PT2228374E - Formato de nebivolol - Google Patents
Formato de nebivolol Download PDFInfo
- Publication number
- PT2228374E PT2228374E PT101626497T PT10162649T PT2228374E PT 2228374 E PT2228374 E PT 2228374E PT 101626497 T PT101626497 T PT 101626497T PT 10162649 T PT10162649 T PT 10162649T PT 2228374 E PT2228374 E PT 2228374E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- formula
- compound
- give
- mixture
- fluoro
- Prior art date
Links
- KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N (S,R,R,R)-nebivolol Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2O[C@H]1[C@H](O)CNC[C@@H](O)[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N 0.000 title abstract description 5
- 229960000619 nebivolol Drugs 0.000 title abstract description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 title 1
- HAIDNNYCHKHYHX-UHFFFAOYSA-N (6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methanol Chemical compound FC1=CC=C2OC(CO)CCC2=C1 HAIDNNYCHKHYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- -1 modified nebivolol formate Chemical class 0.000 abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 141
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 description 35
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MEYRABVEYCFHHB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1Br MEYRABVEYCFHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 13
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 13
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 11
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 8
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- CJIWSSICZXCQSS-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-4-fluorophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(F)C=C1Br CJIWSSICZXCQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 6
- PYGMAHPTXWUIAI-ZGTCLIOFSA-N 2-[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-6-fluoro-2h-chromene Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@@H]1C1C=CC2=CC(F)=CC=C2O1 PYGMAHPTXWUIAI-ZGTCLIOFSA-N 0.000 description 5
- CNFUHNRRBHQVLH-ZGTCLIOFSA-N 2-[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@@H]1C1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 CNFUHNRRBHQVLH-ZGTCLIOFSA-N 0.000 description 5
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 5
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GVZDIJGBXSDSEP-GHMZBOCLSA-N (2r)-6-fluoro-2-[(2r)-oxiran-2-yl]-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]2OC3=CC=C(C=C3CC2)F)O1 GVZDIJGBXSDSEP-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 4
- GVZDIJGBXSDSEP-WDEREUQCSA-N (2s)-6-fluoro-2-[(2r)-oxiran-2-yl]-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2OC3=CC=C(C=C3CC2)F)O1 GVZDIJGBXSDSEP-WDEREUQCSA-N 0.000 description 4
- PPGOQLWWTSIVJW-GLGOKHISSA-N (4r)-4-[1-(2-bromo-4-fluorophenoxy)prop-2-enyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@@H]1C(C=C)OC1=CC=C(F)C=C1Br PPGOQLWWTSIVJW-GLGOKHISSA-N 0.000 description 4
- SGAHBTSLTNIYOK-COBSHVIPSA-N 1-[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]prop-2-en-1-ol Chemical compound CC1(C)OC[C@H](C(O)C=C)O1 SGAHBTSLTNIYOK-COBSHVIPSA-N 0.000 description 4
- YSGPYVWACGYQDJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carbaldehyde Chemical compound CC1(C)OCC(C=O)O1 YSGPYVWACGYQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GCGMAEKAEXMJNG-MWLCHTKSSA-N (1r)-1-[(2r)-6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]ethane-1,2-diol Chemical compound FC1=CC=C2O[C@@H]([C@H](O)CO)CCC2=C1 GCGMAEKAEXMJNG-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 3
- GCGMAEKAEXMJNG-KOLCDFICSA-N (1r)-1-[(2s)-6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]ethane-1,2-diol Chemical compound FC1=CC=C2O[C@H]([C@H](O)CO)CCC2=C1 GCGMAEKAEXMJNG-KOLCDFICSA-N 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 3
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GCGMAEKAEXMJNG-BFHBGLAWSA-N (1r)-1-(6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)ethane-1,2-diol Chemical compound FC1=CC=C2OC([C@H](O)CO)CCC2=C1 GCGMAEKAEXMJNG-BFHBGLAWSA-N 0.000 description 2
- UWHPUMRASBVSQY-AEFFLSMTSA-N (1r)-2-(benzylamino)-1-[(2s)-6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]ethanol Chemical compound C([C@@H](O)[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1)NCC1=CC=CC=C1 UWHPUMRASBVSQY-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLAZMHORINWRNS-OWTIGPFESA-N 2-[(e)-3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-3-hydroxyprop-1-enyl]-4-fluorophenol Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@@H]1C(O)\C=C\C1=CC(F)=CC=C1O OLAZMHORINWRNS-OWTIGPFESA-N 0.000 description 2
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNYOSXARXANYPB-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylborane Chemical compound C1CCCCC1BC1CCCCC1 XNYOSXARXANYPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH-]=C IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- IJHUVYQFYXNISO-AEFFLSMTSA-N (1r)-2-benzylimino-1-[(2s)-6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]ethanol Chemical compound C([C@@H](O)[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1)=NCC1=CC=CC=C1 IJHUVYQFYXNISO-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 1
- CNFUHNRRBHQVLH-CHWSQXEVSA-N (2r)-2-[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@@H]1[C@@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 CNFUHNRRBHQVLH-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- CNFUHNRRBHQVLH-QWHCGFSZSA-N (2s)-2-[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@@H]1[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 CNFUHNRRBHQVLH-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- YSGPYVWACGYQDJ-YFKPBYRVSA-N (4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carbaldehyde Chemical compound CC1(C)OC[C@H](C=O)O1 YSGPYVWACGYQDJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- YSGPYVWACGYQDJ-RXMQYKEDSA-N (4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carbaldehyde Chemical compound CC1(C)OC[C@@H](C=O)O1 YSGPYVWACGYQDJ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CENMEJUYOOMFFZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-benzodioxaborole Chemical compound C1=CC=C2OBOC2=C1 CENMEJUYOOMFFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIOXAUOQRMNBMW-PUODRLBUSA-N 2-[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-6-fluoro-3,4-dihydrochromen-2-ol Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@@H]1C1(O)OC2=CC=C(F)C=C2CC1 IIOXAUOQRMNBMW-PUODRLBUSA-N 0.000 description 1
- ARSUQHZDPBOKDP-UHFFFAOYSA-N 4,4,6-trimethyl-1,3,2-dioxaborinane Chemical compound CC1CC(C)(C)OBO1 ARSUQHZDPBOKDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- ZNJANLXCXMVFFI-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical class FC1=CC=C2OC(C(=O)O)CCC2=C1 ZNJANLXCXMVFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZJOKGWJZFWRPZ-UHFFFAOYSA-N CC1C2C(C3PC1C(C(C2)C3C)C)C Chemical compound CC1C2C(C3PC1C(C(C2)C3C)C)C KZJOKGWJZFWRPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- XIXSBTKGTZXZFJ-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dimethylhex-4-en-3-yl)borane Chemical compound CC(C)=CC(C(C)C)BC(C=C(C)C)C(C)C XIXSBTKGTZXZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPQAQJSAYDDROO-VMAIWCPRSA-N bis[(1r,3r,4s,5r)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]boron Chemical compound C([C@H]([C@@H]1C)[B][C@@H]2C[C@@H]3C[C@@H](C3(C)C)[C@H]2C)[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1C2 MPQAQJSAYDDROO-VMAIWCPRSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KFGVRWGDTLZAAO-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene dicyclohexyl(cyclopenta-1,3-dien-1-yl)phosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[cH-]c1.C1CCC(CC1)P(C1CCCCC1)c1ccc[cH-]1 KFGVRWGDTLZAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N disiamylborane Chemical compound CC(C)C(C)BC(C)C(C)C HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010915 one-step procedure Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N pinane of uncertain configuration Natural products CC1CCC2C(C)(C)C1C2 XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- YCYVPVNGUXMWMP-UHFFFAOYSA-M potassium;acetate;hydrate Chemical compound O.[K+].CC([O-])=O YCYVPVNGUXMWMP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011995 wilkinson's catalyst Substances 0.000 description 1
- UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P wilkinson's catalyst Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)[Rh+](P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1
DESCRIÇÃO "FORMATO DE NEBIVOLOL" A presente invenção relaciona-se com um processo para preparar [2 S[2R[R[R]]]]a,a'-[imino-bis(metileno)]bis [6-fluoro-croman-2-metanol] (daqui em diante referido como d-NBV) de fórmula (IA)
e seu enantiómero [2R[2S[S[S]]]] (daqui em diante referido como 1-NBV) de fórmula (IB)
especialmente com os sais formato destes compostos úteis como intermediários no processo. 0 nebivolol (daqui em diante referido como NBV), uma mistura de quantidades iguais dos dois enantiómeros acima, é caracterizado por propriedades de bloqueio β-adrenérgicas e é útil para o tratamento da hipertensão essencial. 0 nebivolol tem propriedades básicas e poderá ser convertido nos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis por tratamento com ácidos apropriados. 0 sal de adição de ácido cloridrato é o produto comercializado. 2 E bem entendido na técnica que a síntese das estruturas moleculares de a,a'-[imino-bis(metileno)]bis[croman-2-metanol] é um desafio para o perito, devido aos 4 átomos de carbono assimétricos que produzem uma mistura de 16 estereoisómeros (no caso de substituição assimétrica) ou uma mistura de 10 estereoisómeros (no caso de substituição simétrica) . Como resulta aparente a partir da presença da simetria topológica na estrutura de a,a'-[imino-bis (metileno)]bis[6-fluoro-croman-2-metanol], poderão ser gerados 10 estereoisómeros. O pedido de patente Europeia EP 145067 descreve métodos para a preparação de a,a'-[iminobis(metileno)]bis[croman-2-metanol] substituído incluindo os derivados de 6,6' bisfluoro, que compreende a redução do ácido croman-2-carboxílico no aldeído correspondente e seguidamente a transformação do aldeído no oxirano correspondente como uma mistura de estereoisómeros (R,S), (S,R), (RR) e (SS) . Os estereoisómeros de oxirano, separados com cromatografia em coluna em (R,S) racémico e oxirano (S,R) e (R,R) racémico e oxirano (S,S), representam os intermediários chave do processo. O pedido de patente Europeia EP 334429 descreve o mesmo processo sintético reportado em EP 145067 e particularmente dirigido à preparação do isómero (R,S,S,S) (1-NBV). A existência 4 centros estereogénicos moveram a pessoa perita no sentido da exploração de métodos estereosseletivos para preparar o 1-NBV e o d-NBV. Por exemplo, Johannes C.W. et al. (J. Am. Chem. Soc., 120, 8340-8347, 1998) e Chandrasekhar S. et al. (Tetrahedron 56, 6339-6344, 2000) descrevem preparações enantiosseletivas totais de d-NBV; An-Guang Yu et al. (Synlett, 9, 1465-1467, 3 2005) ilustram um método para a construção de intermediários cromano quirais, e Yang Yun-Xu et al. (Chinese Journal of Organic Chemistry, 25(2), 201-203, 2005 e o pedido de patente Chinês CN 1629154) mostram a síntese e a resolução de intermediários de ácidos 6-fluorocroman carboxílicos (R) e (S) úteis para síntese de d-NBV e 1-NBV.
Abordagens sintéticas totais alternativas adicionais para a preparação de NBV podem ser encontradas nos seguintes pedidos de patente internacional: WO 2004/041805, WO 2006/016376 e WO 2006/025070. Nós descobrimos agora uma síntese alternativa eficiente de 1-NBV e d-NBV partindo de materiais de partida baratos comercialmente disponíveis ou facilmente obteníveis. O processo para preparar d-NBV de fórmula
compreende: a) reagir 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carbaldeído de fórmula
H
com um reagente de Grignard vinilico, para obter um composto de fórmula lia na forma de mistura diastereomérica (S,R+R,R) 4
b) reagir o composto de fórmula lia acima com 2-bromo-4-fluorofenol para se obter um composto de fórmula Illa na forma de mistura diastereomérica (S,R+R,R)
Illa (S,R+R,R) c) reagir o composto da fórmula Illa acima com um composto de organoborano de fórmula / HB \ γ IIIc
Y em que cada Y é um grupo siamilo, um grupo isopropil-prenilo, um grupo ciclohexilo, um grupo isopinocanfeilo e um grupo texilo; ou ambos Y tomados conjuntamente com o átomo de boro ao qual estão ligados formam um grupo borabiciclo[3.3.1]non-9-ilo ou um resíduo de fórmula:
para se obter um composto de fórmula IVa na forma de mistura diastereomérica (S,R+R,R)
IVa (S,R+R.R) em que 5 Y é definido acima; d) ciclização do composto acima de fórmula IVa para se obter um composto de fórmula Va na forma de uma mistura diastereomérica (S,R+R,R)
e, se desejado, separar o composto de fórmula Va (S,R+R,R) num diastereómero individual Va (S,R) e o diastereómero individual Va (R,R); e) hidrolisar a mistura diastereomérica de fórmula Va (S,R+R,R) ou, alternativamente, hidrolisando separadamente o diastereómero Va (S,R) e o diastereómero Va (RR), para se obter a mistura diastereomérica correspondente de fórmula Via (S,R+R,R)
ou, independentemente, o diastereómero Via (S,R)
Via (S.R) e o diastereómero Via (RR)
Via (R.RI f) reagir a mistura diastereomérica de fórmula Via (S,R+R,R), ou alternativamente reagir separadamente o 6 diastereómero Via (S,R) e o diastereómero Via (R,R) com um reagente capaz de introduzir um bom grupo de saída para se obter a mistura diastereomérica correspondente de fórmula Vila (S,R+R,R)
Vila (S,R+R,R)
OL
OH ou, independentemente, o diastereómero Vila (S,R)
Υ γ ^ VUa (S,R) nol e o diastereómero Vila (R,R) em que
Vila (R,R)
Fv L é tosilo ou mesilo; g) reagir a mistura diastereomérica de fórmula Vila (S,R+R,R), ou alternativamente reagir separadamente o diastereómero Vila (S,R) e o diastereómero Vila (R,R) com uma base para se obter a mistura diastereomérica correspondente de fórmula VlIIa (S,R+R,R)
VlIIn (S,R+R,R)
O ou, independentemente, o diastereómero Vila (S,R)
VIIIa(S.R) e o diastereómero VlIIa (R,R) 7 7
Vllla (R,R) O
F e separar, se for o caso, a mistura diastereomérica de fórmula Vllla (S,R+R,R) no único diastereómero Vllla (S,R) e o diastereómero Vllla individual (R,R); h) reagir separadamente o composto de fórmula Vllla (S,R) ou o composto de fórmula Vllla (R,R) com uma amina H2N-P protegida em que P é um grupo protetor de nitrogénio, para se obter um composto de fórmula IXa (S,R) ou um composto de fórmula IXa (R,R)
OH
OH i) reagir o composto de fórmula IXa (S,R) ou o composto de fórmula IXa (R,R) com um composto de fórmula Vllla (R,R) ou um composto Vllla (S,R) respectivamente, para se obter um composto de fórmula Xa (S,R,R,R) ou um composto Xa (R,R,R,S), sendo o composto de fórmula Xa (S,R,R,R) o mesmo estereoisómero do composto Xa (R,R,R,S), devido à presença na estrutura do composto Xa de um eixo de simetria que contém o átomo de nitrogénio, i.e.
8 F
Xa(S.R.R,R) OH P OH
F
F
Xa(R,R.R,S) OII P OH
F j) desproteger o composto de fórmula Xa para originar d-NBV da fórmula IA acima; k) e, se desejado, converter em sal o composto de fórmula IA. 0 processo para preparar 1-NBV de fórmula
F compreende: 1) reagir 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carbaldeído de fórmula
H
com um reagente de Grignard vinílico para se obter um composto de fórmula Ilb na forma de mistura diastereomérica (R,S+S,S)
HO
Ilb (R,S+S,S)
O
9 m) reagir o composto acima de fórmula Ilb com 2-bromo-4-fluorofenol para originar um composto de fórmula Illb na forma de mistura diastereomérica (R,S + S,S) 9
Illb (R.S+S.S) n) reagir o composto da fórmula Illb acima com um composto organoborano de fórmula γ / HB IIIc \
Y em que Y é definido acima; para se obter um composto de fórmula IVb na forma de mistura diastereomérica (R,S+S,S)
em que Y é definido acima; o) ciclizar o composto acima de fórmula IVb para se obter um composto de fórmula Vb na forma de mistura diastereomérica (R,S+S,S)
Vb(R,S+S,S> e, se desejado, separar o composto de fórmula Vb (R,S + S,S) no diastereómero Vb individual (R,S) e o diastereómero Vb individual (S,S); p) hidrolizar a mistura diastereomérica de fórmula Vb (R,S + S,S) ou, alternativamente, hidrolizar 10 separadamente o diastereómero Vb (R,S), e o diastereómero Vb (S,S) para se obter a correspondente mistura diastereomérica de fórmula VIb (R,S + S,S) 10
e o diastereómero VIb (S,S] rv
VIh (S,S)
fl | 0H õh q) reagir a mistura diastereomérica de fórmula VIb (R,S+S,S) ou, alternativamente, reagir separadamente o diastereómero VIb (R, S) e o diastereómero VIb (S,S) com um reagente capaz de introduzir um bom grupo de saída, para se obter a correspondente mistura diastereomérica de fórmula Vllb (R,S+S,S)
I OL OH VIlb(R,S-S,S> ou, independentemente, o diastereómero Vllb (R,S)
11 e o diastereómero Vllb (S,S)
11 F
Vllb (S,S) H OH
OL em que L é definido acima r) reagir a mistura diastereomérica de fórmula Vllb (R,S+S,S), ou, alternativamente, reagir separadamente o diastereómero Vllb (R,S) e o diastereómero Vllb (S,S) com uma base para originar a correspondente mistura diastereomérica de fórmula VlIIb (R,S+S,S)
ou, independentemente, o diastereómero Vllb (R,S)
'6 e o diastereómero Vllb (S,S)
e separar, se for o caso, a mistura diastereomérica de fórmula VlIIb (R,S+S,S) no diastereómero VlIIb individual (R,S) e o diastereómero VlIIb individual (S,S) ; s) reagir separadamente o composto de fórmula VlIIb (R, S) ou o composto de fórmula VlIIb (S,S) com um grupo amino H2N-P protegido em que P é um grupo protetor de nitrogénio para originar um composto de fórmula IXb (R,S) ou um composto de fórmula IXb (S,S) 12 12
ρ Η OH
Ρ H OH IXb (RS) IXb (S.S) t) reagir o composto de fórmula IXb (R,S) ou o composto de fórmula IXb (S,S) com um composto de fórmula VlIIb (S,S) ou um composto VlIIb (R,S) respectivamente, para se obter um composto de fórmula Xb (R,S,S,S) ou um composto Xb (S,S,S,R), sendo o composto de fórmula Xb (R,S,S,S) o mesmo estereoisómero do composto Xb (S,S,S,R), devido à presença na estrutura do composto Xb de um eixo de simetria que contém o átomo de nitrogénio, i.e.
OH P OH
OH P OH u) desproteger o composto de fórmula Xb para originar I-NBV da fórmula IB acima; v) e, se desejado, converter em sal o composto de fórmula IB.
Alternativamente, os compostos de fórmula Va e Vb na forma de mistura diastereoisomérica ou diastereoisómero individual, intermediários chave na síntese de d-NBV e 1-NBV, poderão ser obtidos através de uma reação de Heck intermolecular entre um composto de fórmula lia ou Ilb e 2- 13 bromo-4-fluorofenol ou um seu derivado seguida pela redução até o núcleo cromano.
Este processo para preparar d-NBV de fórmula
I
compreende: a) reagir 2,2-dimetil-l,3 dioxolano-4-carbaldeído de fórmula
H
com um reagente de Grignard vinilico, para se obter um composto de fórmula lia na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R)
w) reagir o composto acima de fórmula lia com 2-bromo-4-fluorofenol ou acetato de 2-bromo-4-fluorofenilo por meio de uma reação de acoplamento C-C catalisada por paládio, para se obter um composto de fórmula Xla na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R)
F x) reduzir o composto acima de fórmula Xla para se obter um composto de fórmula Va na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R) e, se desejado, separar o 14 composto de fórmula Va (S,R+R,R) no diastereómero individual Va (S,R) e no diastereómero individual Va (R,R) · 0 processo para preparar 1-NBV de fórmula
compreende: 1) reagir 2,2-dimetil-l,3 dioxolano-4-carbaldeído de fórmula
H
com um reagente de Grignard vinilico para se obter um composto de fórmula Ilb na forma de mistura diastereoisomérica (R,S + S,S)
y) reagir o composto acima de fórmula Ilb com 2-bromo-4-fluorofenol ou acetato de 2-bromo-4-fluorofenilo por meio de uma reação de acoplamento C-C catalisada por paládio, para se obter um composto de fórmula Xlb na forma de mistura diastereoisomérica (R,S+S,S)
15 z) reduzir ο composto acima de fórmula Xlb para se obter um composto de fórmula Vb na forma de mistura diastereoisomérica (R,S+S,S) e, se desejado, separar o composto de fórmula Vb (R,S+S,S) num diastereómero individual Vb (R,S) e o diastereómero individual Vb (S,S) . É evidente para a pessoa perita que os intermediários Xla e Xlb poderão eles próprios ser sujeitos a passos reacionais desde e até k ou desde 1 até v, respectivamente, em vez dos intermediários Va e Vb de modo a se obter os produtos finais. Preferencialmente, a redução do núcleo cromeno a cromano poderá ser levada a cabo nos passos finais j/u por uma reação de hidrogenação que permite uma desproteção/redução simultânea do composto assim obtido [2 S,aR,2' R, a' R]-a-a'-[[(fenilmetil)imino]bismetileno]bis [6-fluoro-2H-l-benzopiran-2-metanol] ou [2R,aS,2'S, oí' S]-a-a'-[[(fenilmetil)imino]bismetileno]bis[6-fluoro-2H-l-benzopiran-2-metanol] para originar I-NBV ou d-NBV.
Como usado aqui, os símbolos R e S mostram a configuração absoluta nos átomos de carbono assimétricos; um triângulo sólido representa uma ligação na configuração superior; um triângulo tracejado representa uma ligação na configuração inferior; uma linha ondulada denota que a ligação poderá ser quer na configuração superior ou inferior e o asterisco significa que o átomo de carbono adjacente é um átomo de carbono assimétrico. 0 termo "mistura racémica" refere-se a um composto na forma de uma mistura de estereoisómeros que são enantiómeros. 0 termo "mistura diastereomérica" refere-se a um composto na forma de uma mistura de estereoisómeros que não são enantiómeros. 16 A abreviatura "Ph" como usado aqui representa o grupo fenilo. A abreviatura "Bn" como lado aqui representa o grupo benzilo. A abreviatura "Ts" como usado aqui representa o grupo tosilo.
Passos a/1: A reação de um composto de fórmula Ia ou Ib para originar um composto de fórmula lia ou Ilb é levada a cabo pela adição de um reagente de Grignard vinilico tal como brometo de vinil magnésio ou cloreto de vinil magnésio a uma temperatura variando entre -20 °C e 25 °C na presença de solvente orgânico.
Os solventes orgânicos preferidos são éteres ou solventes apróticos tais como tolueno.
Preferencialmente, um reagente de Grignard vinilico é adicionado gota a gota em 5 min até 6 h a uma solução do composto de fórmula Ia ou Ib a cerca de 0 °C.
Alternativamente, uma solução do composto de fórmula Ia ou Ib é adicionada gota a gota em 5 min até 6 h a uma solução de brometo ou cloreto de vinil magnésio a cerca de 0 °C. A reação poderá ser seguidamente deixada a agitar a temperaturas variando entre -20 °C e 25 °C durante 1-24 h antes do processo de isolamento padrão.
Passos b/m: A reação de um composto de fórmula lia ou Ilb com 2-bromo-4-fluoro-fenol para originar um composto de fórmula Illa ou Illb é levada a cabo sob condições de Mitsunobu na presença 17 de uma fosfina tal como trifenilfosfina (TPP) ou tri-n-butilfosfina (TBP) e um composto aza tal como diisopropilazadicarboxilato (DIAD), dietilazadicarboxilato (DEAD) e 1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina (ADDP).
Geralmente, a reação é levada a cabo em solventes etéreos tais como THF ou solventes apróticos tais como tolueno a uma temperatura variando entre -20 °C e 50 °C.
Numa concretização preferida, DIAD é adicionado gota a gota a uma solução de THF contendo um composto de fórmula lia ou Ilb, 2-bromo-4-fluoro-fenol e TPP a cerca de 0 °C. Ao ser completada a adição, a reação é processada imediatamente ou, preferencialmente, é agitada a uma temperatura variando entre 0 °C e 80 °C durante 1-24 h para originar um composto de fórmula Illa ou Illb.
Passos c/n: A reação de um composto de fórmula Illa ou Illb para originar um composto de fórmula IVa ou IVb é levada a cabo através da reação com um composto organoborano de fórmula γ / HB IIIc \
Y em que Y é definido acima;
Os reagentes tais como 9-BBN (9-borabiciclo[3.3.1]nonano), disiamilborano, di(isopropil-prenil)borano, diciclohexilborano, diisopinocanfeilborano e texilborano ou dialcoxiboranos ou boranos heterocíclicos tais como 4,4,6-trimetil-1,3,2-dioxaborinano, 1,3,2-benzodioxaborole (catecolborano), pinacolborano e 1,3,2-ditiaborolano, são usados como agentes de hidroboração. 18 0 agente de hidroboração preferido é 9-BBN.
Geralmente, a reação é levada a cabo em solventes etéreos tais como THF ou solventes apróticos tais como tolueno a uma temperatura variando entre -20 °C e 100 °C. A reação de hidroboração pode também ser levada a cabo através da utilização, como agente de hidroboração, quantidades estequeométricas de alcoxiboranos tais como catecolborano com quantidades catalíticas de boranos tais como diciclohexilborano a temperaturas variando entre -20 °C até 50 °C.
Alternativamente, a hidroboração é realizada sob condições catalisadas por ródio por exemplo por reação de um composto de fórmula Illa ou Illb com catecolborano ou pinacolborano estequiométrico na presença do catalisador de Wilkinson, [Rh(COD)Cl]2-
Passos d/o: A ciclização de um composto de fórmula IVa ou IVb para originar um composto de fórmula Va ou Vb é levada a cabo sob condições de Suzuki B-alquilo.
Geralmente, a reação é levada a cabo sob condições básicas, na presença de um catalisador de paládio.
Numa concretização preferida, uma solução de um composto de fórmula IVa ou IVb, preparado in situ como descrito acima, é feita reagir com 1-3 equivalentes de base, na presença de 0,01 até 10% molar de paládio sem ligando ou de um complexo de paládio e opcionalmente na presença de aditivos tais como óxido de prata ou catalisadores de transferência de fase tais como cloreto de tetrabut ilamónio e brometo de tetrabutilamónio; a reação ocorre na presença de um 19 solvente orgânico ou água a uma temperatura variando entre 18 °C até 200 °C. São obtidas condições básicas pela utilização de uma quantidade apropriada de uma base, preferencialmente, uma base mineral tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, hidróxido de litio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio, hidróxido de tálio, acetato de sódio, acetato de potássio, fosfato de sódio e fosfato de potássio ou aminas tais como trietilamina e semelhantes. O paládio sem ligandos tal como acetato de paládio, cloreto de paládio ou paládio(0) sobre carbono é utilizado opcionalmente na presença de 0,01 até 1% molar de um composto de transferência de fase tal como cloreto de tetrabutilamónio ou brometo de tetrabutilamónio. 0 complexo de paládio pode ser gerado in situ, tipicamente a partir da fonte de paládio tal como acetato de paládio ou cloreto de paládio, e um ligando tal como trifenilfosfina, 1,1-bis-(di-t-butilfosfino)-ferroceno, o-tritolilfosfina, m-tritolilfosfina, triciclohexilfosfina, difenilfosfinoferroceno, 2,4,6-triox-l,3,5,7-tetrametil-8-fosfaadamantano, dibenzilidenoacetona (dba), tri-t-butilfosfina e tri-n-butilfosfina. 0 complexo de paládio pode ser diretamente utilizado como catalisador preformado na forma de complexos de Pd(0) e Pd (II) tais como tetraquispaládio, PdCl2 (PPh3) 2, PdCl2 (dppf) , di-t-bpfPdCl2, Pd2dba3, Pd(t-Bu3P)2 e semelhantes. São utilizados solventes próticos e apróticos opcionalmente em mistura na reação de acoplamento C-C. Preferencialmente, 20 sao utilizados DMF, DMA, DMSO, metanol, etanol, i-propanol, água, tolueno, acetonitrilo, THF e semelhantes. O isolamento do produto e a separação opcional de diaestereoisómeros individuais são realizados de acordo com métodos conhecidos. Preferencialmente a referida separação de diastereoisómeros é realizada através de cromatografia.
Passos e/p: A desproteção de um composto de fórmula Va ou Vb para originar um composto de fórmula Via ou VIb é levada a cabo sob condições acídicas.
Os ácidos apropriados são ácidos orgânicos ou minerais. Poderá também ser utilizada uma resina acidica.
Geralmente, a desproteção é levada a cabo na presença de um solvente orgânico; preferencialmente, são utilizados solventes próticos ou apróticos.
Uma concretização preferida providencia a dissolução de um composto de fórmula Va ou Vb em ácido acético e água desmineralizada e agitando a mistura obtida a uma temperatura variando entre 25 °C e o refluxo durante 1-24 h. O isolamento do produto e a separação opcional de diaestereoisómeros individuais são realizados de acordo com métodos conhecidos. Preferencialmente a referida separação de diastereoisómeros é realizada através de cromatografia ou cristalização.
Passos f/q: 21 A reação de um composto de fórmula Via ou VIb com um reagente capaz de induzir um bom grupo de saída para originar um composto de fórmula Vila ou Vllb é levada a cabo de acordo com técnicas conhecidas.
Os reagentes apropriados capazes de introduzir um bom grupo de saída são cloreto de mesilo ou cloreto de tosilo.
Geralmente, a reação é levada cabo na presença de um agente tosilante tal como cloreto de tosilo e uma base mineral ou orgânica em solventes próticos ou apróticos opcionalmente em misturas.
As bases apropriadas são bases minerais, tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, ou bases orgânicas tais como piridina, trietilamina, DIPEA e DMAP.
Os solventes apropriados são solventes próticos, tais como álcoois, água ou solventes apróticos orgânicos tais como diclorometano, clorofórmio, DCE, tolueno, piridina, DMF, DMA, DMSO e acetonitrilo. As misturas de solventes poderão também ser usadas como meios reacionais apropriados (e.g. água e tolueno sob condições de transferência de fase). A pessoa perita irá perceber que um composto de fórmula Via ou VIb poderá ser sujeito a reações alternativas capazes de introduzir um bom grupo de saída.
Passos q/r: A reação de um composto de fórmula Vila ou Vllb para originar um composto de fórmula VlIIa ou VlIIb é levada a cabo pela reação com uma base de acordo com técnicas conhecidas. 22
Uma concretização prática prevê a reaçao de um composto de fórmula Vila ou Vllb com uma base mineral ou orgânica tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, trietilamina, piridina e DIPEA na presença de solventes próticos ou apróticos durante aproximadamente 1 até 24 h a uma temperatura compreendida entre 0 °C e 130 °C.
Uma concretização preferida providencia uma reação de um composto de fórmula Vila ou Vllb com carbonato de potássio em misturas de diclorometano e metanol a 25 °C durante 1 até 20 h.
Alternativamente, a reação de tosilação e a formação do anel epóxido pode também ser realizada num procedimento de uma só etapa.
Por exemplo, um composto de fórmula Via ou VIb poderá reagir com cloreto de tosilo, com uma base tal como hidróxido de sódio numa solução aquosa, na presença de um solvente tal como diclorometano ou tolueno e um agente de transferência de fase tal como TBAC ou TBAB ou TEBA a 18 -120 °C para originar diretamente um composto de fórmula VlIIa ou VHIb. O isolamento do produto e a separação opcional de diaestereoisómeros individuais são conseguidos de acordo com métodos conhecidos. Preferencialmente a referida separação de diastereoisómeros é realizada através de cromatografia.
Passos h/s: A reação de um composto de fórmula VlIIa (S,R) ou VlIIa (R,R) para originar um composto de fórmula IXa (S,R) ou IXa 23 (R,R) bem como a reação de um composto de fórmula VlIIb (R, S) ou VlIIb (S,S) para originar um composto de fórmula IXb (R, S) ou IXb (S, S) são levados a cabo pela reação de uma amina H2N-P protegida em que P é um grupo de proteção de nitrogénio de acordo com técnicas conhecidas.
Os grupos de proteção de nitrogénio apropriados são benzilo, p-metoxi benzilo, tritilo, grupos cbz que são todos rapidamente quebrados através de hidrogenação. A amina H2N-P protegida preferida é a benzilamina. Geralmente, a reação é realizada na presença de um solvente orgânico. Os solventes preferidos são solventes próticos ou apróticos.
Uma concretização preferida providencia a reação de um composto de fórmula VlIIa (S,R) ou VlIIa (R,R) ou VlIIb (R,S) ou VlIIb (S,S) com benzilamina num solvente alcoólico tal como metanol, etanol, 2-propanol e semelhantes a uma temperatura compreendida entre 18 °C e a de refluxo e a separação dos produtos obtidos IXa (S,R) ou IXa (R,R) ou IXb (R,S) ou IXb (S, S) por cristalização.
Passos i/t: A reação de um composto de fórmula IXa (S,R) ou IXa (R,R) com um composto de fórmula VlIIa (R,R) ou VlIIa (S,R) respectivamente, para originar um composto de fórmula Xa (S,R,R,R) ou Xa (R,R,R,S) bem como a reação de um composto de fórmula IXb (R, S) ou IXb (S,S) com um composto de fórmula VlIIb (S,S) ou VlIIb (R,S) respectivamente, para originar um composto de fórmula Xb (R,S,S,S) ou Xb (S,S,S,R), são levadas a cabo na presença de um solvente orgânico. Os solventes orgânicos preferidos são álcoois e, preferencialmente, é usado etanol. 24 A temperatura reacional está geralmente compreendida entre 18 °C e a de refluxo.
Numa concretização preferida compostos de fórmula Xa (S,R,R,R), Xa (R, R, R, S) , Xb (R,S,S,S) e Xb (S,S,S,R) são obtidos pela agitação dos respectivos materiais de partida em etanol à temperatura de refluxo durante 1 até 24 h. Os produtos são separados por cristalização.
Passos j/u: A desproteção de um composto de fórmula Xa para originar d-NBV de fórmula IA bem como a desproteção de um composto de fórmula Xb para originar 1-NBV de fórmula IB são levadas a cabo de acordo com técnicas conhecidas.
Numa concretização preferida os derivados de N-benzilo de fórmula Xa ou Xb são desprotegidos sob condições de hidrogenação. Por exemplo, a desproteção é levada a cabo através da utilização de Pd/C como catalisador na presença de um solvente orgânico tal como álcoois. A reação poderá ser levada a cabo sob condições neutras, acidicas ou básicas. Poderá também ser gerado hidrogénio in situ pela utilização da uma fonte de hidrogénio tal como ácido fórmico, formato de amónio, ácido fosfórico, ciclohexeno e ciclohexadieno, sob condições catalíticas de redução de transferência de hidrogénio.
Passos k/v:
Se desejado os compostos de fórmula IA ou IB são convertidos em sais como sais de ácidos minerais ou orgânicos de acordo com métodos conhecidos. Numa concretização preferida os compostos de fórmula IA ou IB são convertidos em sais como sais de cloridrato na presença de solventes alcoólicos. 25
Passos w/y: A reação de um composto de fórmula lia ou Ilb com 2-bromo-4-fluorofenol ou acetato de 2-bromo-4-fluorofenilo para originar um composto de fórmula Xla ou Xlb é levada a cabo por um procedimento de um só passo, ou alternativamente, por um procedimento por vários passos.
Numa concretização, o procedimento compreende uma reação de Heck de um passo único e a ciclização de um composto de fórmula lia ou Ilb com acetato de 2-bromo-4-fluorofenilo para originar um composto de fórmula Xla ou Xlb.
Geralmente, a reação é levada a cabo em condições básicas, na presença de um catalisador de paládio sob acoplamentos C-C de Heck de acordo com aquele descrito nos passos d/o acima. 0 isolamento do produto e a separação opcional de diaestereoisómeros individuais são realizados de acordo com métodos conhecidos. Preferencialmente a referida separação de diastereoisómeros é realizada através da cromatografia.
Passos x/z: A redução de um composto de fórmula Xla ou Xlb para originar um composto de fórmula Va ou Vb é levada a cabo por técnicas conhecidas.
Geralmente, um composto insaturado de fórmula Xla ou Xlb é reduzido sob condições de hidrogenação para originar o correspondente composto saturado de fórmula Va ou Vb.
Por exemplo, a reação de hidrogenação é levada a cabo de acordo com o que é descrito nos passos j/u acima. 26 0 isolamento do produto e a separação opcional de diaestereoisómeros individuais são realizados de acordo com métodos conhecidos. Preferencialmente a referida separação de diastereoisómeros é realizada através da cromatografia. A presente invenção refere-se a um composto de fórmula:
Formato de (±)[2R*,aS*,2' S*,a'S*]-a-a'- [iminobismetileno]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-metanol];
Formato de [2 S,oíR,2’R,a'R]-a-a'-[iminobismetileno] bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-metanol]; Formato de [2R,aS,2'S,a'S]-a-a'-[iminobismetileno] bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-metanol]; como novas formas salificadas de NBV úteis na preparação de um produto final altamente puro.
Uma concretização prática do processo compreende a reação de um composto de fórmula Ia ou Ib com um reagente de Grignard vinilico a uma temperatura variando entre -20 °C e 25 °C na presença de solvente orgânico; os compostos assim obtidos de fórmula lia ou Ilb são feitos reagir com 2-bromo-4-fluoro-fenol sob condições de Mitsunobu na presença de uma fosfina, um composto aza e um solvente orgânico para originar um composto de fórmula Illa ou Illb que é adicionalmente feito reagir com um composto organoborano a uma temperatura variando entre -20 °C e 100 °C na presença de um éter ou de um solvente aprótico; os compostos assim obtidos de fórmula IVa ou IVb são ciclizados sob condições básicas na presença de um catalisador de paládio e solventes próticos ou apróticos opcionalmente em mistura para originar um composto de fórmula Va ou Vb na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R); a referida mistura é 27 seguidamente separada no diastereoisómero individual Va (S,R) e Va (R,R) ou Vb (S,R) e Vb (R,R) por cromatografia de acordo com métodos conhecidos; os compostos de fórmula Va (S,R) e Va (R,R) ou Vb (S,R) e Vb (R,R) são hidrolisados em condições acidicas aos dióis correspondentes de fórmula Via (S,R) e Via (R,R) ou VIb (S,R) e VIb (R,R) que são sujeitos a uma reação de tosilação e transformado nos derivados de epóxido de fórmula Vila (S,R) e Vila (R,R) ou Vllb (S, R) e VIIb (R,R) na presença de uma base; os referidos compostos são seguidamente convertidos em d-NBV ou 1-NBV ou nos seus sais de acordo com métodos conhecidos.
Uma concretização prática preferida do processo compreende a reação de um composto de fórmula Ia ou Ib com brometo de vinil magnésio a uma temperatura variando entre -20 °C e 25 °C na presença de éteres, preferencialmente THF, ou solventes apróticos; os compostos assim obtidos de fórmula lia ou Ilb são feitos reagir com 2-bromo-4-fluorofenol sob condições de Mitsunobu na presença de TPP, DIAD em THF para originar um composto de fórmula Illa ou Illb que é adicionalmente feito reagir com 9-BBN a uma temperatura variando entre -20 °C e 100 °C em THF ou tolueno; os compostos assim obtidos de fórmula IVa ou IVb são ciclizados sob condições básicas, preferencialmente carbonato de potássio, na presença de um catalisador de paládio e um solvente prótico ou aprótico, preferencialmente DMF, opcionalmente em mistura para originar um composto de fórmula Va ou Vb na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R); a referida mistura é seguidamente separada em diaestereoisómeros individuais Va (S,R) e Va (R,R) ou Vb (S,R) e Vb (R,R) por cromatograf ia de acordo com métodos conhecidos; os compostos de fórmula Va (S,R) e Va (R,R) ou Vb (S,R) e Vb (R,R) são hidrolisados em condições acidicas aos dióis correspondentes de fórmula Via (S, R) e Via (R,R) ou VIb (S,R) e VIb (R,R) que são 28 sujeitos a uma reação de tosilação e transformado em derivados epóxido de fórmula Vila (S,R) e Vila (R,R) ou Vllb (S,R) e Vllb (R,R) na presença de uma base; os referidos compostos são seguidamente convertidos em d-NBV ou 1-NBV ou seus sais de acordo com métodos conhecidos.
Uma concretização prática alternativa do processo compreende a reação de um composto de fórmula Ia ou Ib com um reagente de Grignard vinilico a uma temperatura variando entre -20 °C e 25 °C na presença de solvente orgânico; os compostos assim obtidos de fórmula Ila ou Ilb são feitos reagir com 2-bromo-4-fluoro-fenol ou acetato de 2-bromo-4-fluorofenilo sob condições mediadas por um catalisador de paládio por um procedimento de um só passo ou de vários passos, para originar um composto de fórmula Xla ou Xlb que é adicionalmente reduzido sob condições catalíticas de redução por transferência de hidrogénio para originar um composto de fórmula Va ou Vb na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R); a referida mistura é seguidamente separada no diastereoisómero individual Va (S,R) e Va (R,R) ou Vb (S,R) e Vb (R,R) por cromatografia de acordo com métodos conhecidos; os compostos de fórmula Va (S,R) e Va (R,R) ou Vb (S,R) e Vb (R,R) são hidrolisados em condições acídicas aos dióis correspondentes de fórmula Via (S,R) e Via (R,R) ou VIb (S,R) e VIb (R,R) que são sujeitos a uma reação de tosilação e transformados em derivados epóxido de fórmula Vila (S,R) e Vila (R,R) ou Vllb (S, R) e Vllb (R,R) na presença de uma base; os referidos compostos são seguidamente convertidos em d-NBV ou 1-NBV ou nos seus sais de acordo com métodos conhecidos.
Para uma melhor ilustração do processo são agora dados os seguintes exemplos. 29
Exemplo 1 Síntese de_(R)-4- (1-(2-bromo-4-fluorofenoxi)alil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolano.
Numa solução agitada de (R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-carbaldeído (11,0 g, 0,063 mol, doseamento 75%, 94% ee) em THF (40 g) a 0 °C sob atmosfera de nitrogénio, foi adicionada uma solução de brometo de vinil magnésio (1,0 M em THF, 88,7 mL, 0,0887 mol) durante um período de 90 min. Após 2 h de agitação a 0 °C, a temperatura foi elevada até 10 °C e foi adicionada uma solução de cloreto de amónio saturado (60 mL) gota a gota em 30 min. A mistura reacional extinta a 20 °C foi seguidamente diluída com acetato de etilo (100 mL) e água desmineralizada (50 mL) e as fases separadas. A fase orgânica foi adicionalmente lavada com água desmineralizada (50 mL) . A fase orgânica foi seguidamente seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para providenciar 11,7 g de 1-((R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)prop-2-en-l-ol como um óleo amarelo claro. Os dados espectroscópicos estão em conformidade com a literatura.
Numa solução agitada composta por 2-bromo-4-fluoro-fenol (12,07 g, 0,063 mol) e trifenilfosfina (16,18 g, 0,063 mol) em THF (85 mL) sob nitrogénio a 18 °C, foi adicionado 1-((R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-prop-2-en-l-ol (10,0 g, 0,054 mol) como um produto bruto. A mistura reacional foi seguidamente arrefecida até 0 °C e foi adicionado diisopropil-aza-dicarboxilato (12,78 g, 0,063 mol) gota a gota durante um período de 30 min. Ao final da adição a temperatura foi elevada gradualmente até 18 °C e a mistura deixada agitar durante 1 h adicional. A reação bruta foi seguidamente concentrada sob pressão reduzida e seguidamente adicionado MTBE (31 g). Após 15 min de 30 agitação, a pasta foi filtrada e o bolo de filtração lavado com MTBE (2 x 10 g) . Os licores mãe foram seguidamente concentrados em vácuo e foi adicionado heptano (23 g). Após 30 min de agitação, a pasta foi filtrada e o bolo lavado com heptano (11 g) . Os licores mãe foram seguidamente concentrados em vácuo e purificados por cromatografia em coluna de silica utilizando uma mistura de heptano:acetato de etilo:trietilamina 9,5:0,5:0,01 como eluente. Foram isolados 14,28 g de (R)-4-(1-(2-bromo-4-fluorofenoxi)alil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano como uma mistura de diaestereoisómeros (rendimento 80%).
RMN: δΗ (400 MHz; CDC13) 6,96-6,85 (6H, m) , 5,97- -5, 82 (2H m) , 5,38-5,31 (4H, m) , 4,70-4,65 (1H, m) , 4,60- -4, 55 (1H m) , 4,43 (1H, dd, J 12, 6), 4,29 (1H, dd, J 12, 6) t 4,19 4,07 (3H, m) , 3,99-3,95 (1H, m), 1,47 (3H, s), 1, 45 (3H s) , 1,40 (6H, s) ; m/z (EI) 330, 0289 (M+. Ci4H15BrF03 requer 330,0262).
Exemplo 2 Síntese de 6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno.
Foi adicionada uma solução de (R)-4-(1-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-alil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano (1,00 g, 3,02 mmol) em THF (3 mL) durante um período de 10 min a uma solução agitada de 9-BBN (0,5 M em THF, 12,08 mL, 6,04 mmol) sob nitrogénio a 0 °C. Ao final da adição a mistura reacional foi aquecida até 25 °C e deixada a aquecer durante 6 h.
Foi adicionada uma porção da solução de hidrogenação (4 mL, 0,755 mmol) sob nitrogénio sobre uma mistura composta por K2CO3 (0,337 g, 2,438 mmol), PdCl2 (dppf) (31,2 mg, 0,038 mmol) em DMF (3 mL) . No final da adição, a mistura foi 31 aquecida até 65 °C e deixada a agitar a esta temperatura durante 17 h. A temperatura foi seguidamente elevada até 75 °C e a mistura reacional agitada durante 5 h adicionais. Após verificação do resultado da reação, foram adicionados heptano (5 mL) e água desmineralizada (5 mL) sob agitação e as fases separadas. A fase aquosa foi extraida adicionalmente com heptano (2x5 mL) e as fases orgânicas recolhidas e lavadas com água desmineralizada (10 mL) . A fase orgânica separada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e seguidamente concentrada em vácuo para originar o resíduo bruto como um óleo amarelo. A purificação por cromatografia em coluna de sílica, utilizando como eluente heptano: acetato de etilo:trietilamina numa razão 9:1:0,01, originou 110 mg de 6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno como uma mistura de diaestereoisómeros (rendimento 58%). RMN Diast . RR: δΗ (400 MHz; CDCls) 6, 81- 6,72 (3H, m, Ar) , 4, 32-4,28 (1H, m), 4,10 (1H, dd, J 7, 7), 4,02 (1H, dddd, J 11 , 6, 2) , , 3,91 (1H, dd , J 7, - 7), 2,91-2, ,72 (2H, m), 1, 96- 1, 74 (2H, m) , 1,46 (3H, s) , 1 , 41 3H t s) ; RMN Diast . SR: δΗ (400 MHz; CDC13) 6, 81- 6,70 (3H, m, Ar) , 4, 19 (1H, dd, J 8, 6) , 4,14- 4,10 ( :iH, m) , 4,06 (1H, dd, J 8, 5) , 3, 88 (1H, ddd, J 10, 7, 2 .3) , 2 ,88-2,72 (2H , m) , 2, 26-2,18 (1H, m) , 1,83-1,73 (1H, m) , 1 ,45 (3H, s), 1,39 (3H, s); m/z (EI) 252,1139 (M+. Ci4Hi7F03 requer 252, 1157). Exemplo 3 Síntese de 6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-l,3- dioxolan-4-il)-2H-cromeno.
Foi adicionada uma solução de (R)-4-(1-(2-bromo-4-fluorofenoxi)alil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano (3,8 g, 11,47 32 mmol) em THF (2 mL) durante um período de 1 h a uma solução agitada de 9-BBN (0,5 M em THF, 25,2 mL, 12,6 mmol) sob nitrogénio a 25 °C. No final da adição a mistura reacional foi agitada a 25 °C durante 23 h.
Foi adicionada uma porção da solução de hidroboração (16 mL, 5,74 mmol) sob nitrogénio sobre uma mistura composta por K2C03 (0,793 g, 5,74 mmol), 2,4,6-tr-ioxi-l,3,5,7- tetrametil-8-fosfaadamantano (94,8 mg, 0,324 mmol), acetato de paládio (64,4 mg, 0,287 mmol) em água desmineralizada (7 mL). Ao final da adição, a mistura foi aquecida até 65 °C e deixada a agitar a esta temperatura durante 18 h. Após verificação do resultado da reação, foram adicionados heptano (20 mL) e água desmineralizada (20 mL) sob agitação e as fases separadas. A fase aquosa foi extraída adicionalmente com heptano (2 x 10 mL) e as fases orgânicas recolhidas lavadas com água desmineralizada (2 x 10 mL) . A fase orgânica separada foi seca sobre sulfato de sódio anidro e seguidamente concentrada em vácuo para originar o resíduo bruto como um óleo amarelo. A purificação por cromatografia em coluna de sílica, utilizando como eluente heptano:acetato de etilo na razão 9,5:0,5, originou 460 mg de 6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-yl)-2H-cromeno como uma mistura de diaestereoisómeros (rendimento 32%). RMN Diast. RR: õH (400 MHz; CDC13) 6,81-6,72 (3H, m, Ar),
4,32-4,28 (1H, m), 4,10 (1H, dd, J 7, 7), 4,02 (1H, dddd, J 11, 6, 2), 3,91 (1H, dd, J 7, 7), 2,91-2,72 (2H, m), 1,96- 1,74 (2H, m), 1,46 (3H, s), 1,41 3H, s) ; RMN Diast. SR: õH (400 MHz; CDC13) 6,81-6,70 (3H, m, Ar),
4,19 (1H, dd, J 8, 6), 4,14-4,10 (1H, m) , 4,06 (1H, dd, J 8, 5), 3,88 (1H, ddd, J 10, 7, 2,3), 2,88-2,72 (2H, m) , 33 2,26-2,18 (1Η, m) , 1,83-1,73 (1H, m) , 1,45 (3H, s) , 1,39 (3H, s); m/z (EI) 252, 1139 (M+. Ci4Hi7F03 requer 252,1157).
Exemplo 4 Síntese de (R)-1-((R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-yl)etano-1,2-diol. A mistura diastereoisomérica obtida no Exemplo 3 foi separada em diaestereoisómeros individuais de acordo com métodos conhecidos.
Foi dissolvido (R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno (2,92 g, 11,6 mmol) em ácido acético (24 mL) e água desmineralizada (9 mL) . A mistura reacional foi agitada vigorosamente e aquecida até 65 °C. Após 3 h a 65 °C a mistura reacional foi arrefecida até 25 °C. A solução foi seguidamente concentrada em vácuo para se obter um óleo vítreo. A separação cromatográfica em sílica do bruto, utilizando uma mistura de heptano:acetato de etilo 1:1 como eluente, originou 0,64 g de (R)-1-((R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etano-1,2-diol como um sólido branco (rendimento 26%). RMN: δΗ (400 MHz; CDC13) 6, 82-6, 73 (3H, m) , 4,10-4,03 (1H, m), 3, 89-3, 75 (3H, m) , 2, 93-2,74 (2H, m) , 2,65 (1H, b) , 2,10 (1H, b), 2,04-1,90 (2H, m). HPLC quiral: ee 94%.
Exemplo 5 Síntese de (R)-1-((S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il) etano-1,2-diol. 34 A mistura diastereoisomérica obtida no Exemplo 3 foi separada em diaestereoisómeros individuais de acordo com métodos conhecidos.
Foi dissolvido (S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno (1,10 g, 4,4 mmol) em ácido acético (9 mL) e água desmineralizada (3 mL) . A mistura reacional foi agitada vigorosamente e aquecida até 65 °C. Após 2,5 h a 60 °C a mistura reacional foi arrefecida até 25 °C. A solução foi seguidamente concentrada em vácuo para se obter um óleo vítreo. A separação cromatográfica em sílica do bruto, utilizando uma mistura de heptano:acetato de etilo 1:1 como eluente, originou 0,40 g de (R)-1-((S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etano-1,2-diol como um sólido branco (rendimento 43%). RMN: ÕH (400 MHz; CDC13) 6, 83-6, 69 (3H, m, Ar) , 4, 05-3, 98 i—1 m) , 3,90-3,80 (3H, m) , 2,91-2,74 (2H, m) , 2, CM 1 OO 1—1 11 1—1 m) , 1,91-1,81 (1H, m). HPLC quiral: ee 94%.
Exemplo 6 Síntese de (R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno.
Foi dissolvido (R)-1-((R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etano-1,2-diol (0,27 g, 1,27 mmol) em diclorometano (7 ml) sob atmosfera de nitrogénio e adicionada piridina (100 mL) sob agitação. A mistura reacional foi seguidamente arrefecida até 0 °C e foi adicionado cloreto de tosilo (0,24 g, 1,27 mmol) em diclorometano (3 mL) durante um período de 2 h. A temperatura foi seguidamente elevada até 20 °C e deixada sob agitação durante 15 h. A reação foi extinta com água (10 mL) e diluída adicionalmente com 35 diclorometano (10 mL). A fase aquosa foi separada e extraída adicionalmente com diclorometano (15 mL). As fases orgânicas recolhidas são secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo para originar um óleo incolor. O referido óleo foi dissolvido em metanol (3 mL) e diclorometano (6 mL) sob agitação em atmosfera de nitrogénio e foi adicionado carbonato de potássio (0,32 g, 2,35 mmol). A mistura reacional foi deixada a agitar durante 15 h à 25°C. A reação foi seguidamente diluída com água (10 mL) e diclorometano (10 mL). A fase aquosa separada foi seguidamente extraída com diclorometano (20 mL). As fases orgânicas recolhidas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo para originar (R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno bruto como um óleo amarelo. A separação através de cromatografia em sílica, utilizando heptano:acetato de etilo 9:1 como eluente, originou 0,16 g de (R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno como um óleo incolor (rendimento 66%) . RMN: õH (400 MHz; CDC13) 6,81-6,72 (3H, m) , 3, 88-3, 82 (1H, m) , 3,21-3,17 (1H, m), 2,89-2,76 (4H, m), 2,1-2,00 (1H, m), 1, 97-1, 87 (1H, m) .
Exemplo 7 Síntese de (S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-oxiran-2-il)- 2H -cromeno
Foi dissolvido (R)-1-((S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etano-1,2-diol (0,27 g, 1,27 mmol) em diclorometano (10 mL) sob atmosfera de nitrogénio e adicionada piridina (510 mL) sob agitação. A mistura reacional foi seguidamente 36 arrefecida até 1 °C e foi adicionado cloreto de tosilo (0,24 g, 1,27 mmol) em diclorometano (3 mL) durante um período de 2,5 h. A reação foi extinta com cloreto de amónio saturado (1 mL) e diluída adicionalmente com diclorometano (10 mL) e água desmineralizada (10 mL) . A fase aquosa foi separada e extraída adicionalmente com diclorometano (15 ml) . As fases orgânicas recolhidas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo para originar um óleo incolor. 0 referido óleo foi dissolvido em metanol (3 mL) e diclorometano (6 mL) sob agitação em atmosfera de nitrogénio e adicionado carbonato de potássio (0,32 g, 2,35 mmol) . A mistura reacional foi deixada a agitar durante 15 h a 25 °C. A reação foi seguidamente diluída com água (10 mL) e diclorometano (10 mL) . A fase aquosa separada foi extraída adicionalmente com diclorometano (20 mL). As fases orgânicas recolhidas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo para originar (S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno bruto como um óleo amarelo. A separação através de cromatografia em sílica, utilizando heptano:acetato de etilo 9:1 como eluente, originou 30 mg de (S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno como um óleo incolor (rendimento 12%). RMN: õH (400 MHz; CDC13) 6, 84-6, 73 (3H, m) , 3,87-3,81 (1H, m) , 3,15-3,10 (1H, m) , 2,91-2,78 (4H, m) , 2,18-2,10 (1H, m) , 1, 96-1,84 (1H, m) .
Exemplo 8 Síntese de (R)-2-(benzilamino)-1-((S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etanol. 37
Foi dissolvido (S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno (30 mg, 0,154 mmol) em metanol (2 mL) e mantido sob agitação. Foi adicionada benzilamina (40 mg, 0,374 mmol) e a mistura reacional deixada a agitar. Após verificação do resultado da reação, a solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo bruto seco adicionalmente a 30 °C em vácuo para originar 30 mg de (R) -2-(fenilmetilimino)-1-((S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etanol como um sólido branco (rendimento 64%). LC-MS: m/z (ESI) 302 (MH+, 100%); RMN: δΗ (400 MHz; CDC13) 7,37-7,27 (5H, m, Ar) , 6,82-6,67 (3H, m, Ar) , 3, 9-3 ,7 (4H, m) , 3,0-2,95 (1H, dd) , 2,88-2,71 (3H, m) , 2,18 -2,09 (1H, m) , 1,9-1,75 (1H, m)
Exemplo 9 Síntese_de_[2S,otR,2'R,g'R] -ot-ot' - [ [ (fenilmetil) imino] bismetileno]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2- etanol].
Foi dissolvido (R)-2-(benzilamino)-1-((S)-6-fluoro-3, 4-dihidro-2H-cromen-2-il) etanol (30 mg, 0,099 mmol) em etanol absoluto (3 mL) . Subsequentemente foi adicionado (R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno (40 mg, 0,206 mmol) à mistura reacional sob agitação. A mistura foi sujeita a refluxo durante 4 h e seguidamente a temperatura diminuída até 20 °C. A mistura bruta foi seguidamente concentrada sob pressão reduzida para providenciar 46 mg de [2 S,aR,2'R,a'R]-a-a'- [[(fenilmetil)imino]bismetileno]bis[6-fluoro-3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-metanol] (rendimento 93%). LC-MS: m/z (ESI) 496 (MH+, 100%).
Exemplo 10 (composto da invenção) 38 Síntese_de_formato_de_[2S, otR, 2' R, a' R] -a-a' - [iminobismetileno]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-metanol].
Foi dissolvido [2S,aR, 2'R, oí'R]-α-α'- [ [ (fenilmetil) imino] bismetileno]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-metanol] (46 mg, 0,093 mmol) em metanol (4 mL). Foi adicionado seguidamente formato de amónio (44 mg, 0,698 mmol) à mistura reacional seguido por paládio catalítico em carbono (10%) . A mistura reacional foi seguidamente sujeita a refluxo durante 11 h, arrefecida até 25 °C, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi seguidamente purificado por cromatografia em fase reversa para se obter 22 mg de formato de [2S,aR,2'R,a'R]-a-a'-[iminobismetileno] bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-metanol] (rendimento 52%). LC-MS: m/z (ESI) 406 (MH+, 100! RMN: δΗ (400 MHz; CD3OD) 8,52 4,12-3,89 (4H, m) , 3,52-3,18 2,28-2,20 (1H, m), 2,05-1,86 ( ). HPLC quiral: 94% ee. (1H, s), 6,84-6,74 (6H, m) (4H, m) , 2, 96-2,77 (4H, m) :h, m; i, 1,83-1,72 (1H, m) φ
Exemplo 11 O composto [2R, oíS, 2' S, a'S ]-oí-oí'- [ iminobismetileno] bis [ 6-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-metanol] (1-NBV) foi preparado de acordo com procedimentos descritos nos Exemplos 1 até 10 partindo de (S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carbaldeído.
Exemplo 12 39 Síntese de 6-fluoro-2-((R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno.
Foram suspensos 1-((R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-prop-2-en-l-ol (0,3 g, 1,90 mmol), hidrogenocarbonato de sódio (0,22 g, 2,58 mmol), acetato de 2-bromo-4-fluorofenilo (0,3 g, 1,29 mmol), acetato de paládio (14 mg, 0,06 mmol) e CYTOP 216, 2,4,6-trioxi-l,3,5,7 tetrametil-8 fosfaadamantano (19 mg, 0,06 mmol) em DMF (5 mL) sob nitrogénio. A mistura reacional foi agitada a 120 °C durante 19 h, arrefecida até 25 °C e seguidamente diluída com acetato de etilo (20 mL) e água desmineralizada (20 mL) . As fases foram separadas e a fase orgânica seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo até à secura. A mistura reacional bruta foi seguidamente purificada por cromatografia flash em sílica (heptano:acetato de etilo 9:1) e foi isolado 6-fluoro-2-((R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno como um óleo amarelo pálido (60 mg, rendimento 19%). RMN Diast SR: õH (600 MHz; CDC13) 6,76 (lH,dt, Ar, JHF 8,9, J 8,9, J 3,1), 6,67 (1H, dd, Ar, J 8,5, JHF 4,5), 6,66 (1H, dd r Ar, Jhf 9,0, J 3, 0) , 6 ,40 (1H, dd, ch= , J 10,1 , J 1, 9) , 5, 91 (1H, dd, CH= = , J 10, 1, J 3,2, J 0, 9) , 4,72 (1H , m, OCH, J 7, 5, J 3,2, J 1,8 ) , 4, 27 (1H, m, OCH, J 7 ,5, J 6 ,2, J 4, 9) , 4 ,12 (1H, dd, CH 2o, J 8,8, J 6,2) , 4, 065 (1H , dd, CH 2o, , J 8,8, J 4 , 9) , 1, 44 (3H, s, ch3 ), 1 ,36 (3H, s, CH3) . m/z (EI) 250,10037 (M+. Ci4H15F03 requer 250,100525). RMN Diast RR: δΗ (400 MHz; CDC13) 6,79 (1H, dt, Ar, JHF 8,9, J 8,9, J 2,8), 6,76 (1H, dd, Ar, J 8,8, JHF 4,8), 6,67 (1H, dd, Ar, JHF 8,8, J 2,8), 6,46 (1H, dd, CH=, J 10,0, J 1,8), 5,72 (1H, dd, CH=, J 10,0, J 3,6), 4,94 (1H, m, OCH, J 5,4, J 3,6, J 1,8), 4,35 (1H, m, OCH, J 6,5, J 5,4), 4,06 (1H, dd, CH20, J 8,8, J 6,4), 3,97 (1H, dd, CH20, J 8,8, J 6,4), 40 1,40 (3Η, s, CH3) , 1,36 (3H, s, CH3) . m/z (EI) 250,10076 (M+. Ci4Hi5F03 requer 250, 100525).
Exemplo 13 Síntese de 6-fluoro-2-((R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno.
Parte A: Foram adicionados 1-((R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-prop-2-en-l-ol (5,0 g, 0,0316 mol), 2-bromo-4-fluorofenol (5,0 g, 0,0262 mol), carbonato de potássio (9,0 g, 0,0652 mol), acetato de paládio (290 mg, 0,0013 mol) e CYTOP 216, 2,4,6-trioxi-l,3,5,7-tetrametil-8- fosf aadamantano (380 mg, 0,0013 mol) a uma mistura de solventes constituída por THF (10 mL) e água desmineralizada (10 mL) sob nitrogénio. A mistura reacional foi agitada a 78 °C durante 14 h, arrefecida até 25 °C e seguidamente diluída com acetato de etilo (50 mL) e água desmineralizada (40 mL). A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em vácuo para originar 9,18 g da mistura reacional bruta. A purificação por cromatografia em sílica (heptano:acetato de etilo 4:1) originou uma mistura do diol não ciclizado Xlla 4-fluoro-2-((E/Z)-3-hidroxi-3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-prop-l-enil)-fenol (4,52 g, rendimento 64%, E/Z = 86/14, Diast A/Diast B = 60/40) e hemiacetal XlIIa 6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromen-2-ol (1,60 g, 23%, Diast A/Diast B = 57/43). RMN Trans Diol Xlla (E) : δΗ (400 MHz; CDC13) 7, 04-6, 98 (2H, m) , 6,93- 6,7 6 (4H, m, Ar) , 6, 73-6, 68 (2H, m, Ar), 6,21-6,09 (2H, m), 6,00-5,90 (2H, b) , 4,48-4,42 (1H, b) , 4,28-4,22 (1H, b), 4,25-4,18 (2H, m) , 4, 05-3, 94 (3H, m) , 3,88-3,83 41 (1H, m) , 2, 63 (1H, s) , 2,05 (1H, s) , 1,48 (3H, s) , 1,47 (3H, s) , 1,38 (6H, s); LC-MS: m/z (ESI) 291, 1 (MNa+) . RMN Hemiacetal XIII a: Õh (400 MHz; CDCls ) 6, 84-6, 74 (6H , m, Ar) , 4,2! 9-4,25 (1H , m) , 4,21 -4,10 (4H, m) , 3,9- -3, 85 (1H, m) , 3, 40 (1H, d, J 2), 3,16 (1H, d, J 2) , 3,13 -3, 00 (2H, m) , 2,73- -2, 65 (2H, m) , 2,11- 2,03 (1H, m) , 1,89- -1, 83 (1H, m) , 1,78- -1, 69 (2H, m) , 1,55 (3H, s) , 1,51 (3H, s) , 1,47 (3Η, s), 1,42 (3H, s); m/z (EI) 268, 11135 (M+. Ci4Hi7F04 requer 268,11109).
Parte B: 4-Fluoro-2-((E/Z)-3-hidroxi-3-((R)-2,2-dimetil- 1.3- dioxolan-4-il)-prop-l-enil)-fenol foi submetido ao passo de ciclização do cloreto de zinco.
Foram suspensos cloreto de zinco (0,85 g, 6,21 mmol) e cloreto de litio (0,37 g, 8,73 mmol), em tolueno sob atmosfera de nitrogénio. A pasta agitada vigorosamente foi sujeita ao refluxo e a água separada por destilação azeotrópica. À mistura de tolueno seco, foi adicionado cloreto de tetrabutilamónio catalítico, seguido por uma solução do 4-fluoro-2-((E/Z)-3-hidroxi-3-((R)-2,2-dimetil- 1.3- dioxolan-4-il)-prop-l-enil)-fenol (1,0 g, 3,73 mmol) em tolueno (4,8 g). Após 3 h de aquecimento, a mistura reacional heterogénea foi arrefecida até 25 °C e o resíduo sólido filtrado e lavado com tolueno (5 mL). A fase orgânica foi concentrada até à secura sob pressão reduzida a 45 °C para originar 6-fluoro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno (0,16 g, 17%) como uma mistura de diestereoisómeros 64:36. RMN Diast SR : δΗ (600 MHz; CDC13) 6, 76 1—1 dt, Ar, J, J 8 ,9, J 3, D , 6, 67 (1H, dd, Ar, J 8,5, Jhf 4,5) , i—1 dd, Ar, Jhf 9,0, J 3,0), 6,40 (1H, dd, CH= 1—1 •d l, 9), 5,91 (1H, dd, CH=, J 10,1, J 3,2, J 0,9), 4,72 (1H,
m, OCH, J 7,5, J 3,2, J 1,8), 4,27 (1H, m, OCH, J 7,5, J 42 6,2, J 4,9), 4,12 (1H, dd, CH20, J 8,8, J 6,2), 4,065 (1H, dd, CH20, J 8,8, J 4,9), 1,44 (3H, s, CH3) , 1,36 (3H, s, CH3) . m/z (EI) 250,10037 (M+. Ci4Hi5F03 requer 250,100525). RMN Diast RR: õH (400 MHz; CDC13) 6,79 (1H, dt, Ar, JHF 8,9, J 8,9, J 2,8), 6,76 (1H, dd, Ar, J 8,8, JHF 4,8), 6,67 (1H, dd, Ar, JHF 8,8, J 2,8), 6,46 (1H, dd, CH=, J 10,0, J 1,8), 5,72 (1H, dd, CH=, J 10,0, J 3,6), 4,94 (1H, m, OCH, J 5,4, J 3,6, J 1,8), 4,35 (1H, m, OCH, J 6,5, J 5,4), 4,06 (1H, dd, CH20, J 8,8, J 6,4), 3,97 (1H, dd, CH20, J 8,8, J 6,4), 1,40 (3H, s, CH3), 1,36 (3H, s, CH3) . m/z (EI) 250, 10076 (M+. C14H15FO3 requer 250, 100525).
Exemplo 14 Síntese de 6-fluoro-3, 4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-l,3- dioxolan-4-il)-2H-cromeno.
Uma mistura diastereoisomérica 75:25 de 6-fluoro-2-((R)- 2.2- dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno (50 mg, 0,18 mmol, 90,4%A) foi dissolvida em etanol e agitada sob atmosfera de nitrogénio a 25 °C. Foram adicionados formiato de amónio (60,5 mg, 0,96 mmol) e paládio sobre carbono a 10% (50 mg) a uma solução agitada e a mistura reacional sujeita ao refluxo durante 15 h. A mistura reacional foi verificada até mostrar conversão completa do material de partida. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para originar o 6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil- 1.3- dioxolan-4-il)-2H-cromeno (40 mg, 0,115 mmol, 72,6% de A, rendimento 64%) como uma mistura de diastereoisómeros 75:25. 43 RMN Diast . RR: δΗ (400 MHz; CDC13 ) 6,81- 6,72 (3H, m, Ar) , 4, 32-4,28 (1H, m) , 4,0 (1H, dd, J 7, 7), 4,02 (1H, dddd, J 11 , 6, 2), , 3,91 (1H, dd , J 7, 7), 2,91-2, .72 (2H, m) , 1, 96- 1, 74 (2H, m) , 1,4 6 (3H, s) , 1 ,41 3H, s). RMN Diast . SR: δΗ (400 MHz; CDCI3 ) 6,81- 6,70 (3H, m, Ar) , 4, 19 (1H, dd, J 8, 6) , 4,14- 4,10 (1H, m) , 4,06 (1H, dd, J 8, 5) , 3, 88 (1H, ddd, J 10, 7, 2,3), 2 ,88-2,72 (2H , m) , 2, 26-2,18 (1H, m) , 1,83-1,73 (1H, m) , 1 ,45 (3H, s) , 1,39 (3Η, s) ; m/z (EI) 252,1139 (M+. Ci4Hi7F03 requer 252, 1157). Exemplo 15 Síntese de (R)-1-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)-etaneo-1,2-diol.
Foi dissolvido 6-fluoro-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno (40 mg, 0,16 mmol, razão diastereómerica 75:25) em ácido acético (2 mL) e água desmineralizada (0,7 mL) . A mistura reacional foi agitada vigorosamente e aquecida até 65 °C. Após 3 h à 65 °C a mistura reacional foi arrefecida até 25 °C. A solução foi seguidamente concentrada em vácuo a 35 °C para se obter o (R)-1-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)-etano-1,2-diol como um óleo vítreo (rendimento 89%, razão diastereómerica 73:27) . RMN Diast RR: ÕH (400 MHz; CDCI3) 6 ,82-6,73 (3H, m) , 1 0 1—1 4, 03 (1H, m) , 3, 00 1 00 75 ( 3H, m) , 2, 93-2 ,74 (2H ,m) , 2, 65 (1H, b), 2 ,10 (1H, b), 2,04 -1,90 (2H :, m) . RMN Diast SR: δΗ (400 MHz; : CDCI3) 6, 83-6 , 69 (3H, r m, Ar) , 4, 05 00 00 1 (1H, m) , 3, 00 1 0 80 (3H, m) , 2, 91- 2,74 (2H , m) , 2, 18 -2,11 (1H, m) , 00 1—1 1 1—1 i—1 1 (1H, m) HPLC qu irai: ee 78%.
Claims (3)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Formato de (±)[2R*,aS*,2'S*,a'S*]-a-a' [iminobismetileno]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-metanol];
2. Formato de [2S,aR,2'R,a'R]-a-a' [iminobismetileno]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-metanol].
3. Formato de [2R, aS, 2' S, a'S ]-oí-oí' [iminobismetileno]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-metanol].
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06124837 | 2006-11-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT2228374E true PT2228374E (pt) | 2013-09-04 |
Family
ID=39149443
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT101626497T PT2228374E (pt) | 2006-11-27 | 2007-11-23 | Formato de nebivolol |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7999124B2 (pt) |
| EP (2) | EP2228374B1 (pt) |
| JP (2) | JP5259612B2 (pt) |
| CN (2) | CN103087028B (pt) |
| AT (1) | ATE473224T1 (pt) |
| AU (1) | AU2007324896B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0719281B8 (pt) |
| CA (2) | CA2667919C (pt) |
| DE (1) | DE602007007666D1 (pt) |
| ES (2) | ES2426399T3 (pt) |
| HR (2) | HRP20100420T1 (pt) |
| IL (2) | IL198555A (pt) |
| PL (2) | PL2228374T3 (pt) |
| PT (1) | PT2228374E (pt) |
| SI (2) | SI2228374T1 (pt) |
| WO (1) | WO2008064827A2 (pt) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2163551B1 (en) | 2008-09-08 | 2011-11-16 | Cadila Pharmaceuticals Ltd. | An improved process for the preparation of nebivolol hydrochloride |
| IT1392067B1 (it) * | 2008-10-31 | 2012-02-09 | Zach System Spa | Processo di preparazione di nebivololo |
| IT1395354B1 (it) * | 2009-07-23 | 2012-09-14 | Zach System Spa | Processo di preparazione di nebivololo |
| DE102010005953A1 (de) * | 2010-01-27 | 2011-07-28 | Corden PharmaChem GmbH, 68305 | Verfahren zur Herstellung von Nebivolol |
| IT1397962B1 (it) | 2010-02-11 | 2013-02-04 | Menarini Int Operations Lu Sa | Processo per la preparazione del nebivololo. |
| WO2011132140A2 (en) * | 2010-04-20 | 2011-10-27 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Process for the conversion of (2r)-6-fluoro-2-[(2s)-oxiran-2-yl]-3,4-dihydro-2h-chromene to (2r)-6-fluoro-2-[(2r)-oxiran-2-yl]-3,4-dihydro-2h-chromene |
| CN102311418B (zh) * | 2010-06-29 | 2013-12-25 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种苯并二氢吡喃类化合物的制备方法 |
| CN102311417B (zh) * | 2010-06-29 | 2013-09-18 | 成都弘达药业有限公司 | 一种苯并二氢吡喃类化合物的制备方法 |
| CN102344431B (zh) * | 2010-08-05 | 2014-03-26 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种制备奈必洛尔盐酸盐的方法 |
| IT1402974B1 (it) * | 2010-11-30 | 2013-09-27 | Menarini Int Operations Lu Sa | Processo per la preparazione del nebivololo. |
| CN102180855B (zh) * | 2011-03-01 | 2015-11-25 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种奈必洛尔中间体的提纯方法 |
| ITRM20110418A1 (it) * | 2011-08-02 | 2013-02-03 | Menarini Int Operations Lu Sa | Processo per la preparazione di epossidi quali intermedi per la sintesi del nebivololo. |
| EP2907810A1 (en) | 2014-02-14 | 2015-08-19 | Corden Pharma International GmbH | A new method for producing nebivolol hydrochloride of high purity |
| EP2907809B1 (en) | 2014-02-14 | 2018-08-22 | Corden Pharma International GmbH | Base-free process for the preparation of ketone intermediates usable for manufacture of nebivolol |
| DE102014107132A1 (de) | 2014-05-20 | 2015-11-26 | Corden Pharma International Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Epoxiden die in der Herstellung von Nebivolol und dessen Derivaten einsetzbar sind |
| GB201506691D0 (en) | 2015-04-20 | 2015-06-03 | Greif Int Holding Bv | Closure caps |
| PL3299364T3 (pl) * | 2015-05-19 | 2022-02-07 | Zhejiang Ausun Pharmaceutical Co., Ltd. | Sposób syntezy nebiwololu i jego związek pośredni |
| JP6921913B2 (ja) * | 2015-05-19 | 2021-08-18 | チョーチアン オウスン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ネビボロールの合成方法及びその中間化合物 |
| PE20221046A1 (es) * | 2019-11-19 | 2022-06-22 | Lupin Ltd | Proceso de preparacion de compuestos de cromano |
| JP7302870B2 (ja) | 2019-12-24 | 2023-07-04 | 株式会社サンセイアールアンドディ | 遊技機 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1337429C (en) | 1983-12-05 | 1995-10-24 | Guy Rosalia Eugene Van Lommen | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
| CA1337432C (en) * | 1988-03-23 | 1995-10-24 | Raymond M. Xhonneux | Method of lowering the blood pressure |
| US8225408B2 (en) * | 1997-11-06 | 2012-07-17 | Finjan, Inc. | Method and system for adaptive rule-based content scanners |
| HU227236B1 (en) | 2002-11-06 | 2010-12-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | New process for the production of racemic and the pure [2s[2r*[r[r*]]]]-and [2r[2s*[s[s*]]]]-enantiomers of nebivolol |
| RU2378272C2 (ru) | 2004-07-30 | 2010-01-10 | Торрент Фармасьютикалз Лимитед | Небиволол и его фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтические композиции небиволола |
| ATE465157T1 (de) * | 2004-08-11 | 2010-05-15 | Hetero Drugs Ltd | Neues verfahren zur herstellung von nebivololzwischenprodukten |
| CN1279035C (zh) | 2004-08-30 | 2006-10-11 | 中国科学院理化技术研究所 | 光学对映体6－氟－3，4－二氢－2h－1－苯骈吡喃－2－羧酸及6－氟－3，4－二氢－2h－1－苯骈吡喃－2－羧酸酯的合成方法 |
| JP2008528626A (ja) * | 2005-01-31 | 2008-07-31 | マイラン ラボラトリーズ インク． | ヒドロキシル化されたネビボロールを含む薬学的組成物 |
| US7560575B2 (en) * | 2005-12-28 | 2009-07-14 | Acino Pharma Ag | Process for preparation of racemic Nebivolol |
-
2007
- 2007-11-23 PL PL10162649T patent/PL2228374T3/pl unknown
- 2007-11-23 CN CN201210566913.0A patent/CN103087028B/zh active Active
- 2007-11-23 EP EP10162649.7A patent/EP2228374B1/en active Active
- 2007-11-23 AT AT07846785T patent/ATE473224T1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-11-23 EP EP07846785A patent/EP2099790B1/en active Active
- 2007-11-23 US US12/515,375 patent/US7999124B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-23 CA CA2667919A patent/CA2667919C/en active Active
- 2007-11-23 PT PT101626497T patent/PT2228374E/pt unknown
- 2007-11-23 ES ES10162649T patent/ES2426399T3/es active Active
- 2007-11-23 DE DE602007007666T patent/DE602007007666D1/de active Active
- 2007-11-23 SI SI200731290T patent/SI2228374T1/sl unknown
- 2007-11-23 PL PL07846785T patent/PL2099790T3/pl unknown
- 2007-11-23 BR BRPI0719281A patent/BRPI0719281B8/pt active IP Right Grant
- 2007-11-23 SI SI200730293T patent/SI2099790T1/sl unknown
- 2007-11-23 CA CA2835833A patent/CA2835833C/en active Active
- 2007-11-23 WO PCT/EP2007/010185 patent/WO2008064827A2/en active Application Filing
- 2007-11-23 AU AU2007324896A patent/AU2007324896B2/en active Active
- 2007-11-23 ES ES07846785T patent/ES2346371T3/es active Active
- 2007-11-23 CN CN2007800441591A patent/CN101553485B/zh active Active
- 2007-11-23 JP JP2009537552A patent/JP5259612B2/ja active Active
-
2009
- 2009-05-04 IL IL198555A patent/IL198555A/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-07-29 HR HR20100420T patent/HRP20100420T1/hr unknown
-
2011
- 2011-04-29 US US13/097,453 patent/US8258323B2/en active Active
-
2012
- 2012-11-01 IL IL222787A patent/IL222787A/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-03-04 JP JP2013041640A patent/JP5735025B2/ja active Active
- 2013-08-16 HR HRP20130774TT patent/HRP20130774T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT2228374E (pt) | Formato de nebivolol | |
| EP2102196B1 (en) | Process for preparing nebivolol | |
| EP2041121B1 (en) | An enantioselective synthesis of pyrrolidine-substituted flavones | |
| US7960572B2 (en) | Process for preparing nebivolol | |
| CN111848374A (zh) | 一种棉酚、其衍生物的制备方法及其中间体 | |
| CN102344431A (zh) | 一种制备奈必洛尔盐酸盐的方法 | |
| CN112500345B (zh) | α-氰基季碳取代四氢异喹啉化合物的合成方法 | |
| US4769480A (en) | Benzylamine derivative | |
| AU2007324895B2 (en) | Process for preparing Nebivolol | |
| CN101440097A (zh) | 1-(3＇,4＇,5＇-三取代苯基)-异喹啉类化合物及其医药用途 |