CN104557850A - 一种海鞘碱-743中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种海鞘碱-743中间体的制备方法。具体而言，本发明特别涉及一种如式I所示的用于合成海鞘碱-743的中间体的制备方法。所述方法通过如式X所示的化合物在手性相转移催化剂的作用下经保护基团的转换得到如式V所示的手性中间体，中间体V经酯化反应得到如式IV所示的中间体，然后经过分子内环化反应和脱保护基团得到如式I所示的用于合成海鞘碱-743的中间体。该方法具有反应条件温和，操作简便，合成成本低廉等优点，适于大规模生产。

Description

一种海鞘碱-743中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种海鞘碱-743中间体的制备方法。
背景技术
海鞘碱-743（ET-743）是一种自加勒比海鞘中分离得到的具有很高的抗肿瘤活性的四氢异喹啉类生物碱，其抗肿瘤活性主要是通过自身形成亚胺正离子或类似中间体对DNA进行烷基化修饰来实现的(Chem.Rev.2002,102,1669)。ET-743对乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、黑色素癌、骨肉瘤和前列腺癌等有抑制活性，是一种新颖的能与DNA结合的抗癌药物。海鞘碱-743由西班牙PharmMar公司开发，于2007年在欧盟批准上市作为治疗软组织肉瘤的罕见药，用于治疗传统化疗无效的晚期软组织肉瘤患者。
海鞘碱-743在自然界的含量极低，是从加勒比海背囊动物红树海鞘（Ecteinascidia turbinate）中提取得到的，1吨海鞘中只能分离得到1克海鞘碱-743，天然来源的海鞘碱-743不能满足临床用药需求。
为此，化学家们一直致力于海鞘碱-743的合成研究，西班牙PharmaMar公司报道了源于生物发酵产物番红菌素B的半合成方法（如方案1所示）。该合成方法从番红菌素B（XIV）出发，通过21步的线性步骤，以1.5%的总合成收率制得海鞘碱-743（WO0187895）。由于生物发酵番红菌素B的效率较低，且分离纯化困难，仍不能有效解决海鞘碱-743的供给问题。
方案1.海鞘碱-743半合成方法（PharmaMar）
从长远来看，全合成海鞘碱-743是解决海鞘碱-743药源问题的有效途径，值得关注和重视。迄今对海鞘碱-743的全合成报道来自以下三个课题组：Corey课题组，线性步骤36步，总收率2.04%（J.Am.Chem.Soc.1996,118,9202;Org.Lett.2000,2,993）；Fukuyama课题组，线性步骤50步，总收率0.56%（J.Am.Chem.Soc.2002,124,6552）；Zhu课题组，线性步骤31步，总收率1.70%（J.Am.Chem.Soc.2006,128,87）。
在Corey的全合成方法（J.Am.Chem.Soc.1996,118,9202）中，如式I所示的化合物是合成海鞘碱-743的关键中间体（如方案2所示）。
方案2.海鞘碱-743全合成方法（Corey）
在关键中间体I的合成过程中，以芝麻酚（XVI）为原料，经过8步反应得到中间体XV，中间体XV经过不对称氢化得到手性中间体IVb，中间体IVb经缩醛脱保护和分子内环化反应以及羟基和胺基的脱保护得到关键中间体I。其中，中间体XV的不对称氢化需要使用非常昂贵的手性配体和贵重金属钌，合成成本很高，而且只有如XV所示的甲醇保护的缩醛中间体才能在不对称氢化过程中得到高光学选择性的中间体IVb，其他醇保护的缩醛中间体在不对称氢化过程中只能得到中等光学选择性。因此在合成中间体XV时，必须使用2,2-二甲氧基乙醇，而2,2-二甲氧基乙醇价格昂贵且不易购得，而且沸点较低，使用比较困难，不适于在大规模合成中使用。另外，在合成中间体XV过程中，还需要使用库尔提斯重排（Curtius rearrangement）反应，库尔提斯重排反应中需要用到有爆炸危险的叠氮化合物。综上所述，上述关键中间体I的合成过程不仅成本较高，操作繁琐，而且具有潜在的安全隐患，不适于大规模生产。
发明内容
针对现有如式I所示的海鞘碱-743中间体的合成方法存在的缺点，本发明利用反应条件温和的不对称相转移催化反应取代了成本昂贵的不对称氢化反应，用容易处理且价廉易得的乙醇保护的羟基乙醛（即：2,2-二乙基乙醇）或其他醇保护的羟基乙醛取代了价格昂贵且不易获得和使用的甲醇保护的羟基乙醛（即：2,2-二甲基乙醇），而且在合成过程中避免使用叠氮等高风险试剂，从而提供了一种反应条件温和，操作简便，合成成本低廉，适于大规模生产的用于合成如式I所示的海鞘碱-743中间体的制备方法。
本发明提供了一条合成如式I所示的海鞘碱-743中间体的新方法，
其中，P1为羟基保护基；P2为胺基保护基；R1为羧基保护基，优选C1-10直链或支链烷基；R2和R3为醛基保护基，分别选自C2-6烷基，或R2和R3与所连接的氧原子一起形成5元或6元杂环；优选R2和R3为乙基。
该合成方法包括以下步骤：
1）如式XIII所示的化合物溴化，得到如式X所示的化合物；
2）如式X所示的化合物在手性相转移催化剂XII的作用下与如式XI所示的化合物反应，得到如式IX所示的手性化合物；
3）化合物IX水解，得到如式VIII所示的化合物，优选在酸性条件下水解；
4）化合物VIII经胺基保护得到如式VII所示的化合物；
5）化合物VII水解，得到如式V所示的化合物，优选在碱性条件下水解；
6）如式V所示的化合物与如式VI所示的化合物发生酯化反应，得到如式IV所示的化合物；
7）如式IV所示的化合物经缩醛脱保护和分子内环化，得到如式II所示的化合物，优选脱保护在路易斯酸的作用下进行；优选分子内环化在酸性条件下进行；
8）如式II所示的化合物脱除羟基保护基和胺基保护基，得到如式I所示的化合物，优选脱除羟基保护基和胺基保护基在钯碳催化下氢解脱保护，
其中，手性相转移催化剂XII为Corey-Lygo催化剂，优选为如式XIIa所示的化合物，
其中，化合物XIII可根据文献（J.Am.Chem.Soc.1997,119,12414）制备得到，化合物XI可根据文献（J.Org.Chem.1982,47，2663）制备得到，手性相转移催化剂（XII）可根据文献（J.Am.Chem.Soc.1997,119,12414）制备得到。
在本发明的一个优选的实施方案中，羟基保护基P1为苄基，胺基保护基P2为Cbz，羧基保护基R1为特丁基，醛基保护基R2和R3分别为乙基。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供了如式I所示的化合物的如下合成路线：
具体地说，该方法包括下列步骤：
1）如式XIIIa所示的化合物经溴化反应得到如式Xa所示的化合物；
2）化合物Xa在手性相转移催化剂XIIa的作用下与如式XIa所示的化合物反应，得到如式IXa所示的手性化合物；
3）化合物IXa在酸性条件下水解，得到如式VIIIa所示的化合物；
4）化合物VIIIa的胺基用Cbz保护，得到如式VIIa所示的化合物；
5）化合物VIIa在碱性条件下水解，得到如式Va所示的化合物；
6）化合物Va与2,2-二乙氧基乙醇反应，得到如式Iva所示的化合物；
7）化合物IVa在路易斯酸的作用下脱保护，得到如式IIIa所示的化合物；
8）化合物IIIa在酸性条件下发生分子内环化反应，得到如式IIa所示的化合物；
9）化合物IIa在钯碳催化下氢解脱保护，得到如式I所示的化合物，
其中，XIIa如下式所示：
本发明还提供一种如式IXa所示的化合物，
本发明进一步提供一种如式IXa所示的化合物的制备方法，化合物IXa通过如式Xa所示的化合物在手性相转移催化剂XIIa的作用下与如式XIa所示的化合物的反应制得。
本发明还提供一种如式VIII所示的化合物，
其中，P1为羟基保护基，R1为羧基保护基。
在一个优选的实施方案中，羟基保护基P1为苄基，羧基保护基优选C1-10直链或支链烷基，更优选R1为特丁基。
本发明还提供一种如式V所示的化合物，
其中，P1为羟基保护基；P2为胺基保护基。
在一个优选的实施方案中，羟基保护基P1为苄基，胺基保护基P2为Cbz。
本发明还提供一种如式IV所示的化合物，
其中，P1为羟基保护基；P2为胺基保护基；R2和R3为醛基保护基，分别选自C2-6烷基，或R2和R3与所连接的氧原子一起形成5元或6元杂环。
在一个优选的实施方案中，羟基保护基P1为苄基，胺基保护基P2为Cbz，醛基保护基R2和R3分别为乙基。
可以使用如式IV所示的化合物经较短的路线制备如式I所示的化合物，具体步骤如下：
1）如式IV所示的化合物经缩醛脱保护得到如式III所示的化合物；
2）式III化合物分子内环化得到如式II所示的化合物；
3）式II化合物脱除羟基和胺基保护基得到如式I所示化合物；
其中，P1、P2、R2和R3如式IV中定义。
本发明进一步提供一种如式IV所示的化合物的制备方法，化合物IV通过如式V所示的化合物与如式VI所示的化合物的酯化反应制得，
其中，P1为羟基保护基，优选为苄基；P2为胺基保护基，优选为Cbz；R2和R3为醛基保护基，分别选自C2-6烷基，或R2和R3与所连接的氧原子一起形成5元或6元杂环，R2、R3优选为乙基。
本发明所使用的术语，除有相反的表述外，具有如下的含义：
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至10个碳原子的直链和支链基团，优选包括1至6个碳原子。非限制性实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代。
本发明的胺基保护基是本领域已知的适当的用于胺基保护的基团，参见文献（“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts）中的胺基保护基团，优选地，所述的胺基保护基为Cbz或Boc或苄基。
“羟基保护基”是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，参见文献（“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts）中的羟基保护基团。作为示例，优选地，所述的羟基保护基可以是(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，例如：三乙基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，例如：甲基，叔丁基，烯丙基，苄基，甲氧基甲基，乙氧基乙基，2-四氢吡喃基（THP）等；可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基。
“羧酸保护基”是本领域已知的适当的用于羧酸保护的基团，参见文献（“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts）中的羧酸保护基团，作为示例，优选地，所述的羧酸保护基可以是取代或非取代的C1-10的直链或支链烷基、取代或非取代的C2-10的直链或支链烯基或炔基、取代或非取代的C3-8的环状烷基、取代或非取代的C5-10的芳基或杂芳基、或(C1-8烷基或芳基)3硅烷基。
“醛基保护基”是本领域已知的适当的用于醛基保护的基团，参见文献（“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts）中的醛基保护基团，醛基经不同醇的保护后形成下式结构[RCHOR2(OR3)]，其中，R2和R3分别为饱和的脂族烃基团，包括1至10个碳原子的直链和支链基团，或R2和R3与所连接的氧原子一起形成5元或6元杂环。
缩写表：
缩写 全称
Bn 苄基
Cbz N-苄氧羰基
CbzCl 氯甲酸苄酯
DIEA 二异丙基乙基胺
具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本发明，具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
实施例1：制备化合物Xa
将化合物XIIIa（120g，根据文献J.Am.Chem.Soc.1997,119,12414制得）溶于二氯甲烷（240mL）和甲苯（70mL）中，降温至10度后，滴加三溴化磷（240g），在20度下反应2小时，加水（240mL）淬灭反应，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物Xa(140g，收率95%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.50（m,2H）,7.44-7.36(m,3H),6.71(s,1H),5.96(s,2H),4.95(s,2H),4.54(s,2H),2.20(s,3H)。
实施例2：制备化合物IXa
将化合物XIa（24g，根据文献J.Org.Chem.1982,47,2663制得）溶于甲苯（600mL），加入手性相转移催化剂XIIa（4.9g，根据文献J.Am.Chem.Soc.1997,119,12414制得）,冷却至-20度后，加入氢氧化铯水合物（68.2g）和化合物Xa（29.8g)，在-20度下反应15小时，加入叔丁基甲醚（240mL），有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化后得到化合物IXa(38g,收率75%，95%ee)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.56(m,2H),7.37-7.25(m,2H),6.76-6.74(m,2H),6.46(s,1H),5.87(s,2H),4.71-4.68(d,1H),4.46-4.43(d,1H),4.28-4.24(m,1H),4.13-4.11(m,1H),3.30-3.25(m,1H),3.12-3.06(m,1H),2.09(s,3H),1.42(s,9H)。
实施例3：制备化合物VIIIa
将化合物IXa（57.5g）溶于四氢呋喃（690mL）中，加入0.5M柠檬酸水溶液(265mL)，在20度下反应10小时，加入碳酸氢钠中和反应液，加乙酸乙酯(345mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化后得到化合物VIIIa(38.1g,收率88%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.45(m,2H),7.41-7.32(m,3H),6.56(s,1H),5.92(s,2H),4.78(s,2H),3.64-3.61(m,1H),3.04-2.99(m,1H),2.66-2.60(m,1H),2.19(s,3H),1.42(s,9H)。
实施例4：制备化合物VIIa
将化合物VIIIa（38.1g)溶于二氯甲烷（266mL)中，加入DIEA（15.3g）和CbzCl（18.5g），在20度下反应4小时，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物VIIa(51.1g,收率90%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.42(m,2H),7.37-7.27(m,2H),6.51(s,1H),5.92(s,2H),5.60-5.58(m,1H),5.02(s,2H),4.76(s,2H),4.40-4.35(m,1H),3.02-2.97(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.19(s,3H),1.37(s,9H)。
实施例5：制备化合物Va
将化合物VIIa（51.1g)溶于二氯甲烷（800mL)中，加入三氟乙酸（20mL)，在20度下反应3小时，减压蒸馏除去二氯甲烷和三氟乙酸，加入乙酸乙酯(255mL)，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物Va(45.0g,收率88%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.24(m,11H),6.49(s,1H),5.92-5.91(m,1H),5.74-5.72(d,2H),5.05-4.98(m,1H),4.75-4.48(m,2H),4.14-4.03(m,1H),3.07-2.95(m,1H),2.93-2.90(m,1H),2.20(s,3H)。
实施例6：制备化合物IVa
将化合物Va（45.0g）溶于二氯甲烷（800mL）中，加入2,2-二乙氧基乙醇（26.0g，从阿尔法试剂公司购得），4-二甲氨基吡啶（1.2g）和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（24.2g），在20度下反应5小时，加入水淬灭反应，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化后得到化合物IVa(35.0g,收率83%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.24(m,11H),6.49(s,1H),5.92(s,2H),5.74-5.72(d,1H),5.05(s,2H),4.75-4.73(m,2H),4.59-4.48(m,2H),4.14-4.03(m,1H),3.68-3.60(m,2H),3.54-3.47(m,2H),3.07-3.02(m,1H),2.95-2.10(m,1H),2.17(s,3H),1.27-1.16(m,6H)。
实施例7：制备化合物IIa
将化合物IVa（12.2g)溶于二氯甲烷（110mL）中，加入水（3.8g），降温至10度后，滴加三氟化硼乙醚（30g)，在10度下反应1小时，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物IIIa（10.6g，收率90%）。
将化合物IIIa（10.6g)溶于二氯甲烷（100mL)中，降温到10度后，加入三氟化硼乙醚（49.0g），在10度下反应18小时，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化后得到化合物IIa(5.4g，收率51%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.35(m,10H),6.02-5.97(m,2H),5.51-5.40(d,1H),5.27-5.11(m,2H),4.74-4.66(m,2H),4.45-4.39(m,1H),3.23-3.07(m,1H),2.94-2.90(m,1H),2.17(s,3H)。
实施例8：制备化合物I
将化合物IIa（22.0g）溶于四氢呋喃（200mL）中，加入Pd/C催化剂（2.2g，含水50%），在20度和1大气压的氢气下反应48小时，过滤除去催化剂，滤液浓缩，柱层析纯化后得到化合物I（10.0g，收率84.2%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.86-5.83(d,2H),4.67-4.64(dd,1H),4.38-4.35(d,1H),4.25-4.24(d,1H),4.18-4.17(d,1H),2.93-2.77(m,2H),2.05(s,3H)。
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。

Claims (15)

1.一种如式IV所示的化合物，
其中，P1为羟基保护基，优选为苄基；P2为胺基保护基，优选为Cbz；R2和R3为醛基保护基，分别选自C2-6烷基，或R2和R3与所连接的氧原子一起形成5元或6元杂环；优选R2、R3为乙基。
2.一种如式IV所示的化合物的制备方法，其特征在于，化合物IV通过如式V所示的化合物与如式VI所示的化合物的酯化反应制得，
其中，P1、P2、R2和R3如权利要求1中所定义。
3.一种如式IVa所示的化合物，
4.一种如式IVa所示的化合物的制备方法，其特征在于，如式IVa所示的化合物通过如式Va所示的化合物与如式VIa所示的化合物的酯化反应制得，
5.一种如式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：
1）如式IV所示的化合物经缩醛脱保护得到如式III所示的化合物；
2）式III化合物分子内环化得到如式II所示的化合物；
3）式II化合物脱除羟基和胺基保护基得到如式I所示化合物；
其中，P1、P2、R2和R3如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求5所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，还包括通过如式V所示的化合物与如式VI所示的化合物发生酯化反应后制得如式IV所示的化合物的步骤，
其中，P1、P2、R2和R3如权利要求1中所定义。
7.一种如式V所示的化合物，
其中，P1、P2如权利要求1中所定义。
8.一种如式VIII所示的化合物，
其中，P1为羟基保护基，优选为苄基；R1为羧基保护基，优选为C1-10的直链或支链烷基，更优选特丁基。
9.一种如VIII所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括如式IX所示的化合物水解得到如式VIII所示的化合物的步骤，优选所述水解在酸性条件下进行，
其中，P1、R1如权利要求8中定义。
10.一种如式IXa所示的化合物，
11.一种如式IXa所示的化合物的制备方法，
其特征在于，如式IXa所示的化合物通过如式Xa所示的化合物在手性相转移催化剂的作用下与如式XIa所示的化合物的反应制得。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述手性相转移催化剂为Corey-Lygo催化剂，优选如式XIIa所示的化合物，
13.一种如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，
1）如式XIII所示的化合物溴化，得到如式X所示的化合物；
2）如式X所示的化合物在手性相转移催化剂XII的作用下与如式XI所示的化合物反应，得到如式IX所示的手性化合物；
3）化合物IX水解，得到如式VIII所示的化合物，优选在酸性条件下水解；
4）化合物VIII经胺基保护得到如式VII所示的化合物；
5）化合物VII水解，得到如式V所示的化合物，优选在碱性条件下水解；
6）如式V所示的化合物与如式VI所示的化合物发生酯化反应，得到如式IV所示的化合物；
7）如式IV所示的化合物经缩醛脱保护和分子内环化，得到如式II所示的化合物，优选脱保护在路易斯酸的作用下进行；优选分子内环化在酸性条件下进行；
8）如式II所示的化合物脱除羟基保护基和胺基保护基，得到如式I所示的化合物，优选脱除羟基保护基和胺基保护基在钯碳催化下氢解脱保护，
其中，P1为羟基保护基；P2为胺基保护基；R1为羧基保护基，选自C1-10的直链或支链烷基；R2和R3为醛基保护基，分别选自C2-6烷基，或R2和R3与所连接的氧原子一起形成5元或6元杂环；所述羟基保护基优选为苄基，所述胺基保护基优选为Cbz，R1优选为特丁基，R2、R3优选为乙基。
14.根据权利要求13所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述手性相转移催化剂XII为Corey-Lygo催化剂，优选为如式XIIa所示的化合物，
15.一种如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，
1）如式XIIIa所示的化合物经溴化反应得到如式Xa所示的化合物；
2）化合物Xa在手性相转移催化剂XIIa的作用下与如式XIa所示的化合物反应，得到如式IXa所示的手性化合物；
3）化合物IXa在酸性条件下水解，得到如式VIIIa所示的化合物；
4）化合物VIIIa的胺基用Cbz保护，得到如式VIIa所示的化合物；
5）化合物VIIa在碱性条件下水解，得到如式Va所示的化合物；
6）化合物Va与2,2-二乙氧基乙醇反应，得到如式Iva所示的化合物；
7）化合物IVa在路易斯酸的作用下脱保护，得到如式IIIa所示的化合物；
8）化合物IIIa在酸性条件下发生分子内环化反应，得到如式IIa所示的化合物；
9）化合物IIa在钯碳催化下氢解脱保护，得到如式I所示的化合物，
其中，XIIa如下式所示：6 -->
7 -->
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