,0, J 3,6), 4,94(1H, m, OCH, J 5,4, J 3,6, J 1,8), 4,35(1H, m, OCH, J 6,5, J 5,4), 4,06 (1H, dd, CH2O, J 8,8, J 6,4), 3,97(1H, dd, CH2O, J 8,8,
10 J 6,4), 1,40 (3H, s, CH3), 1,36 (3H, s, CH3), m/z (EI) 250,10076 (M+, C14H15FO3 requiere 250,100525).
Ejemplo 13
Síntesis de 6-fluoro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno.
15 Parte A: 1-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)prop-2-en-1-ol (5,0 g, 0,0316 moles), 2-bromo-4-fluoro-fenol (5,0 g, 0,0262 moles), carbonato de potasio (9,0 g, 0,0652 moles), acetato de paladio (290 mg, 0,0013 moles) y CYTOP 216, 2,4,6-trioxi-1,3,5,7-tetrametil-8-fosfaadamantano (380 mg, 0,0013 moles) se añadieron a una mixtura de disolventes constituida por THF (10 ml) y agua desmineralizada (10 ml) bajo nitrógeno. La mixtura de reacción se
20 agitó a 78ºC durante 14 h, se enfrió a 25ºC y se diluyó luego con acetato de etilo (50 ml) y agua desmineralizada (40 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 9,18 g de una mixtura de reacción bruta. La purificación cromatográfica sobre sílice (heptano:acetato de etilo 4:1) proporcionó una mixtura de diol XIIa sin ciclar 4-fluoro-2-((E/Z)-3-hidroxi-3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan4-il)-prop-1-enil)fenol (4,52 g, rendimiento 64%, E/Z = 86/14, diastereoisómero A/diastereoisómero B = 60/40) y
25 hemiacetal XIIIa 6-fluoro-3,4-dihidro-2H-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno-2-ol (1,60 g, 23%, diastereoisómero A/diastereoisómero B = 57/43).
NMR Trans Diol XIIa (E): δH(400 MHz; CDCl3) 7,04-6,98 (2H, m), 6,93-6,76 (4H, m, Ar), 6,73-6,68 (2H, m, Ar), 6,21-6,09 (2H, m), 6,00-5,90 (2H, b), 4,48-4,42 (1H, b), 4,28-4,22 (1H, b), 4,25-4,18 (2H, m), 4,05-3,94 (3H, m), 3,88-3,83 (1H, m), 2,63 (1H, s), 2,05 (1H, s), 1,48 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,38 (6H, s); LC-MS: m/z (ESI) 291,1
30 (MNa+), NMR Hemiacetal XIIIa: δH(400 MHz; CDCl3) 6,84-6,74 (6H, m, Ar), 4,29-4,25 (1H, m), 4,21-4,10 (4H, m), 3,9-3,85 (1H, m), 3,40 (1H, d, J 2), 3,16 (1H, d, J 2), 3,13-3,00 (2H, m), 2,73-2,65 (2H, m), 2,11-2,03 (1H, m), 1,89-1,83 (1H, m), 1,78-1,69 (2H, m), 1,55 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,42 (3H, s); m/z (EI) 268,11135 (M+,
C14H17FO4 requiere 268,11109).
35 Parte B: Se sometió 4-fluoro-2-((E/Z)-3-hidroxi-3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-prop-1-enil)fenol al paso de ciclación con cloruro de cinc.
Se suspendieron cloruro de cinc (0,85 g, 6,21 milimoles) y cloruro de litio (0, 37 g, 8,73 milimoles) en tolueno en
40 atmósfera de nitrógeno. La suspensión enérgicamente agitada se mantuvo a reflujo y se separó agua por destilación azeotrópica. A la mixtura de tolueno seca se añadió cloruro de tetrabutil-amonio catalítico, seguido por una solución de 4-fluoro-2-((E/Z)-3-hidroxi-3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-prop-1-enil)fenol (1,0 g, 3,73 milimoles) en tolueno (4,8 g). Después de 3 horas de calentamiento, la mixtura de reacción heterogénea se enfrió a 25ºC y el residuo sólido se filtró y se lavó con tolueno (5 ml). La fase orgánica se concentró a sequedad a presión reducida a 45ºC
45 para dar 6-fluoro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno (0,16 g, 17%) como una mixtura 64:36 de diastereoisómeros.
NMR Diast SR: δH(600 MHz; CDCl3) 6,76(1H,dt, Ar, JHF 8,9, J 8,9, J 3,1), 6,67(1H,dd, Ar, J 8,5, JHF 4,5), 6,66 (1H,dd, Ar, JHF 9,0, J 3,0), 6,40 (1H,dd, CH=, J 10,1, J 1,9), 5,91 (1H, dd, CH=, J 10,1, J 3,2, J 0,9), 4,72 (1H, m, OCH, J 7,5, J 3,2, J 1,8), 4,27 (1H, m, OCH, J 7,5, J 6,2, J 4,9), 4,12 (1H, dd, CH2O, J 8,8, J 6,2), 4,065 (1H, dd, CH2O, J 8,8, J 4,9),
50 1,44 (3H, s, CH3), 1,36 (3H, s, CH3), m/z (EI) 250,10037 (M+, C14H15FO3 requiere 250,100525), NMR Diast RR: δH(400 MHz; CDCl3) 6,79(1H, dt, Ar, JHF 8,9, J 8,9, J 2,8), 6,76(1H, dd, Ar, J 8,8, JHF 4,8), 6,67(1H, dd, Ar, JHF 8,8, J 2,8), 6,46 (1H, dd, CH=, J 10,0, J 1,8), 5,72(1H, dd, CH=, J 10,0, J 3,6), 4,94(1H, m, OCH, J 5,4, J 3,6, J 1,8), 4,35(1H, m, OCH, J 6,5, J 5,4), 4,06 (1H, dd, CH2O, J 8,8, J 6,4), 3,97(1H, dd, CH2O, J 8,8,
J 6,4), 1,40 (3H, s, CH3), 1,36 (3H, s, CH3), m/z (EI) 250,10076 (M+, C14H15FO3 requiere 250,100525).
55 Ejemplo 14
Síntesis de 6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno.
60 Una mixtura 75:25 de diastereoisómeros de 6-fluoro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno (50 mg, 0,18 milimoles, 90,4% A) se disolvió en etanol y se agitó en atmósfera de nitrógeno a 25ºC. Se añadieron formiato de
amonio (60,5 mg, 0,96 milimoles) y paladio al 10% sobre carbono (50 mg) a la solución agitada y la mixtura de reacción se mantuvo a reflujo durante 15 h. Se comprobó que la mixtura de reacción demostraba la conversión completa de material de partida. Los sólidos se separaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno (40 mg, 0,115 milimoles,
5 72,6% A, rendimiento 64%) como una mixtura 75:25 de diastereoisómeros.
NMR Diast. RR: δH(400 MHz; CDCl3) 6,81-6,72 (3H, m, Ar), 4,32-4,28 (1H, m), 4,10 (1H, dd, J 7, 7), 4,02 (1H, dddd,
11, 6, 2), 3,91 (1H, dd, J 7, 7), 2,91-2,72 (2H, m), 1,96-1,74 (2H, m), 1,46 (3H, s), 1,41 3H, s).
NMR Diast, SR: δH(400 MHz; CDCl3) 6,81-6,70 (3H, m, Ar), 4,19 (1H, dd, J 8, 6), 4,14-4,10 (1H, m), 4,06 (1H, dd, J 8,
5), 3,88 (1H, ddd, J 10, 7, 2,3), 2,88-2,72 (2H, m), 2,26-2,18 (1H, m), 1,83-1,73 (1H, m), 1,45 (3H, s), 1,39 (3H, s); m/z
10 (EI) 252,1139 (M+, C14H17FO3 requiere 252,1157).
Ejemplo 15
Síntesis de (R)-1-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-il)-etano-1,2-diol.
15 6-Fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno (40 mg, 0,16 milimoles, ratio de diastereoisómeros 75:25) se disolvió en ácido acético (2 ml) y agua desmineralizada (0,7 ml). La mixtura de reacción se agitó enérgicamente y se calentó a 65ºC. Después de 3 horas a 65ºC, la mixtura de reacción se enfrió a 25ºC. La solución se concentró luego a vacío a 35ºC para obtener (R)-1-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-il)-etano-1,2-diol
20 como un aceite vítreo (rendimiento 89%, ratio de diastereoisómeros 73:27).
NMR Diast RR: δH(400 MHz; CDCl3) 6,82-6,73 (3H, m), 4,10-4,03 (1H, m), 3,89-3,75 (3H, m), 2,93-2,74 (2H, m),
2,65 (1H, b), 2,10 (1H, b), 2,04-1,90 (2H, m).
NMR Diast SR: δH(400 MHz; CDCl3) 6,83-6,69 (3H, m, Ar), 4,05-3,98 (1H, m), 3,90-3,80 (3H, m), 2,91-2,74 (2H, m),
2,18-2,11 (1H, m), 1,91-1,81 (1H, m), HPLC quiral: ee 78%.
Claims (3)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- (±)-Formiato de [2R*,α*,2'S*,α'S*]-α,α'-[iminobismetileno]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol].
-
- 2.
- Formiato de [2S,αR,2'R,α'R]-α-α'-[iminobismetileno]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol].
-
- 3.
- Formiato de [2R,αS,2'S,α'S]-α-α'-[iminobismetileno]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol].
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