CN117903147A - 一种曲拉西利及其中间体的制备方法 - Google Patents
一种曲拉西利及其中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117903147A CN117903147A CN202410033239.2A CN202410033239A CN117903147A CN 117903147 A CN117903147 A CN 117903147A CN 202410033239 A CN202410033239 A CN 202410033239A CN 117903147 A CN117903147 A CN 117903147A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyrimidine
- chloro
- pyrrolo
- ethyl
- carboxylate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- SIKXIUWKPGWBBF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C(Cl)=N1 SIKXIUWKPGWBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 60
- -1 2-chloro-7- (1-cyanocyclohexyl) -7H-pyrrolo [2,3-d ] pyrimidine-6-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound 0.000 claims description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- QOWALNIZDHZTSM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=NC=C1Br QOWALNIZDHZTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 20
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 20
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VQDDHWOJEVDADL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound N1=C(Cl)N=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 VQDDHWOJEVDADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- FIPOUAAXJVTDLV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound N1=C(Cl)N=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 FIPOUAAXJVTDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QDMPMBFLXOWHRY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N)N=C1 QDMPMBFLXOWHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 9
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 claims description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LBKDGROORAKTLC-UHFFFAOYSA-N 1,5-dichloropentane Chemical compound ClCCCCCCl LBKDGROORAKTLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- IAEOYUUPFYJXHN-UHFFFAOYSA-N 1,5-diiodopentane Chemical compound ICCCCCI IAEOYUUPFYJXHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 5
- ATXXLNCPVSUCNK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)C=N1 ATXXLNCPVSUCNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N treprostinil Chemical compound C1=CC=C(OCC(O)=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N 0.000 abstract 2
- 229960005032 treprostinil Drugs 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical group C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006443 Buchwald-Hartwig cross coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- GFHNAMRJFCEERV-UHFFFAOYSA-L cobalt chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Co+2] GFHNAMRJFCEERV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- IJZCIJLGIPCFTE-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazaspiro[5.5]undecane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCCCC21NCCNC2 IJZCIJLGIPCFTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDGKHKMBHVFCMG-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]amino]spiro[7,8-dihydropyrazino[5,6]pyrrolo[1,2-d]pyrimidine-9,1'-cyclohexane]-6-one Chemical group C1CN(C)CCN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C2N3C4(CCCCC4)CNC2=O)C3=N1 PDGKHKMBHVFCMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMNYMIKGYQYJHK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CSC1=NC=C(C=O)C(Cl)=N1 VMNYMIKGYQYJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124297 CDK 4/6 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101000715943 Caenorhabditis elegans Cyclin-dependent kinase 4 homolog Proteins 0.000 description 2
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- CMEHRZGJNHKUAN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(1-aminocyclohexyl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1(N)CCCCC1 CMEHRZGJNHKUAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCDMSCUTQSXHCU-UHFFFAOYSA-N 1-(aminomethyl)cyclohexan-1-amine Chemical compound NCC1(N)CCCCC1 QCDMSCUTQSXHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MTIXQNKVUJSOQH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC=C(C=O)C(Cl)=N1 MTIXQNKVUJSOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQPIRYBQWBFUSV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(Cl)=N1 HQPIRYBQWBFUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWCKWOAZSBNAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-4-(3-oxo-1,4-diazaspiro[5.5]undecan-1-yl)pyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CSC1=NC(N2CC(=O)NCC22CCCCC2)=C(C=O)C=N1 TVWCKWOAZSBNAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000013698 Cyclin-Dependent Kinase 6 Human genes 0.000 description 1
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108050002653 Retinoblastoma protein Proteins 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125445 cosela Drugs 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- DDWJFSYHYPDQEL-UHFFFAOYSA-N pyrimidine;1h-pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1.C1=CN=CN=C1 DDWJFSYHYPDQEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229950007127 trilaciclib Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
一种曲拉西利及其中间体的制备方法，属于药物化学技术领域，本发明的目的是提供一种对环境友好、成本较低、操作简便、适合工业化生产的制备曲拉西利及其中间体的制备方法，涉及的主要原料为5‑溴‑2,4‑二氯嘧啶、丙酮酸、溴乙腈、1,5‑二溴戊烷、5‑溴‑2‑硝基吡啶，与文献报道的先引入螺环，再生成吡咯嘧啶环的合成方法相比较，本发明路线选用市售的5‑溴‑2,4‑二氯嘧啶作为起始原料，低廉易得，降低了合成成本，且各步反应条件温和，中间体及终产物易纯化保存。且本方法采用了新的中间体进行合成研究，具有工业化生产的潜力。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及曲拉西利及其中间体的制备方法。
背景技术
曲拉西利是由G1 Therapeutics公司研制开发的细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase 4/6)CDK4/6抑制剂，用于降低正在接受化疗的晚期广泛期小细胞肺癌患者引起的骨髓抑制。该药物于2021年2月12日经美国FDA批准上市，是FDA批准的唯一一个骨髓保护剂，商品名为Cosela。曲拉西利作为首个短效的小分子CDK4/6抑制剂，静脉注射后，曲拉西利结合并抑制CDK4/6的活性，从而阻断G1早期视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)的磷酸化。这会阻止G1/S期转换，导致细胞周期停滞在G1期，诱导凋亡，并抑制CDK4/6过度表达的肿瘤细胞的增殖。
曲拉西利的化学名为2’-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪酮[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-6'-酮，其结构式为：
目前，曲拉西利的制备方法包括其原研专利WO2012061156A1中报道的曲拉西利合成方法为：以N-[1-(氨基甲基)环己基]氨基甲酸苄酯为原料，经Boc保护、脱苄基得中间体N-[(1-氨基环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯，再与5-溴-2’4-二氯嘧啶经亲核取代、偶联、环合、水解、氧化等反应得中间体2’-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪酮[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-6'-酮，再与5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺发生Buchwald-Hartwig偶联生成曲拉西利。此路线未给出各步反应收率，原料无市售，且合成方法报道较少。此外，该路线有多步反应均需采用柱层析纯化，生产难度加大，需进一步进行工艺优化，其中偶联反应生成吡咯嘧啶环的方法值得参考。
原研专利WO2012061156A1的工艺路线如下：
专利WO2018005865A1公开的一种曲拉西利的制备方法，以4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛为原料与1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮发生取代反应得中间体2-(甲硫基)-4-(3-氧代-1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)嘧啶-5-甲醛，再经氨基保护、环合、脱Boc、氧化得中间体2'-(甲基磺酰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪酮[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-6'-酮，再经Buchwald-Hartwig偶联反应得曲拉西利，路线总收率12.2％。该合成路线较短，反应条件温和。但起始原料价格昂贵，且第一步反应副产物较多，纯化困难，收率仅有30.2％。第二步反应产物必须经柱层析纯化，生产难度和成本加大。
作者对此路线进行了改进，以4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯为原料，与1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮发生取代反应得中间体2-(甲硫基)-4-(3-氧代-1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯，再经氨基保护、环化、磺化、还原、脱Boc、氧化、偶联共八步反应得曲拉西利，路线总收率16.8％，以4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯代替4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛为起始原料，成本降低。虽然反应步数增多，但选择性提高，降低了副产物的生成，而且各步反应无需柱层析纯化。
专利CN114014863公开的一种曲拉西利的制备方法，以2-(甲硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯为原料经取代、水解、缩合、偶联反应得曲拉西利，路线总收率61.4％。此合成路线较短，各步反应条件温和，无需柱层析纯化，同时具有良好的收率和纯度，但并未给出所用关键中间体的合成方法，且原料无市售。
专利CN114014864公开的一种曲拉西利的制备方法，以1-(氨基环己基)甲胺为原料经环合、氨基保护得3-氧-1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯；以尿嘧啶为原料经氯代、甲酰化反应得2,4-二氯嘧啶-5-甲醛；这两个中间体再经取代、环合、脱Boc、偶联反应得曲拉西利，路线总收率42.9％。该合成路线较短，收率较高，但原料价格昂贵，且使用三氯氧磷作为卤代试剂，对环境污染较大，需进一步进行工艺优化。
专利CN115477653公开的一种曲拉西利的制备方法，以2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲醛为原料经氨基保护、取代、环合、脱Boc、偶联得到曲拉西利，路线总收率74.4％。此合成路线步骤较少，各步反应条件温和，无需使用价格昂贵的钯催化剂和危险试剂，但并未给出所用关键中间体的合成方法，且原料价格昂贵，使得整条路线成本变高。
发明内容
本发明的目的是提供一种对环境友好、成本较低、操作简便、适合工业化生产的制备曲拉西利及其中间体的制备方法，涉及的主要原料为5-溴-2,4-二氯嘧啶、丙酮酸、溴乙腈、1,5-二溴戊烷、5-溴-2-硝基吡啶，与文献报道的先引入螺环，再生成吡咯嘧啶环的合成方法相比较，本发明路线选用市售的5-溴-2,4-二氯嘧啶作为起始原料，低廉易得，降低了合成成本，且各步反应条件温和，中间体及终产物易纯化保存。且本方法采用了新的中间体进行合成研究，具有工业化生产的潜力。
本发明技术方案是通过如下技术方案实现的：
本发明的一种如下式所示的曲拉西利中间体，为2-氯-7-氰甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯，其结构式为：
所述曲拉西利中间体的制备方法，包括以5-溴-2,4-二氯嘧啶为原料，与氨水反应后再进行偶联、酯化、N-烷基化，得到曲拉西利中间体2-氯-7-氰甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯。
所述的2-氯-7-氰甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤(1)：将5-溴-2,4-二氯嘧啶②与氨水混合反应，制备4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶③；
步骤(2)：将4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶③与丙酮酸进行偶联反应，得到2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸④；
步骤(3)：将2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸④与乙醇进行酯化反应，得到2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑤；
步骤(4)：将2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑤与卤代试剂进行反应，得2-氯-7-氰甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑥。
所述的步骤(1)中，按摩尔比，5-溴-2,4-二氯嘧啶②：氨水＝1：(1～5)，更优选为1：(2-4)；
所述的步骤(1)中，在5-溴-2,4-二氯嘧啶②与氨水混合反应中，在溶剂体系中进行，采用的溶剂为甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯中的一种或几种，优选为四氢呋喃。按质量体积比，5-溴-2,4-二氯嘧啶②：溶剂＝1:(3-10)，优选为1:(3-5)；
所述的步骤(1)中，反应时间为4～10小时，优选为5～8小时；反应温度为0～50℃，优选为20～40℃。
所述的步骤(2)中，采用催化剂催化反应，催化剂为金属钯，常见的有Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2，优选为Pd(OAc)2；
所述的步骤(2)中，按摩尔比，4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶③：金属钯＝1：(0.01～0.10)，优选为1：(0.03-0.05)；
所述的步骤(2)中，4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶与丙酮酸进行偶联反应，还需要加入DABCO，按摩尔比，4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶③：丙酮酸：DABCO＝1：(2～5)：(2～5)，优选为1：(3-4)：(3-4)；
所述的步骤(2)中，4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶③与丙酮酸的偶联在溶剂体系中进行，采用的溶剂为1,4-二氧六环、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，优选为N,N-二甲基甲酰胺。按质量体积比4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶③：溶剂＝1:(3-10)，优选为1:(4-5)；
所述的步骤(2)中，反应时间为13～18小时，优选为14～16小时；反应温度为80～120℃，优选为100～110℃。
所述的步骤(3)中，酯化反应的体系有，羧酸与醇在酸催化下反应，羧酸与醇在DCC和DMAP条件下酯化，羧酸与氯化亚砜或草酰氯反应生成酰氯再与醇进行酯化反应，优选为羧酸与氯化亚砜反应生成酰氯再与醇进行酯化反应；
所述的步骤(3)中，按摩尔比，2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸④：氯化亚砜或草酰氯：乙醇＝1:(1.1-1.5):(3-10)，优选为1:(1.3-1.5):(5-8)；
所述的步骤(3)中，反应时间为1～6小时，优选为3～5小时；反应温度为0～80℃，优选为20～50℃。
所述的步骤(4)中，2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑤与卤代试剂在碱性条件下反应，采用的碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种的混合物，优选为氢化钠；卤代试剂优选为溴乙腈；
所述的步骤(4)中，按摩尔比，2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑤：卤代试剂：碱＝1:(1.1-1.5):(1.1-1.5)，优选为1:(1.1-1.3):(1.1-1.3)；
所述的步骤(4)中，反应时间为1～5小时，优选为1～3小时；反应温度为0～60℃，优选为20～40℃。
本发明的另一种如下式所示的曲拉西利中间体，为2-氯-7-(1-氰基环己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯，其结构为：
所述2-氯-7-(1-氰基环己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯在2-氯-7-氰甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑥的制备方法上，还包括以下步骤：
步骤(5)：将2-氯-7-氰甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑥与卤代物反应，生成2-氯-7-(1-氰基环己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑦。
所述的步骤(5)中，卤代物选自1,5-二溴戊烷、1,5-二氯戊烷、1,5-二碘戊烷，优选为1,5-二溴戊烷；
所述的步骤(5)中，2-氯-7-氰甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑥与卤代物在碱性条件下反应，常用的碱有，氢氧化钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠，优选为氢化钠；
所述的步骤(5)中，按摩尔比，2-氯-7-氰甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑥：卤代物：碱＝1:(1.1-1.5):(2-5)，优选为1:(1.1-1.3):(3-4)；
所述的步骤(5)中，反应时间为8～15小时，优选为10～13小时；反应温度为90～120℃，优选为100～110℃。
本发明的一种曲拉西利的制备方法，采用上述曲拉西利中间体2-氯-7-氰甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑥和2-氯-7-(1-氰基环己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑦，还包括以下步骤：
步骤(6)：2-氯-7-(1-氰基环己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑦在硼氢化钠和路易斯酸体系下环合生成2’-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪酮[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-6'-酮⑧；
步骤(7)：2’-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪酮[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-6'-酮⑧与5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺发生偶联反应生成曲拉西利①。
所述的步骤(6)中：路易斯酸选自氯化铁、氯化铝、氯化钴、三氟化硼，优选为氯化钴；
所述的步骤(6)中：按摩尔比，2-氯-7-(1-氰基环己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑦：路易斯酸：硼氢化钠＝1:(1-4):(5-12)，优选为1:(2-3):(8-10)；
所述的步骤(6)中：反应时间为6～12小时，优选为8～10小时；反应温度为30～70℃，优选为50～60℃。
所述的步骤(7)中：2’-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪酮[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-6'-酮⑧与5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺的偶联在钯催化下进行，催化剂和配体其实没有固定搭配，但常见的组合有Pd(OAc)2/BINAP，Pd2(dba)3/Xantphos，Pd(dba)2/t-Bu3P，优选为Pd(OAc)2/BINAP；
所述的步骤(7)中：偶联反应中，强碱对于催化循环是至关重要的，常用的碱有Cs2CO3、NaOH、t-BuONa、t-BuOK，优选为t-BuONa；
所述的步骤(7)中：按摩尔比，2’-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪酮[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-6'-酮⑧：5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺：t-BuONa＝1:(1.1-1.5):(1.1-3.0)，优选为1:(1.1-1.3):(1.5-2.0)；
所述的步骤(7)中：偶联在溶剂体系中进行，采用的溶剂选自1,4-二氧六环、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，更优选为1,4-二氧六环。按质量体积比2’-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪酮[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-6'-酮⑧：溶剂＝1:(2-8)，优选为1:(3-5)；
所述的步骤(7)中：反应时间为7～15小时，优选为8～10小时；反应温度为80～110℃，优选为100～110℃。
上述步骤涉及的反应方程式为：
本发明的一种曲拉西利及其中间体的制备方法，其有益效果在于：
本发明提供了一种曲拉西利(Trilaciclib)的制备方法及其关键中间体化合物，曲拉西利经新颖的制备方法合成，其包含以下步骤：5-溴-2,4-二氯嘧啶②为原料，经6步反应合成2’-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪酮[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-6'-酮⑧，再与5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺发生Buchwald-Hartwig偶联反应生成曲拉西利①。本发明的合成路线选用市售的5-溴-2,4-二氯嘧啶作为起始原料，低廉易得，降低了合成成本，且各步反应条件温和，中间体及终产物易纯化保存。且本发明方法采用了新的中间体进行合成研究，具有工业化生产的潜力。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但并不局限于此。
实施例1：4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶③的制备
将25.00g(109.71mmol)5-溴-2,4-二氯嘧啶用50mL四氢呋喃溶解后加入到附有电磁搅拌的单口瓶中，后缓慢滴加11mL(274.28mmol)25％氨水。加毕，室温反应6小时后，停止反应。减压浓缩四氢呋喃，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，减压浓缩得白色固体18.78g，收率82.3％，ESI-MS m/z：209.88[M+H]+。
实施例2：2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸④的制备
将15.00g(71.96mmol)4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶和280mL无水DMF加入到500mL附有温度计、恒压滴液漏斗、电磁搅拌和冷凝管的三颈瓶中，搅拌使其溶解，分批加入24.22g(215.88mmol)DABCO，搅拌20min使其溶解，氩气脱气10min。缓慢滴加15.2mL(215.88mmol)丙酮酸，加毕，氩气脱气10min。加入0.81g(3.60mmol)醋酸钯。温度升至110℃，继续反应15小时。反应结束，减压浓缩DMF，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，减压浓缩，浓盐酸调pH至2-3得黄色固体9.35g，收率65.8％，ESI-MS m/z：198.69[M+H]+。
实施例3：2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑤的制备
将10.00g(50.76mmol)2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸和100mL二氯甲烷溶剂加入到附有电磁搅拌的单口瓶中，分别加入4.5mL(60.99mmol)的氯化亚砜和0.1mL的无水DMF作催化剂。加毕，室温反应3小时后，停止反应。减压浓缩，加入少量二卤甲烷溶液形成混悬液后后滴加到9mL(152.28mmol)无水乙醇中，反应明显放热，于低温冷阱中控制0℃以下。滴毕，室温反应2小时，反应结束，停止反应，蒸除溶剂，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色固体。用20mL二氯甲烷溶解后，加入10mL正己烷析出白色固体，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体12.42g，收率92.7％，ESI-MS m/z：226.01[M+H]+。
实施例4：2-氯-7-氰甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑥的制备
将15.00g(66.67mmol)2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯和150mL无水DMF加入到附有电磁搅拌的单口瓶中，0℃下加入3.47g(86.67mmol)60％氢化钠，5mL(73.33mmol)溴乙腈。加毕，室温反应1小时后，反应结束，停止反应。减压浓缩，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄固体。用25mL二氯甲烷溶解后，加入10mL正己烷析出固体，抽滤，滤饼真空干燥得淡黄色固体16.47g，收率93.6％，ESI-MS m/z：265.02[M+H]+。
实施例5：2-氯-7-(1-氰基环己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑦的制备
将15.00g(56.82mmol)2-氯-7-氰甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯和150mL无水DMF加入到附有电磁搅拌的单口瓶中，分别加入6.82g(170.46mmol)60％的氢化钠，10mL(73.87mmol)1,5-二溴戊烷。加毕，110℃反应13小时后，反应结束，停止反应。减压浓缩，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色固体。乙酸乙酯20mL重结晶得淡黄色固体12.77g，收率67.5％，ESI-MS m/z：356.04[M+Na]+。
实施例6：2’-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪酮[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-6'-酮⑧的制备
将15.00g(45.05mmol)2-氯-7-(1-氰基环己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯、100mL四氢呋喃和50mL的甲醇的混合溶液分别加入到附有电磁搅拌的单口瓶中，0℃下分别加入11.70g(90.10mmol)无水氯化钴，17.04g(450.50mmol)硼氢化钠。加毕，回流反应8小时后，反应结束，停止反应。用1mol/L盐酸调节pH至5，减压浓缩，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色固体。乙酸乙酯15mL重结晶得白色固体8.20g，收率62.8％，ESI-MS m/z：291.15[M+H]+。
实施例7：曲拉西利①的制备
将5.00g(17.20mmol)2’-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪酮[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-6'-酮和100mL1,4-二氧六环加入到附有电磁搅拌的单口瓶中，加入4.30g(22.36mmol)的5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺和3.30g(34.39mmol)的叔丁醇钠，氩气脱气10min，分别加入0.39g(1.72mmol)的醋酸钯和1.07g(1.72mmol)的BINAP。加毕，110℃反应10小时后，停止反应。冷却至室温，将反应液倒入水中析出淡黄色固体。10mL乙酸乙酯打浆，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体5.90g，收率76.8％，mp：>300℃，ESI-MS m/z：447.53[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.85(s,1H),8.15(s,1H),8.08(d,J＝9.1Hz,1H),8.02(s,1H),7.43-7.41(m,1H),7.06(s,1H),3.64(s,2H),3.13(s,4H),2.93-2.88(m,2H),2.47(s,4H),2.23(s,3H),1.88(d,J＝12.8Hz,2H),1.79-1.74(m,3H),1.49-1.42(m,2H),1.39-1.34(m,1H).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ160.34,155.63,154.05,151.41,151.06,138.71,136.80,130.76,113.51,112.42,110.99,108.96,59.40,57.55(2C),55.31(2C),54.80,45.58,31.87(2C),23.96,22.66(2C).
本发明采用了一系列新的中间体⑥、⑦合成了曲拉西利①，本路线选用市售的5-溴-2,4-二氯嘧啶作为起始原料，低廉易得，降低了合成成本，且各步反应条件温和，中间体及终产物易纯化保存。
以上实施例1～7的合成路线为：
实施例8：
一种曲拉西利的制备方法及涉及的关键中间体，包括以下工艺步骤：
(1)5-溴-2,4-二氯嘧啶与氨水，在室温反应6小时，制备4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶③；按摩尔比，5-溴-2,4-二氯嘧啶②：氨水＝1：3；和实施例1相比，本实施例采用的溶剂为乙腈。
(2)将步骤(1)生成的4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶③与丙酮酸、DABCO混合，加热到110℃反应15h，生成2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸④，按摩尔比，4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶③：丙酮酸：DABCO＝1：3：3，本实施例采用的催化剂为Pd2(dba)3。
(3)将步骤(2)生成的2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸④与草酰氯生成酰氯后与乙醇室温反应2h生成2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑤，按摩尔比，2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸④：草酰氯：乙醇＝1：1.2：3，本实施例采用的是草酰氯。
(4)将步骤(3)生成的2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑤与溴乙腈室温反应1小时生成2-氯-7-氰甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑥，按摩尔比，2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑤：溴乙腈：碳酸钾＝1：1.1：1.5，本实施例采用的碱为碳酸钾。
(5)将步骤(4)生成的2-氯-7-氰甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑥与1,5-二氯戊烷，在110℃反应13小时，生成2-氯-7-(1-氰基环己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑦，按摩尔比，2-氯-7-氰甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑥：1,5-二氯戊烷：氢化钠＝1：1.3：3，本实施例采用的溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。
(6)将步骤(5)生成的2-氯-7-(1-氰基环己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑦与硼氢化钠和六水氯化钴，在70℃反应8小时，生成2’-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪酮[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-6'-酮⑧，按摩尔比，2-氯-7-(1-氰基环己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑦：六水氯化钴：硼氢化钠＝1：2：10，本实施例采用的溶剂为四氢呋喃-甲醇。
(7)将步骤(6)生成的2’-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪酮[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-6'-酮⑧与5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺和叔丁醇钾，在110℃反应10h，生成曲拉西利①，本实施例采用的溶剂为甲苯。
实施例9：
一种曲拉西利的制备包括以下工艺步骤：
(1)将5-溴-2,4-二氯嘧啶②与氨水反应制备4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶③；
本实施例中，5-溴-2,4-二氯嘧啶②与氨水的投料摩尔比为1:4；
反应在在溶剂体系中进行，溶剂为乙酸乙酯；
反应时间为5小时，反应温度为40℃。
(2)将步骤(1)生成的4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶③与丙酮酸、DABCO发生偶联反应生成2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸④；
本实施例中，4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶③与丙酮酸、DABCO的投料摩尔比为1：4：4；
反应在在溶剂体系中进行，溶剂为1,4-二氧六环；
反应时间为14小时，反应温度为100℃。
(3)将步骤(2)生成的2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸④与氯化亚砜生成酰氯后与乙醇反应生成2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑤；
本实施例中，2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸④与氯化亚砜和乙醇的投料摩尔比为1：1.5：8；
反应在在溶剂体系中进行，溶剂为二氯甲烷；
反应时间为1小时，反应温度为40℃。
(4)将步骤(3)生成的2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑤与溴乙腈反应生成2-氯-7-氰甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑥；
本实施例中，2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑤与溴乙腈和氢化钠的投料摩尔比为1：1.2：1.3；
反应在在溶剂体系中进行，溶剂为N,N-二甲基乙酰胺；
反应时间为1小时，反应温度为室温。
(5)将步骤(4)生成的2-氯-7-氰甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑥与1,5-二溴戊烷反应生成2-氯-7-(1-氰基环己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑦；
本实施例中，2-氯-7-氰甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑥与1,5-二溴戊烷和氢化钠的投料摩尔比为1：1.3：4；
反应在在溶剂体系中进行，溶剂为N,N-二甲基乙酰胺；
反应时间为10小时，反应温度为110℃。
(6)将步骤(5)生成的2-氯-7-(1-氰基环己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑦与硼氢化钠和六水氯化钴反应生成2’-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪酮[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-6'-酮⑧；
本实施例中，2-氯-7-(1-氰基环己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯⑦与氯化钴和硼氢化钠的投料摩尔比为1：3：10；
反应在在溶剂体系中进行，溶剂为四氢呋喃-甲醇(v/v＝1:1)；
反应时间为9小时，反应温度为60℃。
(7)将步骤(6)生成的2’-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪酮[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-6'-酮⑧与5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺和叔丁醇钠制备曲拉西利①；
本实施例中，2’-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪酮[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-6'-酮⑧与5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺和叔丁醇钠的投料摩尔比为1：1.3：2；
反应在在溶剂体系中进行，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
反应时间为10小时，反应温度为110℃。
上述实施实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所做的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种曲拉西利的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)：2-氯-7-(1-氰基环己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯在硼氢化钠和路易斯酸体系下环合生成2’-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪酮[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-6'-酮；
步骤(2)：2’-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪酮[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-6'-酮与5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺发生偶联反应生成曲拉西利；
2.根据权利要求1所述的一种曲拉西利的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中：路易斯酸选自氯化铁、氯化铝、氯化钴、三氟化硼；按摩尔比，2-氯-7-(1-氰基环己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯：路易斯酸：硼氢化钠＝1:(1-4):(5-12)。
3.根据权利要求1所述的一种曲拉西利的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中：反应时间为6～12小时，反应温度为30～70℃。
4.根据权利要求1所述的一种曲拉西利的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中：2’-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪酮[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-6'-酮与5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺的偶联反应在钯催化下进行，催化剂及配体组合选自Pd(OAc)2/BINAP，Pd2(dba)3/Xantphos，Pd(dba)2/t-Bu3P；偶联反应中还需要加入碱，所述碱选自Cs2CO3、NaOH、t-BuONa、t-BuOK；按摩尔比，2’-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪酮[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-6'-酮：5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺：碱＝1:(1.1-1.5):(1.1-3.0)。
5.根据权利要求1所述的一种曲拉西利的制备方法，其特征在于，所述2-氯-7-(1-氰基环己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：
2-氯-7-氰甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯与卤代物反应，生成2-氯-7-(1-氰基环己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯；
6.根据权利要求5所述的一种曲拉西利的制备方法，其特征在于，所述卤代物选自1,5-二溴戊烷、1,5-二氯戊烷、1,5-二碘戊烷；2-氯-7-氰甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯与卤代物在碱性条件下反应，所述碱选自氢氧化钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠；按摩尔比，2-氯-7-氰甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯：卤代物：碱＝1:(1.1-1.5):(2-5)；反应时间为8～15小时，反应温度为90～120℃。
7.根据权利要求5所述的一种曲拉西利的制备方法，其特征在于，所述的2-氯-7-氰甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤(1)：将5-溴-2,4-二氯嘧啶与氨水混合反应，制备4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶；
步骤(2)：将4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶与丙酮酸进行偶联反应，得到2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸；
步骤(3)：将2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸与乙醇进行酯化反应，得到2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯；
步骤(4)：将2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯与溴乙腈进行反应，得2-氯-7-氰甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯；
8.根据权利要求7所述的一种曲拉西利的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，按摩尔比，5-溴-2,4-二氯嘧啶：氨水＝1：(1～5)；反应时间为4～10小时，反应温度为0～50℃；所述步骤(2)中，催化剂选自Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2；按摩尔比，4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶：催化剂＝1:(0.01～0.10)；4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶与丙酮酸进行偶联反应，还需要加入DABCO，按摩尔比，4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶：丙酮酸：DABCO＝1:(2～5):(2～5)；反应时间为13～18小时，反应温度为80～120℃。
9.根据权利要求7所述的一种曲拉西利的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，羧酸与氯化亚砜或草酰氯反应生成酰氯再与醇进行酯化反应；按摩尔比，2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸：氯化亚砜或草酰氯：乙醇＝1:(1.1-1.5):(3-10)；反应时间为1～6小时，反应温度为0～80℃。
10.根据权利要求7所述的一种曲拉西利的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯与溴乙腈在碱性条件下反应，采用的碱选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺；按摩尔比，2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯：溴乙腈：碱＝1:(1.1-1.5):(1.1-1.5)；反应时间为1～5小时，反应温度为0～60℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410033239.2A CN117903147A (zh) | 2024-01-10 | 2024-01-10 | 一种曲拉西利及其中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410033239.2A CN117903147A (zh) | 2024-01-10 | 2024-01-10 | 一种曲拉西利及其中间体的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117903147A true CN117903147A (zh) | 2024-04-19 |
Family
ID=90683185
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202410033239.2A Pending CN117903147A (zh) | 2024-01-10 | 2024-01-10 | 一种曲拉西利及其中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117903147A (zh) |
-
2024
- 2024-01-10 CN CN202410033239.2A patent/CN117903147A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2018102141A4 (en) | Method for preparing Baricitinib | |
| CN102746294B (zh) | (s,s)-2,8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷的制备方法 | |
| CN107176955A (zh) | 一种巴瑞替尼的制备方法 | |
| JPH0228162A (ja) | 縮合ピリミジン誘導体 | |
| CN111995627B (zh) | 枸橼酸托法替布中间体及其制备方法和应用 | |
| HUE024989T2 (en) | Azaindole derivatives as ABI and SRC protein kinase inhibitors | |
| CN109485638B (zh) | 一种奥希替尼中间体的制备方法 | |
| CN113292569A (zh) | 一种jak抑制剂的制备方法 | |
| CN106831792B (zh) | 一种PARP抑制剂Rucaparib中间体的制备方法 | |
| JPH03204877A (ja) | ピラゾロ［１，５―ａ］ピリミジン誘導体 | |
| CN109608468A (zh) | 一种枸橼酸托法替布杂质及其合成方法和用途 | |
| CN117903147A (zh) | 一种曲拉西利及其中间体的制备方法 | |
| CN114848648B (zh) | C-6位芳基化去氮嘌呤衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| JP7205059B2 (ja) | エボジアミンの製造方法 | |
| CN114163445B (zh) | 拉罗替尼中间体及其制备方法 | |
| CN111732594B (zh) | 一种氟唑帕利的制备方法 | |
| CN109963835A (zh) | 一种新毒素及其中间体的制备方法 | |
| CN114524812A (zh) | 1,4-二氢-1,6-萘啶化合物的晶型制备以及合成方法 | |
| CN101298448B (zh) | 2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2h-吡喃-2-氧基)甲基]苯酚的合成方法 | |
| CN103342707A (zh) | 用于制备阿塞纳平中间体的制备方法 | |
| CN103265428A (zh) | 4-[(3-卤代-4-氧代)丁基]苯甲酸的制备方法 | |
| CN111303162B (zh) | 一种2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸的制备方法 | |
| CN117567466B (zh) | 一种喹唑啉衍生物的制备方法 | |
| CN114736205B (zh) | 化合物Tomivosertib的制备方法 | |
| CN114409674B (zh) | 一种JAK抑制剂Pacritinib的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |