ES2346371T3 - Proceso para la preparacion de nebivolol. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de d-NBV de fórmula **(Ver fórmula)** el cual comprende: a) la reacción de 2,2-dimetil-1,3 dioxolan-4-carbaldehído de fórmula **(Ver fórmula)** con un reactivo de Grignard vinílico, para obtener un compuesto de fórmula IIa en forma de mezcla diastereoisomérica (S,R+R,R) **(Ver fórmula)** b) la reacción del compuesto de fórmula IIa anterior con 2-bromo-4-fluorofenol para obtener un compuesto de fórmula IIIa en forma de mezcla diastereoisomérica (S,R+R,R) **(Ver fórmula)** c) la reacción del compuesto anterior de fórmula IIIa con un compuesto organoborano de fórmula **(Ver fórmula)** en el que cada Y es un grupo siamilo, un grupo isopropil-prenilo, un grupo ciclohexilo, un grupo isopinocanfeilo y un grupo texilo; o los dos Y junto con el átomo de boro al que están unidos forman un grupo borabiciclo[3.3.1]non-9-ilo o un residuo de fórmula: **(Ver fórmula)** para obtener un compuesto de fórmula IVa en forma de mezcla diastereoisomérica (S,R+R,R) **(Ver fórmula)** en el que Y se define como arriba; d) la ciclación del compuesto de fórmula IVa anterior para obtener un compuesto de fórmula Va en forma de mezcla diastereomérica (S,R+R,R) **(Ver fórmula)** y, si se desea, la separación del compuesto de fórmula Va (S,R+R,R) en el diastereómero individual Va (S,R) y el diastereómero individual Va (R,R); e) la hidrolización de la mezcla diastereomérica de fórmula Va (S,R+R,R) o, alternativamente, la hidrolización separada del diastereómero Va (S,R) y el diastereómero Va (R,R), para obtener la correspondiente mezcla diastereomérica de fórmula VIa (S,R+R,R) **(Ver fórmula)** o, independientemente, el diastereómero VIa (S,R) **(Ver fórmula)** y el diastereómero VIa (RR) **(Ver fórmula)** f) la reacción de la mezcla diastereomérica de fórmula VIa (S,R+R,R), o alternativamente la reacción por separado del diastereómero VIa (S,R) y el diastereómero VIa (R,R) con un reactivo capaz de introducir un grupo tosilo o mesilo saliente para obtener la correspondiente mezcla diastereomérica de fórmula VIIa (S,R+R,R) **(Ver fórmula)** o, independientemente, el diastereómero VIIa (S,R) **(Ver fórmula)** y el diastereómero VIIa (R,R) **(Ver fórmula)** en el que L es tosilo o mesilo; g) la reacción de la mezcla diastereomérica de fórmula VIIa (S,R+R,R), o alternativamente la reacción por separado del diastereómero VIIa (S,R) y el diastereómero VIIa (R,R) con una base para obtener la correspondiente mezcla diastereomérica de fórmula VIIIa (S,R+R,R) **(Ver fórmula)** o, independientemente, el diastereómero VIIIa (S,R) **(Ver fórmula)** y el diastereómero VIIIa (R,R) **(Ver fórmula)** y la separación, dado el caso, de la mezcla diastereomérica de fórmula VIIIa (S,R+R,R) en el diastereómero individual VIIIa (S,R) y el en el diastereómero individual VIIIa (R,R); h) la reacción por separado del compuesto de fórmula VIIIa (S,R) o el compuesto de fórmula VIIIa (R,R) con una amina protegida H2N-P en la que P es un grupo protector del nitrógeno, para obtener un compuesto de fórmula IXa (S,R) o un compuesto de fórmula IXa (R,R) **(Ver fórmula)** i) la reacción del compuesto de fórmula IXa (S,R) o del compuesto de fórmula IXa (R,R) con un compuesto de fórmula VIIIa (R,R) o un compuesto de fórmula VIIIa (S,R) respectivamente, para obtener un compuesto de fórmula Xa (S,R,R,R) o un compuesto Xa (R,R,R,S), siendo el compuesto de fórmula Xa (S,R,R,R) el mismo estereoisómero que el compuesto Xa (R,R,R,S), debido a la presencia en la estructura del compuesto Xa de un eje de simetría que contiene el átomo de nitrógeno **(Ver fórmula)** j) la desprotección del compuesto de fórmula Xa para formar d-NBV de la fórmula IA anterior; k) y, si se desea, la salificación del compuesto de fórmula IA.
Description
Proceso para la preparación de Nebivolol.
La presente invención se refiere a un proceso
para la preparación de
[2S[2R[R[R]]]]\alpha,\alpha'-[imino-bis(metilen)]bis[6-fluoro-croman-2-metanol]
(en adelante se denominará también d-NBV) de fórmula (IA)
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y su enantiómero
[2R[2S[S[S]]]] (en adelante se denominará
l-NBV) de fórmula
(IB)
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El Nebivolol (en adelante se denominará NBV),
una mezcla de cantidades iguales de los dos enantiómeros mencionados
arriba, se caracteriza por propiedades bloqueantes
\beta-adrenérgicas y es útil para el tratamiento
de la hipertensión esencial. El Nebivolol tiene propiedades básicas
y se puede convertir en sus formas farmacéuticamente aceptables de
sal de adición de ácido mediante el tratamiento con ácidos
apropiados. El producto comercializado es la sal de adición de ácido
clorhidrato.
Es bien comprendido en la técnica que la
síntesis de estructuras moleculares
\alpha,\alpha'-[imino-bis(metilen)]bis[croman-2-metanol]
es un desafío para los expertos, por los 4 átomos de carbono
asimétricos que producen una mezcla de 16 estereoisómeros (en el
caso de sustitución asimétrica) o una mezcla de 10 estereoisómeros
(en el caso de sustitución simétrica). Como resulta evidente por la
presencia de simetría topológica en la estructura de
\alpha,\alpha'-[imino-bis(metilen)]bis[6-fluoro-croman-2-metanol],
se pueden generar 10 estereoisómeros.
La solicitud de patente europea EP 145067
describe métodos para la preparación de
\alpha,\alpha'-[imino-bis(metilen)]bis[croman-2-metanol]
sustituido, incluyendo los derivados 6,6' bisfluoro, que comprende
la reducción del ácido
croman-2-carboxílico a su
correspondiente aldehído y después la transformación del aldehído en
el correspondiente oxirano como una mezcla de estereoisómeros
(R,S), (S,R), (RR) y (SS). Los estereoisómeros de oxirano,
separados con cromatografía de columna en oxirano racémico (R,S) y
(S,R) y oxirano racémico (R,R) y (S,S), representan los intermedios
clave del proceso.
La solicitud de patente europea EP 334429
describe el mismo proceso sintético presentado en el documento EP
145067 y se dirige particularmente a la preparación del isómero
(R,S,S,S) (l-NBV).
La existencia de los 4 centros estereogénicos ha
movido al experto hacia la exploración de métodos estereoselectivos
para la preparación de l-NBV y d-NBV. Por ejemplo,
Johannes C.W. et al. (J. Am. Chem. Soc., 120,
8340-8347, 1998) y Chandrasekhar S. et al.
(Tetrahedron 56, 6339-6344, 2000) describen
preparaciones enantioselectivas totales de d-NBV;
An-Guang Yu et al. (Synlett, 9,
1465-1467, 2005) ilustra un método para la
construcción de intermedios cromano quirales, y Yang
Yun-Xu et al. (Chinese Journal of Organic
Chemistry, 25(2), 201-203, 2005 y la
solicitud de patente china CN 1629154) muestran la síntesis y
resolución de intermedios los ácidos 6-fluorocroman
carboxílicos (R) y (S) útiles para la síntesis de d-NBV y
l-NBV.
Otros enfoques sintéticos totales alternativos
para la preparación de NBV se pueden encontrar en las siguientes
solicitudes de patente internacionales: WO 2004/041805, WO
2006/016376 y WO 2006/025070.
Ahora hemos encontrado una síntesis alternativa
eficaz de l-NBV y d-NBV partiendo de materiales de
partida disponibles comercialmente de forma asequible o que se
pueden obtener con facilidad.
\newpage
Por consiguiente, el primer objeto de la
presente invención es un proceso para la preparación de d-NBV
de fórmula
el cual
comprende:
a) la reacción de
2,2-dimetil-1,3
dioxolan-4-carbaldehído de
fórmula
con un reactivo de Grignard
vinílico, para obtener un compuesto de fórmula IIa en forma de
mezcla diastereomérica
(S,R+R,R)
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b) la reacción del compuesto
anterior de fórmula IIa con
2-bromo-4-fluorofenol
para obtener un compuesto de fórmula IIIa en forma de mezcla
diastereomérica
(S,R+R,R)
\vskip1.000000\baselineskip
c) la reacción del compuesto
anterior de fórmula IIIa con un compuesto organoborano de
fórmula
en el que cada Y es un grupo
siamilo, un grupo isopropil-prenilo, un grupo
ciclohexilo, un grupo isopinocanfeilo y un grupo
texilo;
\newpage
o los dos Y junto con el átomo de boro al que
están unidos forman un grupo
borabiciclo[3.3.1]non-9-ilo
o un residuo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de
fórmula IVa en forma de mezcla diastereomérica
(S,R+R,R)
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
Y se define como arriba;
\vskip1.000000\baselineskip
d) la ciclación del compuesto anterior de
fórmula IVa para obtener un compuesto de fórmula Va en forma de
mezcla diastereomérica (S,R+R,R)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y, si se desea, la separación del
compuesto de fórmula Va (S,R+R,R) en el diastereómero individual Va
(S,R) y el diastereómero individual Va
(R,R);
\vskip1.000000\baselineskip
e) la hidrolización de la mezcla diastereomérica
de fórmula Va (S,R+R,R) o, alternativamente, la hidrolización por
separado del diastereómero Va (S,R) y el diastereómero Va (R,R),
para obtener la correspondiente mezcla diastereomérica de fórmula
VIa (S,R+R,R)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o, independientemente, el
diastereómero VIa
(S,R)
\vskip1.000000\baselineskip
y el diastereómero VIa
(RR)
\vskip1.000000\baselineskip
f) la reacción de la mezcla
diastereomérica de fórmula VIa (S,R+R,R), o alternativamente la
reacción por separado del diastereómero VIa (S,R) y el diastereómero
VIa (R,R) con un reactivo capaz de introducir un buen grupo saliente
para obtener la correspondiente mezcla diastereomérica de fórmula
VIIa
(S,R+R,R)
\vskip1.000000\baselineskip
o, independientemente, el
diastereómero VIIa
(S,R)
\vskip1.000000\baselineskip
y el diastereómero VIIa
(R,R)
en el
que
L es tosilo o mesilo;
\newpage
g) la reacción de la mezcla diastereomérica de
fórmula VIIa (S,R+R,R), o alternativamente la reacción por separado
del diastereómero VIIa (S,R) y el diastereómero VIIa (R,R) con una
base para obtener la correspondiente mezcla diastereomérica de
fórmula VIIIa (S,R+R,R)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o, independientemente, el
diastereómero VIIIa
(S,R)
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\vskip1.000000\baselineskip
y el diastereómero VIIIa
(R,R)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y la separación, dado el caso, de
la mezcla diastereomérica de fórmula VIIIa (S,R+R,R) en el
diastereómero individual VIIIa (S,R) y el diastereómero individual
VIIIa
(R,R);
\vskip1.000000\baselineskip
h) la reacción por separado del compuesto de
fórmula VIIIa (S,R) o el compuesto de fórmula VIIIa (R,R) con una
amina protegida H_{2}N-P en la que P es un grupo
protector del nitrógeno, para obtener un compuesto de fórmula IXa
(S,R) o un compuesto de fórmula IXa (R,R)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
i) la reacción del compuesto de
fórmula IXa (S,R) o del compuesto de fórmula IXa (R,R) con un
compuesto de fórmula VIIIa (R,R) o un compuesto de fórmula VIIIa
(S,R) respectivamente, para obtener un compuesto de fórmula Xa
(S,R,R,R) o un compuesto Xa (R,R,R,S), siendo el compuesto de
fórmula Xa (S,R,R,R) el mismo estereoisómero que el compuesto Xa
(R,R,R,S), debido a la presencia en la estructura del compuesto Xa
de un eje de simetría que contiene el átomo de
nitrógeno
\vskip1.000000\baselineskip
j) la desprotección del compuesto
de fórmula Xa para formar d-NBV de la fórmula anterior
IA;
k) y, si se desea, la salificación del compuesto
de fórmula IA.
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Un segundo objeto de la presente invención es un
proceso para la preparación de l-NBV de fórmula
el cual
comprende:
l) la reacción de
2,2-dimetil-1,3
dioxolan-4-carbaldehído de
fórmula
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con un reactivo de Grignard
vinílico, para obtener un compuesto de fórmula IIb en forma de
mezcla diastereomérica
(R,S+S,S)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
m) la reacción del compuesto
anterior de fórmula IIb con
2-bromo-4-fluorofenol
para obtener un compuesto de fórmula IIIb en forma de mezcla
diastereomérica
(R,S+S,S)
n) la reacción del compuesto de la
fórmula IIIb anterior con un compuesto organoborano de
fórmula
en el que Y se define arriba; para
obtener un compuesto de fórmula IVb en forma de mezcla
diastereomérica
(R,S+S,S)
en el que Y se define
arriba;
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o) la ciclación del compuesto anterior de
fórmula IVb para obtener un compuesto de fórmula Vb en forma de
mezcla diastereomérica (R,S+S,S)
y, si se desea, la separación del
compuesto de fórmula Vb (R,S+S,S) en el diastereómero individual Vb
(R,S) y el diastereómero individual Vb
(S,S);
\vskip1.000000\baselineskip
p) la hidrolización de la mezcla diastereomérica
de fórmula Vb (R,S+S,S) o alternativamente, la hidrolización por
separado del diastereómero Vb (R,S) y el diastereómero Vb (S,S) para
obtener la correspondiente mezcla diastereomérica de fórmula VIb
(R,S+S,S)
\newpage
o, independientemente, el
diastereómero VIb
(R,S)
\vskip1.000000\baselineskip
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y el diastereómero VIb
(S,S)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
q) la reacción de la mezcla
diastereomérica de fórmula VIb (R,S+S,S) o alternativamente, la
reacción por separado del diastereómero VIb (R,S) y el diastereómero
VIb (S,S) con un reactivo capaz de introducir un buen grupo saliente
para obtener la correspondiente mezcla diastereomérica de fórmula
VIIb
(R,S+S,S)
\vskip1.000000\baselineskip
o, independientemente, el
diastereómero VIIb
(R,S)
\vskip1.000000\baselineskip
y el diastereómero VIIb
(S,S)
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
L se define arriba
\newpage
r) la reacción de la mezcla diastereomérica de
fórmula VIIb (R,S+S,S), o alternativamente, la reacción por separado
del diastereómero VIIb (R,S) y el diastereómero VIIb (S,S) con una
base para obtener la correspondiente mezcla diastereomérica de
fórmula VIIIb (R,S+S,S)
\vskip1.000000\baselineskip
o, independientemente, el
diastereómero VIIb
(R,S)
\vskip1.000000\baselineskip
y el diastereómero VIIb
(S,S)
\vskip1.000000\baselineskip
y la separación, dado el caso, de
la mezcla diastereomérica de fórmula VIIIb (R,S+S,S) en el
diastereómero individual VIIIb (R,S) y el diastereómero individual
VIIIb
(S,S);
\vskip1.000000\baselineskip
s) la reacción por separado del compuesto de
fórmula VIIIb (R,S) o del compuesto de fórmula VIIIb (S,S) con una
amina protegida H_{2}N-P en la que P es un grupo
protector del nitrógeno para obtener un compuesto de fórmula IXb
(R,S) o un compuesto de fórmula IXb (S,S)
\newpage
t) la reacción del compuesto de
fórmula IXb (R,S) o del compuesto de fórmula IXb (S,S) con un
compuesto de fórmula VIIIb (S,S) o un compuesto VIIIb (R,S)
respectivamente, para obtener un compuesto de fórmula Xb (R,S,S,S) o
un compuesto Xb (S,S,S,R), siendo el compuesto de fórmula Xb
(R,S,S,S) el mismo estereoisómero que el compuesto Xb (S,S,S,R),
debido a la presencia en la estructura del compuesto Xb de un eje de
simetría que contiene el átomo de
nitrógeno
u) la desprotección del compuesto
de fórmula Xb para obtener l-NBV de la fórmula IB
anterior;
v) y, si se desea, la salificación del compuesto
de fórmula IB.
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Otro objeto de la presente invención es un
proceso para la preparación de d-NBV de fórmula IA que
comprende las etapas de reacción de la a) a la d) para obtener un
compuesto de fórmula Va en forma de mezcla diastereoisomérica
(S,R+RR) y opcionalmente la separación de dicho compuesto de fórmula
Va (S,R+R,R) en el diastereómero individual Va (S,R) y el
diastereómero individual Va (R,R).
Otro objeto de la presente invención es un
proceso para la preparación de l-NBV de fórmula IB que
comprende las etapas de reacción de la l) a la o) para obtener un
compuesto de fórmula Vb en forma de mezcla diastereoisomérica
(R,S+S,S) y opcionalmente la separación de dicho compuesto de
fórmula Vb (R,S+S,S) en el diastereómero individual Vb (R,S) y el
diastereómero individual Vb (S,S).
Alternativamente, los compuestos de fórmula Va y
Vb en forma de mezcla diastereoisomérica o diastereoisómero
individual, intermedios clave en la síntesis de d-NBV y
l-NBV según la invención, se pueden obtener vía reacción de
Heck intermolecular entre un compuesto de fórmula IIa o IIb y
2-bromo-4-fluorofenol
o un derivado del mismo seguido de reducción a núcleo cromano.
Por consiguiente, otro objeto de la presente
invención es un proceso para la preparación de d-NBV de
fórmula
el cual
comprende:
a) la reacción de
2,2-dimetil-1,3
dioxolan-4-carbaldehído de
fórmula
con un reactivo de Grignard
vinílico, para obtener un compuesto de fórmula IIa en forma de
mezcla diastereomérica
(S,R+R,R)
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w) la reacción del anterior
compuesto de fórmula IIa con
2-bromo-4-fluorofenol
o acetato de
2-bromo-4-fluorofenilo
mediante una reacción de acoplamiento C-C catalizada
por paladio, para obtener un compuesto de fórmula XIa en forma de
mezcla diastereoisomérica
(S,R+R,R)
\vskip1.000000\baselineskip
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x) la reducción del anterior
compuesto de fórmula XIa para obtener un compuesto de fórmula Va en
forma de mezcla diastereoisomérica (S,R+R,R) y, si se desea, la
separación del compuesto de fórmula Va (S,R+R,R) en el diastereómero
individual Va (S,R) y el diastereómero individual Va
(R,R).
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Otro objeto de la presente invención es un
proceso para la preparación de l-NBV de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el cual
comprende:
l) la reacción de
2,2-dimetil-1,3
dioxolan-4-carbaldehído de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con un reactivo de Grignard
vinílico para obtener un compuesto de fórmula IIb en forma de mezcla
diastereoisomérica
(R,S+S,S)
y) la reacción del compuesto
anterior de fórmula IIb con
2-bromo-4-fluorofenol
o acetato de
2-bromo-4-fluorofenilo
mediante una reacción de acoplamiento C-C catalizada
por paladio, para obtener un compuesto de fórmula XIb en forma de
mezcla diastereoisomérica
(R,S+S,S)
z) la reducción del anterior
compuesto de fórmula XIb para obtener un compuesto de fórmula Vb en
forma de mezcla diastereoisomérica (R,S+S,S) y, si se desea, la
separación del compuesto de fórmula Vb (R,S+S,S) en el diastereómero
individual Vb (R,S) y el diastereómero individual Vb
(S,S).
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Resulta evidente para el experto en la materia
que los propios intermedios XIa y XIb pueden someterse a las etapas
de reacción de la e a la k o de la l a la v, respectivamente, en
lugar de los intermedios Va y Vb para obtener los productos finales
según la invención. Preferiblemente, la reducción del núcleo cromeno
a cromano se puede llevar a cabo en las etapas finales j/u mediante
una reacción de hidrogenación que permite la desprotección/reducción
simultánea del compuesto así obtenido
[2S,\alphaR,2'R,\alpha'R]-\alpha-\alpha'-[[(fenilmetil)imino]bismetilen]bis[6-fluoro-2H-1-benzopiran-2-metanol]
o
[2R,\alphaS,2'S,\alpha'S]-\alpha-\alpha'-[[(fenilmetil)imino]bismetilen]bis[6-fluoro-2H-1-benzopiran-2-metanol]
para rendir l-NBV o d-NBV.
Como se usan aquí, los símbolos R y S muestran
la configuración absoluta en los átomos de carbono asimétricos; un
triángulo sólido representa un enlace en la configuración superior;
un triángulo punteado representa un enlace en la configuración
inferior; una línea ondulada indica que el enlace puede estar en la
configuración superior o en la inferior y el asterisco representa
que el átomo de carbono adyacente es un átomo de carbono
asimétrico.
El término "mezcla racémica" se refiere a
un compuesto en forma de una mezcla de estereoisómeros que son
enantiómeros. El término "mezcla diastereomérica" se refiere a
un compuesto en forma de una mezcla de estereoisómeros que no son
enantiómeros.
La abreviatura "Ph" tal como se usa aquí
representa el grupo fenilo. La abreviatura "Bn" tal como se usa
aquí representa el grupo bencilo. La abreviatura "Ts" tal como
se usa aquí representa el grupo tosilo.
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Etapas
a/l
La reacción de un compuesto de fórmula Ia o Ib
para obtener un compuesto de fórmula IIa o IIb se lleva a cabo
añadiendo un reactivo de Grignard vinílico como bromuro de vinil
magnesio o cloruro de vinil magnesio a una temperatura entre -20ºC y
25ºC en presencia de un solvente orgánico.
Los solventes orgánicos preferidos son éteres o
solventes apróticos como tolueno.
Preferiblemente se añade un reactivo de Grignard
vinílico gota a gota durante 5 min a 6 h a una solución del
compuesto de fórmula Ia o Ib a aproximadamente 0ºC.
Alternativamente, una solución del compuesto de
fórmula Ia o Ib se añade gota a gota durante 5 min a 6 h a una
solución de bromuro de vinil magnesio o cloruro de vinil magnesio a
aproximadamente 0ºC.
Después la reacción se puede dejar agitando a
temperaturas entre -20ºC y 25ºC durante 1-24 h antes
del procesado estándar.
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Etapas
b/m
La reacción de un compuesto de fórmula IIa o IIb
con
2-bromo-4-fluoro-fenol
para obtener un compuesto de fórmula IIIa o IIIb se lleva a cabo
bajo las condiciones de Mitsunobu en presencia de una fosfina como
trifenilfosfina (TPP) o
tri-n-butilfosfina (TBP) y un
compuesto aza como diisopropilazadicarboxilato (DIAD),
dietilazadicarboxilato (DEAD) y
1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina (ADDP).
Generalmente, la reacción se lleva a cabo en
solventes etéricos como THF o solventes apróticos como tolueno a una
temperatura entre -20ºC y 50ºC.
En una realización preferida de la invención, se
añade DIAD gota a gota a una solución de THF que contiene un
compuesto de fórmula IIa o IIb,
2-bromo-4-fluoro-fenol
y TPP a aproximadamente 0ºC. Al completarse la adición la reacción
se procesa inmediatamente o, preferiblemente, se agita a una
temperatura entre 0ºC y 80ºC durante 1-24 h para
obtener un compuesto de fórmula IIIa o IIIb.
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Etapas
c/n
La reacción de un compuesto de fórmula IIIa o
IIIb para obtener un compuesto de fórmula IVa o IVb se lleva a cabo
mediante la reacción con un compuesto organoborano de fórmula
en la que Y se define
arriba;
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Los reactivos como 9-BBN
(9-borabiciclo[3.3.1]nonano),
disiamilborano,
di(isopropil-prenil)borano,
diciclohexilborano, diisopinocanfeilborano y texilborano o
dialcoxiboranos o boranos heterocíclicos como
4,4,6-trimetil-1,3,2-dioxaborinano,
1,3,2-benzodioxaboroles (catecolborano),
pinacolborano y 1,3,2-ditiaborolano, se usan como un
agente de hidroboración.
El agente de hidroboración preferido es
9-BBN.
Generalmente, la reacción se lleva a cabo en
solventes etéricos como THF o solventes apróticos como tolueno a una
temperatura entre -20ºC y 100ºC.
Según la invención la reacción de hidroboración
también se puede llevar a cabo usando como agente de hidroboración
cantidades estequiométricas de alcoxiboranos como catecolborano con
cantidades catalíticas de boranos como diciclohexilborano a
temperaturas entre -20ºC y 50ºC.
Alternativamente, la hidroboración se realiza
bajo condiciones catalizadas por rodio, por ejemplo, mediante la
reacción de un compuesto de fórmula IIIa o IIIb con catecolborano o
pinacolborano estequiométrico en presencia del catalizador de
Wilkinson, [Rh(COD)Cl]_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas
d/o
La ciclación de un compuesto de fórmula IVa o
IVb para obtener un compuesto de fórmula Va o Vb se lleva a cabo
bajo condiciones Suzuki B-alquilo.
Generalmente, la reacción se realiza bajo
condiciones básicas, en presencia de un catalizador de paladio.
En una realización preferida de la invención,
una solución de un compuesto de fórmula IVa o IVb, preparado in
situ como se describe arriba, reacciona con 1-3
equivalentes de base, en presencia de 0,01 a 10 mol% de paladio sin
ligandos o un complejo de paladio u opcionalmente en presencia de
aditivos como óxido de plata o catalizadores de transferencia de
fase como cloruro de tetrabutil amonio y bromuro de tetrabutil
amonio; la reacción tiene lugar en presencia de un solvente orgánico
o agua a una temperatura entre 18ºC y 200ºC.
\newpage
Las condiciones básicas se obtienen usando una
cantidad apropiada de base, preferiblemente una base mineral como
carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio, hidrógeno
carbonato sódico, hidrógeno carbonato potásico, hidróxido de litio,
hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de cesio, hidróxido
de talio, acetato sódico, acetato potásico, fosfato sódico y fosfato
potásico o aminas como trietilamina y similares.
El paladio sin ligandos como acetato de paladio,
cloruro de paladio o paladio(0) sobre carbono se usan
opcionalmente en presencia de 0,01 a 1 mol% de un compuesto de
transferencia de fase como cloruro de tetrabutil amonio o bromuro de
tetrabutil amonio.
El complejo de paladio se puede generar in
situ, típicamente a partir de una fuente de paladio como acetato
de paladio o cloruro de paladio, y un ligando como trifenilfosfina,
1,1-bis-(di-t-butilfosfino)-ferroceno,
o-tritolilfosfina,
m-tritolilfosfina, triciclohexilfosfina,
difenilfosfinoferroceno,
2,4,6-trioxi-1,3,5,7-tetrametil-8-fosfaadamantano,
dibenciliden-acetona (dba),
tri-t-butilfosfina y
tri-n-butilfosfina.
El complejo de paladio se puede usar
directamente como catalizador preformado en forma de complejos
Pd(0) y Pd(II), como paladio de tetrakis,
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}, PdCl_{2}(dppf),
di-t-bpfPdCl_{2},
Pd_{2}dba_{3},
Pd(t-Bu_{3}P)_{2} y similares.
Se usan solventes próticos y apróticos,
opcionalmente mezclados, en la reacción de acoplamiento
C-C.
Preferiblemente se usa DMF, DMA, DMSO, metanol,
etanol, i-propanol, agua, tolueno, acetonitrilo, THF
y similares.
El aislamiento del producto y la separación
opcional de los diastereoisómeros individuales se realiza de acuerdo
con métodos conocidos. Dicha separación de diastereoisómeros se
realiza preferiblemente vía cromatografía.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas
e/p
La desprotección de un compuesto de fórmula Va o
Vb para obtener un compuesto de fórmula VIa o VIb se lleva a cabo
bajo condiciones acídicas.
Los ácidos apropiados son ácidos orgánicos o
minerales. También se puede usar una resina acídica con la finalidad
de la presente invención.
Generalmente, la desprotección se lleva a cabo
en presencia de un solvente orgánico; se usan preferiblemente
solventes próticos o apróticos.
Una realización preferida de la invención
establece la disolución de un compuesto de fórmula Va o Vb en ácido
acético y agua desmineralizada y la agitación de la mezcla obtenida
a una temperatura entre 25ºC y reflujo durante 1-24
h.
El aislamiento del producto y la separación
opcional de los diastereoisómeros individuales se realiza de acuerdo
con métodos conocidos. Dicha separación de diastereoisómeros se
realiza preferiblemente vía cromatografía o cristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas
f/q
La reacción de un compuesto de fórmula VIa o VIb
con un reactivo capaz de introducir un buen grupo saliente para
obtener un compuesto de fórmula VIIa o VIIb se lleva a cabo según
técnicas conocidas.
Los reactivos apropiados capaces de introducir
un buen grupo saliente son cloruro de mesilo o cloruro de
tosilo.
Generalmente, la reacción se lleva a cabo en
presencia de un agente tosilante como cloruro de tosilo y una base
orgánica o mineral en solventes próticos o apróticos, opcionalmente
en mezclas.
Las bases apropiadas son bases minerales, como
carbonato potásico, carbonato sódico, hidróxido sódico, hidróxido
potásico o bases orgánicas como piridina, trietilamina, DIPEA y
DMAP.
Los solventes apropiados son solventes próticos,
como alcoholes, agua o solventes apróticos orgánicos, como
diclorometano, cloroformo, DCE, tolueno, piridina, DMF, DMA, DMSO y
acetonitrilo. Las mezclas de solventes también se pueden usar como
medios de reacción apropiados (p. ej, agua y tolueno bajo
condiciones de transferencia de fase).
El experto en la técnica se dará cuenta de que
un compuesto de fórmula VIa o VIb puede someterse a reacciones
alternativas capaces de introducir un buen grupo saliente sin
apartarse del espíritu de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas
g/r
La reacción de un compuesto de fórmula VIIa o
VIIb para obtener un compuesto de fórmula VIIIa o VIIIb se lleva a
cabo mediante la reacción con una base según las técnicas
conocidas.
Una realización práctica de la invención prevé
la reacción de un compuesto de fórmula VIIa o VIIb con una base
orgánica o mineral como carbonato potásico, carbonato sódico,
hidrógeno carbonato potásico, hidrógeno carbonato sódico, hidróxido
potásico, hidróxido sódico, trietilamina, piridina y DIPEA en
presencia de solventes próticos o apróticos durante aproximadamente
1 a 24 h a una temperatura entre 0ºC y 130ºC.
Una realización preferida de la invención
establece la reacción de un compuesto de fórmula VIIa o VIIb con
carbonato potásico en mezclas de diclorometano y metanol a 25ºC
durante 1 a 20 h.
Alternativamente, la reacción de tosilación y la
formación del anillo epóxido se puede realizar también en un
procedimiento de una sola etapa.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula VIa o VIb
puede reaccionar con cloruro de tosilo, con una base como hidróxido
sódico en solución acuosa, en presencia de un solvente como
diclorometano o tolueno y un agente de transferencia de fase como
TBAC o TBAB o TEBA a 18-120ºC para obtener
directamente un compuesto de fórmula VIIIa o VIIIb.
El aislamiento del producto y la separación
opcional de los diastereoisómeros individuales se llevan a cabo de
acuerdo con métodos conocidos. Preferiblemente dicha separación de
diastereoisómeros se realiza vía cromatografía.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas
h/s
La reacción de un compuesto de fórmula VIIIa
(S,R) o VIIIa (R,R) para obtener un compuesto de fórmula IXa (S,R) o
IXa (R,R), así como la reacción de un compuesto de fórmula VIIIb
(R,S) o VIIIb (S,S) para obtener un compuesto de fórmula IXb (R,S) o
IXb (S,S) se llevan a cabo mediante la reacción con una amina
H_{2}N-P protegida en la que P es un grupo
protector del nitrógeno según técnicas conocidas.
Los grupos protectores del nitrógeno apropiados
son bencilo, p-metoxi bencilo, tritilo, grupos cbz,
los cuales se separan fácilmente vía hidrogenación. La amina
H_{2}N-P protegida preferida es la bencil
amina.
Generalmente, la reacción se lleva a cabo en
presencia de un solvente orgánico. Los solventes orgánicos
preferidos son solventes próticos o apróticos.
Una realización preferida de la invención
establece la reacción de un compuesto de fórmula VIIIa (S,R) o VIIIa
(R,R) o VIIIb (R,S) o VIIIb (S,S) con bencil amina en un solvente
alcohólico como metanol, etanol, 2-propanol y
similares, a una temperatura entre 18ºC y reflujo y la separación de
los productos obtenidos IXa (S,R) o IXa (R,R) o IXb (R,S) o IXb
(S,S) por cristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas
i/t
La reacción de un compuesto de fórmula IXa (S,R)
o IXa (R,R) con un compuesto de fórmula VIIIa (R,R) o VIIIa (S,R)
respectivamente, para obtener un compuesto de fórmula Xa (S,R,R,R) o
Xa (R,R,R,S) así como la reacción de un compuesto de fórmula IXb
(R,S) o IXb (S,S) con un compuesto de fórmula VIIIb (S,S) o VIIIb
(R,S) respectivamente, para obtener un compuesto de fórmula Xb
(R,S,S,S) o Xb (S,S,S,R), se lleva a cabo en presencia de un
solvente orgánico.
Los solventes orgánicos preferidos son los
alcoholes y preferiblemente se usa etanol.
La temperatura de la reacción generalmente está
comprendida entre 18ºC y reflujo.
En una realización preferida de la invención se
obtienen los compuestos de fórmula Xa (S,R,R,R), Xa (R,R,R,S), Xb
(R,S,S,S) y Xb (S,S,S,R) mediante agitación de los materiales de
partida respectivos en etanol a temperatura de reflujo durante 1 a
24 h. Los productos se separan por cristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas
j/u
La desprotección de un compuesto de fórmula Xa
para obtener d-NBV de fórmula IA así como la desprotección de
un compuesto de fórmula Xb para obtener l-NBV de fórmula IB
se llevan a cabo según técnicas conocidas.
En una realización preferible de la invención se
desprotegen derivados N-bencilo de fórmula Xa o Xb
bajo condiciones de hidrogenación. Por ejemplo, la desprotección se
lleva a cabo usando Pd/C como catalizador en presencia de un
solvente orgánico como un alcohol. La reacción se puede llevar a
cabo bajo condiciones neutras, ácidas o básicas. El hidrógeno
también se puede generar in situ usando una fuente de
hidrógeno como ácido fórmico, formiato amónico, ácido fosfórico,
ciclohexeno y ciclohexadieno, bajo condiciones catalíticas de
reducción de transferencia de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas
k/v
Si se desea los compuestos de fórmula IA o IB se
salifican como sales de ácidos orgánicos o minerales de acuerdo con
métodos conocidos. En una realización preferida de la invención los
compuestos de fórmula IA o IB se salifican como sales de ácido
clorhídrico en presencia de solventes alcohólicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas
w/y
La reacción de un compuesto de fórmula IIa o IIb
con
2-bromo-4-fluorofenol
o acetato de
2-bromo-4-fluorofenilo
para obtener un compuesto de fórmula XIa o XIb se lleva a cabo
mediante un procedimiento en una sola etapa o, alternativamente, un
procedimiento por etapas.
En una realización de la invención, el
procedimiento comprende una reacción de Heck de un sola etapa y la
ciclación de un compuesto de fórmula IIa o IIb con acetato de
2-bromo-4-fluorofenilo
para obtener un compuesto de fórmula XIa o XIb.
Generalmente, la reacción se lleva a cabo en
condiciones básicas, en presencia de un catalizador de paladio bajo
acoplamientos C-C de Heck de acuerdo con lo que se
describe en las etapas anteriores d/o.
En otra realización de la invención, el
compuesto de fórmula XIa o XIb se obtiene vía un procedimiento por
etapas mediante la reacción de
2-bromo-4-fluorofenol
o acetato de
2-bromo-4-fluorofenilo
con un compuesto de fórmula IIa o IIb para obtener un compuesto de
fórmula XIIa o XIIb que se somete a condiciones de ciclación de
acuerdo con el esquema siguiente
La primera etapa se realiza bajo condiciones de
reacción de Heck como se describe arriba para el procedimiento de
una sola etapa. En una realización preferida, la reacción de
acoplamiento C-C entre
2-bromo-4-fluorofenol
y un compuesto de fórmula IIa o IIb se lleva a cabo en presencia de
un catalizador de paladio y una base en una mezcla de un solvente
orgánico y agua a 50-90ºC para obtener un compuesto
de fórmula XIIa o XIIb y respectivamente, un compuesto de fórmula
XIIIa o XIIIb.
La separación del compuesto de fórmula XIIa o
XIIb del compuesto de fórmula XIIIa o XIIIb, y la separación
opcional de los diastereoisómeros individuales se realiza de acuerdo
con métodos conocidos. Ambas separaciones mencionadas se realizan
preferiblemente vía cromatografía.
La etapa de ciclación se realiza bajo
condiciones mediadas por ácido de Lewis. En una realización
preferida de la invención, un compuesto de fórmula XIIa o XIIb
reacciona con cloruro de cinc a una temperatura entre 25 y 150ºC en
solventes orgánicos como tolueno, xileno, diclorometano, cloroformo,
dicloroetano, tetrahidrofurano,
metil-tetrahidrofurano y similares, para obtener un
compuesto de fórmula XIa o XIb.
La reacción se puede llevar a cabo opcionalmente
en presencia de aditivos como cloruro de litio.
El aislamiento del producto y la separación
opcional de los diastereoisómeros individuales se realiza de acuerdo
con métodos conocidos. Dicha separación de diastereoisómeros se
realiza preferiblemente vía cromatografía.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas
x/z
La reducción de un compuesto de fórmula XIa o
XIb para obtener un compuesto de fórmula Va o Vb se lleva a cabo
mediante técnicas conocidas.
Generalmente, un compuesto insaturado de fórmula
XIa o XIb se reduce bajo condiciones de hidrogenación para obtener
el correspondiente compuesto saturado de fórmula Va o Vb.
Por ejemplo, la reacción de hidrogenación se
lleva a cabo de acuerdo con lo que se describe en las etapas
anteriores j/u.
El aislamiento del producto y la separación
opcional de los diastereoisómeros individuales se llevan a cabo de
acuerdo con métodos conocidos. Dicha separación de diastereoisómeros
se realiza preferiblemente vía cromatografía.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un compuesto de fórmula:
(S)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorofenoxi)-alil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano;
(R)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorofenoxi)-alil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano;
(S)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorofenoxi)-3-(9-borabiciclo[3.3.1]non-9-il)-propil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano;
(R)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorofenoxi)-3-(9-borabiciclo[3.3.1]non-9-il)-propil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano;
(S,R)-4-fluoro-2-((E/Z)-3-hidroxi-3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)prop-1-enil)fenol;
(S,R)-4-fluoro-2-((E/Z)-3-hidroxi-3-((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)prop-1-enil)fenol;
como intermedios útiles en la preparación de
d-NBV y l-NBV.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización práctica del proceso objeto de
la presente invención comprende la reacción de un compuesto de
fórmula Ia o Ib con un reactivo de Grignard vinílico a una
temperatura entre -20ºC y 25ºC en presencia de un solvente orgánico;
los compuestos así obtenidos de fórmula IIa o IIb reaccionan con
2-bromo-4-fluoro-fenol
bajo condiciones de Mitsunobu en presencia de una fosfina, un
compuesto aza y un solvente orgánico para rendir un compuesto de
fórmula IIIa o IIIb que sigue reaccionando con un compuesto
organoborano a una temperatura entre -20ºC y 100ºC en presencia de
un éter o un solvente aprótico; los compuestos de fórmula IVa o IVb
así obtenidos se ciclan bajo condiciones básicas en presencia de un
catalizador de paladio y solventes próticos o apróticos,
opcionalmente mezclados, para rendir un compuesto de fórmula Va o Vb
en forma de mezcla diastereoisomérica (S,R+R,R); después, dicha
mezcla se separa en los diastereoisómeros individuales Va (S,R) y Va
(R,R) o Vb (S,R) y Vb (R,R) por cromatografía según métodos
conocidos; los compuestos de fórmula Va (S,R) y Va (R,R) o Vb (S,R)
y Vb (R,R) se hidrolizan en condiciones acídicas a los
correspondientes dioles de fórmula VIa (S,R) y VIa (R,R) o VIb (S,R)
y VIb (R,R) que se someten a una reacción de tosilación y se
transforman en los derivados epóxido de fórmula VIIa (S,R) y VIIa
(R,R) o VIIb (S,R) y VIIb (R,R) en presencia de una base; después,
dichos compuestos se convierten en d-NBV o l-NBV o
sales de los mismos de acuerdo con métodos conocidos.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Una realización práctica preferida del proceso
objeto de la presente invención comprende la reacción de un
compuesto de fórmula Ia o Ib con bromuro de vinil magnesio a una
temperatura entre -20ºC y 25ºC en presencia de éteres,
preferiblemente THF, o solventes apróticos; los compuestos de
fórmula IIa o IIb así obtenidos reaccionan con
2-bromo-4-fluoro-fenol
bajo condiciones de Mitsunobu en presencia de TPP, DIAD en THF para
rendir un compuesto de fórmula IIIa o IIIb que sigue reaccionando
con 9-BBN a una temperatura entre -20ºC y 100ºC en
THF o tolueno; los compuestos de fórmula IVa o IVb así obtenidos se
ciclan bajo condiciones básicas, preferiblemente carbonato potásico,
en presencia de un catalizador de paladio y un solvente prótico o
aprótico, preferiblemente DMF, opcionalmente mezclados para rendir
un compuesto de fórmula Va o Vb en forma de mezcla
diastereoisomérica (S,R+R,R); después dicha mezcla se separa en
diastereoisómeros individuales Va (S,R) y Va (R,R) o Vb (S,R) y Vb
(R,R) por cromatografía, según métodos conocidos; los compuestos de
fórmula Va (S,R) y Va (R,R) o Vb (S,R) y Vb (R,R) se hidrolizan en
condiciones acídicas a los dioles correspondientes de fórmula VIa
(S,R) y VIa (R,R) o VIb (S,R) y VIb (R,R) que se someten a una
reacción de tosilación y se transforman en los derivados epóxido de
fórmula VIIa (S,R) y VIIa (R,R) o VIIb (S,R) y VIIb (R,R) en
presencia de una base; después, dichos compuestos se convierten en
d-NBV o l-NBV o sales de los mismos de acuerdo con
métodos conocidos.
Una realización práctica alternativa del proceso
objeto de la presente invención comprende la reacción de un
compuesto de fórmula Ia o Ib con un reactivo de Grignard vinílico a
una temperatura entre -20ºC y 25ºC en presencia de solvente
orgánico; los compuestos de fórmula IIa o IIb así obtenidos
reaccionan con
2-bromo-4-fluoro-fenol
o acetato de
2-bromo-4-fluorofenilo
bajo condiciones mediadas por catalizador de paladio mediante un
procedimiento de una sola etapa o por etapas, para rendir un
compuesto de fórmula XIa o XIb que se sigue reduciendo bajo
condiciones catalíticas de reducción por transferencia de hidrógeno
para rendir un compuesto de fórmula Va o Vb en forma de mezcla
diastereoisomérica (S,R+R,R); después, dicha mezcla se separa en
diastereoisómeros individuales Va (S,R) y Va (R,R) o Vb (S,R) y Vb
(R,R) por cromatografía de acuerdo con métodos conocidos; los
compuestos de fórmula Va (S,R) y Va (R,R) o Vb (S,R) y Vb (R,R) se
hidrolizan en condiciones acídicas a los dioles correspondientes de
fórmula VIa (S,R) y VIa (R,R) o VIb (S,R) y VIb (R,R) que se someten
a una reacción de tosilación y se transforman en los derivados
epóxido de fórmula VIIa (S,R) y VIIa (R,R) o VIIb (S,R) y VIIb (R,R)
en presencia de una base; después, dichos compuestos se convierten
en d-NBV o l-NBV o sales de los mismos de acuerdo con
métodos conocidos.
Para ilustrar mejor la invención, se
proporcionan los ejemplos siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
(R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carbaldehído
(11,0 g, 0,063 mol, valoración 75%, 94% ee) en THF (40 g) a 0ºC bajo
atmósfera de nitrógeno, se le añadió una solución de bromuro de
vinil magnesio (1,0 M en THF, 88,7 ml, 0,0887 mol) durante un
periodo de 90 min. Después de agitar 2 h a 0ºC, la temperatura se
elevó a 10ºC y se añadió gota a gota una solución de cloruro amónico
saturada (60 ml) durante 30 min. La mezcla de reacción inactivada a
20ºC se diluyó después con acetato de etilo (100 ml) y agua
desmineralizada (50 ml) y se separaron las capas. La fase orgánica
se siguió lavando con agua desmineralizada (50 ml). Después, la fase
orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se
concentró a presión reducida para rendir 11,7 g de
1-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)prop-2-en-1-ol
como un aceite amarillo claro. Los datos espectroscópicos se
corresponden a la bibliografía.
A una solución agitada compuesta por
2-bromo-4-fluoro-fenol
(12,07 g, 0,063 mol) y trifenilfosfina (16,18 g, 0,063 mol) en THF
(85 ml) bajo nitrógeno a 18ºC, se le añadió
1-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-prop-2-en-1-ol
(10,0 g, 0,054 mol) como producto crudo. La mezcla de reacción se
enfrió entonces a 0ºC y se añadió gota a gota
diisopropil-aza-dicarboxilato (12,78
g, 0,063 mol) durante un periodo de 30 min. Al final de la adición
la temperatura se elevó gradualmente hasta 18ºC y la mezcla se dejó
agitando durante 1 h más. El crudo de reacción se concentró entonces
a presión reducida y se añadió MTBE (31 g). Después de 15 min de
agitación se filtró la suspensión acuosa y el panel se lavó con MTBE
(2 x 10 g). Después las aguas madre se concentraron al vacío y se
añadió heptano (23 g). Después de 30 min agitando, se filtró la
suspensión acuosa y el residuo se lavó con heptano (11 g). Después,
las aguas madre se concentraron al vacío y se purificaron en columna
cromatográfica de sílice usando una mezcla heptano : acetato de
etilo : trietilamina 9,5 : 0,5 : 0,01, como eluyente. 14,28 g de
(R)-4-(1-(2-bromo-4-fluorofenoxi)alil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano
se aislaron como mezcla de diastereoisómeros (rendimiento del
80%).
RMN: \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3})
6,96-6,85 (6H, m), 5,97-5,82 (2H,
m), 5,38-5,31 (4H, m), 4,70-4,65
(1H, m), 4,60-4,55 (1H, m), 4,43 (1H, dd, J 12, 6),
4,29 (1H, dd, J 12, 6), 4,19-4,07 (3H, m),
3,99-3,95 (1H, m), 1,47 (3H, s), 1,45 (3H, s), 1,40
(6H, s); m/z (EI) 330,0289 (M^{+}.
C_{14}H_{16}BrFO_{3} requiere 330,0262).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(R)-4-(1-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-alil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano
(1,00 g, 3,02 mmol) en THF (3 ml) se añadió durante un periodo de 10
min a una solución agitada de 9-BBN (0,5 M en THF,
12,08 ml, 6,04 mmol) bajo nitrógeno a 0ºC. Al final de la adición la
mezcla de reacción se calentó a 25ºC y se dejó agitar durante 6
h.
Una porción de la solución de hidroboración (4
ml, 0,755 mmol) se añadió bajo nitrógeno sobre una mezcla compuesta
por K_{2}CO_{3} (0,337 g, 2,438 mmol), PdCl_{2}(dppf)
(31,2 mg, 0,038 mmol) en DMF (3 ml). Al final de la adición la
mezcla se calentó a 65ºC y se dejó agitar a esta temperatura durante
17 h. Después, la temperatura se elevó a 75ºC y la mezcla de
reacción se agitó durante otras 5 h. Tras comprobar el final de la
reacción, se añadió heptano (5 ml) y agua desmineralizada (5 ml)
bajo agitación y se separaron las fases. La fase acuosa se siguió
extrayendo con heptano (2 x 5 ml) y las capas orgánicas reunidas se
lavaron con agua desmineralizada (10 ml). La fase orgánica separada
se secó sobre sulfato magnésico anhidro y después se concentró al
vacío para rendir el residuo crudo como un aceite amarillo. La
purificación mediante cromatografía en columna de sílice, usando
como eluyente heptano : acetato de etilo: trietilamina en la
relación 9 : 1 : 0,01, rindió 110 mg de
6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno
como mezcla de diastereoisómeros (rendimiento del 58%).
RMN Diast. RR: \delta_{H} (400 MHz;
CDCl_{3}) 6,81-6,72 (3H, m, Ar),
4,32-4,28 (1H, m), 4,10 (1H, dd, J 7, 7), 4,02 (1H,
dddd, J 11, 6, 2), 3,91 (1H, dd, J 7, 7), 2,91-2,72
(2H, m), 1,96-1,74 (2H, m), 1,46 (3H, s), 1,41 3H,
s);
RMN Diast. SR: \delta_{H} (400 MHz;
CDCl_{3}) 6,81-6,70 (3H, m, Ar), 4,19 (1H, dd, J
8, 6), 4,14-4,10 (1H, m), 4,06 (1H, dd, J 8, 5),
3,88 (1H, ddd, J 10, 7, 2,3), 2,88-2,72 (2H, m),
2,26-2,18 (1H, m), 1,83-1,73 (1H,
m), 1,45 (3H, s), 1,39 (3H, s); m/z (EI) 252,1139 (M^{+},
C_{14}H_{17}FO_{3} requiere 252,1157).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(R)-4-(1-(2-bromo-4-fluorofenoxi)alil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano
(3,8 g, 11,47 mmol) en THF (2 ml) se añadió durante un periodo de 1
h a una solución agitada de 9-BBN (0,5 M en THF,
25,2 ml, 12,6 mmol) bajo nitrógeno a 25ºC. Al final de la adición la
mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 23 h.
Una porción de la solución de hidroboración (16
ml, 5,74 mmol) se añadió bajo nitrógeno sobre una mezcla compuesta
por K_{2}CO_{3} (0,793 g, 5,74 mmol),
2,4,6-trioxi-1,3,5,7
tetrametil-8-fosfoadamantano (94,8
mg, 0,324 mmol), acetato de paladio (64,4 mg, 0,287 mmol) en agua
desmineralizada (7 ml). Al final de la adición la mezcla se calentó
a 65ºC y se dejó agitando a esta temperatura durante 18 h. Tras
comprobar el final de la reacción, se añadió heptano (20 ml) y agua
desmineralizada (20 ml) bajo agitación y se separaron las fases. La
fase acuosa se siguió extrayendo con heptano (2 x 10 ml) y las capas
orgánicas reunidas se lavaron con agua desmineralizada (2 x 10 ml).
La capa orgánica separada se secó sobre sulfato magnésico anhidro y
después se concentró al vacío para rendir el residuo crudo como un
aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía en columna
de sílice, usando como eluyente heptano : acetato de etilo en la
relación 9,5 : 0,5, rindió 460 mg de
6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno
como mezcla de diastereoisómeros (rendimiento del 32%).
RMN Diast. RR: \delta_{H} (400 MHz;
CDCl_{3}) 6,81-6,72 (3H, m, Ar),
4,32-4,28 (1H, m), 4,10 (1H, dd, J 7, 7), 4,02 (1H,
dddd, J 11, 6, 2), 3,91 (1H, dd, J 7, 7), 2,91-2,72
(2H, m), 1,96-1,74 (2H, m), 1,46 (3H, s), 1,41 3H,
s);
RMN Diast. SR: \delta_{H} (400 MHz;
CDCl_{3}) 6,81-6,70 (3H, m, Ar), 4,19 (1H, dd, J
8, 6), 4,14-4,10 (1H, m), 4,06 (1H, dd, J 8, 5),
3,88 (1H, ddd, J 10, 7, 2,3), 2,88-2,72 (2H, m),
2,26-2,18 (1H, m), 1,83-1,73 (1H,
m), 1,45 (3H, s), 1,39 (3H, s); m/z (EI) 252,1139 (M^{+},
C_{14}H_{17}FO_{3} requiere 252,1157).
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla diastereoisomérica obtenida en el
Ejemplo 3 se separó en los diastereoisómeros individuales de acuerdo
con métodos conocidos.
(R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno
(2,92 g, 11,6 mmol) se disolvió en ácido acético (24 ml) y agua
desmineralizada (9 ml). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente
y se calentó a 65ºC. Después de 3 h a 65ºC la mezcla de reacción se
enfrió a 25ºC. Después la solución se concentró al vacío para
obtener un aceite vítreo. La separación cromatográfica en sílice del
crudo, usando una mezcla de heptano : acetato de etilo 1 : 1 como
eluyente, rindió 0,64 g de
(R)-1-((R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etan-1,2-diol
como un sólido blanco (rendimiento del 26%).
RMN: \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3})
6,82-6,73 (3H, m), 4,10-4,03 (1H,
m), 3,89-3,75 (3H, m), 2,93-2,74
(2H, m), 2,65 (1H, b), 2,10 (1H, b), 2,04-1,90 (2H,
m). HPLC quiral: ee 94%.
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla diastereoisomérica obtenida en el
Ejemplo 3 se separó en los diastereoisómeros individuales de acuerdo
con métodos conocidos.
(S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno
(1,10 g, 4,4 mmol) se disolvió en ácido acético (9 ml) y agua
desmineralizada (3 ml). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente
y se calentó a 65ºC. Después de 2,5 h a 65ºC la mezcla de reacción
se enfrió a 25ºC. Después la solución se concentró al vacío para
obtener un aceite vítreo. La separación cromatográfica en sílice del
crudo, usando una mezcla de heptano : acetato de etilo 1 : 1 como
eluyente, rindió 0,40 g de
(R)-1-((S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etan-1,2-diol
como un sólido blanco (rendimiento del 43%).
RMN: \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3})
6,83-6,69 (3H, m, Ar), 4,05-3,98
(1H, m), 3,90-3,80 (3H, m),
2,91-2,74 (2H, m), 2,18-2,11 (1H,
m), 1,91-1,81 (1H, m). HPLC quiral: ee 94%.
\global\parskip1.000000\baselineskip
(R)-1-((R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etan-1,2-diol
(0,27 g, 1,27 mmol) se disolvió en diclorometano (7 ml) bajo
atmósfera de nitrógeno y se añadió piridina (100 \mul) bajo
agitación. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se
añadió cloruro de tosilo (0,24 g, 1,27 mmol) en diclorometano (3 ml)
durante un periodo de 2 h. Después, la temperatura se elevó a 20ºC y
se dejó agitando durante 15 h. La reacción se inactivó con agua (10
ml) y se volvió a diluir con diclorometano (10 ml). La capa acuosa
se separó y se siguió extrayendo con diclorometano (15 ml). Las
capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato magnésico, se
filtraron y se concentraron al vacío para rendir un aceite
incoloro.
Dicho aceite se disolvió en metanol (3 ml) y
diclorometano (6 ml) bajo agitación en atmósfera de nitrógeno y se
añadió carbonato potásico (0,32 g, 2,35 mmol). La mezcla de reacción
se dejó agitando durante 15 h a 25ºC. Después, la reacción se diluyó
con agua (10 ml) y diclorometano (10 ml). La capa acuosa separada se
extrajo después con diclorometano (20 ml). Las capas orgánicas
reunidas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron al
vacío para rendir
(R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno
crudo como un aceite amarillo. La separación vía cromatografía en
sílice, usando heptano : acetato de etilo 9 : 1 como eluyente,
rindió 0,16 g of
(R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno
como un aceite incoloro (rendimiento del 66%).
RMN: \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3})
6,81-6,72 (3H, m), 3,88-3,82 (1H,
m), 3,21-3,17 (1H, m), 2,89-2,76
(4H, m), 2,1-2,00 (1H, m), 1,97-1,87
(1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-1-((S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etan-1,2-diol
(0,27 g, 1,27 mmol) se disolvió en diclorometano (10 ml) bajo
atmósfera de nitrógeno y se añadió piridina (510 \mul) bajo
agitación. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 1ºC y se
añadió cloruro de tosilo (0,24 g, 1,27 mmol) en diclorometano (3 ml)
durante un periodo de 2,5 h. La reacción se inactivó con cloruro
amónico saturado (1 ml) y se siguió diluyendo con diclorometano (10
ml) y agua desmineralizada (10 ml). Se separó la capa acuosa y se
siguió extrayendo con diclorometano (15 ml). Las capas orgánicas
reunidas se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se
concentraron al vacío para rendir un aceite incoloro.
Dicho aceite se disolvió en metanol (3 ml) y
diclorometano (6 ml) bajo agitación en atmósfera de nitrógeno y se
añadió carbonato potásico (0,32 g, 2,35 mmol). La mezcla de reacción
se dejó agitando durante 15 h a 25ºC. Después, la reacción se diluyó
con agua (10 ml) y diclorometano (10 ml). La capa acuosa separada se
siguió extrayendo con diclorometano (20 ml). Las capas orgánicas
reunidas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron al
vacío para rendir
(S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno
crudo como un aceite amarillo. La separación vía cromatografía en
sílice, usando heptano : acetato de etilo 9 : 1 como eluyente,
rindió 30 mg de
(S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno
como un aceite incoloro (rendimiento del 12%).
RMN: \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3})
6,84-6,73 (3H, m), 3,87-3,81 (1H,
m), 3,15-3,10 (1H, m), 2,91-2,78
(4H, m), 2,18-2,10 (1H, m),
1,96-1,84 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno
(30 mg, 0,154 mmol) se disolvió en metanol (2 ml) y se mantuvo bajo
agitación. Se añadió bencilamina (40 mg, 0,374 mmol) y la mezcla de
reacción se dejó agitando. Tras comprobar el final de la reacción,
la solución se concentró a presión reducida y el residuo crudo se
siguió secando a 30ºC al vacío para rendir 30 mg de
(R)-2-(fenilmetilimino)-1-((S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etanol
como un sólido blanco (rendimiento del 64%).
LC-MS: m/z (ESI) 302
(MH^{+}, 100%);
RMN: \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3})
7,37-7,27 (5H, m, Ar), 6,82-6,67
(3H, m, Ar), 3,9-3,7 (4H, m),
3,0-2,95 (1H, dd), 2,88-2,71 (3H,
m), 2,18-2,09 ( 1H, m), 1,9-1,75 (
1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-2-(bencilamino)-1-((S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etanol
(30 mg, 0,099 mmol) se disolvió en etanol absoluto (3 ml). A
continuación se añadió
(R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno
(40 mg, 0,206 mmol) a la mezcla de reacción bajo agitación. La
mezcla se calentó a reflujo durante 4 h y después se redujo la
temperatura hasta 20ºC. Después, la mezcla de reacción se concentró
bajo presión reducida y se purificó para rendir 46 mg de
[2S,\alphaR,2'R,\alpha'R]-\alpha-\alpha'-[[(fenilmetil)imino]bismetilen]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol]
(rendimiento del 93%).
LC-MS: m/z (ESI) 496
(MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
[2S,\alphaR,2'R,\alpha'R]-\alpha-\alpha'-[[(fenilmetil)imino]bismetilen]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol]
(46 mg, 0,093 mmol) se disolvió en metanol (4 ml). Después se añadió formiato amónico (44 mg, 0,698 mmol) a la mezcla de reacción seguido de paladio catalítico sobre carbono (10%). Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 11 h, se enfrió a 25ºC, se filtró y se concentró al vacío. Después, el residuo crudo se purificó por cromatografía en fase reversa para obtener 22 mg de [2S,\alphaR,2'R,\alpha'R]-\alpha-\alpha'-[iminobismetilen]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol]formiato (rendimiento de 52%).
(46 mg, 0,093 mmol) se disolvió en metanol (4 ml). Después se añadió formiato amónico (44 mg, 0,698 mmol) a la mezcla de reacción seguido de paladio catalítico sobre carbono (10%). Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 11 h, se enfrió a 25ºC, se filtró y se concentró al vacío. Después, el residuo crudo se purificó por cromatografía en fase reversa para obtener 22 mg de [2S,\alphaR,2'R,\alpha'R]-\alpha-\alpha'-[iminobismetilen]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol]formiato (rendimiento de 52%).
LC-MS: m/z (ESI) 406
(MH^{+}, 100%). HPLC quiral: 94% ee.
RMN: \delta_{H} (400 MHz; CD_{3}OD) 8.52
(1H, s), 6,84-6,74 (6H, m),
4,12-3,89 (4H, m), 3,52-3,18 (4H,
m), 2,96-2,77 (4H, m), 2,28-2,20 (1
H, m), 2,05-1,86 (2H, m), 1,83-1,72
(1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto
[2R,\alphaS,2'S,\alpha'S]-\alpha-\alpha'-[iminobismetilen]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol]
(l-NBV) se preparó según los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 a 10 a partir de (S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carbaldehído.
(l-NBV) se preparó según los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 a 10 a partir de (S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carbaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
1-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-prop-2-en-1-ol
(0,3 g, 1,90 mmol), hidrógeno carbonato sódico (0,22 g, 2,58 mmol),
acetato de
2-bromo-4-fluorofenilo
(0,3 g, 1,29 mmol), acetato de paladio (14 mg, 0,06 mmol) y CYTOP
216,
2,4,6-trioxi-1,3,5,7-tetrametil-8
fosfoadamantano (19 mg, 0,06 mmol) se suspendieron en DMF (5 ml)
bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante 19 h,
se enfrió a 25ºC y después se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y
agua desmineralizada (20 ml). Las fases se separaron y la capa
orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se
concentró a sequedad al vacío. Después, la mezcla de reacción cruda
se purificó mediante cromatografía flash en sílice (heptano: acetato
de etilo 9:1) y
6-fluoro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno
se aisló como un aceite amarillo claro (60 mg, rendimiento del
19%).
RMN Diast SR: \delta_{H} (600 MHz;
CDCl_{3}) 6,76(1H,dt, Ar, J_{HF} 8,9, J 8,9, J 3,1),
6,67(1H,dd, Ar, J 8,5, J_{HF} 4,5), 6,66 (1H,dd, Ar,
J_{HF} 9,0, J 3,0), 6,40 (1H,dd, CH=, J 10,1, J 1,9), 5,91 (1H,
dd, CH=, J 10,1, J 3,2, J 0,9), 4,72 (1H, m, OCH, J 7,5, J 3,2, J
1,8), 4,27 (1H, m, OCH, J 7,5, J 6,2, J 4,9), 4,12 (1H, dd,
CH_{2}O, J 8,8, J 6,2), 4,065 (1H, dd, CH_{2}O, J 8,8, J 4,9),
1,44 (3H, s, CH_{3}), 1,36 (3H, s, CH_{3}), m/z (EI)
250,10037 (M+, C_{14}H_{15}FO_{3} requiere 250,100525).
RMN Diast RR: \delta_{H} (400 MHz;
CDCl_{3}) 6,79(1H, dt, Ar, J_{HF} 8,9, J 8,9, J 2,8),
6,76(1H, dd, Ar, J 8,8, J_{HF} 4,8), 6,67(1H, dd,
Ar, J_{HF} 8,8, J 2,8), 6,46 (1H, dd, CH=, J 10,0, J 1,8),
5,72(1H, dd, CH=, J 10,0, J 3,6), 4,94(1H, m, OCH, J
5,4, J 3,6, J 1,8), 4,35(1H, m, OCH, J 6,5, J 5,4), 4,06 (1H,
dd, CH_{2}O, J 8,8, J 6,4), 3,97(1H, dd, CH_{2}O, J 8,8,
J 6,4), 1,40 (3H, s, CH_{3}), 1,36 (3H, s, CH_{3}), m/z
(EI) 250,10076 (M^{+}, C_{14}H_{15}FO_{3} requiere
250,100525).
\newpage
Parte A:
1-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-prop-2-en-1-ol
(5,0 g, 0,0316 mol),
2-bromo-4-fluorofenol
(5,0 g, 0,0262 mol), carbonato potásico (9,0 g, 0,0652 mol), acetato
de paladio (290 mg, 0,0013 mol) y CYTOP 216, 2,4,6
trioxi-1,3,5,7-tetrametil-8-fosfoadamantano
(380 mg, 0,0013 mol) se añadieron a una mezcla de solventes
constituida por THF (10 ml) y agua desmineralizada (10 ml) bajo
nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 78ºC durante 14 h, se
enfrió a 25ºC y después se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y
agua desmineralizada (40 ml). La capa orgánica se separó, se secó
sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró al vacío
para rendir 9,18 g de crudo de mezcla de reacción. La purificación
cromatográfica en sílice (heptano: acetato de etilo 4:1) dio una
mezcla de diol no ciclado XIIa
4-fluoro-2-((E/Z)-3-hidroxi-3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-prop-1-enil)-fenol
(4,52 g, rendimiento del 64%, E/Z = 86/14, Diast A/Diast B =
60/40) y hemiacetal XIIIa
6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromen-2-ol
(1,60 g, 23%, Diast A/Diast B = 57/43).
RMN Trans Diol XIIa (E): \delta_{H} (400
MHz; CDCl_{3}) 7,04-6,98 (2H, m),
6,93-6,76 (4H, m, Ar), 6,73-6,68
(2H, m, Ar), 6,21-6,09 (2H, m),
6,00-5,90 (2H, b), 4,48-4,42 (1H,
b), 4,28-4,22 (1H, b), 4,25-4,18
(2H, m), 4,05-3,94 (3H, m),
3,88-3,83 (1H, m), 2,63 (1H, s), 2,05 (1H, s), 1,48
(3H, s), 1,47 (3H, s), 1,38 (6H, s); LC-MS:
m/z (ESI) 291,1 (MNa^{+}).
RMN Hemiacetal XIIIa: \delta_{H} (400 MHz;
CDCl_{3}) 6,84-6,74 (6H, m, Ar),
4,29-4,25 (1H, m), 4,21-4,10 (4H,
m), 3,9-3,85 (1H, m), 3,40 (1H, d, J 2), 3,16 (1H,
d, J 2), 3,13-3,00 (2H, m),
2,73-2,65 (2H, m), 2,11-2,03 (1H,
m), 1,89-1,83 (1H, m), 1,78-1,69
(2H, m), 1,55 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,42 (3H, s);
m/z (EI) 268,11135 (M^{+}, C_{14}H_{17}FO_{4}
requiere 268,11109),
Parte B:
4-Fluoro-2-((E/Z)-3-hidroxi-3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-prop-1-enil)-fenol
se sometió a la etapa de ciclación de cloruro de cinc.
Cloruro de cinc (0,85 g, 6,21 mmol) y cloruro de
litio (0,37 g, 8,73 mmol) se suspendieron en tolueno bajo atmósfera
de nitrógeno. La suspensión acuosa agitada vigorosamente se calentó
a reflujo y el agua se separó por destilación azeotrópica. A la
mezcla de tolueno seco se añadió cloruro de tetrabutil amonio
catalítico, seguido por una solución de
4-fluoro-2-((E/Z)-3-hidroxi-3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-prop-1-enil)-fenol
(1,0 g, 3,73 mmol) en tolueno (4,8 g). Después de calentar 3 h, la
mezcla de reacción heterogénea se enfrió a 25ºC y el residuo sólido
se filtró y se lavó con tolueno (5 ml). La fase orgánica se
concentró a sequedad bajo presión reducida a 45ºC para rendir
6-fluoro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno
(0,16 g, 17%) como mezcla 64:36 de diastereoisómeros.
RMN Diast SR: \delta_{H} (600 MHz;
CDCl_{3}) 6,76(1H,dt, Ar, J_{HF} 8,9, J 8,9, J 3,1),
6,67(1H,dd, Ar, J 8,5, J_{HF} 4,5), 6,66 (1H,dd, Ar,
J_{HF} 9,0, J 3,0), 6,40 (1H,dd, CH=, J 10,1, J 1,9), 5,91 (1H,
dd, CH=, J 10,1, J 3,2, J 0,9), 4,72 (1H, m, OCH, J 7,5, J 3,2, J
1,8), 4,27 (1H, m, OCH, J 7,5, J 6,2, J 4,9), 4,12 (1H, dd,
CH_{2}O, J 8,8, J 6,2), 4,065 (1H, dd, CH_{2}O, J 8,8, J 4,9),
1,44 (3H, s, CH_{3}), 1,36 (3H, s, CH_{3}), m/z (EI)
250,10037 (M^{+}, C_{14}H_{15}FO_{3} requiere
250,100525).
RMN Diast RR: \delta_{H} (400 MHz;
CDCl_{3}) 6,79(1H, dt, Ar, J_{HF} 8,9, J 8,9, J 2,8),
6,76(1H, dd, Ar, J 8,8, J_{HF} 4,8), 6,67(1H, dd,
Ar, J_{HF} 8,8, J 2,8), 6,46 (1H, dd, CH=, J 10,0, J 1,8),
5,72(1H, dd, CH=, J 10,0, J 3,6), 4,94(1H, m, OCH, J
5,4, J 3,6, J 1,8), 4,35(1H, m, OCH, J 6,5, J 5,4), 4,06 (1H,
dd, CH_{2}O, J 8,8, J 6,4), 3,97(1H, dd, CH_{2}O, J 8,8,
J 6,4), 1,40 (3H, s, CH_{3}), 1,36 (3H, s, CH_{3}), m/z
(EI) 250,10076 (M^{+}, C_{14}H_{15}FO_{3} requiere
250,100525).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla diastereoisomérica 75:25 de
6-fluoro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno
(50 mg, 0,18 mmol, 90,4%A) se disolvió en etanol y se agitó bajo
atmósfera de nitrógeno a 25ºC. Se añadió formiato amónico (60,5 mg,
0,96 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (50 mg) a la solución
agitada y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 h.
Se comprobó que la mezcla de reacción mostrara conversión completa
del material de partida. Los sólidos se separaron por filtración y
el filtrado se concentró bajo presión reducida para rendir
6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno
(40 mg, 0,115 mmol, 72,6%A, rendimiento del 64%) como una mezcla
75:25 de diastereoisómeros.
RMN Diast. RR: \delta_{H} (400 MHz;
CDCl_{3}) 6,81-6,72 (3H, m, Ar),
4,32-4,28 (1H, m), 4,10 (1H, dd, J 7, 7), 4,02 (1H,
dddd, J 11, 6, 2), 3,91 (1H, dd, J 7, 7), 2,91-2,72
(2H, m), 1,96-1,74 (2H, m), 1,46 (3H, s), 1,41 3H,
s).
RMN Diast. SR: \delta_{H} (400 MHz;
CDCl_{3}) 6,81-6,70 (3H, m, Ar), 4,19 (1H, dd, J
8, 6), 4,14-4,10 (1H, m), 4,06 (1H, dd, J 8, 5),
3,88 (1H, ddd, J 10, 7, 2,3), 2,88-2,72 (2H, m),
2,26-2,18 (1H, m), 1,83-1,73 (1H,
m), 1,45 (3H, s), 1,39 (3H, s); m/z (EI) 252,1139 (M^{+},
C_{14}H_{17}FO_{3} requiere 252,1157).
\vskip1.000000\baselineskip
6-Fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno
(40 mg, 0,16 mmol, relación diastereomérica 75:25) se disolvió en
ácido acético (2 ml) y agua desmineralizada (0,7 ml). La mezcla de
reacción se agitó vigorosamente y se calentó a 65ºC. Después de 3 h
a 65ºC la mezcla de reacción se enfrió a 25ºC. Después, la solución
se concentró al vacío a 35ºC para obtener
(R)-1-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)-etan-1,2-diol
como un aceite vítreo (rendimiento del 89%, relación diastereomérica
73 : 27).
RMN Diast RR: \delta_{H} (400 MHz;
CDCl_{3}) 6,82-6,73 (3H, m),
4,10-4,03 (1H, m), 3,89-3,75 (3H,
m), 2,93-2,74 (2H, m), 2,65 (1H, b), 2,10 (1H, b),
2,04-1,90 (2H, m).
RMN Diast SR: \delta_{H} (400 MHz;
CDCl_{3}) 6,83-6,69 (3H, m, Ar),
4,05-3,98 (1H, m), 3,90-3,80 (3H,
m), 2,91-2,74 (2H, m), 2,18-2,11
(1H, m), 1,91-1,81 (1H, m), HPLC quiral: ee 78%.
Claims (19)
1. Un proceso para la preparación de
d-NBV de fórmula
el cual
comprende:
a) la reacción de
2,2-dimetil-1,3
dioxolan-4-carbaldehído de
fórmula
con un reactivo de Grignard
vinílico, para obtener un compuesto de fórmula IIa en forma de
mezcla diastereoisomérica
(S,R+R,R)
\vskip1.000000\baselineskip
b) la reacción del compuesto de
fórmula IIa anterior con
2-bromo-4-fluorofenol
para obtener un compuesto de fórmula IIIa en forma de mezcla
diastereoisomérica
(S,R+R,R)
c) la reacción del compuesto
anterior de fórmula IIIa con un compuesto organoborano de
fórmula
en el que cada Y es un grupo
siamilo, un grupo isopropil-prenilo, un grupo
ciclohexilo, un grupo isopinocanfeilo y un grupo
texilo;
o los dos Y junto con el átomo de boro al que
están unidos forman un grupo
borabiciclo[3.3.1]non-9-ilo
o un residuo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de
fórmula IVa en forma de mezcla diastereoisomérica
(S,R+R,R)
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
Y se define como arriba;
\vskip1.000000\baselineskip
d) la ciclación del compuesto de fórmula IVa
anterior para obtener un compuesto de fórmula Va en forma de mezcla
diastereomérica (S,R+R,R)
\vskip1.000000\baselineskip
y, si se desea, la separación del
compuesto de fórmula Va (S,R+R,R) en el diastereómero individual Va
(S,R) y el diastereómero individual Va
(R,R);
\vskip1.000000\baselineskip
e) la hidrolización de la mezcla diastereomérica
de fórmula Va (S,R+R,R) o, alternativamente, la hidrolización
separada del diastereómero Va (S,R) y el diastereómero Va (R,R),
para obtener la correspondiente mezcla diastereomérica de fórmula
VIa (S,R+R,R)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o, independientemente, el
diastereómero VIa
(S,R)
\vskip1.000000\baselineskip
y el diastereómero VIa
(RR)
\vskip1.000000\baselineskip
f) la reacción de la mezcla
diastereomérica de fórmula VIa (S,R+R,R), o alternativamente la
reacción por separado del diastereómero VIa (S,R) y el diastereómero
VIa (R,R) con un reactivo capaz de introducir un grupo tosilo o
mesilo saliente para obtener la correspondiente mezcla
diastereomérica de fórmula VIIa
(S,R+R,R)
\vskip1.000000\baselineskip
o, independientemente, el
diastereómero VIIa
(S,R)
\vskip1.000000\baselineskip
y el diastereómero VIIa
(R,R)
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
L es tosilo o mesilo;
\newpage
g) la reacción de la mezcla diastereomérica de
fórmula VIIa (S,R+R,R), o alternativamente la reacción por separado
del diastereómero VIIa (S,R) y el diastereómero VIIa (R,R) con una
base para obtener la correspondiente mezcla diastereomérica de
fórmula VIIIa (S,R+R,R)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o, independientemente, el
diastereómero VIIIa
(S,R)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y el diastereómero VIIIa
(R,R)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y la separación, dado el caso, de
la mezcla diastereomérica de fórmula VIIIa (S,R+R,R) en el
diastereómero individual VIIIa (S,R) y el en el diastereómero
individual VIIIa
(R,R);
\vskip1.000000\baselineskip
h) la reacción por separado del compuesto de
fórmula VIIIa (S,R) o el compuesto de fórmula VIIIa (R,R) con una
amina protegida H_{2}N-P en la que P es un grupo
protector del nitrógeno, para obtener un compuesto de fórmula IXa
(S,R) o un compuesto de fórmula IXa (R,R)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
i) la reacción del compuesto de
fórmula IXa (S,R) o del compuesto de fórmula IXa (R,R) con un
compuesto de fórmula VIIIa (R,R) o un compuesto de fórmula VIIIa
(S,R) respectivamente, para obtener un compuesto de fórmula Xa
(S,R,R,R) o un compuesto Xa (R,R,R,S), siendo el compuesto de
fórmula Xa (S,R,R,R) el mismo estereoisómero que el compuesto Xa
(R,R,R,S), debido a la presencia en la estructura del compuesto Xa
de un eje de simetría que contiene el átomo de
nitrógeno
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
j) la desprotección del compuesto
de fórmula Xa para formar d-NBV de la fórmula IA
anterior;
k) y, si se desea, la salificación del compuesto
de fórmula IA.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un proceso para la preparación de
l-NBV de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
el cual
comprende:
l) la reacción de
2,2-dimetil-1,3
dioxolan-4-carbaldehído de
fórmula
con un reactivo de Grignard
vinílico, para obtener un compuesto de fórmula IIb en forma de
mezcla diastereomérica
(R,S+S,S)
\newpage
m) la reacción del compuesto de
fórmula IIb anterior con
2-bromo-4-fluorofenol
para obtener un compuesto de fórmula IIIb en forma de mezcla
diastereomérica
(R,S+S,S)
n) la reacción del compuesto de
fórmula IIIb anterior con un compuesto organoborano de
fórmula
en el que Y se define arriba; para
obtener un compuesto de fórmula IVb en forma de mezcla
diastereomérica
(R,S+S,S)
en el que Y se define
arriba;
o) la ciclación del compuesto anterior de
fórmula IVb para obtener un compuesto de fórmula Vb en forma de
mezcla diastereomérica (R,S+S,S)
y, si se desea, la separación del
compuesto de fórmula Vb (R,S+S,S) en el diastereómero individual Vb
(R,S) y el diastereómero individual Vb
(S,S);
p) la hidrolización de la mezcla diastereomérica
de fórmula Vb (R,S+S,S) o alternativamente, la hidrolización por
separado del diastereómero Vb (R,S), y el diastereómero Vb (S,S)
para obtener la correspondiente mezcla diastereomérica de fórmula
VIb (R,S+S,S)
o, independientemente, el
diastereómero VIb
(R,S)
\vskip1.000000\baselineskip
y el diastereómero VIb
(S,S)
\vskip1.000000\baselineskip
q) la reacción de la mezcla
diastereomérica de fórmula VIb (R,S+S,S) o alternativamente, la
reacción por separado del diastereómero VIb (R,S) y el diastereómero
VIb (S,S) con un reactivo capaz de introducir un buen grupo saliente
para obtener la correspondiente mezcla diastereomérica de fórmula
VIIb
(R,S+S,S)
\vskip1.000000\baselineskip
o, independientemente, el
diastereómero VIIb
(R,S)
\vskip1.000000\baselineskip
y el diastereómero VIIb
(S,S)
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
L se define arriba
\newpage
r) la reacción de la mezcla diastereomérica de
fórmula VIIb (R,S+S,S) o alternativamente, la reacción por separado
del diastereómero VIIb (R,S) y el diastereómero VIIb (S,S) con una
base para obtener la correspondiente mezcla diastereomérica de
fórmula VIIIb (R,S+S,S)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o, independientemente, el
diastereómero VIIb
(R,S)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y el diastereómero VIIb
(S,S)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y la separación, dado el caso, de
la mezcla diastereomérica de fórmula VIIIb (R,S+S,S) en el
diastereómero individual VIIIb (R,S) y el diastereómero individual
VIIIb
(S,S);
\vskip1.000000\baselineskip
s) la reacción por separado del compuesto de
fórmula VIIIb (R,S) o del compuesto de fórmula VIIIb (S,S) con una
amina protegida H_{2}N-P en la que P es un grupo
protector del nitrógeno para obtener un compuesto de fórmula IXb
(R,S) o un compuesto de fórmula IXb (S,S)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un compuesto de fórmula IXb
(S,S)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
t) la reacción del compuesto de
fórmula IXb (R,S) o del compuesto de fórmula IXb (S,S) con un
compuesto de fórmula VIIIb (S,S) o un compuesto VIIIb (R,S)
respectivamente, para obtener un compuesto de fórmula Xb (R,S,S,S) o
un compuesto Xb (S,S,S,R), siendo el compuesto de fórmula Xb
(R,S,S,S) el mismo estereoisómero que el compuesto Xb (S,S,S,R),
debido a la presencia en la estructura del compuesto Xb de un eje de
simetría que contiene el átomo de
nitrógeno
\vskip1.000000\baselineskip
o
sea
\vskip1.000000\baselineskip
u) la desprotección del compuesto
de fórmula Xb para obtener l-NBV de la fórmula IB
anterior;
v) y, si se desea, la salificación del compuesto
de fórmula IB.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un proceso para la preparación de
d-NBV de fórmula IA que comprende las etapas de reacción de
a) a d) como se define en la reivindicación 1 para dar un compuesto
de fórmula
en forma de una mezcla
diastereoisomérica (S,R+RR) y opcionalmente separando dicho
compuesto de fórmula Va (S,R+R,R) en el diastereómero individual Va
(S,R) y el diastereómero individual Va
(R,R).
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un proceso para la preparación de
l-NBV de fórmula IB que comprende las etapas de reacción de
l) a o) como se define en la reivindicación 2 para dar un compuesto
de fórmula
en forma de mezcla
diastereoisomérica (R,S+SS) y opcionalmente separando dicho
compuesto de fórmula Vb (R,S+S,S) en el diastereómero individual Vb
(R,S) y el diastereómero individual Vb
(S,S).
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un proceso según las reivindicaciones 1 a 4
en el que la etapa a/l se lleva a cabo por reacción de un compuesto
de fórmula Ia o Ib con bromuro de vinil magnesio o cloruro de vinil
magnesio para dar un compuesto de fórmula IIa o IIb en forma de
mezcla diastereomérica.
6. Un proceso según las reivindicaciones 1 a 4
en el que la etapa b/m se lleva a cabo por reacción de un compuesto
de fórmula IIa o IIb con
2-bromo-4-fluorofenol
en presencia de una fosfina y un compuesto aza bajo condiciones de
Mitsunobu para dar un compuesto de fórmula IIIa o IIIb en forma de
mezcla diastereomérica.
7. Un proceso según la reivindicación 6 en el
que la fosfina es trifenilfosfina o
tri-n-butilfosfina.
8. Un proceso según la reivindicación 6 en el
que el compuesto aza se selecciona entre DIAD, DEAD y ADDP.
9. Un proceso según las reivindicaciones 1 a 4
en el que la etapa c/n se lleva a cabo por reacción de un compuesto
de fórmula IIIa o IIIb con
9-borabiciclo[3.3.1]nonano para dar un
compuesto de fórmula IVa o IVb en forma de mezcla
diastereomérica.
10. Un proceso según las reivindicaciones 1 a 4
en el que la etapa d/o se lleva a cabo por reacción de un compuesto
de fórmula IVa o IVb con una base en presencia de un catalizador de
paladio bajo condiciones Suzuki B-alquilo para dar
un compuesto de fórmula Va o Vb en forma de mezcla
diastereomérica.
11. Un proceso según la reivindicación 10 que
comprende además la separación de un compuesto de fórmula Va o Vb en
forma de mezcla diastereomérica en el diastereómero individual Va
(S,R) o Vb (R,S) y el diastereómero individual Va (R,R) o Vb
(S,S).
12. Un proceso según la reivindicación 10 en el
que la base es una base mineral o una amina.
13. Un proceso según la reivindicación 10 en el
que el catalizador de paladio es un catalizador de paladio sin
ligandos o un catalizador de complejo de paladio.
14. Un proceso según la reivindicación 10 en el
que la cantidad de catalizador está comprendida entre
aproximadamente 0,01 y 10 mol%.
15. Un proceso para la preparación de
d-NBV de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
el cual
comprende:
a) la reacción de
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carbaldehído
de fórmula
con un reactivo de Grignard
vinílico, para obtener un compuesto de fórmula IIa en forma de
mezcla diastereoisomérica
(S,R+R,R)
\vskip1.000000\baselineskip
w) la reacción del compuesto de
fórmula IIa anterior con
2-bromo-4-fluorofenol
o acetato de
2-bromo-4-fluorofenilo
mediante una reacción de acoplamiento C-C catalizada
por paladio, para obtener un compuesto de fórmula XIa en forma de
mezcla diastereoisomérica
(S,R+R,R)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
x) la reducción del anterior
compuesto de fórmula XIa para obtener un compuesto de fórmula Va
según la reivindicación 1 en forma de mezcla diastereoisomérica
(S,R+R,R) y, si se desea, la separación del compuesto de fórmula Va
(S,R+R,R) en el diastereómero individual Va (S,R) y el diastereómero
individual Va
(R,R).
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un proceso para la preparación de
l-NBV de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el cual
comprende:
l) la reacción de
2,2-dimetil-1,3
dioxolan-4-carbaldehído de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un reactivo de Grignard
vinílico, para obtener un compuesto de fórmula IIb en forma de
mezcla diastereoisomérica
(R,S+S,S)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y) la reacción del compuesto de
fórmula IIb anterior con
2-bromo-4-fluorofenol
o acetato de
2-bromo-4-fluorofenilo
mediante una reacción de acoplamiento C-C catalizada
por paladio, para obtener un compuesto de fórmula XIb en forma de
mezcla diastereoisomérica
(R,S+S,S)
z) la reducción del anterior
compuesto de fórmula XIb para obtener un compuesto de fórmula Vb
según la reivindicación 2 en forma de mezcla diastereoisomérica
(R,S+S,S) y, si se desea, la separación del compuesto de fórmula Vb
(R,S+S,S) en el diastereómero individual Vb (R,S) y el diastereómero
individual Vb
(S,S).
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un proceso según las reivindicaciones 15 o
16 en el que la etapa w/y se lleva a cabo por reacción de un
compuesto de fórmula IIa o IIb con
2-bromo-4-fluorofenol
o acetato de
2-bromo-4-fluorofenilo
en condiciones básicas en presencia de un catalizador de paladio
bajo acoplamientos C-C de Heck.
18. Un proceso según las reivindicaciones 15 o
16 en el que la etapa x/z se lleva a cabo bajo condiciones
catalíticas de reducción por transferencia de hidrógeno.
19. Un compuesto de fórmula:
(S)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorofenoxi)-alil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano;
(R)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorofenoxi)-alil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano;
(S)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorofenoxi)-3-(9-borabiciclo[3.3.1]non-9-il)-propil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano;
(R)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorofenoxi)-3-(9-borabiciclo[3.3.1]non-9-il)-propil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano;
(S,R)-4-fluoro-2-((E/Z)-3-hidroxi-3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)prop-1-enil)fenol;
(S,R)-4-fluoro-2-((E/Z)-3-
hidroxi-3-((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)prop-1-enil)fenol.
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