HRP20100420T1 - Postupak za pripravu nebivolola - Google Patents
Postupak za pripravu nebivolola Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20100420T1 HRP20100420T1 HR20100420T HRP20100420T HRP20100420T1 HR P20100420 T1 HRP20100420 T1 HR P20100420T1 HR 20100420 T HR20100420 T HR 20100420T HR P20100420 T HRP20100420 T HR P20100420T HR P20100420 T1 HRP20100420 T1 HR P20100420T1
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- diastereomer
- image
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N (S,R,R,R)-nebivolol Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2O[C@H]1[C@H](O)CNC[C@@H](O)[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N 0.000 title 1
- 229960000619 nebivolol Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract 27
- -1 vinyl Grignard reagent Chemical class 0.000 claims abstract 9
- MEYRABVEYCFHHB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1Br MEYRABVEYCFHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 7
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims abstract 6
- YSGPYVWACGYQDJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carbaldehyde Chemical compound CC1(C)OCC(C=O)O1 YSGPYVWACGYQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 5
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims abstract 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract 5
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims abstract 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 5
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 4
- CJIWSSICZXCQSS-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-4-fluorophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(F)C=C1Br CJIWSSICZXCQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH-]=C IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Postupak za pripremu d-NBV formule naznačen time da obuhvaća: a) reakciju 2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-karbaldehida formules vinil Grignardovim reagensom, da bi se dobio spoj formule IIa u obliku dijastereoizomerne smjese (S, R+R, R) b) reakciju gore navedenog spoja formule IIa sa 2-bromo-4-fluorofenolom, da bi se dobio spoj formule IIIa u obliku dijastereoizomerne smjese (S, R+R, R) c) reakciju spoja gore navedene formule IIIa s organoboranskim-spojem formule, u kojem je svaki Y siamil grupa, izopropil-prenil grupa, cikloheksil grupa, izopinokamfil grupa i teksil grupa; ili se uzimaju oba Y zajedno s atomom bora, na koji su povezani u obliku borbiciklo[3.3.1]non-9-il grupe ili ostatkom formule: za dobivanje spoja formule IVa u obliku dijastereoizomerne smjese (S, R+R, R), ukojoj je Y gore definiran; d) cikliziranje gore navedenog spoja formule IVa, da bi se dobio spoj formule Va u obliku dijastereoizomerne smjese (S, R+R, R) i, po želji, razdvajanje složene formule Va (S, R+R, R ) na zaseban dijastereomer Va (S, R) i zaseban dijastereomer Va (R, R); e) hidroliziranje dijastereoizomerne mješavine iz formule Va (S, R+R, R) ili, alternativno, hidroliziranje odvojenog dijasteromera Va (S, R) i dijasteromera Va (RR), da bi se dobila odgovarajuća dijasteroizomerna mješavina formule VIa (S, R+R, R) ili neovisno, dijasteromer VIa (S, R) i dijasteromer VIa (RR) f) reakciju dijasteroizomere mješavine formule VIa (S, R+R, R), ili alternativno reakciju odvojenog dijasteromera VIa (S, R) i dijasteromera VIa (R, R) s reaktantom koji može omogućiti uvođenje tosila ili mesila, kao odlazne skupine za dobivanje odgovarajuće dijasteroizomerne mješavine formule VIIa (S, R+R, R) ili neovisno, dijasteromera VIIa (S, R) i dijasteromera VIIa (R, R), pri čemu je L tosil ili mesil; g) reakciju dijasteroizomerne mješavine formule VIIa (S, R+R, R), ili alternativno reakciju odvojenog dijasteromera VIIa (S, R) i dijasteromera VIIa (R, R) s bazom, za dobivanje odgovarajuće dijasteroizomerne mješavine formule VIIIa (S, R+R, R) ili neovisno, dijasteromera VIIa (S, R) i dijasteromera VIIIa (R, R) i razdvajajući, ako je to slučaj, dijasteroiomernu mješavinu formule VIIIa (S, R+R, R) na zaseban dijasteromer VIIIa (S, R) i zaseban dijasteromer VIIIa (R, R); h) reakciju odvojeno spoja formule VIIIa (S, R) ili spoja formule VIIIa (R, R) sa zaštićenim H2N-P-aminom, u kojoj je P zaštitna dušikova grupa, da bi se dobio spoj formule IXa (S, R) ili formule IXa (R, R) i) reakciju spoja formule IXa (S, R) ili spoja formule IXa (R, R) sa spojem formule VIIIa (R, R) ili spojem VIIIa (S, R) odnosno, za dobivanje spojeva formule Xa (S, R, R, R) ili spojeva Xa (R, R, R, S), gdje je spoj formule Xa (S, R, R, R) isti stereoizomera spoja Xa (R, R, R, S), zbog prisutnosti osi simetrije koja sadrži atom dušika u strukturi spoja Xa. j) skidanje zaštite sa spoja formule Xa kako bi se dobio d-NBV iz gore navedene formule Ia; k) i, po želji, salifikaciju spoja formule Ia. Patent sadrži još 18 patentnih z
Claims (19)
1. Postupak za pripremu d-NBV formule
[image]
naznačen time da obuhvaća:
a) reakciju 2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-karbaldehida formule
[image]
s vinil Grignardovim reagensom, da bi se dobio spoj formule IIa u obliku dijastereoizomerne smjese (S, R+R, R)
[image]
b) reakciju gore navedenog spoja formule IIa sa 2-bromo-4-fluorofenolom, da bi se dobio spoj formule IIIa u obliku dijastereoizomerne smjese (S, R+R, R)
[image]
c) reakciju spoja gore navedene formule IIIa s organoboranskim-spojem formule,
[image]
u kojem je svaki Y siamil grupa, izopropil-prenil grupa, cikloheksil grupa, izopinokamfil grupa i teksil grupa; ili se uzimaju oba Y zajedno s atomom bora, na koji su povezani u obliku borbiciklo[3.3.1]non-9-il grupe ili ostatkom formule:
[image]
za dobivanje spoja formule IVa u obliku dijastereoizomerne smjese (S, R+R, R), u
[image]
kojoj je Y gore definiran;
d) cikliziranje gore navedenog spoja formule IVa, da bi se dobio spoj formule Va u obliku dijastereoizomerne smjese (S, R+R, R)
[image]
i, po želji, razdvajanje složene formule Va (S, R+R, R ) na zaseban dijastereomer Va (S, R) i zaseban dijastereomer Va (R, R);
e) hidroliziranje dijastereoizomerne mješavine iz formule Va (S, R+R, R) ili, alternativno, hidroliziranje odvojenog dijasteromera Va (S, R) i dijasteromera Va (RR), da bi se dobila odgovarajuća dijasteroizomerna mješavina formule VIa (S, R+R, R)
[image]
ili neovisno, dijasteromer VIa (S, R)
[image]
i dijasteromer VIa (RR)
[image]
f) reakciju dijasteroizomere mješavine formule VIa (S, R+R, R), ili alternativno reakciju odvojenog dijasteromera VIa (S, R) i dijasteromera VIa (R, R) s reaktantom koji može omogućiti uvođenje tosila ili mesila, kao odlazne skupine za dobivanje odgovarajuće dijasteroizomerne mješavine formule VIIa (S, R+R, R)
[image]
ili neovisno, dijasteromera VIIa (S, R)
[image]
i dijasteromera VIIa (R, R),
[image]
pri čemu je L tosil ili mesil;
g) reakciju dijasteroizomerne mješavine formule VIIa (S, R+R, R), ili alternativno reakciju odvojenog dijasteromera VIIa (S, R) i dijasteromera VIIa (R, R) s bazom, za dobivanje odgovarajuće dijasteroizomerne mješavine formule VIIIa (S, R+R, R)
[image]
ili neovisno, dijasteromera VIIa (S, R)
[image]
i dijasteromera VIIIa (R, R)
[image]
i razdvajajući, ako je to slučaj, dijasteroiomernu mješavinu formule VIIIa (S, R+R, R) na zaseban dijasteromer VIIIa (S, R) i zaseban dijasteromer VIIIa (R, R);
h) reakciju odvojeno spoja formule VIIIa (S, R) ili spoja formule VIIIa (R, R) sa zaštićenim H2N-P-aminom, u kojoj je P zaštitna dušikova grupa, da bi se dobio spoj formule IXa (S, R) ili formule IXa (R, R)
[image]
i) reakciju spoja formule IXa (S, R) ili spoja formule IXa (R, R) sa spojem formule VIIIa (R, R) ili spojem VIIIa (S, R) odnosno, za dobivanje spojeva formule Xa (S, R, R, R) ili spojeva Xa (R, R, R, S), gdje je spoj formule Xa (S, R, R, R) isti stereoizomera spoja Xa (R, R, R, S), zbog prisutnosti osi simetrije koja sadrži atom dušika u strukturi spoja Xa.
[image]
j) skidanje zaštite sa spoja formule Xa kako bi se dobio d-NBV iz gore navedene formule Ia;
k) i, po želji, salifikaciju spoja formule Ia.
2. Postupak za pripremu l-NBV formule
[image]
naznačen time da obuhvaća:
l) reakciju 2,2-dimetil-1,3dioksolan-4-karbaldehida formule
[image]
s vinil Grignardovim reagensom, da bi se dobio spoj formule IIb u obliku dijasteroizomerne smjese (R, S+S, S)
[image]
m) reakciju gore navedenog spoja formule IIb sa 2-bromo-4-fluorofenolom, da bi dobio spoj formule IIIb u obliku dijasteroizomerne smjese (R, S+S, S)
[image]
n) reakciju smjese gore navedene formule IIIb s organoboranskim spojem formule,
[image]
u kojoj je Y, kako je definirano u zahtjevu 1; da bi se dobio spoj formule IVb u obliku dijasteroizomerne smjese (R, S+S, S)
[image]
gdje je Y kako je gore definiran;
o) cikliziranje navedenog spoja formule IVb, da bi se dobio spoj formule Vb u obliku dijasteroizomerne smjese (R, S+S, S)
[image]
i, po želji, odvajanje smjese formule Vb (R, S+S, S ) na zaseban dijasteromer Vb (R, S) i zaseban dijasteromer Vb (S, S);
p) hidroliziranje dijasteroizomerne mješavine formule Vb (R, S+S, S) ili, alternativno, hidroliziranje odvojenog dijasteromera Vb (R, S), i dijasteromera Vb (S, S) za dobivanje odgovarajuće dijasteroizomerne mješavine formule VIb (R, S+S, S)
[image]
ili neovisno, dijasteromera VIb (R, S)
[image]
i dijasteromera VIb (S, S)
[image]
q) reakciju dijasteroizomerne mješavine formule VIb (R, S+S, S) ili, alternativno, reakaciju odvojeno dijasteromer VIb (R, S) i dijasteromera VIb (S, S) s reaktantom sposobnim za uvođenje tosila ili mesila kao odlazne skupine, da bi se dobila odgovarajuća mješavina dijasteroizomera formule VIIb (R, S+S, S)
[image]
ili neovisno, dijasteromer VIIb (R, S)
[image]
i dijasteromer VIIb (S, S),
[image]
gdje je L definirano u tvrdnji 1;
r) reakciju dijasteroizomerne mješavine formule VIIb (R, S+S, S), ili, alternativno, reakcije odvojeno dijasteromera VIIb (R, S) i dijasteromera VIIb (S, S) s bazom, da bi se dobila odgovarajuća dijasteroizomerna mješavina formule VIIIb (R, S+S, S)
[image]
ili neovisno, dijasteromer VIIb (R, S)
[image]
i dijasteromer VIIb (S, S)
[image]
i razdvaja se, ako je to slučaj, dijasteroizomer mješavina formule VIIIb (R, S+S, S) na zaseban dijasteromer VIIIb (R, S) i zaseban dijasteromer VIIIb (S, S);
s) odvojenu reakciju spoja formule VIIIb (R, S) ili spoja formule VIIIb (S, S) sa zaštićenim H2N-P-aminom u kojoj je P zaštićena dušikova grupa, da bi se dobio spoj formule IXb (R, S)
[image]
ili spoj formule IXb (S, S)
[image]
t) reakciju spoja formule IXb (R, S) ili spoja formule IXb (S, S) sa spojem formule VIIIb (S, S) odnosno spojem VIIIb (R, S) kako bi se dobio spoj formule Xb (R, S, S, S) ili spoj Xb (S, S, S, R), gdje je postojeći spoj formule Xb (R, S, S, S) isti stereoizomer spoja Xb (S, S, S, R), zbog prisutnosti osi simetrije u strukturi spoja Xb, koji sadrži atom dušika.
[image]
u) skidanje zaštite sa spoja formule Xb kako bi se dobio l-NBV gore navedene formule IB;
v) i, po želji, salifikaciju spoja formule IB.
3. Postupak za pripremu d-NBV formule IA, koji obuhvaća reakcije po koracima od a) do d) kako je definirano u zahtjevu 1, naznačen time da daje spoj formule
[image]
u obliku dijasteroizomer smjese (S, R+R, R) i po želji, odvajanje navedenog spoja formule Va (S, R, R, R) na zaseban dijasteromer Va (S, R) i zaseban dijasteromer Va (R, R).
4. Postupak za pripremu l-NBV formule IB, koji obuhvaća reakcije od koraka l) do o) kao što je definirano u tvrdnji 2, naznačen time da daje spoj formule
[image]
u obliku dijasteroizomerne smjese (R, S+S, S) i po želji, odvajanje navedenog spoja formule Vb (R, S+S, S) u zasebni dijasteromer Vb (R, S) i zasebni dijasteromer Vb (S, S).
5. Proces prema zahtjevima 1 do 4, naznačen time da se korak a/l provodi reakcijom smjese formule Ia ili Ib s vinilnim magnezij bromidom ili vinil magnezij kloridom, da bi se dobio spoj formule IIa ili IIb u obliku dijasteromerne smjese.
6. Postupak prema zahtjevima 1 do 4, naznačen time da se koraci b/m provode reakcijom smjese formule IIa ili IIb sa 2-bromo-4-fluorofenolom u prisutnosti fosfina i aza spoja pod uvjetima Mitsunobu, da bi se dobio spoj formule IIIa i IIIb u obliku dijasteromerne smjese.
7. Postupak prema zahtjevu 6, naznačen time da je fosfin trifenilfosfin ili tri-n-butilfosfin.
8. Postupak prema zahtjevu 6, naznačen time da je aza spoj izdvojen iz DIAD (diizopropil azo-die-karboksilat), DEAD (dietil azo-dikarboksilat) i ADDP (azo-dikarbonil di-piperidin).
9. Postupak prema zahtjevima 1 do 4, naznačen time da se koraci c/n provode reakcijom smjese formule IIIa ili IIIb s 9-borabiciklo[3.3.1]nonanom, da bi se dobio spoj formule IVa ili IVb u obliku dijasteromer smjese.
10. Postupak prema zahtjevima 1 do 4, naznačen time da se koraci d/o provode reakcijom smjese formule IVa ili IVb s bazom u prisutnosti katalizatora paladija pod B-alkil Suzuki uvjetima, da bi se dobio spoj formule Va ili Vb u obliku dijasteromerne smjese.
11. Postupak prema zahtjevu 10, naznačen time da se sastoji od daljnjeg razdvajanja smjese formule Va ili Vb u obliku dijasteromerne smjese, u zasebni dijasteromer Va (S, R) ili Vb (R, S) i zasebni dijasteromer Va (R, R ) ili Vb (S, S).
12. Postupak prema zahtjevu 10, naznačen time da joj je osnova mineralna baza ili amin.
13. Postupak prema zahtjevu 10, naznačen time da paladijev katalizator jest slobodan paladijev katalizator ili kompleksan paladijev katalizator.
14. Postupak prema zahtjevu 10, naznačen time da je količina katalizatora kojeg sadrži između oko 0,01 i 10 mol%.
15. Postupak za pripremu d-NBV formule
[image]
naznačen time da obuhvaća:
a) reakciju 2,2-dimetil-1,3dioksolan-4-karbaldehid formule
[image]
s vinil Grignardovim reagensom, da bi se dobio spoj formule IIa u obliku dijasteroizomerne smjese (S, R+R, R)
[image]
w) reakciju gore navedenog spoja formule IIa s 2-bromo-4-fluorofenolom ili 2-bromo-4-fluorofenil acetatom pomoću reakcije C-C vezivanja katalizirane paladijem, da bi se dobio spoj formule XIa u obliku dijasteroizomerne smjese (S, R+R, R)
[image]
x) redukciju navednog spoja formule XIa, da bi se dobio spoj formule Va prema zahtjevu 1 u obliku dijasteroizomerne smjese (S, R+R, R) i, po želji, odvajanje smjese formule Va (S, R+R, R) na zaseban dijasteromer Va (S, R) i zaseban dijasteromer Va (R, R).
16. Postupak za pripremu l-NBV formule
[image]
naznačen time da obuhvaća:
l) reakciju 2,2-dimetil-1,3dioksolan-4-karbaldehida formule
[image]
s vinil Grignardovim reagensom, da bi se dobio spoj formule IIb u obliku dijasteroizomerne smjese (R, S+S, S)
[image]
y) reakciju gore navedenog spoja formule IIb sa 2-bromo-4-fluorofenolom ili 2-bromo-4-fluorofenil acetatom, pomoću reakcije C-C vezivanja katalizirane paladijem, da bi se dobio spoj formule XIb u obliku dijasteroizomerne smjese (R, S+S, S)
[image]
z) redukciju gore navedenog spoja formule XIb da bi se dobio spoj formule Vb prema zahtjevu 2 u obliku dijasteroizomer smjese (R, S+S, S) i, po želji, odvajanje smjese formule Vb (R, S+S, S) na zaseban dijasteromer Vb (R, S) i zaseban dijasteromer Vb (S, S).
17. Postupak u skladu sa zahtjevima 15 ili 16, naznačen time da se koraci w/y provode reakcijom smjese formule IIa ili IIb sa 2-bromo-4-fluorofenolom ili 2-bromo-4-fluorofenil acetatom u osnovnim uvjetima, u nazočnosti paladijevog katalizatora prema CC Heckovim vezivanjem.
18. Postupak u skladu sa zahtjevima 15 ili 16, naznačen time da se koraci x/z provode pod uvjetima redukcije katalitičkog prijenosa vodika.
19. Spoj formule, naznačen time da je formule:
(S)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorofenoksi)-alil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan;
(R)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorofenoksi)-alil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan;
(S)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorofenoksi)-3-(9-borabiciklo[3.3.1]non-9-il)-propil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan;
(R)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorofenoksi)-3-(9-borabiciklo[3.3.1]non-9-il)-propil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan;
(S,R)-4-fluoro-2-((E/Z)-3-hidroksi-3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)prop-1-enil)fenol;
(S,R)-4-fluoro-2-((E/Z)-3-hidroksi-3-((S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)prop-1-enil)fenol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06124837 | 2006-11-27 | ||
| PCT/EP2007/010185 WO2008064827A2 (en) | 2006-11-27 | 2007-11-23 | Process for preparing nebivolol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20100420T1 true HRP20100420T1 (hr) | 2010-09-30 |
Family
ID=39149443
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20100420T HRP20100420T1 (hr) | 2006-11-27 | 2010-07-29 | Postupak za pripravu nebivolola |
| HRP20130774TT HRP20130774T1 (hr) | 2006-11-27 | 2013-08-16 | Nebivolol formijat |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20130774TT HRP20130774T1 (hr) | 2006-11-27 | 2013-08-16 | Nebivolol formijat |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7999124B2 (hr) |
| EP (2) | EP2099790B1 (hr) |
| JP (2) | JP5259612B2 (hr) |
| CN (2) | CN101553485B (hr) |
| AT (1) | ATE473224T1 (hr) |
| AU (1) | AU2007324896B2 (hr) |
| BR (1) | BRPI0719281B8 (hr) |
| CA (2) | CA2667919C (hr) |
| DE (1) | DE602007007666D1 (hr) |
| ES (2) | ES2346371T3 (hr) |
| HR (2) | HRP20100420T1 (hr) |
| IL (2) | IL198555A (hr) |
| PL (2) | PL2228374T3 (hr) |
| PT (1) | PT2228374E (hr) |
| SI (2) | SI2228374T1 (hr) |
| WO (1) | WO2008064827A2 (hr) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE533752T1 (de) | 2008-09-08 | 2011-12-15 | Cadila Pharmaceuticals Ltd | Verbesserter herstellungsprozess für nebivolol- hydrocholorid |
| IT1392067B1 (it) * | 2008-10-31 | 2012-02-09 | Zach System Spa | Processo di preparazione di nebivololo |
| IT1395354B1 (it) * | 2009-07-23 | 2012-09-14 | Zach System Spa | Processo di preparazione di nebivololo |
| DE102010005953A1 (de) * | 2010-01-27 | 2011-07-28 | Corden PharmaChem GmbH, 68305 | Verfahren zur Herstellung von Nebivolol |
| IT1397962B1 (it) | 2010-02-11 | 2013-02-04 | Menarini Int Operations Lu Sa | Processo per la preparazione del nebivololo. |
| WO2011132140A2 (en) * | 2010-04-20 | 2011-10-27 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Process for the conversion of (2r)-6-fluoro-2-[(2s)-oxiran-2-yl]-3,4-dihydro-2h-chromene to (2r)-6-fluoro-2-[(2r)-oxiran-2-yl]-3,4-dihydro-2h-chromene |
| CN102311417B (zh) * | 2010-06-29 | 2013-09-18 | 成都弘达药业有限公司 | 一种苯并二氢吡喃类化合物的制备方法 |
| CN102311418B (zh) * | 2010-06-29 | 2013-12-25 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种苯并二氢吡喃类化合物的制备方法 |
| CN102344431B (zh) * | 2010-08-05 | 2014-03-26 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种制备奈必洛尔盐酸盐的方法 |
| IT1402974B1 (it) | 2010-11-30 | 2013-09-27 | Menarini Int Operations Lu Sa | Processo per la preparazione del nebivololo. |
| CN102180855B (zh) * | 2011-03-01 | 2015-11-25 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种奈必洛尔中间体的提纯方法 |
| ITRM20110418A1 (it) * | 2011-08-02 | 2013-02-03 | Menarini Int Operations Lu Sa | Processo per la preparazione di epossidi quali intermedi per la sintesi del nebivololo. |
| EP2907810A1 (en) | 2014-02-14 | 2015-08-19 | Corden Pharma International GmbH | A new method for producing nebivolol hydrochloride of high purity |
| EP2907809B1 (en) | 2014-02-14 | 2018-08-22 | Corden Pharma International GmbH | Base-free process for the preparation of ketone intermediates usable for manufacture of nebivolol |
| DE102014107132A1 (de) | 2014-05-20 | 2015-11-26 | Corden Pharma International Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Epoxiden die in der Herstellung von Nebivolol und dessen Derivaten einsetzbar sind |
| GB201506691D0 (en) | 2015-04-20 | 2015-06-03 | Greif Int Holding Bv | Closure caps |
| KR20230068441A (ko) * | 2015-05-19 | 2023-05-17 | 저장 아우선 파마슈티칼 씨오., 엘티디. | 네비볼롤 합성방법 및 그의 중간 화합물 |
| JP6921913B2 (ja) * | 2015-05-19 | 2021-08-18 | チョーチアン オウスン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ネビボロールの合成方法及びその中間化合物 |
| MX2022006087A (es) * | 2019-11-19 | 2022-08-11 | Lupin Ltd | Proceso de preparación de compuestos de cromano. |
| JP7302870B2 (ja) | 2019-12-24 | 2023-07-04 | 株式会社サンセイアールアンドディ | 遊技機 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1337429C (en) | 1983-12-05 | 1995-10-24 | Guy Rosalia Eugene Van Lommen | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
| CA1337432C (en) * | 1988-03-23 | 1995-10-24 | Raymond M. Xhonneux | Method of lowering the blood pressure |
| US8225408B2 (en) * | 1997-11-06 | 2012-07-17 | Finjan, Inc. | Method and system for adaptive rule-based content scanners |
| HU227236B1 (en) * | 2002-11-06 | 2010-12-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | New process for the production of racemic and the pure [2s[2r*[r[r*]]]]-and [2r[2s*[s[s*]]]]-enantiomers of nebivolol |
| EP1741712B1 (en) * | 2004-07-30 | 2011-06-15 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | amorphous form of nebivolol hydrochloride and its preparation |
| DE602004026789D1 (de) | 2004-08-11 | 2010-06-02 | Hetero Drugs Ltd | Neues verfahren zur herstellung von nebivololzwischenprodukten |
| CN1279035C (zh) | 2004-08-30 | 2006-10-11 | 中国科学院理化技术研究所 | 光学对映体6－氟－3，4－二氢－2h－1－苯骈吡喃－2－羧酸及6－氟－3，4－二氢－2h－1－苯骈吡喃－2－羧酸酯的合成方法 |
| AP2764A (en) * | 2005-01-31 | 2013-09-30 | Mylan Lab Inc | Hydroxylated nebivolol metabolites |
| US7560575B2 (en) * | 2005-12-28 | 2009-07-14 | Acino Pharma Ag | Process for preparation of racemic Nebivolol |
-
2007
- 2007-11-23 ES ES07846785T patent/ES2346371T3/es active Active
- 2007-11-23 PL PL10162649T patent/PL2228374T3/pl unknown
- 2007-11-23 WO PCT/EP2007/010185 patent/WO2008064827A2/en active Application Filing
- 2007-11-23 EP EP07846785A patent/EP2099790B1/en active Active
- 2007-11-23 DE DE602007007666T patent/DE602007007666D1/de active Active
- 2007-11-23 PT PT101626497T patent/PT2228374E/pt unknown
- 2007-11-23 AT AT07846785T patent/ATE473224T1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-11-23 CA CA2667919A patent/CA2667919C/en active Active
- 2007-11-23 BR BRPI0719281A patent/BRPI0719281B8/pt active IP Right Grant
- 2007-11-23 CN CN2007800441591A patent/CN101553485B/zh active Active
- 2007-11-23 AU AU2007324896A patent/AU2007324896B2/en active Active
- 2007-11-23 JP JP2009537552A patent/JP5259612B2/ja active Active
- 2007-11-23 EP EP10162649.7A patent/EP2228374B1/en active Active
- 2007-11-23 CA CA2835833A patent/CA2835833C/en active Active
- 2007-11-23 SI SI200731290T patent/SI2228374T1/sl unknown
- 2007-11-23 CN CN201210566913.0A patent/CN103087028B/zh active Active
- 2007-11-23 ES ES10162649T patent/ES2426399T3/es active Active
- 2007-11-23 US US12/515,375 patent/US7999124B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-23 SI SI200730293T patent/SI2099790T1/sl unknown
- 2007-11-23 PL PL07846785T patent/PL2099790T3/pl unknown
-
2009
- 2009-05-04 IL IL198555A patent/IL198555A/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-07-29 HR HR20100420T patent/HRP20100420T1/hr unknown
-
2011
- 2011-04-29 US US13/097,453 patent/US8258323B2/en active Active
-
2012
- 2012-11-01 IL IL222787A patent/IL222787A/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-03-04 JP JP2013041640A patent/JP5735025B2/ja active Active
- 2013-08-16 HR HRP20130774TT patent/HRP20130774T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20100420T1 (hr) | Postupak za pripravu nebivolola | |
| JP7413363B2 (ja) | メチル６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレートの調製方法 | |
| CN101128457A (zh) | 凝血酶受体拮抗剂 | |
| Davies et al. | Asymmetric synthesis of piperidines and octahydroindolizines using a one-pot ring-closure/N-debenzylation procedure | |
| ZA200605784B (en) | Process for preparation of 1-(2S,3S)-2-benzhydryl-N-(5-Tert-Butyl-2-methoxybenzyl)quinuclidin-3-amine | |
| Denmark et al. | Stereoselective alkylations of chiral, phosphorus-stabilized benzylic carbanions | |
| EP2555625A1 (en) | Process for preparing benzoxaboroles | |
| FI94416C (fi) | Menetelmä substituoitujen aminoalkyylifosfiinihappojen valmistamiseksi | |
| HRP20150576T1 (hr) | Postupak za pripremu supstituiranih derivata pirimidina | |
| Krawczyk et al. | A convenient synthesis and cytotoxic evaluation of N-unsubstituted α-methylene-γ-lactams | |
| Enders et al. | First enantioselective synthesis of dendrobatid alkaloids indolizidine (-)-209I and (-)-223J | |
| JPWO2008111371A1 (ja) | ホスホロアミド化合物及びその製造方法、配位子、錯体、触媒、及び光学活性アルコールの製造方法 | |
| Prause et al. | Flexible and Modular Syntheses of Enantiopure 5-cis-Substituted Prolinamines from l-Pyroglutamic Acid | |
| Notar Francesco et al. | Stereoselective Addition of Grignard Reagents to New P‐Chirogenic N‐Phosphinoylbenzaldimines: Effect of the Phosphorus Substituents on the Stereoselectivity | |
| CN105209436B (zh) | 3-哌啶酮化合物及其作为神经激肽-1(nk1)受体拮抗剂的用途 | |
| CN103819499B (zh) | 一种含硅氧醚结构的手性仲胺及其制备方法与应用 | |
| JP2019524783A (ja) | ジフルオロアリルホウ酸エステルの製造方法及びその使用 | |
| EP1794129B1 (en) | Synthesis by chiral diamine-mediated asymmetric alkylation | |
| Blum et al. | C2-Symmetric pyrrolidines derived from tartaric acids: Versatile chiral building blocks for total synthesis, catalyst design, supramolecular and medicinal chemistry | |
| Lin et al. | A concise and fully selective synthesis of the ant venom alkaloid (3 S, 5 R, 8 S, 9 S)-3-butyl-5-propyl-8-hydroxyindolizidine | |
| Mahyari et al. | A Passerini-Type Condensation: A Carboxylic Acid-Free Approach for the Synthesis of the α-Acyloxycarboxamides | |
| Mo et al. | Phosphine/palladium-catalyzed one-pot synthesis of functionalized 6 H-benzo [c] chromenes | |
| CN103524359B (zh) | 一种带有三个大位阻取代基c2对称旋光氨基二醇及制备方法和用途 | |
| Bos | Novel asymmetric copper-catalysed transformations | |
| Morales-Solís et al. | Stereodivergent Synthesis of the Four Stereoisomers of Diethyl 4-Hydroxyphosphopipecolate from Ethyl (R)-4-Cyano-3-hydroxybutanoate |