BRPI0719281A2 - Processo para preparação de nebivolol - Google Patents
Processo para preparação de nebivolol Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0719281A2 BRPI0719281A2 BRPI0719281-9A BRPI0719281A BRPI0719281A2 BR PI0719281 A2 BRPI0719281 A2 BR PI0719281A2 BR PI0719281 A BRPI0719281 A BR PI0719281A BR PI0719281 A2 BRPI0719281 A2 BR PI0719281A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- formula
- compound
- diastereomer
- see original
- original document
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N (S,R,R,R)-nebivolol Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2O[C@H]1[C@H](O)CNC[C@@H](O)[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N 0.000 title abstract description 5
- 229960000619 nebivolol Drugs 0.000 title abstract description 5
- -1 modified nebivolol formate Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 230
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 106
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 61
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 23
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 22
- MEYRABVEYCFHHB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1Br MEYRABVEYCFHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 12
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 12
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- CJIWSSICZXCQSS-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-4-fluorophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(F)C=C1Br CJIWSSICZXCQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 7
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YSGPYVWACGYQDJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carbaldehyde Chemical compound CC1(C)OCC(C=O)O1 YSGPYVWACGYQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- UWHPUMRASBVSQY-AEFFLSMTSA-N (1r)-2-(benzylamino)-1-[(2s)-6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]ethanol Chemical compound C([C@@H](O)[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1)NCC1=CC=CC=C1 UWHPUMRASBVSQY-AEFFLSMTSA-N 0.000 claims description 3
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 claims 213
- HAIDNNYCHKHYHX-UHFFFAOYSA-N (6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methanol Chemical compound FC1=CC=C2OC(CO)CCC2=C1 HAIDNNYCHKHYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical group NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 6
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CNFUHNRRBHQVLH-ZGTCLIOFSA-N 2-[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@@H]1C1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 CNFUHNRRBHQVLH-ZGTCLIOFSA-N 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 5
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- GVZDIJGBXSDSEP-WDEREUQCSA-N (2s)-6-fluoro-2-[(2r)-oxiran-2-yl]-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2OC3=CC=C(C=C3CC2)F)O1 GVZDIJGBXSDSEP-WDEREUQCSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000546339 Trioxys Species 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 4
- GCGMAEKAEXMJNG-MWLCHTKSSA-N (1r)-1-[(2r)-6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]ethane-1,2-diol Chemical compound FC1=CC=C2O[C@@H]([C@H](O)CO)CCC2=C1 GCGMAEKAEXMJNG-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 3
- SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound CC1(C)OCCO1 SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- GVZDIJGBXSDSEP-GHMZBOCLSA-N (2r)-6-fluoro-2-[(2r)-oxiran-2-yl]-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]2OC3=CC=C(C=C3CC2)F)O1 GVZDIJGBXSDSEP-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCJLNIZOROEAIS-UHFFFAOYSA-N 1,3,5,7-tetramethyl-2-phosphatricyclo[3.3.1.13,7]decane Chemical compound C1C(C2)(C)CC3(C)CC1(C)CC2(C)P3 ZCJLNIZOROEAIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGAHBTSLTNIYOK-COBSHVIPSA-N 1-[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]prop-2-en-1-ol Chemical compound CC1(C)OC[C@H](C(O)C=C)O1 SGAHBTSLTNIYOK-COBSHVIPSA-N 0.000 description 2
- KDLVSGWUKFJFTL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2OC(CO)CCC2=C1 KDLVSGWUKFJFTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNYOSXARXANYPB-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylborane Chemical compound C1CCCCC1BC1CCCCC1 XNYOSXARXANYPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH-]=C IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- GCGMAEKAEXMJNG-BFHBGLAWSA-N (1r)-1-(6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)ethane-1,2-diol Chemical compound FC1=CC=C2OC([C@H](O)CO)CCC2=C1 GCGMAEKAEXMJNG-BFHBGLAWSA-N 0.000 description 1
- IJHUVYQFYXNISO-AEFFLSMTSA-N (1r)-2-benzylimino-1-[(2s)-6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]ethanol Chemical compound C([C@@H](O)[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1)=NCC1=CC=CC=C1 IJHUVYQFYXNISO-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 1
- CNFUHNRRBHQVLH-CHWSQXEVSA-N (2r)-2-[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@@H]1[C@@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 CNFUHNRRBHQVLH-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- CNFUHNRRBHQVLH-QWHCGFSZSA-N (2s)-2-[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@@H]1[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 CNFUHNRRBHQVLH-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- ZNJANLXCXMVFFI-VIFPVBQESA-N (2s)-6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC=C2O[C@H](C(=O)O)CCC2=C1 ZNJANLXCXMVFFI-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- YSGPYVWACGYQDJ-YFKPBYRVSA-N (4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carbaldehyde Chemical compound CC1(C)OC[C@H](C=O)O1 YSGPYVWACGYQDJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- PPGOQLWWTSIVJW-GLGOKHISSA-N (4r)-4-[1-(2-bromo-4-fluorophenoxy)prop-2-enyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@@H]1C(C=C)OC1=CC=C(F)C=C1Br PPGOQLWWTSIVJW-GLGOKHISSA-N 0.000 description 1
- YSGPYVWACGYQDJ-RXMQYKEDSA-N (4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carbaldehyde Chemical compound CC1(C)OC[C@@H](C=O)O1 YSGPYVWACGYQDJ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000180 1,2-diols Chemical class 0.000 description 1
- CENMEJUYOOMFFZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-benzodioxaborole Chemical compound C1=CC=C2OBOC2=C1 CENMEJUYOOMFFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRSCWVLFPNGVEZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dithiaborolane Chemical compound B1SCCS1 FRSCWVLFPNGVEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAYWIXGLVAEPTP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutan-2-ylboron Chemical compound [B]C(C)(C)C(C)C AAYWIXGLVAEPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYGMAHPTXWUIAI-ZGTCLIOFSA-N 2-[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-6-fluoro-2h-chromene Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@@H]1C1C=CC2=CC(F)=CC=C2O1 PYGMAHPTXWUIAI-ZGTCLIOFSA-N 0.000 description 1
- IIOXAUOQRMNBMW-PUODRLBUSA-N 2-[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-6-fluoro-3,4-dihydrochromen-2-ol Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@@H]1C1(O)OC2=CC=C(F)C=C2CC1 IIOXAUOQRMNBMW-PUODRLBUSA-N 0.000 description 1
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004228 2H-chromen-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C([H])(*)OC2=C1[H] 0.000 description 1
- SFLFCQJQOIZMHF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)CCC2=C1 SFLFCQJQOIZMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARSUQHZDPBOKDP-UHFFFAOYSA-N 4,4,6-trimethyl-1,3,2-dioxaborinane Chemical compound CC1CC(C)(C)OBO1 ARSUQHZDPBOKDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- VUTSCRNPMNTQSK-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3,4-dihydrochromen-2-one Chemical compound O1C(=O)CCC2=CC(F)=CC=C21 VUTSCRNPMNTQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001582429 Tetracis Species 0.000 description 1
- TWJOBKGZORAGEI-UHFFFAOYSA-N [2-[[[2-(hydroxymethyl)-3,4-dihydrochromen-2-yl]methylamino]methyl]-3,4-dihydrochromen-2-yl]methanol Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1(CO)CNCC1(CO)OC2=CC=CC=C2CC1 TWJOBKGZORAGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKKAOLNHCWSHSQ-UHFFFAOYSA-N [6-fluoro-2-[[[6-fluoro-2-(hydroxymethyl)-3,4-dihydrochromen-2-yl]methylamino]methyl]-3,4-dihydrochromen-2-yl]methanol Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2OC1(CO)CNCC1(CO)OC2=CC=C(F)C=C2CC1 QKKAOLNHCWSHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- XIXSBTKGTZXZFJ-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dimethylhex-4-en-3-yl)borane Chemical compound CC(C)=CC(C(C)C)BC(C=C(C)C)C(C)C XIXSBTKGTZXZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical group C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- KFGVRWGDTLZAAO-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene dicyclohexyl(cyclopenta-1,3-dien-1-yl)phosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[cH-]c1.C1CCC(CC1)P(C1CCCCC1)c1ccc[cH-]1 KFGVRWGDTLZAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N disiamylborane Chemical compound CC(C)C(C)BC(C)C(C)C HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N phosphanyl Chemical group [PH2] FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021515 thallium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- QGYXCSSUHCHXHB-UHFFFAOYSA-M thallium(i) hydroxide Chemical compound [OH-].[Tl+] QGYXCSSUHCHXHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011995 wilkinson's catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NEBIVOLOL
A presente invenção relaciona-se a um processo para a preparação de [2S [2R[R[R]] ] ] a, a'-[imino-bis(metileno)] bis[6-flúor-croman-2-metanol] (também aqui referido como d- NBV) de fórmula (IA)
10
15
20
25
E seu [2R[2S[S[S] ] ] ] enantiômero (também aqui referido como 2-NBV) de fórmula (IB)
30
Nebivolol (também aqui referido como NBV), uma mistura de quantidades iguais de dos dois enantiômeros acima, é caracterizado por propriedades de bloqueio β-adrenérgico e é útil para o tratamento de hipertensão essencial. Nebivolol tem propriedades básicas e pode ser convertidos em suas formas de sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável por tratamento com ácidos adequados. 0 sal de adição ácida cloridrato é o produto comercializado.
É bem compreendido na técnica que a síntese das estruturas moleculares de a, a1 -[imino-bis(metileno)] bis[croman-2-metanol] é desafiadora para a pessoa habilitada, por causa dos 4 átomos de carbono assimétricos que produzem uma mistura de 16 estereoisômeros (no caso de substituição assimétrica) ou uma mistura de 10 estereoisômeros (no caso de substituição simétrica). Como é aparente a partir da presença da simetria topológica na estrutura de a,a'[imino-bis(metileno)]bis[6-flúor-croman- 2-metanol], 10 estereoisômeros podem ser gerados.
O Pedido de Patente Européia EP 145067 descreve 5 métodos para a preparação de a,a'-[imino-bis(metileno)] bis[croman-2-metanol] substituído incluindo os derivados 6,6' bisflúor, que compreendem a redução de ácido croman-2- carboxílico no aldeído correspondente e então transformação do aldeído no oxirano correspondente como uma mistura de 10 (RiS), (S,R), (RR) e (SS) estereoisômeros. Estereoisômeros de oxirano, separados por cromatografia em coluna em racêmico (R,S) e (S,R) oxirano e racêmico (R,R) e (S7S) oxirano, representam os intermediários chave do processo.
O Pedido de Patente Européia EP 33442 9 descreve o 15 mesmo processo sintético relatado em EP 145067 e é particularmente direcionado à preparação do (R,S,S,S) isômero (I-NBV). A existência dos 4 centros estereogênicos dirigiu a pessoa habilitada para a exploração de métodos estereo-seletivos para a preparação de I-NBV e d-NBV. Por
2 0 exemplo, Johannes C. W. e cols. (J. Am. Chem. Soc., 120,
8.340-8.347, 1998) e Chandrasekhar S. e cols. (Tetrahedron 56, 6.339-6.344, 2000) descrevem as preparações totais enantio-seletivas de d-NBV; An-Guang Yu e cols. (Synlett, 9, 1.465-1.467, 2005) ilustra um método para a construção 25 de intermediários de croman quiral, e Yang Yun-Xu e cols. (Chinese Journal of Organic Chemistry, 25(2), 201-203, 2005 e o Pedido de Patente Chinesa CN 1629154) mostram a síntese e resolução de intermediários de ácido (R) e (S) 6- fluorcroman carboxílico úteis para a síntese de d-NBV e 1-
3 0 NBV. 10
Abordagens sintéticas totais alternativas adicionais para a preparação de NBV podem ser encontradas nos seguintes pedidos de patente internacionais: WO 2004/041805, WO 2006/016376 e WO 2006/025070.
Nós constatamos agora uma síntese alternativa eficiente de 2-NBV e d-NBV que se inicia a partir de materiais de iniciação comercialmente disponíveis baratos ou de fácil obtenção.
É portanto um primeiro objetivo da presente invenção um processo para a preparação de d-NBV de fórmula
que compreende:
a) a reação de 2,2-dimetil-l,3 dioxolano-4- carbaldeído de fórmula
20
25
com um reagente de Grignard de vinil, para obter um composto de fórmula IIa na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R)
b) reação do composto acima de fórmula II com 2- 3 0 bromo-4-fluorfenol para obter um composto de fórmula IIIa na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R)
10
Illa (S.R+R.R)
c) reação do composto de fórmula IIIa acima com um composto de organoborano de fórmula
/
HB
\
!Ilc
15
20
em que cada Y é um grupo siamil, um grupo isopropil- prenil, um grupo ciclohexil, um grupo isopinocanfeil e um grupo texil;
ou ambos Y juntos com o átomo de boro ao qual eles são ligados formam um grupo borabiciclo[3.3.1]non-9-il ou um resíduo de fórmula:
\
para obter um composto de fórmula IVa na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R)
25
em que
3 0 Y é acima definido; d) ciclização do composto acima de fórmula IVa para obter um composto de fórmula Va na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R)
Va (S,R+R,R)
e, se desejado, separação do composto de fórmula Va (S,R+R,R) no diastereômero único Va (S,R) e o diastereômero único Va (R,R);
e) hidrólise da mistura diastereoisomérica de fórmula Va (S,R+R,R) ou, alternativamente, hidrólise em separado do diastereômero Va (S,R) e do diastereômero Va (RR) , para obter a mistura diastereoisomérica correspondente de fórmula VIa (S,R+R,R)
20
VU (S.R+R.R)
ou, independentemente, o diastereômero VIa (S,R)
25
30
e o diastereômero VIa (RR)
Vla (S,R)
Via (R.R) f) reação da mistura diastereoisomérica de fórmula VIa (S,R+R,R), ou alternativamente reação em separado do diastereômero VIa (SiR) e o diastereômero VIa (R,R) com um reagente capaz de introduzir um bom grupo de partida para 5 obter a mistura diastereoisomérica correspondente de fórmula VIIa (S,R+R,R)
ou, independentemente, o diastereômero VIIa (S,R)
e o diastereômero VIIa (R,R)
2 0 em que
L é tosil ou mesil;
g) reação da mistura diastereoisomérica de fórmula VIIa (S,R+R,R), ou alternativamente reação em separado do diastereômero VIIa (S,R) e o diastereômero VIIa (R,R) com uma base para obter a mistura diastereoisomérica correspondente de fórmula VIIIa (S,R+R,R) ou, independentemente, o diastereômero VIIa (S,R)
VllIa (S.R)
e o diastereômero VIIIa (R,R)
10
15
VIlli (R.R)
e separação, se o caso, da mistura diastereoisomérica de fórmula VIIIa (S,R+R,R) no diastereômero único VIIIa (S,R) e o diastereômero único VIIIa (R,R);
h) reação em separado do composto de fórmula VIIIa (S, R) ou o composto de fórmula VIIIa (R,R) com uma H2N-P amina protegida em que P é um grupo de proteção de nitrogênio, para obter um composto de fórmula IXa (S,R) ou um composto de fórmula IXa (R,R)
20
N' IXa (S.R)
H
25
30
i) reação do composto de fórmula IXa (S,R) ou o composto de fórmula IXa (R,R) com um composto de fórmula VIIIa (R,R) ou um composto VIIIa (S,R) respectivamente, para obter um composto de fórmula Xa (S,R,R,R) ou um composto Xa (R,R,R,S), sendo o composto de fórmula Xa (S,R,R,R) o mesmo estereoisômero do composto Xa (R,R,R,S), devido à presença na estrutura do composto Xa de um eixo de simetria que contém o átomo de nitrogênio
10
ou seja
Xji (R1R1R1S)
15
j) desproteção do composto de fórmula Xa para gerar d-NBV de fórmula IA acima;
k) e, se desejado, salificação do composto de fórmula IA.
É um segundo objetivo da presente invenção um processo para a preparação de I-NBV de fórmula
20
que compreende:
1) a reação de 2,2-dimetil-l,3 dioxolano-4-
2 5 carbaldeído de fórmula
3 0 com um reagente de Grignard de vinil para obter um composto 10
de fórmula IIb na forma de mistura diastereoisomérica (R,S+S,S)
Ilb (R.S-t-S.S)
m) reação do composto acima de fórmula IIb com 2- bromo-4-fluorfenol para gerar um composto de fórmula IIIb na forma de mistura diastereoisomérica (R,S+S,S)
Illb <R,S+S,i>}
n) reação do composto de fórmula acima IIIb com um
composto de organoborano de fórmula
20
25
HB
/
B
\
Illc
Y
em que Y é acima definido; para obter um composto de
fórmula IVb (R,S+S,S)
na forma de mistura diastereoisomérica
IVb (R.S+S.S)
em que Y é acima definido;
o) ciclização do composto acima de fórmula IVb para
3 0 obter um composto de fórmula Vb na forma de mistura diastereoisomérica (R,S+S,S) Vb (R,si S.S)
e, se desejado, separação do composto de fórmula Vb (R,S+S,S) no diastereômero único Vb (R,S) e o diastereômero único Vb (S,S);
p) hidrólise da mistura diastereoisomérica de fórmula Vb (R,S+S,S) ou, alternativamente, hidrólise em separado do diastereômero Vb (R,S), e o diastereômero Vb
(S,S) para obter a mistura diastereoisomérica correspondente de fórmula VIb (R,S+S,S)
OH
OH
ou, independentemente, o diastereômero VIb (R,S)
OH
H
ÕH
e o diastereômero VIb (SiS)
ÕH
q) reação da mistura diastereoisomérica de fórmula VIb (R,S+S,S) oU, alternativamente, reação em separado do diastereômero VIb (R,S) e o diastereômero VIb (S,S) com um reagente capaz de introduzir um bom grupo de partida, para obter a mistura diastereoisomérica correspondente de fórmula VIIb (R,S+S,S)
10
15
20
ou, independentemente, o diastereômero VIIb (R,S)
e o diastereômero VIIb (S,S)
25
VNb (S.S)
em que
L é acima definido
r) reação da mistura diastereoisomérica de fórmula VIIb (R,S+S,S), ou, alternativamente, reação em separado do diastereômero VIIb (R,S) e o diastereômero VIIb (S,S) com uma base para gerar a mistura diastereoisomérica correspondente de fórmula VIIIb (R,S+S,S)
Vlllb (R,S+S,5)
ou, independentemente, o diastereômero VIIb (R,S) e o diastereômero VIIb (S,S) F
VUtb(S1S)
e separação, se o caso, da mistura diastereoisomérica de fórmula VIIIb (R,S+S,S) no diastereômero único VIIIb (R, S) e o diastereômero único VIIIb (S,S);
(R,S) ou o composto de fórmula VIIIb (S,S) com uma H2N-P amina protegida em que P é um grupo de proteção de nitrogênio para gerar um composto de fórmula IXb (R,S) ou um composto de fórmula IXb (S,S)
t) reação do composto de fórmula IXb (R,S) ou o composto de fórmula IXb (S1S) com um composto de fórmula VIIIb (S1S) ou um composto VIIIb (R,S) respectivamente, para obter um composto de fórmula Xb (R,S,S,S) ou um composto Xb (S,S,S,R), sendo o composto de fórmula Xb
s) reação em separado do composto de fórmula VIIIb
OH (R,S,S,S) o mesmo estereoisômero do composto Xb (S,S,S,R), devido à presença na estrutura do composto Xb de um eixo de simetria que contém o átomo de nitrogênio
ii I
10
ou seja
u) desproteção do composto de fórmula Xb para gerar I-NBV de fórmula IB acima;
v) e, se desejado, salificação do composto de
fórmula IB.
É um outro objetivo da presente invenção um processo para a preparação de d-NBV de fórmula IA que compreende as etapas de reação de a) a d) para gerar um composto de 2 0 fórmula Va na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+RR) e opcionalmente separação do referido composto de fórmula Va (R,S+S,S) no diastereômero único Va (R,S) e o diastereômero único Va (S,S).
É um outro objetivo da presente invenção um processo 2 5 para a preparação de I-NBV de fórmula IB que compreende as etapas de reação de 1) a o) para gerar um composto de fórmula Vb na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+RR) e opcionalmente separação do referido composto de fórmula Vb (R,S+S,S) no diastereômero único Vb (R,S) e o 30 diastereômero único Vb (S1S). Alternativamente, os compostos de fórmula Va e Vb na forma de mistura diastereoisomérica ou diastereoisômero único, intermediários chave na síntese de d-NBV e I-NBV de acordo com a invenção, podem ser obtidos por meio de uma 5 reação intermolecular de Heck entre um composto de fórmula IIa ou IIb e 2-bromo-4-fluorfenol ou um derivado desses seguido por redução a núcleo de croman.
É portanto um outro objetivo da presente invenção um processo para a preparação de d-NBV de fórmula
que compreende:
a) a reação de 2,2-dimetil-1,3 dioxolano-4-
carbaldeído de fórmula
20
com um reagente de Grignard de vinil, para obter um composto de fórmula IIa na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R)
w) reação do composto acima de fórmula IIa com 2- bromo-4-fluorfenol ou 2-bromo-4-fluorfenil acetato por meio de uma reação de ligação de C-C catalisada por paládio, para obter um composto de fórmula XIa na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R)
10
15
25
x) redução do composto de fórmula XIa acima para obter um composto de fórmula Va na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R) e, se desejado, separação do composto de fórmula Va (R,S+S,S) no diastereômero único Va (R,S) e o diastereômero único Va (S,S) .
É um outro objetivo da presente invenção um processo para a preparação de I-NBV de fórmula
2 0 que compreende:
1) a reação de 2,2-dimetil-l,3 dioxolano-4- carbaldeído de fórmula
com um reagente de Grignard de vinil para obter um composto de fórmula IIb na forma de mistura diastereoisomérica (R,S+S,S)
30 10
y) reação do composto acima de fórmula IIb com 2- bromo-4-fluorfenol ou 2-bromo-4-fluorfenil acetato por meio de uma reação de ligação de C-C catalisada por paládio, para obter um composto de fórmula XIb na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R)
Xlb CK.S+S.S)
z) redução do composto de fórmula XIb acima para
obter um composto de fórmula Vb na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R) e, se desejado, separação do composto de fórmula Vb (R,S+S,S) no diastereômero único Vb (R,S) e o diastereômero único Vb (S,S).
2 0 É evidente para a pessoa habilitada que os
intermediários XIa e XIb podem ser submetidos às etapas de reação de e a k ou de 1 a v, respectivamente, no lugar de intermediários Va e Vb para obter os produtos finais de acordo com a invenção. Preferivelmente, a redução de 25 cromeno ao núcleo de croman pode ser realizada nas etapas finais j/u por uma reação de hidrogenação que permite uma desproteção/redução simultânea do composto assim obtido [2S,aR,2'R,a'R]-α-α'-[[(fenilmetil)imino]
bismetileno]bis [6-flúor-2H-l-benzopiran-2-metanol] ou
[2R,aS,2'S,a'S]-a-a'- [ [(fenilmetil)imino]bismetileno] bis[6-flúor-2H-l-benzopiran-2-metanol] para gerar I-NBV ou d-NBV.
Como aqui usado, os símbolos ReS mostram a configuração absoluta nos átomos de carbono assimétricos;
um triângulo sólido representa uma ligação na configuração superior; um triângulo tracejado representa uma ligação na configuração inferior; uma linha ondulada denota que a ligação pode ser na configuração superior ou inferior e o asterisco significa que o átomo de carbono adjacente é um 10 átomo de carbono assimétrico.
O termo "mistura racêmica" refere-se a um composto na forma de uma mistura de estereoisômeros que são enantiômeros. O termo "mistura diastereomérica" refere-se a um composto na forma de uma mistura de estereoisômeros que não são enantiômeros.
A abreviação "Ph" como aqui usado representa o grupo fenil. A abreviação "Bn" como aqui usado representa o grupo benzil. A abreviação "Ts" como aqui usado representa o grupo tosil.
2 0 Etapas a/l:
A reação de um composto de fórmula Ia ou Ib para gerar um composto de fórmula IIa ou IIb é realizada por adição de um reagente de Grignard de vinil como brometo de vinil magnésio ou cloreto de vinil magnésio em uma temperatura 25 que varia entre -20°C e 25°C na presença de solvente orgânico.
Solventes orgânicos preferidos são éteres ou solventes apróticos como tolueno.
Preferivelmente, um reagente de Grignard de vinil é
3 0 adicionado em gotas em 5 minutos a 6 horas a uma solução do composto de fórmula Ia ou Ib em torno de 0°C.
Alternativamente, uma solução do composto de fórmula Ia ou Ib é adicionada em gotas em 5 minutos a 6 horas a uma solução de brometo ou cloreto de vinil magnésio por volta de O0C.
A reação pode ser então deixada em agitação em temperaturas que variam entre -20°C e 25°C por 1-24 horas antes do desenvolvimento padrão.
Etapas b/m
A reação de um composto de fórmula IIa ou IIb com 2-
bromo-4- flúor-fenol para gerar um composto de fórmula IIIa ou IIIb é realizada sob condições de Mitsunobu na presença de um fosfino como trifenilfosfino (TPP) ou tri-n- butilfosfino (TBP) e um composto aza como
diisopropilazadicarboxilato (DIAD), dietilazadicarboxilato (DEAD) e 1,11 -(azodicarbonil)-dipiperidina (ADDP) .
Geralmente, a reação é realizada em solventes de éter como THF ou solventes apróticos como tolueno em uma temperatura que varia entre -20°C e 50°C.
2 0 Em uma modalidade preferida da invenção, DIAD é
adicionado em gotas a uma solução de THF que contém um composto de fórmula IIa ou IIb, 2-bromo-4-flúor-fenol e TPP em torno de 0°C. Com a adição completa, a reação é desenvolvida imediatamente ou, preferivelmente, ela é
2 5 agitada em uma temperatura que varia entre O0C e 80°C por
1-24 h para gerar um composto de fórmula IIIa ou IIIb.
Etapas c/n:
A reação de um composto de fórmula IIIa ou IIIb para gerar um composto de fórmula IVa ou IVb é realizada por
3 0 reação com um composto de organoborano de fórmula /
HB IIIc
\
Y
em que Y é acima definido;
Reagentes como 9-BBN (9-borabiciclo[3.3.1]nonano) ,
disiamilborano, di(isopropilprenil)borano,
diciclohexilborano, diisopinocanfeilborano e thexilborano ou dialcoxiboranos ou boranos heterocíclicos como 4,4,6- trimetil-1,3,2-dioxaborinano, 1,3,2-benzodioxaborol
(catecolborano), pinacolborano e 1,3,2-ditiaborolano, são usados como agente de hidroboração.
O agente de hidroboração preferido é 9-BBN.
Geralmente, a reação é realizada em solventes de éter como THF ou solventes apróticos como tolueno em uma temperatura que varia entre -20°C e 100°C.
De acordo com a invenção a reação de hidroboração também pode ser realizada pelo uso, como agente de hidroboração, de quantidades estoiquiométricas de alcoxiboranos como catecolborano com quantidades 2 0 catalíticas de boranos como diciclohexilborano em temperaturas que variam entre -200C a 50°C.
Alternativamente, a hidroboração é realizada sob condições catalisadas por ródio, por exemplo, por reação de um composto de fórmula IIIa ou IIIb com catecolborano
2 5 estoiquiométrico ou pinacolborano na presença de
catalisador de Wilkinson, [Rh(COD)ClJ2-
Etapas d/o:
A ciclização de um composto de fórmula IVa ou IVb para gerar um composto de fórmula Va ou Vb é realizada sob
3 0 condições de B-alquil Suzuki. Geralmente, a reação é realizada sob condições básicas, na presença de um catalisador de paládio.
Em uma modalidade preferida da invenção, uma solução de um composto de fórmula IVa ou IVb, preparada in si tu 5 como acima descrito, reage com 1-3 equivalentes de base, na presença de 0,01 a 10 mol% de paládio sem ligante ou um complexo de paládio e opcionalmente na presença de aditivos como óxido de prata ou catalisadores de transferência de fase como cloreto de tetrabutil amônio e brometo de 10 tetrabutil amônio; a reação ocorre na presença de um solvente orgânico ou água em uma temperatura que varia entre 18°C a 200°C.
As condições básicas são obtidas pelo uso de uma quantidade adequada de uma base, preferivelmente, uma base 15 mineral como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, carbonato de sódio hidrogênio, carbonato de potássio hidrogênio, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio, hidróxido de tálio, acetato de sódio, acetato de 20 potássio, fosfato de sódio e fosfato de potássio ou aminas como trietilamina e outras.
Paládio sem ligante como acetato de paládio, cloreto de paládio ou paládio(0) em carbono são usados opcionalmente na presença de 0,01 a 1 mol% de um composto de transferência de fase como cloreto de tetrabutil amônio ou brometo de tetrabutil amônio.
O complexo de paládio pode ser gerado in situ, tipicamente a partir de uma fonte de paládio como acetato de paládio ou cloreto de paládio, e um ligante como trifenilfosfino, 1,l-bis(di-t-butilfosfino)-ferroceno, o- tritolilfosfino, m-tritolilfosfino, triciclohexilfosfino, difenilfosfinoferroceno, 2,4,6 trioxi 1,3,5,7 tetrametil-8- fosfaadamantano, dibenzilidenoacetona (dba), tri-t- butilfosfino e tri-nbutilfosfino.
0 complexo de paládio pode ser diretamente usado como
catalisador pré-formado na forma de complexos de Pd(O) e Pd(II) como paládio tetracis, PdCl2(PPh3)2, PdCl2(dppf), di- t-bpfPdCl2, Pd2dba3, Pd(t-Bu3P)2 e outros.
Solventes próticos e apróticos opcionalmente em
mistura são usados na reação de ligação de C-C.
Preferivelmente, DMF, DMA, DMSO, metanol, etanol, i- propanol, água, tolueno, acetonitrila, THF e outros são usados.
A isolação do produto e separação opcional de
diastereoisômeros únicos são realizadas de acordo com métodos conhecidos. Preferivelmente a referida separação do diastereoisômero é realizada por meio de cromatografia.
Etapas e/p:
A desproteção de um composto de fórmula Va ou Vb para
2 0 gerar um composto de fórmula VIa ou VIb é realizada sob
condições ácidas.
Ácidos adequados são ácidos orgânicos ou minerais. Uma resina ácida também pode ser usada para o objetivo da presente invenção.
Geralmente, a desproteção é realizada na presença de
um solvente orgânico; preferivelmente, solventes próticos ou apróticos são usados.
Uma modalidade preferida da invenção fornece a dissolução de um composto de fórmula Va ou Vb em ácido
3 0 acético e água desmineralizada e agitação da mistura obtida em uma temperatura que varia entre 25°C ao refluxo por 1-24 h.
A isolação do produto e separação opcional de diastereoisômeros únicos são realizadas de acordo com métodos conhecidos. Preferivelmente a referida separação do diastereoisômero é realizada por meio de cromatografia ou cristalização.
Etapas f/q
A reação de um composto de fórmula VIa ou VIb com um
reagente capaz de introduzir um bom grupo de partida para gerar um composto de fórmula VIIa ou VIIb é realizada de acordo com técnicas conhecidas.
Reagentes adequados capazes de introduzir um bom grupo de partida são cloreto de mesila ou cloreto de tosila.
Geralmente, a reação é realizada na presença de um
agente de tosilação como tosilcloreto e uma base mineral ou orgânica em solventes próticos ou apróticos opcionalmente em misturas.
Bases adequadas são bases minerais, como carbonato de
2 0 potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, ou bases orgânicas como piridina, trietilamina, DIPEA e DMAP.
Solventes adequados são solventes próticos, como alcoóis, água ou solventes apróticos orgânicos como
2 5 diclorometano, clorofórmio, DCE, tolueno, piridina, DMF,
DMA, DMSO e acetonitrila. Misturas de solventes também podem ser usadas como meio adequado de reação (por exemplo, água e tolueno sob condições de transferência de fase).
A pessoa habilitada perceberá que um composto de
3 0 fórmula VIa ou VIb pode ser submetido a reações alternativas capazes de introduzir um bom grupo de partida sem fugir do espírito da invenção.
Etapas g/r:
A reação de um composto de fórmula VIIa ou VIIb para gerar um composto de fórmula VIIIa ou VIIIb é realizada por reação com uma base de acordo com técnicas conhecidas.
Uma modalidade prática da invenção prevê a reação de um composto de fórmula VIIa ou VIIb com uma base mineral ou orgânica como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio hidrogênio, carbonato de sódio hidrogênio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, trietilamina, piridina e DIPEA na presença de solventes próticos ou apróticos em torno de 1 a 24 horas em uma temperatura entre O0C e 130°C.
Uma modalidade preferida da invenção fornece a reação de um composto de fórmula VIIa ou VIIb com carbonato de potássio em misturas de diclorometano e metanol a 250C por
1 a 20 horas.
Alternativamente, a reação de tosilação e a formação do anel de epóxido também podem ser realizadas em um procedimento de one pot.
Por exemplo, um composto de fórmula VIa ou VIb pode reagir com cloreto de tosila, com uma base como hidróxido de sódio em solução aquosa, na presença de um solvente como diclorometano ou tolueno e um agente de transferência de fase como TBAC ou TBAB ou TEBA a 18-120 0C para gerar diretamente um composto de fórmula VIIIa ou VIIIb.
A isolação do produto e separação opcional de diastereoisômeros únicos são realizadas de acordo com métodos conhecidos. Preferivelmente a referida separação do diastereoisômero é realizada por meio de cromatografia.
Etapas h/s:
A reação de um composto de fórmula VIIIa (S,R) ou VIIIa (R,R) para gerar um composto de fórmula IXa (S,R) ou 5 IXa (R,R) bem como a reação de um composto de fórmula VIIIa (R,S) ou VIIIb (S1S) para gerar um composto de fórmula IXb (R,S) ou IXb (S,S) são realizadas por reação com uma H2N-P amina protegida em que P é um grupo de proteção de nitrogênio de acordo com técnicas conhecidas.
Grupos de proteção de nitrogênio adequados são benzil,
p-metoxi benzil, tritil, grupos cbz que são todos facilmente clivados por meio de hidrogenação. H2N-P amina protegida preferida é benzil amina. Geralmente, a reação é realizada na presença de um solvente orgânico. Solventes preferidos são solventes próticos ou apróticos.
Uma modalidade preferida da invenção fornece a reação de um composto de fórmula VIIIa (S,R) ou VIIIa (R,R) ou VIIIa (R, S) ou VIIIb (S,S) com benzil amina em um solvente alcoólico como metanol, etanol, 2-propanol e outros em uma
2 0 temperatura entre 180C e de refluxo e separação dos produtos obtidos IXa (S,R) ou IXa (R,R) ou IXb (R,S) ou IXb
(S,S) por cristalização.
Etapas i/t:
A reação de um composto de fórmula IXa (S,R) ou IXa 25 (R,R) com um composto de fórmula VIIIa (R,R) ou VIIIa (S,R) respectivamente, para gerar um composto de fórmula Xa (S, R, R, R) ou Xa (R, R, R, S) bem como a reação de um composto de fórmula IXb (R,S) ou IXb (S,S) com um composto de fórmula VIIIb (S,S) ou VIIIb (R,S) respectivamente, para 30 gerar um composto de fórmula Xb (R,S,S,S) ou Xb (S,S,S,R), são realizadas na presença de um solvente orgânico. Solventes orgânicos preferidos são alcoóis e, preferivelmente, etanol é usado.
A temperatura da reação é geralmente entre 180C e refluxo.
Em uma modalidade preferida da invenção, compostos de fórmula Xa (S,R,R,R), Xa (R,R,R,S), Xb (R,S,S,S) e Xb (S,S,S,R) são obtidos por agitação de materiais de iniciação respectivos em etanol em temperatura de refluxo 10 por 1 a 24 horas. Os produtos são separados por cristalização.
Etapas j/u:
A desproteção de um composto de fórmula Xa para gerar d-NBV de fórmula IA bem como desproteção de um composto de fórmula Xb para gerar I-NBV de fórmula IB são realizadas de acordo com técnicas conhecidas.
Em uma modalidade preferida da invenção derivados de N-benzil de fórmula Xa ou Xb são desprotegidos sob condições de hidrogenação. Por exemplo, a desproteção é
2 0 realizada pelo uso de Pd/C como catalisador na presença de
um solvente orgânico como alcoóis. A reação pode ser realizada sob condições neutras, ácidas ou básicas. Hidrogênio também pode ser gerado in situ pelo uso de uma fonte de hidrogênio como ácido fórmico, formato de amônio, 25 ácido fosfórico, ciclohexeno e ciclohexadieno, sob condições de redução de transferência de hidrogênio catalíticas.
Etapas k/v:
Se desejado, os compostos de fórmula IA ou IB são
3 0 salifiçados como sais de ácidos minerais ou orgânicos de acordo com métodos conhecidos. Em uma modalidade preferida da invenção os compostos de fórmula IA ou IB são salificados como sais de cloridrato na presença de solventes alcoólicos.
A reação de um composto de fórmula IIa ou IIb com 2- bromo-4-fluorfenol ou 2-bromo-4-fluorfenil acetato para gerar um composto de fórmula XIa ou XIb é realizada por um procedimento one pot ou, alternativamente, um procedimento em etapas.
Em uma modalidade da invenção, o procedimento compreende a reação de Heck de one pot e ciclização de um composto de fórmula IIa ou IIb com 2-bromo-4-fluorfenil acetato para gerar um composto de fórmula XIa ou XIb.
Geralmente, a reação é realizada em condições básicas,
na presença de um catalisador de paládio sob ligações de C- C de Heck de acordo com o que é descrito nas etapas d/o acima.
2 0 XIa ou XIb é obtido por meio de um procedimento em etapas por reação de 2-bromo-4-fluorfenol ou 2-bromo-4-fluorfenil acetato com um composto de fórmula IIa ou IIb para gerar um composto de fórmula XIIa ou XIIh que é submetidos a condições de ciclização de acordo com o seguinte esquema
5
Etapas w/v:
Em outra modalidade da invenção, o composto de fórmula
25
tolueno
30 Xta&ft+Ult to Ιϋανο
XX
A primeira etapa é realizada sob condições de reação de Heck como acima descrito para o procedimento de one pot. Em uma modalidade preferida, a reação de ligação de C-C entre 2-bromo-4-fluorfenol e um composto de fórmula IIa ou IIb é realizada na presença de um catalisador de paládio e uma base em uma mistura de um solvente orgânico e água a 50 - 90 ° C para gerar um composto de fórmula XIIa ou XIIb e, respectivamente, um composto de fórmula XIIIa ou XIIIb.
A separação do composto de fórmula XIIa ou XIIb do composto de fórmula XIIIa ou XIIIb, e separação opcional de diastereoisômeros únicos são realizadas de acordo com métodos conhecidos. Preferivelmente, as referidas separações são realizadas por meio de cromatografia. A etapa de ciclização é realizada sob condições mediadas por ácido de Lewis. Em uma modalidade preferida da invenção um composto de fórmula XIIa ou XIIb reage com cloreto de zinco em uma temperatura que varia entre 25 a 1500C em solventes orgânicos como tolueno, xileno, diclorometano, clorofórmio, dicloroetano, tetrahidrofurano, metil-tetrahidrofurano e outros, para gerar um composto de fórmula XIa ou XIb.
A reação pode ser opcionalmente realizada na presença de aditivos como cloreto de litio. A isolação do produto e separação opcional de diastereoisômeros únicos são realizadas de acordo com métodos conhecidos. Preferivelmente a referida separação do diastereoisômero é realizada por meio de cromatografia.
Etapas x/z:
A redução de um composto de fórmula XIa ou XIb para gerar um composto de fórmula Va ou Vb é realizada por técnicas conhecidas.
Geralmente, um composto insaturado de fórmula XIa ou XIb é reduzido sob condições de hidrogenação para gerar o composto saturado correspondente de fórmula Va ou Vb.
Por exemplo, a reação de hidrogenação é realizada de acordo com o que é descrito nas etapas acima j/u.
A isolação do produto e separação opcional de diastereoisômeros únicos são realizadas de acordo com métodos conhecidos. Preferivelmente a referida separação do diastereoisômero é realizada por meio de cromatografia.
Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a um composto de fórmula:
(S)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorfenoxi)-alil)-2,2 - dimetil-1,3-dioxolano;
(R)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorfenoxi)-alil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolano;
(R)-2-(benzilamino)-1-((S) -6-flúor-3,4-dihidro-2H- cromen-2-il)etanol;
(S)-4 - (1- ( (R,S)-2-bromo-4-fluorfenoxi)-3-(borabiciclo
[3.3.1]ηοη-9-il)-propil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolano;
(R) -4 - (1- ( (R,S)-2-bromo-4-fluorfenoxi)-3-(borabiciclo
[3.3.1]non-9-il)-propil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano;
(S,R)-4-flúor-2-((E/Z)-3-hidroxi-34(R)-2,2-dimetil- 1.3-dioxolan-4-il)prop-1-enil)fenol; (SiR)-4-flúor-2-((E/Z) -3-hidroxi-3-((S)-2,2-dimetil-
1.3-dioxolan-4-il)prop-1-enil)fenol;
(S,R)-6-flúor-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)-2H-cromen-2-ol;
(S,R)- 6-flúor-3,4-dihidro-2-((S)-2,2 -dimetil-1,3 - dioxolan-4-il)-2H-cromen-2-ol;
como intermediários úteis na preparação de d-NBV e 1-
NBV.
Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a um composto de fórmula:
(±)[R*,S*,S*,S]α-α1 [minobismetileno]bis[6-flúor-3,4- dihidro-2H-l-benzopiran-2- metanol] formato;
[2S, aR,21R,a 1R]-a-a1-[iminobismetileno]bis[6 - flúor-
3.4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol]formato. [2R,aSí2'Sía,S-a-a'-[iminobismetileno]bis[6-flúor-3,4
-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol]formato;
como novas formas salificadas de NBV úteis na preparação de um produto final altamente puro.
Uma modalidade prática do processo da presente invenção compreende a reação de um composto de fórmula Ia ou Ib com com um reagente de Grignard de vinil em uma temperatura que varia entre -20°C e 25°C na presença de solvente orgânico; os compostos assim obtidos de fórmula IIa ou IIb reagem com 2-bromo-4-flúor-fenol sob condições de Mitsunobu na presença de um fosfino, um composto aza e um solvente orgânico para gerar um composto de fórmula IIIa ou IIIb que também reage com um composto de organoborano em uma temperatura que varia entre -20°C e IOO0C na presença de um éter ou um solvente aprótico; compostos assim obtidos de fórmula IVa ou IVb são ciclizados sob condições básicas na presença de um catalisador de paládio e solventes próticos ou apróticos opcionalmente em mistura para gerar um composto de fórmula Va ou Vb na forma de mistura 5 diastereoisomérica (S,R+R,R); a referida mistura é então separada em diastereoisômero único Va (S,R) e Va (RiR) ou Vb (S,R) e Vb (R,R) por cromatografia de acordo com métodos conhecidos; os compostos de fórmula Va (S,R) e Va (R,R) ou Vb (S, R) e Vb (R,R) são hidrolisados em condições ácidas 10 aos dióis correspondentes de fórmula VIa (S1R) e VIa (R,R) ou VIb (S,R) e VIb (R,R) que são submetidos a uma reação de tosilação e transformados nos derivados de epóxido de fórmula VIIa (S,R) e VIIa (R,R) ou VIIb (S,R) e VIIb (RfR) na presença de um base; os referidos compostos são então 15 convertidos em d-NBV ou I-NBV ou sais desses de acordo com métodos conhecidos.
Uma modalidade prática do processo da presente invenção compreende a reação de um composto de fórmula Ia ou Ib com brometo de vinil magnésio em uma temperatura que 20 varia entre -20°C e 25°C na presença de éteres, preferivelmente THF, ou solventes apróticos; os compostos assim obtidos de fórmula IIa ou IIb reagem com 2-bromo-4- flúor fenol sob condições de Mitsunobu na presença de TPP, DIAD em THF para gerar um composto de fórmula IIIa ou IIIb
2 5 que também reage com 9-BBN em uma temperatura que varia
entre -20°C e IOO0C em THF ou tolueno; os compostos assim obtidos de fórmula IVa ou IVb são ciclizados sob condições básicas, preferivelmente carbonato de potássio, na presença de um catalisador de paládio e um solvente prótico ou
3 0 aprótico, preferivelmente DMF, opcionalmente em mistura para gerar um composto de fórmula Va ou Vb na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R); a referida mistura é então separada em diastereoisômeros únicos Va (S,R) e Va (R,R) ou Vb (S,R) e Vb (R,R) por cromatograf ia de acordo 5 com métodos conhecidos; os compostos de fórmula Va (S,R) e Va (R,R) ou Vb (S1R) e Vb (R,R) são hidrolisados em condições ácidas aos dióis correspondentes de fórmula VIa (S, R) e VIa (RiR) ou VIb (S,R) e VIb (R, R) que são submetidos a uma reação de tosilação e transformados nos 10 derivados de epóxido de fórmula VIIa (S,R) e VIIa (R,R) ou VIIa (S, R) and VIIb (R,R) na presença de uma base; os referidos compostos são então convertidos em d-NBV ou I-NBV ou sais desses de acordo com métodos conhecidos.
Uma modalidade prática alternativa do processo da 15 presente invenção compreende a reação de um composto de fórmula Ia ou Ib com um reagente de Grignard de vinil em uma temperatura que varia entre -20°C e 25°C na presença de solvente orgânico; os compostos assim obtidos de fórmula IIa ou IIb reagem com 2-bromo-4- flúor fenol ou 2-bromo-4-
2 0 fluorfenil acetato sob condições mediadas e catalisadas por
paládio por um procedimento de one pot ou em etapas, para gerar um composto de fórmula XIa ou XIb que é também reduzido sob condições de redução de transferência de hidrogênio catalíticas para gerar um composto de fórmula Va 25 ou Vb na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R); a referida mistura é então separada em diastereoisômero único Va (S,R) e Va (R,R) ou Vb (S,R) e Vb (R, R) por cromatografia de acordo com métodos conhecidos; o compostos de fórmula Va (S,R) e Va (R,R) ou Vb (S,R) e Vb (R,R) são
3 0 hidrolisados em condições ácidas aos dióis correspondentes de fórmula VIa (SiR) e VIa (R, R) ou VIb (S,R) e VIb (R, R) que são submetidos a uma reação de tos ilação e transformados nos derivados de epóxido de fórmula VIIa (S, R) e VIIa (RiR) ou VIIb (SiR) e VIIb (RiR) na presença 5 de um base; os referidos compostos são então convertidos em d-NBV ou I-NBV ou sais desses de acordo com métodos conhecidos.
Entende-se que embora a invenção seja descrita junto com das modalidades preferidas dessa, aqueles habilitados
na técnica estão cientes de que outras modalidades podem ser feitas sem fugir do espírito da invenção.
Para melhor ilustrar a invenção os seguintes exemplos são agora apresentados.
Exemplo 1
Síntese de (R)-4-(1-(2-bromo-4-fluorfenoxi)alil)-2,2-
dimetil-1, 3-dioxolano
Em uma solução agitada de (R)-2,2-dimetil-1,3- dioxolano-4-carbaldeído (11,0 g, 0,063 mol, 75% de ensaio, 94% ee) em THF (40 g) a 0°C sob atmosfera de nitrogênio,
uma solução de brometo de vinil magnésio (1,0 M em THF,
88,7 ml, 0,0887 mol) foi adicionada por um período de 90 min. Depois de 2 h de agitação a O0C, a temperatura foi elevada a IO0C e uma solução saturada de cloreto de amônio (60 ml) foi adicionada em gotas em 3 0 minutos. A mistura de
2 5 reação extinta a 20°C foi então diluída com acetato de
etila (100 ml) e água desmineralizada (50 ml) e as camadas separadas. A fase orgânica foi também lavada com água desmineralizada (50 ml) . A fase orgânica foi então seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada
3 0 sob pressão reduzida para gerar 11,7 g de l((R)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)prop-2-en-l-ol como um óleo amarelo claro. Dados espectroscópicos são conforme a literatura.
Em uma solução agitada composta por 2-bromo-4-flúor- 5 fenol (12,07 g, 0,063 mol) e trifenilfosfino (16,18 g, 0,063 mol) em THF (85 ml) sob nitrogênio a 18°C, 1-( (R)-
2 , 2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-prop-2-en-1-ol (10,0 g, 0,054 mol) foi adicionado como um produto bruto. A mistura de reação foi então resfriada a 0°C e diisopropil-aza- dicarboxilato (12,78 g, 0,063 mol) foi adicionado em gotas por um período de 3 0 min. Ao final da adição a temperatura foi elevada gradualmente a 18 0C e a mistura deixada em agitação por mais I h. A reação bruta foi então concentrada sob pressão reduzida e então MTBE (31 g) adicionado. Depois de 15 minutos de agitação, o caldo foi filtrado e o painel lavado com MTBE (2 x 10 g) . Os licores mães foram então concentrados in vacuo e heptano (23 g) adicionado. Depois de 3 0 minutos de agitação, o caldo foi filtrado e o bolo lavado com heptano (11 g) . Os licores mães foram então concentrados in vacuo e purificados por cromatografia em coluna em sílica com o uso de uma mistura de heptano: acetato de etila:trietilamina 9,5:0,5:0,01, como eluente. 14,28 g de (R)-4-(1-(2-bromo-4-fluorfenoxi)alil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolano foram isolados como uma mistura de diastereoisômeros (80% de rendimento).
RMN: δΗ (400 MHz; CDCl3) 6,96-6,85 (6H, m) , 5,97-5,82 (2H, m) , 5,38-5,31 (4H, m) , 4,70-4,65 (1H, m) , 4,60-4,55 (1H, m) , 4,43 (1H, dd, J 12, 6), 4,29 (1H, dd, J 12, 6), 4,19-
4,07 (3H, m) , 3,99-3,95 (1H, m) , 1,47 (3H, s), 1,45 (3H, s) , 1,40 (6H, s) ; m/z (EI) 330.0289 (M+. Ci4Hi6BrFO3 requer 330.0262) .
Exemplo 2
Síntese de 6-flúor-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)-2H-cromeno
5 Uma solução de (R)-4-(1-(2-bromo-4-fluorfenoxi)-alil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolano (1,00 g, 3,02 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada por um período de 10 minutos a uma solução agitada de 9-BBN (0,5 M em THF, 12,08 ml, 6,04 mmol) sob nitrogênio a 0°C. Ao final da adição a mistura de reação foi aquecida a 25°C e deixada em agitação por 6 h.
Uma porção da solução de hidroboração (4 ml, 0,755 mmol) foi adicionada sob nitrogênio sobre uma mistura composta por K2CO3 (0,337 g, 2,438 mmol), PdCl2(dppf) (31,2 mg, 0,038 mmol) em DMF (3 ml) . Ao final da adição, a 15 mistura foi aquecida a 65°C e deixada em agitação nessa temperatura por 17 h. A temperatura foi então elevada a 75°C e a mistura de reação agitada por mais 5 h. Depois de checar o resultado da reação, heptano (5 ml) e água desmineralizada (5 ml) foram adicionados sob agitação e as
2 0 fases separadas. A fase aquosa foi também extraída com
heptano (2 x 5 ml) e as camadas orgânicas coletadas lavadas com água desmineralizada (10 ml) . A fase orgânica separada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e então concentrada in vacuo para gerar o resíduo bruto como um 25 óleo amarelo. Purificação por cromatografia em coluna em sílica, com o uso como eluente de heptano: acetato de etila:trietilamina na proporção de 9:1:0,01, gerou 110 mg de 6-flúor-3,4-dihidro-2-( (R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4- il)-2H-cromeno como uma mistura de diastereoisômeros (58%
3 0 de rendimento). RMN Diast. RR: δΗ (400 MHz; CDCl3) 6,81-6,72 (3H, m, Ar),
4,32-4,28 (1H, m), 4,10 (1H, dd, J 7, 7), 4,02 (1H, dddd, J
11, 6, 2), 3,91 (1H, dd, J 7, 7), 2,91-2,72 (2H, m), 1,96-
1,74 (2H, m) , 1,46 (3H, s), 1,41 3H, s);
RMN Diast, SR: δΗ(400 MHz; CDCl3) 6,81-6,70 (3H, m, Ar),
4,19 (1H, dd, J 8, 6), 4,14-4.10 (1H, m), 4.06 (1H, dd, J 8, 5), 3,88 (1H, ddd, J 10, 7, 2,3), 2,88-2,72 (2H, m) ,
2,26-2,18 (1H, m) , 1,83-1,73 (1H, m) , 1,45 (3H, s), 1,39 (3H, s) ; m/z (El) 252.1139 (M+. C14Hi7FO3 requer 252.1157).
Exemplo 3
Síntese de 6-flúor-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-l,3- dioxolan-4-il)-2H-cromeno Uma solução de (R)-4-(1-(2-bromo-4-fluorfenoxi)alil)-
2,2-dimetil-l,3-dioxolano (3,8 g, 11,47 mmol) em THF (2 ml)
foi adicionada por um período de 1 h a uma solução agitada de 9-BBN (0,5 M em THF, 25,2 ml, 12,6 mmol) sob nitrogênio a 25°C. Ao final da adição a mistura de reação foi agitada a 250C por 23 h.
Uma porção da solução de hidroboração (16 ml, 5,74
2 0 mmol) foi adicionada sob nitrogênio sobre uma mistura composta por K2CO3 (0,7 93 g, 5,74 mmol), 2,4,6 trioxi
1,3,5,7 tetrametil-8-fosfaadamantano (94,8 mg, 0,324 mmol), acetato de paládio (64,4 mg, 0,287 mmol) em água desmineralizada (7 ml) . Ao final da adição, a mistura foi
2 5 aquecida a 650C e deixada em agitação nessa temperatura por
18 h. depois de checar o resultado da reação, heptano (20 ml) e água desmineralizada (20 ml) foram adicionados sob agitação e as fases separadas. A fase aquosa foi também extraída com heptano (2 x 10 ml) e as camadas orgânicas
3 0 coletadas lavadas com água desmineralizada (2 x 10 ml) . A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e então concentrada in vacuo para gerar o resíduo bruto como um óleo amarelo. Purificação por cromatograf ia em coluna em sílica, com o uso de heptano: acetato de etila 5 como eluente na proporção de 9,5:0,5, gerou 460 mg de 6- flúor-3,4-dihidro-2-((R)-2 , 2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-2H- cromeno como uma mistura de diastereoisômeros (32% de rendimento).
RMN Diast. RR: δΗ(400 MHz; CDCl3) 6,81-6,72 (3H, m, Ar), 4,32-4,28 (1H, m) , 4,10 (1H, dd, J 7, 7), 4,02 (1H, dddd, J
11, 6, 2), 3,91 (1H, dd, J 7, 7), 2,91-2,72 (2H, m), 1,96-
1,74 (2H, m), 1,46 (3H, s), 1,41 3H, s);
RMN Diast. SR: δΗ (400 MHz; CDCl3) 6,81-6,70 (3H, m, Ar),
4,19 (1H, dd, J 8, 6), 4,14- 4,10 (1H, m), 4,06 (1H, dd, J 8, 5), 3,88 (1H, ddd, J 10, 7, 2,3), 2,88-2,72 (2H, m) ,
2,26-2,18 (1H, m) , 1,83-1,73 (1H, m) , 1,45 (3H, s), 1,39 (3H, s) ; m/z (EI) 252.1139 (M+ C14Hi7FO3 requer 252.1157).
Exemplo 4
Síntese de (R)-1-((R)-6-flúor-3, 4-dihidro-2H-cromen-2- il)etano-1,2-diol
Mistura diastereoisomérica obtida no Exemplo 3 foi separada nos diastereoisômeros únicos de acordo com métodos conhecidos. (R)-6-flúor-3,4-dihidro-2-( (R)-2,2-dimetil-l,3 - dioxolan-4-il)-2H-cromeno (2,92 g, 11,6 mmol) foi 25 dissolvido em ácido acético (24 ml) e água desmineralizada (9 ml). A mistura de reação foi agitada vigorosamente e aquecida a 65°C. Depois de 3 h a 65°C a mistura de reação foi resfriada a 25°C. A solução foi então concentrada in vacuo para obter um óleo "vetrous". Separação
3 0 cromatográfica em sílica do bruto, com o uso de uma mistura de heptano:acetato de etila 1:1 como eluente, gerou 0,64 g de (R)-1-((R)-6-flúor-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etano-1,2- diol como um sólido branco (2 6% de rendimento).
RMN: δΗ (400 MHz; CDCl3) 6,82-6,73 (3H, m) , 4,10-4,03 (1H, m) , 3,89-3,75 (3H, m) , 2,93- 2,74 (2H, m) , 2,65 (1H, b) , 2,10 (1H, b), 2,04-1,90 (2H, m). HPLC quiral: ee 94%.
Exemplo 5
Síntese de (R)-1-((S)-6-flúor-3,4-dihidro-2H-cromen-2-
il)etano-1,diol
Mistura diastereoisomérica obtida no Exemplo 3 foi
separada nos diastereoisômeros únicos de acordo com métodos conhecidos. (S) - 6 - flúor-3,4-dihidro-2 -((R)-2,2-dimetil-l,3 - dioxolan-4-il)-2H-cromeno (1,10 g, 4,4 mmol) foi dissolvido em ácido acético (9 ml) e água desmineralizada (3 ml) . A 15 mistura de reação foi agitada vigorosamente e aquecida a 65°C. Depois de 2,5 horas a 60°C a mistura de reação foi resfriada a 25°C. A solução foi então concentrada in vacuo para obter um óleo "vetrous". Separação cromatográfica em sílica do bruto, com o uso de uma mistura de 2 0 heptano:acetato de etila 1:1 como eluente, gerou 0,4 0 g de (R)-1-((S)-6-flúor-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etano-1,2- diol como um sólido branco (43% de rendimento).
RMN: δΗ (400 MHz; CDCl3) 6,83-6,69 (3H, m, Ar), 4,05-3,98 (1H, m) , 3,90-3,80 (3H, m) , 2,91-2,74 (2H, m) , 2,18-2,11 (1H, m), 1,91-1,81 (1H, m). HPLC quiral: ee 94%.
Exemplo 6
Síntese de (R) -6-flúor-3,4-dihidro-2((R)-oxiran-2-il)-2H-
cromeno
(R)-1-( (R)-6-flúor-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etano- 1,2-diol (0,27 g, 1,27 mmol) foi dissolvido em diclorometano (7 ml) sob atmosfera de nitrogênio e piridina (100 μΐ) adicionada sob agitação. A mistura de reação foi então resfriada a 0°C e cloreto de tosila (0,24 g, 1,27 mmol) em diclorometano (3 ml) foi adicionado por um período 5 de 2 horas. A temperatura foi então elevada a 20°C e deixada sob agitação por 15 h. A reação foi extinta com água (10 ml) e também diluída com diclorometano (10 ml). A camada aquosa foi separada e também extraída com diclorometano (15 ml) . As camadas orgânicas coletadas são 10 secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo para gerar um óleo incolor.
O referido óleo foi dissolvido em metanol (3 ml) e diclorometano (6 ml) sob agitação em atmosfera de nitrogênio e carbonato de potássio (0,32 g, 2,35 mmol) adicionado. A mistura de reação foi deixada em agitação por horas a 25°C. A reação foi então diluída com água (10 ml) e diclorometano (10 ml) . A camada aquosa separada foi então extraída com diclorometano (20 ml) . As camadas orgânicas coletadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vacuo para gerar (R)-6-flúor-3,4-dihidro-2- ((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno bruto como um óleo amarelo. Separação por meio de cromatografia em sílica, com o uso de heptano:acetato de etila 9:1 como eluente, gerou 0,16 g de (R) - 6- flúor-3,4-dihidro-2-((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno como um óleo incolor (66% de rendimento).
RMN: ÔH (400 MHz; CDCl3) 6,81-6,72 (3H, m) , 3,88-3,82 (1H, m) , 3,21-3,17 (1H, m) , 2,89- 2,76 (4H, m) , 2,1-2,00 (1H, m), 1,97-1,87 (1H, m).
Exemplo 7
Síntese de (S) -6-flúor-3,4-dihidro-2-((R)-oxiran-2-il)-2H- cromeno
(R)-I- ( (S)-6-flúor-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etano-
1,2-diol (0,27 g, 1,27 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 ml) sob atmosfera de nitrogênio e 5 piridina (510 μΐ) adicionado sob agitação. A mistura de reação foi então resfriada a 1°C e cloreto de tosila (0,24 g, 1,27 mmol) em diclorometano (3 ml) foi adicionado por um período de 2,5 horas. A reação foi extinta com cloreto de amônio saturado (1 ml) e também diluída com diclorometano 10 (10 ml) e água desmineralizada (10 ml) . A camada aquosa foi separada e também extraída com diclorometano (15 ml). As camadas orgânicas coletadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo para gerar um óleo incolor.
O referido óleo foi dissolvido em metanol (3 ml) e
diclorometano (6 ml) sob agitação em atmosfera de nitrogênio e carbonato de potássio (0,32 g, 2,35 mmol) adicionado. A mistura de reação foi deixada em agitação por 15 h a 250C. A reação foi então diluída com água (10 ml) e 2 0 diclorometano (10 ml). A camada aquosa separada foi também extraída com diclorometano (20 ml) . As camadas orgânicas coletadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vacuo para gerar (S)-6-flúor-3,4-dihidro-2- ((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno bruto como um óleo amarelo. 25 Separação por meio de cromatografia em sílica, com o uso de heptano: acetato de etila 9:1 como eluente, gerou 3 0 mg de (S)-6-flúor-3,4-dihidro-2-((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno como um óleo incolor (12% de rendimento).
RMN: δΗ (400 MHz; CDCl3) 6, 84-6,73 (3H, m) , 3,87-3,81 (1H, m), 3,15-3,10 (1H, m), 2,91- 2,78 (4H, m), 2,18-2,10 (1H, m), I,96-1,84 (1Η, m).
Exemplo 8
Síntese de (R)-2-(benzilamino)-14(S)-6-flúor-3,4-dihidro-
2H-cromen-2-il) etanol
(S)-6-flúor-3,4-dihidro-2-((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno
(30 mg, 0,154 mmol) foi dissolvido em metanol (2 ml) e mantido sob agitação. Benzilamina (40 mg, 0.374 mmol) foi adicionada e a mistura de reação deixada em agitação. Depois de checar o resultado da reação, a solução foi 10 concentrada sob pressão reduzida e o resíduo bruto seco a 30°C in vacuo para gerar 30 mg de (R)-2-(fenilmetilimino)- 1-((S)-6-flúor-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etanol como um sólido branco (64% de rendimento).
LC-MS: m/z (ESI) 302 (MEI+, 100%);
RMN: δΗ(400 MHz; CDC13) 7,37-7,27 (5H, m, Ar), 6,82-6,67 (3H, m, Ar), 3,9-3,7 (4H, m), 3,0-2,95 (1H, dd), 2,88-2,71 (3H, m) , 2,18-2,09 ( 1H, m) , 1,9-1,75 ( 1H, m) .
Exemplo 9
Síntese de [2S,aR,2'R,a'R]-a-a'-[[(fenilmetil)imino]
2 0 bismetileno]bis [6- flúor-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-
metanol]
(R)-2 -(benzilamino)-1-((S) - 6 - flúor-3,4 -dihidro-2H- cromen-2-il) etanol (30 mg, 0,099 mmol) foi dissolvido em etanol absoluto (3 ml). Subseqüentemente, (R)-6-flúor-3,4- 25 dihidro-2-((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno (40 mg, 0,206 mmol) foi adicionada à mistura de reação sob agitação. A mistura foi refluída por 4 horas e então a temperatura diminuída a
2 0 0C. A mistura bruta foi então concentrada sob pressão reduzida e purificada para gerar 46 mg de [2S,aR,2'R,a'R] - a-a'-[[(fenilmetil)imino]bismetileno]bis[6-flúor-3,4- dihidro-2H-l-benzopiran-2-metanol] (93% de rendimento). LC-MS: m/z (ESI) 496 (MH+, 100%).
Exemplo 10
Síntese de [2S,aR,2'R, a1R] -a-a'-[iminobismetileno]bis[6- flúor-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-metanol]formato
[2S,aR,2lR,a'R]-a-aI-[[(fenilmetil)imino] bismetileno]bis[6 -flúor-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2 - metanol] (46 mg, 0,093 mmol) foi dissolvido em metanol (4 ml) . Formato de amônio (44 mg, 0,698 mmol) foi então 10 adicionado à mistura de reação seguido por paládio catalítico em carbono (10%). A mistura de reação foi então refluída por 11 h resfriada a 25°C, filtrada e concentrada in vacuo. 0 resíduo bruto foi então purificados por cromatograf ia de fase inversa para obter 22 mg de 15 [2S, aR,21R,α1R]-α-α'-[iminobismetileno] bis[6-flúor-3,4-
dihidro-2H-l-benzopiran-2-metanol]formato (52% de
rendimento).
LC-MS: m/z (ESI) 406 (MH+, 100%). HPLC quiral: 94% ee.
RMN: δΗ (400 MHz; CD3OD) 8,52 (1H, s) , 6,84-6,74 (6H, m) , 4,12-3,89 (4H, m) , 3,52-3,18 (4H, m) , 2,96-2,77 (4H, m) , 2,28-2,20 (1H, m) , 2,05-1,86 (2H, m) , 1,83-1,72 (1H, m) .
Exemplo 11
O composto [2R, aS,2'S,a'S]-a-a'-[iminobismetileno]bis [6-flúor-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-metanol](I-NBV) foi
2 5 preparado de acordo com os procedimentos descritos nos
Exemplos 1 a 10 iniciando a partir de (S)-2,2-dimetil-l,3- dioxolano-4-carbaldeído.
Exemplo 12
Síntese de 6-flúor-2((R)-2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il)-2H-
3 0 cromeno I ( (R) - 2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-prop-2-en-l-ol (0,3 g, 1,90 mmol), carbonato de sódio hidrogênio (0,22 g, 2,58 mmol), 2-bromo-4-fluorfenil acetato (0,3 g, 1,29 mmol), acetato de paládio (14 mg, 0,06 mmol) e CYTOP 216, 5 2,4,6 trioxi 1,3,5,7 tetrametil 8 fosfaadamantano (19 mg, 0,06 mmol) foram suspensos em DMF (5 ml) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 1200C por 19 horas, resfriada a 25°C e então diluída com acetato de etila (20 ml) e água desmineralizada (20 ml) . As fases foram 10 separadas e a camada orgânica seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo até se car.
A mistura de reação bruta foi então purificada por cromatografia flash em sílica (heptano:acetato de etila 9:1) e 6-flúor-2-((R)-2, 2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-2H- cromeno foi isolado como um óleo amarelo pálido (60 mg, 19% de rendimento).
RMN Diast SR: δΗ (600 MHz; CDCl3) 6,76 (lH,dt, Ar, Jhf 8,9, J 8,9, J 3,1), 6,67 (IH, dd, Ar, J 8,5, Jhf 4,5), 6,66 (IH, dd, Ar, Jhf 9,0, J 3,0), 6,40 (lH,dd, CH=, J 10,1, J
1,9), 5,91 (IH, dd, CH=, J 10,1, J 3,2, J 0,9), 4,72 (1H, m, OCH, J 7,5, J 3,2, J 1,8), 4,27 (IH, m, OCH, J 7,5, J
6,2, J 4,9), 4,12 (IH, dd, CH2O, J 8,8, J 6,2), 4,065 (1H, dd, CH2O, J 8,8, J 4,9), 1,44 (3H, s, CH3), 1,36 (3H, s, CH3). m/z (EI) 250.10037 (M+. Ci4H15FO3 requer 250.100525).
RMN Diast RR: δΗ (400 MHz; CDCl3) 6.79 (1H, dt, Ar, Jhf 8,9, J 8,9, J 2,8), 6, 76 (IH, dd, Ar, J 8,8, Jhf 4,8), 6,67(1H, dd, Ar, Jhf 8,8, J 2,8), 6,46 (IH, dd, CH=, J 10,0, J 1,8), 5,72(IH, dd, CH=, J 10,0, J 3,6), 4,94(1H, m, OCH, J 5,4, J 3,6, J 1,8), 4,35(IH, m, OCH, J 6,5, J 5,4), 4,06 (1H, dd, CH2O, J 8,8, J 6,4), 3,97(IH, dd, CH2O, J 8,8, J 6,4), 1,40 (3Η, s, CH3), 1,36 (3Η, S, CH3). m/z (EI) 250.10076 (Μ+. Ci4Hi5FO3 requer 250.100525).
Exemplo 13
Síntese de 6-flúor-2((R)-2, 2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-2H-
cromeno
Parte A: 1 ( (R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-prop-2- en-l-ol (5,0 g, 0,0316 mol), 2-bromo-4-flúor fenol (5,0 g, 0,0262 mol), carbonato de potássio (9,0 g, 0,0652 mol), acetato de paládio (290 mg, 0,0013 mol) e CYTOP 216, 2,4,6 trioxi 1,3,5,7 tetrametil 8 fosfaadamantano (380 mg, 0,0013 mol) foram adicionados a uma mistura de solventes constituída por THF (10 ml) e água desmineralizada (10 ml) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 780C por 14 horas, resfriada a 250C e então diluída com acetato de etila (50 ml) e água desmineralizada (40 ml) . A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para gerar 9,18 g de mistura de reação bruta. Purificação cromatográfica em sílica (heptano:acetato de etila 4:1) gerou uma mistura de diol XIIa não ciclizado 4-flúor-2-((E/Z)-3-hidroxi-3-((R)-
2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-prop-l-enil)-fenol (4,52 g, 64% de rendimento, E/Z = 86/14, Diast A/Diast B = 60/40) e emiacetal XIIIa 6-flúor-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3 - dioxolan-4-il)-2H-cromen-2-ol (1,60 g, 23%, Diast A/Diast B = 57/43) .
RMN Trans Diol XIIa (E): δΗ(400 MHz; CDCl3) 7,04-6,98 (2H, m), 6,93-6,76 (4H, m, Ar), 6,73-6,68 (2H, m, Ar), 6,21-6,09 (2H, m) , 6,00-5,90 (2H, b) , 4,48-4,42 (1H, b) , 4,28-4,22 (1H, b) , 4,25-4,18 (2H, m) , 4,05-3,94 (3H, m) , 3,88-3,83 (IH7 m) , 2,63 (IH, s) , 2,05 (IH, s) , 1,48 (3Η, s), 1,47 (3Η, S), 1,38 (6Η, s); LC-MS: m/z (ESI) 291,1 (MNa+).
RMN Emiacetal XIIIa: δΗ(400 MHz; CDCl3) 6,84-6,74 (6Η, m, Ar), 4,29-4,25 (IH, m) , 4,21-4,10 (4Η, m) , 3,9-3,85 (1Η, 5 m) , 3,40 (IH, d, J 2), 3,16 (IH, d, J 2), 3,13-3,00 (2Η, m) , 2,73-2,65 (2Η, m) , 2,11-2,03 (IH, m) , 1,89-1,83 (IH, m) , 1,78-1,69 (2H, m) , 1,55 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,47 (3H, s) , 1,42 (3H, s) ; m/z (EI) 268.11135 (M+. Ci4H17FO4 requer 268.11109).
Parte B: 4-Flúor-2-((E/Z)-3-hidroxi-3-((R)-2,2-dimetil-l,3- dioxolan-4 -il)-prop-1-enil) -fenol foi submetido à etapa de ciclização de cloreto de zinco.
Cloreto de zinco (0,85 g, 6,21 mmol) e cloreto de lítio (0,37 g, 8,73 mmol), foram suspensos em tolueno sob atmosfera de nitrogênio. 0 caldo vigorosamente agitado foi refluído e água separada por destilação azeotrópica. À mistura de tolueno seco, cloreto de tetrabutil amônio catalítico foi adicionado, seguido por uma solução de 4- flúor-2-((E/Z)-3-hidroxi-3-((R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4- il) -prop-1-enil)-fenol (1,0 g, 3,73 mmol) em tolueno (4,8 g). Depois de 3 horas de aquecimento, a mistura de reação heterogênea foi resfriada a 25 0C e o resíduo sólido foi filtrado e lavado com tolueno (5 ml) . A fase orgânica foi concentrada até secar sob pressão reduzida a 45 0C para gerar 6-flúor-2-((R)-2 , 2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-2H-
cromeno (0,16 g, 17%) como uma mistura a 64:36 de diestereoisômeros.
RMN Diast SR: δΗ(600 MHz; CDCl3) 6,76 (lH,dt, Ar, Jhf 8,9, J 8,9, J 3,1), 6, 67 (IH, dd, Ar, J 8,5, Jhf 4,5), 6,66 (IH, dd, Ar, Jhf 9,0, J 3,0), 6,40 (lH,dd, CH=, J 10,1, J 1,9), 5,91 (IH, dd, CH=, J 10,1, J 3,2, J 0,9), 4,72 (IH, m, OCH, J 7,5, J 3,2, J 1,8), 4,27 (IH, m, OCH, J 7,5, J
6,2, J 4,9), 4,12 (IH, dd, CH2O, J 8,8, J 6,2), 4,065 (IH, dd, CH2O, J 8,8, J 4,9), 1,44 (3Η, s, CH3), 1,36 (3Η, Ξ,
5 CH3). m/z (EI) 250.10037 (Μ+. Ci4H15FO3 requer 250.100525). RMN Diast RR: δΗ (4 0 0 MHz; CDCl3) 6,79(1Η, dt, Ar, Jhf 8,9, J 8,9, J 2,8), 6, 76 (IH, dd, Ar, J 8,8, Jhf 4,8), 6,67(1Η, dd, Ar, Jhf 8,8, J 2,8), 6,46 (IH, dd, CH=, J 10,0, J 1,8), 5,72(IH, dd, CH=, J 10,0, J 3,6), 4,94(1Η, ra, OCH, J 5,4, J 10 3,6, J 1,8), 4,35(IH, m, OCH, J 6,5, J 5,4), 4,06 (IH, dd, CH2Oi J 8,8, J 6,4), 3,97 (IH, dd, CH2O, J 8,8, J 6,4), 1,40 (3Η, s, CH3), 1,36 (3Η, s, CH3). m/z (EI) 250.10076 (Μ+. Ci4H15FO3 requer 250.100525).
Exemplo 14
Síntese de 6-flúor-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-
dioxolan-4-il)-2H-cromeno
Uraa mistura diastereoisomérica a 75:25 de 6-flúor-2- ((R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno (50 mg, 0,18 mmol, 90,4 %A) foi dissolvida em etanol e agitada sob atmosfera de nitrogênio a 25°C. Formato de amônio (60,5 mg,
0,96 mmol) e 10% paládio em carbono (50 mg) foram adicionados à solução agitada e a mistura de reação refluída por 15 h. A mistura de reação foi checada para mostrar completa conversão do material de iniciação. Os 25 sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar 6-flüor-3,4- dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno (40 mg, 0,115 mmol, 72,6%A, 64% de rendimento) como uma mistura a 75:25 de diastereoisômeros.
RMN Diast. RR: δΗ(400 MHz; CDCl3) 6,81-6,72 (3H, m, Ar), 4,32-4,28 (IH, m), 4,10 (IH, dd, J 7, 7), 4,02 (IH, dddd, J
11, 6, 2), 3,91 (IH, dd, J 7, 7), 2,91-2,72 (2Η, m), 1,96-
1,74 (2Η, m) , 1,46 (3Η, s), 1,41 3Η, s) .
RMN Diast. SR: δΗ(400 MHz; CDCl3) 6,81-6,70 (3Η, m, Ar), 4,19 (IH, dd, J 8, 6), 4,14- 4,10 (IH, ra), 4,06 (IH, dd, J 8, 5), 3,88 (IH, ddd, J 10, 7, 2,3), 2,88-2,72 (2Η, m) ,
2,26-2,18 (IH, m) , 1,83-1,73 (IH, m) , 1,45 (3Η, s) , 1,39 (3Η, s) ; m/z (EI) 252.1139 (Μ+. Ci4Hi7FO3 requer 252.1157).
Exemplo 15
Síntese de (R)-I-(6-flúor-3, 4-dihidro-2H-cromen-2-il)-
etano-1,2-diol
6 -Flúor-3,4-dihidro-2-((R) -2 , 2-dimetil-l,3-dioxolan-4-
il)-2H-cromeno (40 mg, 0,16 mmol, proporção diastereomérica 75:25) foi dissolvido em ácido acético (2 ml) e água 15 desmineralizada (0,7 ml) . A mistura de reação foi agitada vigorosamente e aquecida a 65°C. Depois de 3 horas a 65°C a mistura de reação foi resfriada a 25°C. A solução foi então concentrada in vacuo a 35°C para obter (R)-1-(6-flúor-3,4- dihidro-2H-cromen-2-il)-etano-1,2-diol como um óleo
2 0 "vetrous" (8 9% de rendimento, proporção diastereomérica 73:27) .
RMN Diast RR: δΗ (400 MHz; CDCl3) 6,82-6,73 (3H, m) , 4,10- 4,03 (1H, m) , 3,89-3,75 (3H, m) , 2,93-2,74 (2H, m) , 2,65 (1H, b) , 2,10 (1H, b) , 2,04-1,90 (2H, m) .
RMN Diast SR: δΗ(400 MHz; CDCl3) 6,83-6,69 (3H, m, Ar),
4,05-3,98 (1H, m) , 3,90-3,80 (3H, m) , 2,91-2,74 (2H, m) , 2,18-2,11 (1H, m), 1,91-1,81 (1H, m). HPLC quiral: ee 78%.
Claims (22)
1. Processo para a preparação de d-NBV de fórmula <formula>formula see original document page48</formula> caracterizado por compreender: a) a reação de 2,2-dimetil-l,3 dioxolano-4 carbaldeído de fórmula <formula>formula see original document page48</formula> com um reagente de Grignard de vinil, para obter um composto de fórmula IIa na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R) <formula>formula see original document page48</formula> b) reação do composto acima de fórmula II com 2- bromo-4-fluorfenol para obter um composto de fórmula IIIa na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R) <formula>formula see original document page48</formula> c) reação do composto de fórmula IIIa acima com um composto de organoborano de fórmula <formula>formula see original document page49</formula> em que cada Y é um grupo siamil, um grupo isopropil- prenil, um grupo ciclohexil, um grupo isopinocanfeil e um grupo texil; ou ambos Y juntos com o átomo de boro ao qual eles são ligados formam um grupo borabiciclo[3.3.1]ηοη-9-il ou um resíduo de fórmula: <formula>formula see original document page49</formula> para obter um composto de fórmula IVa na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R) <formula>formula see original document page49</formula> em que Y é acima definido; d) ciclização do composto acima de fórmula IVa para obter um composto de fórmula Va na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R) <formula>formula see original document page49</formula> e, se desejado, separação do composto de fórmula Va (S,R+R,R) no diastereômero único Va (S,R) e o diastereômero único Va (R,R); e) hidrólise da mistura diastereoisomérica de fórmula Va (S,R+R,R) ou, alternativamente, hidrólise em separado do diastereômero Va (S,R) e do diastereômero Va (RR) , para obter a mistura diastereoisomérica correspondente de fórmula VIa (S,R+R,R) <formula>formula see original document page50</formula> ou, independentemente, o diastereômero VIa (S,R) <formula>formula see original document page50</formula> e o diastereômero VIa (RR) <formula>formula see original document page50</formula> f) reação da mistura diastereoisomérica de fórmula VIa (S,R+R,R), ou alternativamente reação em separado do diastereômero VIa (S1R) e o diastereômero VIa (R,R) com um reagente capaz de introduzir um bom grupo de partida para obter a mistura diastereoisomérica correspondente de fórmula VIIa (S,R+R,R) <formula>formula see original document page51</formula> ou, independentemente, o diastereômero VIIa (S,R) <formula>formula see original document page51</formula> e o diastereômero VIIa (R,R) <formula>formula see original document page51</formula> em que L é tosil ou mesil; g) reação da mistura diastereoisomérica de fórmula VIIa (S,R+R,R), ou alternativamente reação em separado do diastereômero VIIa (S,R) e o diastereômero VIIa (R,R) com uma base para obter a mistura diastereoisomérica correspondente de fórmula VIIIa (S,R+R,R) <formula>formula see original document page51</formula> ou, independentemente, o diastereômero VIIa (S,R) VIlla (S,R) <formula>formula see original document page51</formula> e o diastereômero VIIIa (R,R) <formula>formula see original document page52</formula> e separação, se o caso, da mistura diastereoisomérica de fórmula VIIIa (S,R+R,R) no diastereômero único VIIIa (S,R) e o diastereômero único VIIIa (R,R); h) reação em separado do composto de fórmula VIIIa (S,R) ou o composto de fórmula VIIIa (R,R) com uma H2N-P amina protegida em que P é um grupo de proteção de nitrogênio, para obter um composto de fórmula IXa (S,R) ou um composto de fórmula IXa (R,R) <formula>formula see original document page52</formula> i) reação do composto de fórmula IXa (S,R) ou o composto de fórmula IXa (R,R) com um composto de fórmula VIIIa (R,R) ou um composto VIIIa (S,R) respectivamente, para obter um composto de fórmula Xa (S,R,R,R) ou um composto Xa (R,R,R,S), sendo o composto de fórmula Xa (S,R,R,R) o mesmo estereoisômero do composto Xa (R,R,R,S), devido à presença na estrutura do composto Xa de um eixo de simetria que contém o átomo de nitrogênio ou seja<formula>formula see original document page53</formula> Xa (S1R1R1R) j) desproteção do composto de fórmula Xa para gerar d-NBV de fórmula IA acima; k) e, se desejado, salificação do composto de fórmula IA.
2.Processo para a preparação de I-NBV de fórmula <formula>formula see original document page53</formula> caracterizado por compreender: 1) a reação de 2,2-dimetil-1,3 carbaldeído de fórmula <formula>formula see original document page53</formula> dioxolano-4 com um reagente de Grignard de vinil para obter um composto de fórmula IIb na forma de mistura diastereoisomérica (R,S+S,S) <formula>formula see original document page53</formula> m) reação do composto acima de fórmula IIb com 2- bromo-4-fluorfenol para gerar um composto de fórmula IIIb na forma de mistura diastereoisomérica (R,S+S,S) <formula>formula see original document page 54</formula> n) reação do composto de fórmula acima IIIb com um composto de organoborano de fórmula <formula>formula see original document page 54</formula> em que Y é acima definido; para obter um composto de fórmula IVb na forma de mistura diastereoisomérica (R,S+S,S) <formula>formula see original document page 54</formula> em que Y é acima definido; o) ciclização do composto acima de fórmula IVb para obter um composto de fórmula Vb na forma de mistura diastereoisomérica (R,S+S,S) <formula>formula see original document page 54</formula> e, se desejado, separação do composto de fórmula Vb (R,S+S,S) no diastereômero único Vb (R,S) e o diastereômero único Vb (S,S); p) hidrólise da mistura diastereoisomérica de fórmula Vb (R,S+S,S) ou, alternativamente, hidrólise em separado do diastereômero Vb (R,S), e o diastereômero Vb (S,S) para obter a mistura diastereoisomérica correspondente de fórmula VIb (R,S+S,S) <formula>formula see original document page55</formula> ou, independentemente, o diastereômero VIb (R,S) <formula>formula see original document page55</formula> e o diastereômero VIb (S,S) <formula>formula see original document page55</formula> q) reação da mistura diastereoisomérica de fórmula VIb (R,S+S,S) oU, alternativamente, reação em separado do diastereômero VIb (R,S) e o diastereômero VIb (S,S) com um reagente capaz de introduzir um bom grupo de partida, para obter a mistura diastereoisomérica correspondente de fórmula VIIb (R,S+S,S) <formula>formula see original document page55</formula> ou, independentemente, o diastereômero VIIb (R,S) <formula>formula see original document page 56</formula> e o diastereômero VIIb (S,S) <formula>formula see original document page 56</formula> em que L é acima definido r) reação da mistura diastereoisomérica de fórmula VIIb (R,S+S,S), ou, alternativamente, reação em separado do diastereômero VIIb (R,S) e o diastereômero VIIb (S,S) com uma base para gerar a mistura diastereoisomérica correspondente de fórmula VIIIb (R,S+S,S) <formula>formula see original document page 56</formula> ou, independentemente, o diastereômero VIIb (R,S) <formula>formula see original document page 56</formula> e o diastereômero VIIb (S,S) <formula>formula see original document page 56</formula> e separação, se o caso, da mistura diastereoisomérica de fórmula VlIIb (R,S+S,S) no diastereômero único VlIIb (R, S) e o diastereômero único VlIIb (S,S); s) reação em separado do composto de fórmula VlIIb 5 (R,S) ou o composto de fórmula VlIIb (S,S) com uma H2N-P amina protegida em que P é um grupo de proteção de nitrogénio para gerar um composto de fórmula IXb (R,S) IXb(R,S) <formula>formula see original document page57</formula> ou um composto de fórmula IXb (S,S) <formula>formula see original document page57</formula> t) reação do composto de fórmula IXb (R,S) ou o composto de fórmula IXb (S,S) com um composto de fórmula VlIIb (S,S) ou um composto VlIIb (R,S) respectivamente, para obter um composto de fórmula Xb (R,S,S,S) ou um composto Xb (S,S,S,R), sendo o composto de fórmula Xb (R,S,S,S) o mesmo estereoisômero do composto Xb (S,S,S,R), devido à presença na estrutura do composto Xb de um eixo de simetria que contém o átomo de nitrogénio <formula>formula see original document page57</formula>30 ou seja <formula>formula see original document page 58</formula> u) desproteção do composto de fórmula Xb para gerar I-NBV de fórmula IB acima; v) e, se desejado, salificação do composto de fórmula IB.
3. Processo para a preparação de d-NBV de fórmula IA caracterizado por compreender as etapas de reação de a) a d) para gerar um composto de fórmula <formula>formula see original document page 58</formula> na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+RR) e opcionalmente separação do referido composto de fórmula Va (R,S+S,S) no diastereômero único Va (R,S) e o diastereômero único Va (S,S).
4. Processo para a preparação de I-NBV de fórmula IB caracterizado por compreender as etapas de reação de 1) a o) para gerar um composto de fórmula <formula>formula see original document page 58</formula> na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+RR) e opcionalmente separação do referido composto de fórmula Vb (R,S+S,S) no diastereômero único Vb (R,S) e o diastereômero único Vb (S,S).
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que a etapa a/l é realizada por reação de um composto de fórmula Ia ou Ib com brometo de vinil magnésio ou cloreto de vinil magnésio para gerar um composto de fórmula IIa ou IIb na forma de mistura diastereomérica.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que a etapa b/m é realizada por reação de um composto de fórmula IIa ou IIb com 2-bromo-4-fluorfenol na presença de um fosfino e um composto aza sob condições de Mitsunobu para gerar um composto de fórmula IIIa ou IIIb na forma de mistura diastereomérica.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o fosfino é trifenilfosfino ou tri-n-butilfosfino .
8. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto aza é selecionado de DIAD, DEAD e ADDP.
9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que a etapa c/n é realizada por reação de um composto de fórmula IIIa ou IIIb com 9-borabiciclo[3.3.1]nonano para gerar um composto de fórmula IVa ou IVb na forma de mistura diastereomérica.
10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que a etapa d/o é realizada por reação de um composto de fórmula IVa ou IVb com uma base na presença de um catalisador de paládio sob condições de Suzuki B-alquil para gerar um composto de fórmula Va ou Vb na forma de mistura diastereomérica.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por também compreender a separação de um composto de fórmula Va ou Vb na forma de mistura diastereomérica no diastereômero único Va (S,R) ou Vb (S,R) e o diastereômero único Va (R,R) ou Vb (R,R).
12. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a base é uma base mineral ou uma amina.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o catalisador de paládio é um catalisador de paládio sem ligante ou um catalisador de complexo de paládio.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a quantidade de catalisador está entre cerca de 0,01 e 10 mol%.
15. Processo para a preparação de d-NBV de fórmula <formula>formula see original document page60</formula> caracterizado por compreender: a) a reação de 2,2-dimetil-l,3 dioxolano-4- carbaldeído de fórmula <formula>formula see original document page60</formula> com um reagente de Grignard de vinil, para obter um composto de fórmula IIa na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R) <formula>formula see original document page61</formula> w) reação do composto acima de fórmula IIa com 2- bromo-4-fluorfenol ou 2-bromo-4-fluorfenil acetato por meio de uma reação de ligação de C-C catalisada por paládio, para obter um composto de fórmula XIa na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R) <formula>formula see original document page61</formula> x) redução do composto de fórmula XIa acima para obter um composto de fórmula Va na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R) e, se desejado, separação do composto de fórmula Va (R,S+S,S) no diastereômero único Va (R, S) e o diastereômero único Va (S,S) . <formula>formula see original document page22</formula>
16. Processo para a preparação de I-NBV de fórmula <formula>formula see original document page61</formula> caracterizado por compreender: 1) a reação de 2,2-dimetil-l,3 dioxolano-4- carbaldeído de fórmula <formula>formula see original document page 62</formula> com um reagente de Grignard de vinil para obter um composto de fórmula IIb na forma de mistura diastereoisomérica (R,S+S,S) <formula>formula see original document page 62</formula> y) reação do composto acima de fórmula IIb com 2- bromo-4-fluorfenol ou 2-bromo-4-fluorfenil acetato por meio de uma reação de ligação de C-C catalisada por paládio, para obter um composto de fórmula XIb na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R) <formula>formula see original document page 62</formula> z) redução do composto de fórmula XIb acima para obter um composto de fórmula Vb na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R) e, se desejado, separação do composto de fórmula Vb (R,S+S,S) no diastereômero único Vb (R, S) e o diastereômero único Vb (S,S) .
17. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que a etapa w/y é realizada por reação de um composto de fórmula IIa ou IIb com 2-bromo-4-fluorfenol ou 2-bromo-4-fluorfenil 5 acetato em condições básicas na presença de um catalisador de paládio sob ligações de C-C de Heck.
18. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que a etapa x/z é realizada sob condições de redução de transferência de hidrogênio catalíticas.
19. Composto caracterizado por ter a fórmula: (S)-4 - (1- ( (R,S)-2-bromo-4-fluorfenoxi)-alil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolano,· (R)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorfenoxi)-alil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolano; (R)-2-(benzilamino)-1-((S)-6-flúor-3,4-dihidro-2H- cromen-2-il)etanol; (S)-4- (1-((R,S)-2-bromo-4-fluorfenoxi)-3-(borabiciclo [3.3.1]ηοη-9-il)-propil)-2, 2- dimetil-1,3-dioxolano; (R)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorfenoxi)-3-(borabiciclo [3.3.1]non-9-il)-propil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano; (S,R)-4-flúor-2 -((E/Z)- 3-hidroxi-34(R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)prop-1-enil)fenol; (S,R)-4 -flúor-2-((E/Z)-3-hidroxi-3 -((S)-2,2-dimetil- 1, 3-dioxolan-4-il)prop-1-enil)fenol; (S,R)-6-flúor-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-l,3- dioxolan-4-il)-2H-cromen-2-ol; (S,R)-6-flúor-3,4-dihidro-2-((S)-2,2-dimetil-l,3- dioxolan-4-il)-2H-cromen-2-ol.
20. Composto caracterizado por ter a fórmula: (±) [R*,S*,S*,S*]-α-α'-[iminobismetileno]bis[6-flúor-3,4 - dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol]formato;
21. Composto caracterizado por ter a fórmula: [2S, aR, 2^,α^]-α-α'- [iminobismetileno] bis [6 - flúor-3 , 4 - dihidro-2H-l-benzopiran-2-metanol]formato.
22. Composto caracterizado por ter a fórmula: [2R,aS,2'S,a'S-a-a'-[iminobismetileno]bis[6-flúor-3,4 dihidro-2H-l-benzopiran-2-metanol] formato.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06124837 | 2006-11-27 | ||
| EP06124837.3 | 2006-11-27 | ||
| PCT/EP2007/010185 WO2008064827A2 (en) | 2006-11-27 | 2007-11-23 | Process for preparing nebivolol |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0719281A2 true BRPI0719281A2 (pt) | 2014-03-11 |
| BRPI0719281B1 BRPI0719281B1 (pt) | 2021-03-30 |
| BRPI0719281B8 BRPI0719281B8 (pt) | 2021-05-25 |
Family
ID=39149443
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0719281A BRPI0719281B8 (pt) | 2006-11-27 | 2007-11-23 | processo para preparação de nebivolol |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7999124B2 (pt) |
| EP (2) | EP2099790B1 (pt) |
| JP (2) | JP5259612B2 (pt) |
| CN (2) | CN101553485B (pt) |
| AT (1) | ATE473224T1 (pt) |
| AU (1) | AU2007324896B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0719281B8 (pt) |
| CA (2) | CA2667919C (pt) |
| DE (1) | DE602007007666D1 (pt) |
| ES (2) | ES2346371T3 (pt) |
| HR (2) | HRP20100420T1 (pt) |
| IL (2) | IL198555A (pt) |
| PL (2) | PL2228374T3 (pt) |
| PT (1) | PT2228374E (pt) |
| SI (2) | SI2228374T1 (pt) |
| WO (1) | WO2008064827A2 (pt) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE533752T1 (de) | 2008-09-08 | 2011-12-15 | Cadila Pharmaceuticals Ltd | Verbesserter herstellungsprozess für nebivolol- hydrocholorid |
| IT1392067B1 (it) * | 2008-10-31 | 2012-02-09 | Zach System Spa | Processo di preparazione di nebivololo |
| IT1395354B1 (it) * | 2009-07-23 | 2012-09-14 | Zach System Spa | Processo di preparazione di nebivololo |
| DE102010005953A1 (de) * | 2010-01-27 | 2011-07-28 | Corden PharmaChem GmbH, 68305 | Verfahren zur Herstellung von Nebivolol |
| IT1397962B1 (it) | 2010-02-11 | 2013-02-04 | Menarini Int Operations Lu Sa | Processo per la preparazione del nebivololo. |
| WO2011132140A2 (en) * | 2010-04-20 | 2011-10-27 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Process for the conversion of (2r)-6-fluoro-2-[(2s)-oxiran-2-yl]-3,4-dihydro-2h-chromene to (2r)-6-fluoro-2-[(2r)-oxiran-2-yl]-3,4-dihydro-2h-chromene |
| CN102311417B (zh) * | 2010-06-29 | 2013-09-18 | 成都弘达药业有限公司 | 一种苯并二氢吡喃类化合物的制备方法 |
| CN102311418B (zh) * | 2010-06-29 | 2013-12-25 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种苯并二氢吡喃类化合物的制备方法 |
| CN102344431B (zh) * | 2010-08-05 | 2014-03-26 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种制备奈必洛尔盐酸盐的方法 |
| IT1402974B1 (it) | 2010-11-30 | 2013-09-27 | Menarini Int Operations Lu Sa | Processo per la preparazione del nebivololo. |
| CN102180855B (zh) * | 2011-03-01 | 2015-11-25 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种奈必洛尔中间体的提纯方法 |
| ITRM20110418A1 (it) * | 2011-08-02 | 2013-02-03 | Menarini Int Operations Lu Sa | Processo per la preparazione di epossidi quali intermedi per la sintesi del nebivololo. |
| EP2907810A1 (en) | 2014-02-14 | 2015-08-19 | Corden Pharma International GmbH | A new method for producing nebivolol hydrochloride of high purity |
| EP2907809B1 (en) | 2014-02-14 | 2018-08-22 | Corden Pharma International GmbH | Base-free process for the preparation of ketone intermediates usable for manufacture of nebivolol |
| DE102014107132A1 (de) | 2014-05-20 | 2015-11-26 | Corden Pharma International Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Epoxiden die in der Herstellung von Nebivolol und dessen Derivaten einsetzbar sind |
| GB201506691D0 (en) | 2015-04-20 | 2015-06-03 | Greif Int Holding Bv | Closure caps |
| KR20230068441A (ko) * | 2015-05-19 | 2023-05-17 | 저장 아우선 파마슈티칼 씨오., 엘티디. | 네비볼롤 합성방법 및 그의 중간 화합물 |
| JP6921913B2 (ja) * | 2015-05-19 | 2021-08-18 | チョーチアン オウスン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ネビボロールの合成方法及びその中間化合物 |
| MX2022006087A (es) * | 2019-11-19 | 2022-08-11 | Lupin Ltd | Proceso de preparación de compuestos de cromano. |
| JP7302870B2 (ja) | 2019-12-24 | 2023-07-04 | 株式会社サンセイアールアンドディ | 遊技機 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1337429C (en) | 1983-12-05 | 1995-10-24 | Guy Rosalia Eugene Van Lommen | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
| CA1337432C (en) * | 1988-03-23 | 1995-10-24 | Raymond M. Xhonneux | Method of lowering the blood pressure |
| US8225408B2 (en) * | 1997-11-06 | 2012-07-17 | Finjan, Inc. | Method and system for adaptive rule-based content scanners |
| HU227236B1 (en) * | 2002-11-06 | 2010-12-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | New process for the production of racemic and the pure [2s[2r*[r[r*]]]]-and [2r[2s*[s[s*]]]]-enantiomers of nebivolol |
| EP1741712B1 (en) * | 2004-07-30 | 2011-06-15 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | amorphous form of nebivolol hydrochloride and its preparation |
| DE602004026789D1 (de) | 2004-08-11 | 2010-06-02 | Hetero Drugs Ltd | Neues verfahren zur herstellung von nebivololzwischenprodukten |
| CN1279035C (zh) | 2004-08-30 | 2006-10-11 | 中国科学院理化技术研究所 | 光学对映体6－氟－3，4－二氢－2h－1－苯骈吡喃－2－羧酸及6－氟－3，4－二氢－2h－1－苯骈吡喃－2－羧酸酯的合成方法 |
| AP2764A (en) * | 2005-01-31 | 2013-09-30 | Mylan Lab Inc | Hydroxylated nebivolol metabolites |
| US7560575B2 (en) * | 2005-12-28 | 2009-07-14 | Acino Pharma Ag | Process for preparation of racemic Nebivolol |
-
2007
- 2007-11-23 ES ES07846785T patent/ES2346371T3/es active Active
- 2007-11-23 PL PL10162649T patent/PL2228374T3/pl unknown
- 2007-11-23 WO PCT/EP2007/010185 patent/WO2008064827A2/en active Application Filing
- 2007-11-23 EP EP07846785A patent/EP2099790B1/en active Active
- 2007-11-23 DE DE602007007666T patent/DE602007007666D1/de active Active
- 2007-11-23 PT PT101626497T patent/PT2228374E/pt unknown
- 2007-11-23 AT AT07846785T patent/ATE473224T1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-11-23 CA CA2667919A patent/CA2667919C/en active Active
- 2007-11-23 BR BRPI0719281A patent/BRPI0719281B8/pt active IP Right Grant
- 2007-11-23 CN CN2007800441591A patent/CN101553485B/zh active Active
- 2007-11-23 AU AU2007324896A patent/AU2007324896B2/en active Active
- 2007-11-23 JP JP2009537552A patent/JP5259612B2/ja active Active
- 2007-11-23 EP EP10162649.7A patent/EP2228374B1/en active Active
- 2007-11-23 CA CA2835833A patent/CA2835833C/en active Active
- 2007-11-23 SI SI200731290T patent/SI2228374T1/sl unknown
- 2007-11-23 CN CN201210566913.0A patent/CN103087028B/zh active Active
- 2007-11-23 ES ES10162649T patent/ES2426399T3/es active Active
- 2007-11-23 US US12/515,375 patent/US7999124B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-23 SI SI200730293T patent/SI2099790T1/sl unknown
- 2007-11-23 PL PL07846785T patent/PL2099790T3/pl unknown
-
2009
- 2009-05-04 IL IL198555A patent/IL198555A/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-07-29 HR HR20100420T patent/HRP20100420T1/hr unknown
-
2011
- 2011-04-29 US US13/097,453 patent/US8258323B2/en active Active
-
2012
- 2012-11-01 IL IL222787A patent/IL222787A/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-03-04 JP JP2013041640A patent/JP5735025B2/ja active Active
- 2013-08-16 HR HRP20130774TT patent/HRP20130774T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0719281A2 (pt) | Processo para preparação de nebivolol | |
| EP2102196B1 (en) | Process for preparing nebivolol | |
| PT2078005E (pt) | Processo para a preparação de nebivolol | |
| Kuehne et al. | Studies in biomimetic alkaloid syntheses. 12. Enantioselective total syntheses of (-)-and (+)-vincadifformine and of (-)-tabersonine | |
| US20040162340A1 (en) | Production method of hexahydrofurofuranol derivative, intermediate therefor and production method thereof | |
| US6806375B2 (en) | Process for the production of purine derivatives and intermediates therefor | |
| CN107531662B (zh) | 奈必洛尔的合成方法及其中间体化合物 | |
| CN103833717A (zh) | 一种奈必洛尔的合成方法 | |
| KR900000967B1 (ko) | 벤질아민 유도체 및 그 제법 | |
| KR101492961B1 (ko) | 아릴 나프탈렌 리그난 구조의 저스티시딘a 유도체 및 그의 제조방법 | |
| US5321135A (en) | Process for the preparation of polycyclic compounds using ferric perchlorate and acid trifluoroacidic | |
| Yang et al. | Asymmetric total synthesis of (+)-(2 R, 4′ R, 8′ R)-α-tocopherol enabled by enzymatic desymmetrization | |
| US7173141B2 (en) | Chiral lactones | |
| JP2004518685A (ja) | クロマニル安息香酸の調製方法 | |
| JP2002114791A (ja) | ガランタミン型ヒガンバナアルカロイド類の製造法 | |
| WO2006001494A1 (ja) | 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: F.I.S. - FABBRICA ITALIANA SINTETICI S.P.A. (IT) |
|
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 30/03/2021, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 23/11/2007 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |