JPH11511122A - 化学的方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ６−置換−２−ピリドンの金属塩を化合物Ｌ−ＣＨ₂Ｒ（式中、Ｌは脱離基であり、Ｒは２−フェニルアセテートの残基である）で処理することを含む、２−（６−置換ピリド−２−イルオキシメチル）フェニルアセテートの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−（６−置換ピリド−２−イルオキシメチル）フェニルアセテート の製造方法 本発明は、化学的方法、より詳細には２−（６−置換ピリド−２−イルオキシ メチル）フェニルアセテートの製造方法に関する。これらの化合物は農業用殺菌 薬（fungicides）の製造用中間体として有用である。 幾つかの新規な農業用殺菌薬、すなわち２−［２−（アリール−およびヘテロ アリールオキシメチル）フェニル］−３−メトキシアクリル酸メチルが、それら の多様な製造方法と共に欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ−０２７８５９５号に記載 されている。製造方法のひとつは、２−ハロメチルフェニル酢酸メチルをフェノ ールまたは適切なヒドロキシヘテロ芳香族化合物のアルカリ金属塩で処理し、次 いで酢酸メチル基をメトキシアクリル酸メチル基に変換することにより、２−ア リール−または２−ヘテロアリールオキシメチルフェニル酢酸メチルに変換する ものである。 この方法の欠点は、２−ブロモメチルフェニルアセテートをアルカリ金属水酸 化物の存在下に２−ピリドンで処理することによる化合物（Ｅ）−メチル２−［ ２−（ピリド−２−イルオキシメチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート の製造にそれを用いる際に、実質量の目的外Ｎ−アルキル化物が得られることで ある。 今回、ピリジン環の６−位に置換基を含有させることにより、Ｎ−アルキル化 を実質的に少なくし、またはあらゆる実用的目的にとっては排除すらできること が見出された。 したがって本発明は、６−置換−２−ピリドンの金属塩を化合物Ｌ−ＣＨ₂Ｒ （式中、Ｌは脱離基であり、Ｒは２−フェニルアセテートの残基である）で処理 することを含む、２−（６−置換ピリド−２−イルオキシメチル）フェニルアセ テートの製造方法を提供する。 ピリジルオキシメチルフェニルアセテートの２−ピリジン環の６−位の置換基 は好適な置換基のいずれであってもよく、たとえばハロゲン原子、またはヒドロ キシ、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、フェニル、フェノキシ、ニトロ 、アミノ、アシルアミノ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルもしくは アルキルカルボニルオキシ基、またはこれらに類するものである。好ましくは６ −置換基は、非置換アルキル以外の上記のいずれかである。 ハロゲンは一般にフッ素、塩素または臭素である。 アルキル、ならびにアルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルカルボ ニルオキシのアルキル部分は、たとえば１〜８個、または１〜６個、一般に１〜 ４個の炭素原子を、直鎖または分枝鎖の形で含む。一例はメチル、エチル、ｎ− およびイソプロピル、ｎ−、ｓｅｃ−、イソおよびｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルな らびにｎ−オクチルである。アルキル基は、たとえば１個もしくはそれ以上のハ ロゲン原子で、またはヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシア ルコキシもしくはフェニル基で置換されていてもよい。ハロ置換アルキル基の例 には、ハロＣ_{1 〜4}アルキル、一般にハロメチルおよびハロエチルが含まれ、これ にはトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチ ル、ジクロロメチル、クロロメチルおよびペンタフルオロエチルが含まれる。ハ ロアルコキシの例は、トリフルオロ−およびトリクロロメトキシである。アルコ キシカルボニルおよびアルキルカルボニルオキシの例は、メトキシカルボニルお よびアセトキシである。 アシルアミノには、特にＣ_{1 〜4}アルカノイルアミノ、たとえばホルムアミドお よびアセチルアミノが含まれる。 フェニルおよびフェノキシ基自体が１個もしくはそれ以上の置換基で置換され ていてもよい。好適な置換基には、たとえばハロ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、ハロ（Ｃ_{1 〜4} ）アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、チオ（Ｃ_{1 〜4}）アルコキシ、ハロ（Ｃ_{1 〜4} ）アルロキシ、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしく はジ−（Ｃ_{1 〜4}）アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜4}アルカノイルアミノ、カルボキシ、Ｃ_{1 〜4} アルコキシカルボニルまたはＣ_{1 〜4}アルキルカルボニルオキシが含まれる。 ６−置換ピリジン環は１〜３個の他の置換基を保有してもよく、これらは６− 置換基と同一でも異なってもよい。 好適な他の置換基の例は、６−置換基につき挙げたものである。 ６−置換−２−ピリドンの金属塩はアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩 であってもよく、あるいは他の金属塩、たとえば銀塩であってもよい。通常、そ れはナトリウム塩またはカリウム塩であろう。 化合物Ｌ−ＣＨ₂Ｒの脱離基Ｌは、ピリドンとエーテルを形成するいずれか好 適な脱離基である。その例にはハライド（塩化物、臭化物またはヨウ化物）、Ｃ Ｈ₃ＳＯ₄アニオンおよびスルホニルオキシアニオンが含まれる。臭化物が特に好 適である。基Ｒは、２−フェニルアセテート、一般に２−フェニル酢酸Ｃ_{1 〜4}ア ルキル、通常は２−フェニル酢酸メチルの残基である。 フェニル基は、たとえばハロ（たとえばフルオロまたはクロロ）、Ｃ_{1 〜4}アル キル（たとえばメチル）、ハロＣ_{1 〜2}アルキル（たとえばトリフルオロメチル） 、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ（たとえばメトキシまたはエトキシ）、チオＣ_{1 〜4}アルコキ シ（たとえばチオメトキシ）、またはハロＣ_{1 〜2}アルコキシ（たとえばトリフル オロメトキシ）で置換されていてもよいが、通常は置換されていないであろう。 基Ｒは、一般にフェニル環の２−位でＬ−ＣＨ₂−に結合したフェニル酢酸メチ ルの残基である。 １態様において本発明は、式（Ｉ）（化学構造式については本明細書の末尾の 化学式を参照）の化合物［式中、ＡおよびＤは独立して、ハロ（特にフルオロ、 クロロまたはブロモ）、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜4}アルキル（特にメチルまたはエチル ）、ハロＣ_{1 〜4}アルキル（特にハロメチル、殊にトリフルオロメチル、ジフルオ ロメチル、フルオロメチルまたはトリクロロメチル）、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ（特に メトキシ）、チオＣ_{1 〜4}アルコキシ（特にチオメトキシ）、ハロＣ_{1 〜4}アルコキ シ（特にトリフルオロメトキシ）、フェニル、フェノキシ、ニトロ、アミノ、ア シルアミノ（特にホルムアミドまたはアセチルアミノ）、シアノ、カルボキシ、 Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニル（特にメトキシカルボニル）、およびＣ_{1 〜4}アルキ ルカルボニルオキシ（特にアセトキシ）を含む群から選択され、ｍは０または１ 〜３の整数である］の製造方法であって、式（II）の化合物（式中、Ａ、Ｄおよ びｍは前記に定めたものであり、Ｍは金属原子である）を式（III）の化合物（ 式中、Ｌは脱離基である）で処理することを含む方法を提供する。ｍが２または ３であり、したがってＤが２または３個の置換基を表す場合、これらの置換基は 同一で も異なってもよい。好ましくはＡはＣ_{1 〜4}アルキル以外のものである。 金属原子Ｍは通常はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の原子、または銀 などの金属原子である。一般にそれはナトリウム、カリウムまたは銀であろう。 脱離基Ｌは通常はハライドアニオン、たとえば塩化物、臭化物もしくはヨウ化 物、ＣＨ₃ＳＯ₄アニオンまたはスルホニルオキシアニオンなどである。一般にそ れは臭化物または塩化物であろう。 他の態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、ＡおよびＤは前記に定 めたものであり、ｍは０または１である）の製造方法であって、式（II）の化合 物（式中、Ａ、Ｄおよびｍは前記に定めたものである）を式（III）の化合物（ 式中、Ｌは前記に定めたものである）で処理することを含む方法を提供する。 ｍが１である場合、Ｄはたとえばピリジン環の４−位に結合している。 さらに他の態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、ＡおよびＤは独 立して、ハロ（特にクロロまたはブロモ）、Ｃ_{1 〜4}アルキル（特にメチル）、ハ ロＣ_{1 〜4}アルキル（特にトリフルオロメチル）、およびＣ_{1 〜4}アルコキシ（特に メトキシ）を含む群から選択され、ｍは０または１であり、ｍが１である場合、 Ｄはピリジン環の４−位に結合している］の製造方法であって、式（II）の化合 物（式中、ＡおよびＤは前記に定めたものであり、Ｍは金属原子である）を式（ III）の化合物（式中、Ｌは脱離基である）で処理することを含む方法を提供す る。好ましくはＡはＣ_{1 〜4}アルキル以外のものである。 本発明方法は、６−置換−２−ピリドンを、水酸化ナトリウムまたは炭酸カリ ウムなどの塩基の存在下に好適な溶剤中において、化合物Ｌ−ＣＨ₂Ｒで処理す ることにより実施するのが好都合である。あるいは予め形成した６−置換−２− ピリドンの金属塩を、好適な溶剤中において塩基の存在下または不存下に、化合 物Ｌ−ＣＨ₂Ｒで処理してもよい。好適な溶剤には、芳香族炭化水素系溶剤、た とえばトルエン、キシレンまたはベンゼン、ならびに極性非プロトン性溶剤、た とえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびブタノンが含まれる。６−置換−２ −ピリドンを水で湿潤させたペーストの形で用いる場合、水は好適な混合相手、 たとえばトルエンとの共沸蒸留により除去できる。 ６−置換−２−ピリドンの金属塩は、ピリドンを好適な溶剤（たとえばトルエ ンまたはブタノン）中で、高温（たとえば溶剤の還流温度）において、アルカリ 金属塩基（たとえばアルカリ金属水酸化物または炭酸塩）で処理することによっ て製造するのが好都合である。金属塩の形成は、たとえばクラウンエーテルの使 用によって助成できる。所望によりこの塩を減圧下での溶剤の除去により単離す ることができる。 この金属塩、または上記ピリドンと塩基を、好適な溶剤、たとえばＮ，Ｎ−ジ メチルホルムアミドまたはブタノンに溶解またはスラリー化させ、化合物Ｌ−Ｃ Ｈ₂Ｒ（これも同一または相溶性の溶剤に溶解させてもよい）を段階的に添加す るのが好都合である。反応体を、通常は１０〜１００℃の温度、たとえば周囲温 度（２０℃付近）、または６０〜９０℃、一般に７０〜８０℃の温度で、所望に より反応助剤、たとえばヨウ化ナトリウムもしくは臭化ナトリウム、または相間 移動触媒、たとえばヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下に、一緒に撹拌す る。たとえば反応混合物から定期的に採取した試料のＴＬＣまたはＧＣ分析によ り判断して反応が完了した時点で、混合物を水に注入するか、または混合物に水 を添加し、好適な溶剤、たとえばジエチルエーテルまたはトルエンでそれを抽出 することによって生成物を単離できる。次いで溶剤抽出液を洗浄し、乾燥させ、 減圧下での溶剤の除去により生成物を単離できる。反応溶剤を生成物の単離前に 蒸留により除去するのが有利であるかもしれない。 ６−置換−２−ピリドンの金属塩の形成のための塩基として炭酸カリウムを用 いると、生成物の収率に関して有利であることが認められた。 本発明方法に用いる６−置換−２−ピリドンは、既に市販されているか、また は化学文献に十分に記載されている方法で市販物質から製造できる。１つの有用 な製造方法では、対応する２−クロロピリジンを、ジメチルスルホキシドおよび 水などの好都合な溶剤中で水酸化ナトリウムを用いて加水分解して、２−ピリド ンにする。 Ｌがハロゲン、たとえば臭素または塩素であるフェニルアセテート出発物質Ｌ −ＣＨ₂Ｒは、対応するメチルフェニルアセテート（ＣＨ₃Ｒ）を、たとえばＮ− ブロモスクシンイミドまたは塩化スルフリルを用いて文献記載の方法でハロゲン 化することにより製造できる（たとえばModern Sythetic Reactions,ハーバート ・ ハウス、第２版、Benjamin/Cummings,p.478およびそこに含まれる参考文献、な らびにH.Matsumoto et al.,Chemistry Letters,1978,pp.223-226参照）。Ｌがス ルホニルオキシ基であるフェニルアセテート（Ｌ−ＣＨ₂Ｒ）は、対応するヒド ロキシメチルフェニルアセテート（ＨＯ−ＣＨ₂Ｒ）から、ハロゲン化スルホニ ルを用いて文献記載の方法で製造できる。ベンジルアルコールを塩基の存在下に ハロゲン化スルホニルで処理すると、スルホニルオキシ誘導体を経てハロゲン化 ベンジルになる場合があり、これはＬがハロゲンである化合物Ｌ−ＣＨ₂Ｒを得 るための別法となる。 あるいは、３−イソクロマノン類をメタノール中でＨＬを用いて、Ｌがハロゲ ン原子（たとえば臭素）であるフェニルアセテートＬ−ＣＨ₂Ｒに変換すること ができる。この変換は、イソクロマノンを非アルコール溶剤中においてＨＬで処 理し、得られたフェニル酢酸を次いで標準法によりエステル化する場合、２工程 で行うこともできる（たとえばＩ マツモトおよびＪ ヨシザワ、特開昭５４− １３８５３６号、１９７９年１０月２７日、Chem.Abs.,1980,92,180829h；なら びにG M F Lim,Y G PerronおよびR D Droghini,Res.Discl.,1979,188,672,Chem. Abs.,1980,92,128526t参照）。 本発明方法の生成物は、たとえば欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ−０２７８５９ ８号に記載される農業用殺菌薬の製造に用いる有用な中間体である。これらの中 間体からホルミル化およびメチル化によりこれらの殺菌薬を製造する方法は、そ こに十分に記載されている。 本発明方法により製造される６−置換ピリド−２−イルオキシフェニルアセテ ート（Ｉ）の例を表１に示す。 これらのフェニルアセテート（Ｉ）を、ホルミル化およびメチル化により表２ に示す農業用殺菌薬（ＩＶ）に変換した。 ⁺ β−メトキシプロペノエート基上のオレフィン性プロトン由来の一重線の 化学シフト（テトラメチルシランからのｐｐｍ） 本発明には表１の化合物１〜６も包含される。 下記の実施例により本発明を説明する。別途明記しない限り、溶液の乾燥には 硫酸マグネシウムを用い、溶液は減圧下で濃縮され、水感受性試薬を用いる反応 は窒素雰囲気下で実施され、溶剤を使用前に適宜乾燥させた。クロマトグラフィ ーは固定相としてのシリカゲルのカラム上て実施され、ＮＭＲスベクトルはＣＤ Ｃｌ₃溶液を用いて記録された。全体において下記の略号を用いる。 ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ｓ＝一重線 ｍｐ＝融点 ｄ＝二重線 ＮＭＲ＝核磁気共鳴 ｍ＝多重線 ｐｐｍ＝百万分率 実施例１ この実施例には２−（６−クロロピリド−２−イルオキシメチル）フェニル酢 酸メチル（表１の化合物Ｎｏ．１）の製造、および対応する３−メトキシアクリ レート（欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ−０２７８５９５号の表１の化合物Ｎｏ． ２４４）への変換を示す。 ２−ヒドロキシ−６−クロロピリジン（０．８４ｇ，６．５ｍｍｏｌ）、水酸 化ナトリウム（０．２７５ｇ，６．９ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（１ 滴）の、乾燥トルエン（１５ｍｌ）中における混合物を、１．５時間還流撹拌し た。トルエンを減圧下て除去し、白色の残留塩を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解 した。乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−ブロモメチルフェニル酢酸メチル（１． ５ｇ，６．２ｍｍｏｌ）をヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ）と共に滴加した。混合 物を室温で２時間撹拌し、水に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。このエー テル抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、真空中でエーテルを除去すると黄色の油が 残留し、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチ ルで溶離）により精製して、２−（６−クロロピリド−２−イルオキシメチル） フェニル酢酸メチル（１．１１ｇ，６１％）（表１の化合物Ｎｏ．１）を淡黄色 の油として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ(270ＭＨz)δ:3.67(3Ｈ,s),3.82(2Ｈ,s),5.39(2Ｈ,s)6.65(1Ｈ,d),6. 90(1Ｈ,d),7.25-7.55(5Ｈ.m)ppm. ナトリウムメトキシド（０．３９ｇ，６．９ｍｍｏｌ）およびギ酸メチル（１ ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）を、２−（６−クロロピリド−２−イルオキシメチル）フ ェニル酢酸メチル（１．０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の、乾燥トルエン（１５ｍｌ） 中における溶液に、撹拌下で窒素雰囲気下に室温で少量ずつ添加した。室温で３ 時間後に、混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を水 で洗浄し、乾燥させ、酢酸エチルを除去して、（Ｅ）−メチル２−［２−（６− クロロピリド−２−イルオキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシアクリレー ト（１．０４ｇ，９５％）を褐色のカムとして得た。これをさらに精製せずに最 終工程に用いた。¹ Ｈ ＮＭＲ(270ＭＨz)δ.3.75(3Ｈ,s),5.29(2Ｈ,s),6.65(1Ｈ,d),6.90(1Ｈ,d),7 .15-7.60(6Ｈ,m),11.98(1Ｈ,d)ppm. 硫酸ジメチル（０．４ｍｌ，４．２ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−メチル２−［２− （６−クロロピリド−２−イルオキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシアク リレート（１．０４ｇ，２．９ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（０．７８ｇ ，５．６ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中における混合物に滴加した。 室温で３時間撹拌したのち、混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸 エチル抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると油が得られ、これをカラムク ロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離）により精製し て、（Ｅ）−メチル２−［２−（６−クロロピリド−２−イルオキシメチル）フ ェニル］−３−メトキシアクリレート（欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ−０２７８ ５９５号の表１の化合物Ｎｏ．２４４）（０．７２ｇ，７４％）をクリーム色固 体として得た。融点９１〜９２℃。¹ Ｈ ＮＭＲ(270ＭＨz)δ:3.69(3Ｈ,s),3.83(3Ｈ,s),5.26(2Ｈ,s),6.63(1Ｈ,d),6 .90(1Ｈ,s),7.15-7.55(5Ｈ,m),7.56(1Ｈ,s)ppm. 実施例２ この実施例には２−（４−トリフルオロメチル−６−メチルピリド−２−イル オキシメチル）フェニル酢酸メチル（表１の化合物Ｎｏ．３）の製造、および対 応する３−メトキシアクリレートへの変換を示す。 ２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−６−メチルピリジン（１．５ｇ， ８．５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．３６ｇ，９．０ｍｍｏｌ）および１ ５−クラウン−５（１滴）の、乾燥トルエン（２０ｍｌ）中における混合物を、 １．５時間還流撹拌した。トルエンを減圧下で除去し、白色の残留塩を乾燥ＤＭ Ｆ（１０ｍｌ）に溶解した。乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−フロモメチルフェ ニル酢酸メチル（２．０ｇ，８．２ｍｍｏｌ）をヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ） と共に滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、水に注入し、ジエチルエーテル で抽出した。このエーテル抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、真空中でエーテルを 除去すると油が残留し、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中 １０％酢酸エチルで溶離）により精製して、２−（４−トリフルオロメチル−６ −メチルピリド−２−イルオキシメチル）フェニル酢酸メチル（０．５６ｇ，２ ０％）（表１の化合物Ｎｏ．３）を黄色の油として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ)δ:2.52(3Ｈ,s),3.68(3Ｈ,s),3.83(2Ｈ,s),5.43(2Ｈ, s),6.76(1Ｈ,s),6.92(1Ｈ,s),7.25-7.50(4Ｈ,m)ppm. ナトリウムメトキシド（０．１８ｇ，３．２ｍｍｏｌ）およびギ酸メチル（０ ．５ｍｌ，８ｍｍｏｌ）を、２−（４−トリフルオロメチル−６−メチルピリド −２−イルオキシメチル）フェニル酢酸メチル（０．５３ｇ，１．５ｍｍｏｌ） の、乾燥トルエン（５ｍｌ）中における溶液に、撹拌下で窒素雰囲気下に室温で 少量ずつ添加した。室温で３時間後に、混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出 した。酢酸エチル抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、酢酸エチルを除去して、（Ｅ ）−メチル２−［２−（４−トリフルオロメチル−６−メチルピリド−２−イル オキンメチル）フェニル］−３−ヒドロキシアクリレート（０．５４ｇ，９９％ ）を黄色のカムとして得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。¹ Ｈ ＮＭＲ(270ＭＨz)δ:2.50(3Ｈ,s),3.72(3Ｈ,s),5.33(2Ｈ,s),6.75(1Ｈ,s),6 .92(1Ｈ,s),7.15-7.55(5Ｈ,m),11.95(1Ｈ,d)ppm. 硫酸ジメチル（０．２２ｍｌ，２．３ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−メチル２−［２ −（４−トリフルオロメチル−６−メチルピリド−２−イルオキシメチル）フェ ニル］−３−ヒドロキシアクリレート（０．５４ｇ，１．５ｍｍｏｌ）および無 水炭酸カリウム（０．３７ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中 における混合物に滴加した。室温で３時間撹拌したのち、混合物を水に注入し、 酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると 粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１５ ％酢酸エチルで溶離）により精製して、（Ｅ）−メチル２−［２−（４−トリフ ルオロメチル−６−メチルピリド−２−イルオキシメチル）フェニル］−３−メ トキシアクリレート（０．４２ｇ，７５％）をクリーム色固体として得た。融点 １０６〜１０７℃。¹ Ｈ ＮＭＲ(270ＭＨz)δ:2.50(3Ｈ.s),3.68(3Ｈ,s),3.81(3Ｈ,s),5.30(2Ｈ,s),6 .74(1Ｈ,s),6.90(1Ｈ,s),7.15-7.55(4Ｈ,m),7.57(1Ｈ,s)ppm. 実施例３ この実施例には２−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イルオキシメチル ）フェニル酢酸メチル（表１の化合物Ｎｏ．５）の製造、および対応する３−メ トキシアクリレート（欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ−０２７８５９５号の表１の 化合物Ｎｏ．１７７）への変換を示す。 ２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジン（２．０ｇ，１２．３ｍｍ ｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．５２ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）および１５−クラ ウン−５（１滴）の、乾燥トルエン（２５ｍｌ）中における混合物を、２時間還 流撹拌した。トルエンを減圧下で除去し、白色の残留塩を乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ ）に溶解した。乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の２−クロロメチルフェニル酢酸メチ ル（２．４４ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）をヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ）と共に滴 加した。混合物を７５℃で２時間撹拌し、水に注入し、ジエチルエーテルで抽出 した。このエーテル抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、真空中でエーテルを除去す ると油が残留し、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％ 酢酸エチルで溶離）により精製して、２−（６−トリフルオロメチルピリド−２ −イルオキシメチル）フェニル酢酸メチル（３.３ｇ，８３％）（表１の化合物 Ｎｏ．５）を黄色の油として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ(270ＭＨz)δ:3.68(3Ｈ,s),3.84(2Ｈ,s),5.46(2Ｈ,s),6.89(1Ｈ,d),7 .20-7.70(6Ｈ,m)ppm. ナトリウムメトキシド（０．７２５ｇ，１３ｍｍｏｌ）およびギ酸メチル（０ ．８ｍｌ，１３ｍｍｏｌ）を、２−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イル オキシメチル）フェニル酢酸メチル（２．０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）の、乾燥トル エン（１５ｍｌ）中における溶液に、撹拌下で窒素雰囲気下に室温で少量ずつ添 加した。室温で６時間後に、混合物を水に注入し、ジエチルエーテルで抽出した 。このエーテル抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、エーテルを除去して、（Ｅ）− メチル２−［２−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イルオキシメチル）フ ェニル］−３−ヒドロキシアクリレート（２．０１ｇ，９５％）を黄色のカムと して得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。¹ Ｈ ＮＭＲ(270ＭＨz)δ:3.75(3Ｈ,s),5.34(2Ｈ,s),6.90(1Ｈ,d),7.15-7.75(7Ｈ ,m),11.95(1Ｈ,d)ppm. 硫酸シメチル（０．６５ｍｌ，６．９ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−メチル２−［２ −（６−トリフルオロメチルピリド−２−イルオキシメチル）フェニル］−３− ヒドロキシアクリレート（２．１２ｇ，６ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（ １．２ｇ，８．７ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中における混合物に滴 加した。室温で６時間撹拌したのち、混合物を水に注入し、ジエチルエーテルで 抽出した。このエーテル抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物が 得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％酢酸エチ ルで溶離）により精製して、（Ｅ）−メチル２−［２−（６−トリフルオロメチ ルピリド−２−イルオキシメチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート（欧 州特許出願公開第ＥＰ−Ａ−０２７８５９５号の表１の化合物Ｎｏ．１７７）（ １．０１ｇ，４６％）をクリーム色固体として得た。融点７３〜７４℃。¹ Ｈ ＮＭＲ(270ＭＨz)δ:3.68(3Ｈ,s),3.82(3Ｈ,s),5.34(2Ｈ,s),6.87(1Ｈ,d),7 .15-7.70(6Ｈ,m),7.55(1Ｈ,s)ppm. 実施例４ この実施例には２−（６−ブロモピリド−２−イルオキシメチル）フェニル酢 酸メチル（表１の化合物Ｎｏ．２）の製造、および対応する３−メトキシアクリ レート（欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ−０２７８５９５号の表１の化合物Ｎｏ． １７６）への変換を示す。 ２−ヒドロキシ−６−ブロモピリジン（１．３ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、水酸化 ナトリウム（０．３６ｇ，９．０ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（１滴） の、乾燥トルエン（２０ｍｌ）中における混合物を、１．５時間還流撹拌した。 トルエンを減圧下で除去し、白色の残留塩を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した 。乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−クロロメチルフェニル酢酸メチル（１．０ｇ ，５ｍｍｏｌ）をヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ）と共に滴加した。混合物を８０ ℃で２時間撹拌し、水に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。このエーテル抽 出液を水で洗浄し、乾燥させ、真空中でエーテルを除去するとオレンジ色の油が 残留し、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチ ルで溶離）により精製して、２−（６−ブロモピリド−２−イルオキシメチル） フェニル酢酸メチル（０．８６ｇ，５１％）（表１の化合物Ｎｏ．２）をオレン ジ色の油として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ(270ＭＨz)δ:3.68(3Ｈ,s),3.73(2Ｈ,s),5.38(2Ｈ,s),6.68(1Ｈ,d),7 .06(1Ｈ,d),7.25-7.50(5Ｈ,m)ppm. ナトリウムメトキシド（０．３４ｇ，６．０ｍｍｏｌ）およびギ酸メチル（１ ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）を、２−（６−ブロモピリド−２−イルオキシメチル）フ ェニル酢酸メチル（０．８ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の、乾燥トルエン（１０ｍｌ） 中における溶液に、撹拌下で窒素雰囲気下に室温で少量ずつ添加した。室温で８ 時間後に、混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を水 で洗浄し、乾燥させ、酢酸エチルを除去して、（Ｅ）−メチル２−［２−（６− ブロモピリド−２−イルオキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシアクリレー ト（０．８２ｇ，８０％）を褐色のガムとして得た。これをさらに精製せずに最 終工程に用いた。¹ Ｈ ＮＭＲ(270ＭＨz)δ:3.74(3Ｈ,s),5.28(2Ｈ,s),6.66(1Ｈ,d),7.06(1Ｈ,d),7 .15-7.55(6Ｈ,m),11.95(1Ｈ,d)ppm. 硫酸ジメチル（０．５ｍｌ，５．３ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−メチル２−［２− （６−ブロモピリド−２−イルオキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシアク リレート（０．８２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（０．７５ｇ ，５．４ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中における混合物に滴加した。 室温で３時間撹拌したのち、混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸 エチル抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると油が得られ、これをカラムク ロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離）により精製し て、（Ｅ）−メチル２−［２−（６−ブロモピリド−２−イルオキシメチル）フ ェニル］−３−メトキシアクリレート（欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ−０２７８ ５９５号の表１の化合物Ｎｏ．１７６）（０．６７ｇ，９８％）をオレンジ色固 体として得た。融点６４〜６５℃。¹ Ｈ ＮＭＲ(270ＭＨz)δ:3.69(3Ｈ,s),3.84(3Ｈ,s),5.26(2Ｈ,s),6.66(1Ｈ,d),7 .05(1Ｈ,d),7.15-7.55(5Ｈ,m),7.56(1Ｈ,s)ppm. 実施例５ この実施例には実施例３で用いた２−クロロメチルフェニル酢酸メチルの製造 を示す。 塩化水素ガスをメタノール（３０ｍｌ）中における３−イソクロマノン(２． ０g,13.5ｍｍｏｌ)の溶液に室温で0.5時間吹き込み、反応物をさらに２時間攪拌 した。メタノールを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、乾燥させ た。溶剤を除去すると２−クロロメチルフェニル酢酸メチル（２．６２ｇ，９８ ％）が油として得られ、これをさらに精製せずに用いた。¹ Ｈ ＮＭＲ(270ＭＨz)δ:3.70(3Ｈ,s),3.81(2Ｈ,s),4.68(2Ｈ,s),7.22-7.40(4Ｈ ,m)ppm. 実施例６ この実施例には２−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イルオキシメチル ）フェニル酢酸メチル（表１の化合物Ｎｏ．５）を、２−ヒドロキシ−６−トリ フルオロメチルピリジンおよび２−クロロメチルフェニル酢酸メチルから炭酸カ リ ウムの存在下で製造することを示す。 水で湿潤させた２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンのペースト （濃度７１．８％、１６．７ｇ，０．０７３ｍｏｌ）およびトルエン（９０ｇ） を、蒸留ヘッドおよび撹拌機を備えた５００ｍｌのフラスコに装入し、加熱して 、水を共沸蒸留により除去した。ヘッド温度が１１０℃に達し、約３／４のトル エンが除去されるまで加熱を続けた。残留するスラリーを周囲温度に冷却し、Ｄ ＭＦ（４０ｇ）および炭酸カリウム（１５．５ｇ）を添加した。反応混合物を６ ０〜７０℃に加熱した。ＤＭＦ（４０ｇ）に溶解した２−クロロメチルフェニル 酢酸メチル（濃度８０．３％、１７．４ｇ，０．０７ｍｏｌ）を３時間かけてフ ラスコに滴加し、その間、温度を７０℃に維持した。次いで反応混合物を８０℃ に加熱し、１時間保持したのち周囲温度に冷却した。水（２００ｍｌ）を添加し 、１５分間撹拌を続けた。トルエン（６１ｇ）を添加し、水層とトルエン層を分 離した。水層をトルエン（６１ｇ）で２回抽出した。トルエン層を合わせて水で 洗浄した（１００ｍｌで２回）。最高温度６０℃までの真空蒸留（４０ｍｍＨｇ ）によりトルエンを除去した。すべてのトルエンが除去される前に蒸留を停止す ると、濃度４８．８％の表題生成物約４０ｇ（収率８６％）が残渣した。 実施例７ この実施例には２−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イルオキシメチル ）フェニル酢酸メチル（表１の化合物Ｎｏ．５）を、２−ヒドロキシ−６−トリ フルオロメチルピリジンのカリウム塩および２−クロロメチルフェニル酢酸メチ ルから水の存在下で製造することを示す。 水で湿潤させた２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンのペースト （濃度６０．２５％、８３ｇ，０．０３０７ｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．０ｇ ）およびＤＭＦ（２５ｍｌ）を、撹拌機付きの２５０ｍｌのフラスコに装入し、 ７０℃に加熱した。ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した２−クロロメチルフェニル酢 酸メチル（濃度８５．０％、６．８ｇ，０．０２９２ｍｏｌ）を５０分間かけて 一部滴加し、反応混合物を一夜放冷した。反応混合物を再度７０℃に加熱し、残 りのフェニルアセテート／ＤＭＦ溶液を１ 1/4時間かけて装入した。次いで反応 混合物を８０℃に加熱し、１時間撹拌したのち、試料をガスクロマトグラフィー で 反応の完了につき調べた。反応混合物を冷却し、水（５０ｍｌ）を添加したのち トルエン（３３ｍｌ）を添加し、１５分間撹拌を続けた。次いで水層とトルエン 層を分離した。水層をトルエンで抽出した（３３ｍｌで２回）。抽出液をトルエ ン層と合わせて水で洗浄し（５０ｍｌで２回）、大部分のトルエンを真空蒸留に より除去して、濃度６０．１３％の表題生成物１２．４ｇ（収率７８．６％）を 得た。 実施例８ この実施例には２−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イルオキシメチル ）フェニル酢酸メチル（表１の化合物Ｎｏ．５）の製造をさらに示す。 トルエン（１３０ｋｇ）および水で湿潤させた２−ヒドロキシ−６−トリフル オロメチルピリジンのペースト（濃度１００％、１７．３ｋｇ）を２５０１の反 応器に装入した。水を共沸蒸留により除去した。合計９９．５ｋｇの留出物が除 去された。このスラリーを３０℃に冷却し、ＤＭＦ（５８ｋｇ）を添加した。こ の溶液を７５０ｌの反応器に移したのち、ＤＭＦ（１０ｋｇ）でライン洗浄した 。炭酸カリウム（２２．５ｋｇ）を反応器に装入し、混合物を６０℃に加熱した 。２−クロロメチルフェニル酢酸メチル（濃度１００％、２０．２ｋｇ）をＤＭ Ｆ（５８ｋｇ）と共に２５０ｌの反応器に装入し、反応混合物中へ６０〜７０℃ で４時間かけて移した。この反応混合物を８０℃に加熱し、２時間保持し、次い で３０℃に冷却した。トルエン（９２ｋｇ）および水（２８９ｋｇ）を反応器に 添加し、層を分離した。水層をトルエンで２回抽出し（９２ｋｇで２回）、抽出 液を合わせた。これらの抽出液を水で洗浄した（１４４ｋｇで２回）。大部分の トルエンを真空蒸留により除去すると、生成物（２−（６−トリフルオロメチル ピリド−２−イルオキシメチル）フェニル酢酸メチル）のトルエン溶液が残留し た。濃度５１．７％、６１ｋｇ、収率９５．３％。 実施例９ この実施例には２−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イルオキシメチル ）フェニル酢酸メチル（表１の化合物Ｎｏ．５）の製造をさらに示す。 水で湿潤させた２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンのペースト （濃度６０．２％、４．９９ｇ，０．０１８ｍｏｌ）およびトルエン（２２．５ ｇ）を２５０ｍｌの丸底フラスコに装入し、蒸留ヘッド温度１１０℃になるまで 水を共沸蒸留により除去した（１９ｇのトルエン／水を採集）。混合物を室温に まで放冷し、トルエン（１０ｇ）を添加したのち、炭酸カリウム（３．９１ｇ， ０．０２８ｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．３３ｇ，８． ８５×１０^-4ｍｏｌ）を添加した。さらにトルエン（２０ｇ）を添加すると流動 性混合物が得られ、次いでトルエン（１０ｇ）中の２−クロロメチルフェニル酢 酸メチル（濃度８７.１５％、４.０２ｇ，０．０１８ｍｏｌ）を８０℃で３．５ 時間かけて滴加し、次いでこの温度に１時間保持した。この溶液を室温に冷却し 、水（２５ｍｌ）を添加した。２分間撹拌を続け、そして水を分離した。トルエ ンを水（１０ｍｌ）で再度洗浄した。トルエンと水を共沸蒸留（浴温６５℃；蒸 留ヘッド温度４７℃；８５ｍｍＨｇ）により除去して、トルエン中の表題生成物 の溶液を得た。濃度２４．０２％、１８．９９ｇ（ＧＣによる収率７９．３％） 。 実施例１０ この実施例には２−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イルオキシメチル ）フェニル酢酸メチル（表１の化合物Ｎｏ．５）の製造をさらに示す。 水で湿潤させた２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンのペースト （濃度７１．８％、４．１７ｇ，０．０１８ｍｏｌ）およびトルエン（２２．５ ｇ）を三つ口丸底フラスコに装入し、すべての水およびトルエンが除去されるま で蒸留した。２−クロロメチルフェニル酢酸メチル（濃度８７．１５％、４．０ ２ｇ，０．０１７５ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．８７ｇ，０．０２８ｍｏｌ） 、ブタノン（２５ｇ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．３３ｇ，８ ．７６×１０^-4ｍｏｌ）を添加し、室温に一夜放置し、次いで６時間加熱還流し た。ブタノンを蒸留により除去し、残留するスラリーを水（２５ｇ）とトルエン （２２．５ｇ）の間で分配した。トルエン層を水で洗浄し、次いで真空下で蒸留 して（浴温６５℃；１００ｍｍＨｇ）、トルエン中の表題生成物の溶液を得た。 濃度３６．１４％、１３．４８ｇ（ＧＣによる収率８５．７％）。 実施例１１ この実施例には２−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イルオキシメチル ）フェニル酢酸メチル（表１の化合物Ｎｏ．５）の製造をさらに示す。 水で湿潤させた２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンのペースト （濃度７１．８％、１６．７ｇ，０．０７３ｍｏｌ）およびトルエン（９０ｇ） を５００ｍｌの丸底フラスコに装入し、蒸留ヘッド温度１００℃になるまで共沸 蒸留を行った（浴温１４５℃；採集したトルエン／水の重量８４ｇ）。混合物を 室温にまで冷却し、ＤＭＦ（４０ｇ）および炭酸カリウム（１５．５ｇ，０．１ １２ｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を撹拌しながら７０〜７５℃に加熱し 、ＤＭＦ（４０ｇ）中における２−クロロメチルフェニル酢酸メチル（濃度８７ ．１５％、１６．０６ｇ，０．０７ｍｏｌ）の溶液を３時間かけて添加した。反 応混合物を８０℃に１時間保持したのち、室温に冷却し、次いで真空下で蒸留し てＤＭＦを除去した（浴温８５℃；５ｍｍＨｇ；３９．３５ｇのＤＭＦを除去） 。トルエン（９０ｇ）および水（１００ｇ）を添加し、２分間撹拌を続けた。水 を分離し、トルエン抽出液を水（４０ｇ）で洗浄した。有機抽出液を蒸留して（ ８５℃；１００ｍｍＨｇ；６０ｇのトルエン／水を採集）、トルエン中の表題生 成物の溶液を得た。濃度３５.１８％、６２.０２ｇ(ＧＣによる収率９７.７％) 。 化学構造式

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年４月１８日 【補正内容】 明細書 化学的方法 本発明は、化学的方法、より詳細には２−（６−置換ピリド−２−イルオキシ メチル）フェニルアセテートの製造方法に関する。これらの化合物は農業用殺菌 薬（fungicides）の製造用中間体として有用である。 幾つかの新規な農業用殺菌薬、すなわち２−［２−（アリール−およびヘテロ アリールオキシメチル）フェニル］−３−メトキシアクリル酸メチルが、それら の多様な製造方法と共に欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ−０２７８５９５号に記載 されている。製造方法のひとつは、２−ハロメチルフェニル酢酸メチルをフェノ ールまたは適切なヒドロキシヘテロ芳香族化合物のアルカリ金属塩で処理し、次 いで酢酸メチル基をメトキシアクリル酸メチル基に変換することにより、２−ア リール−または２−ヘテロアリールオキシメチルフェニル酢酸メチルに変換する ものである。 この方法の欠点は、２−ブロモメチルフェニルアセテートをアルカリ金属水酸 化物の存在下に２−ピリドンで処理することによる化合物メチル２−（ピリド− ２−イルオキシメチル）フェニルアセテートの製造にそれを用いる際に、実質量 の目的外Ｎ−アルキル化物が得られることである。 ピリドンのＮ−およびＯ−アルキル化並びにそれらの形成に影響する因子は、「 Pyridine and Its Derivatives，Part Three」，E Klingsberg編，1962，John W iley & Sons，630-633頁並びに「Pyridine and Its Derivatives，Supplement Pa rt Three」，R A Abramovitch編，John Wiley & Sons，745-749頁に議論されてい る。特に、２−ヒドロキシピリジン中に６−メチル置換基を導入するとＮ−ベン ジル化の量が５０％から１６％へ減少することが注目される。 不運なことに、ベンジル化剤の２位にアセテート基が存在すると、２分子のベ ンジル化剤の相互作用の結果として目的外の二量体物質の形成が生じる可能性が ある。Ｎ−ベンジル化は６−メチル置換基の存在によって減少するが、二量体化 が優勢を占め、目的とするＯ−ベンジル化生成物はほとんど得られない。 今回、ピリジン環の６−位にアルキル以外の置換基を含有させることにより、 Ｎ−アルキル化と二量体化の両方を実質的に少なくし、またあらゆる実用的目的 にとってはＮ−アルキル化を排除すらできることが見出された。 したがって本発明は、式（Ｉ）（本明細書の末尾の化学式を参照）の化合物［ 式中、ＡおよびＤは独立して、ハロ（特にフルオロ、クロロまたはブロモ）、ヒ ドロキシ、Ｃ_{1 〜4}アルキル（特にメチルまたはエチル）、ハロＣ_{1 〜4}アルキル（ 特にハロメチル、殊にトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル またはトリクロロメチル）、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ（特にメトキシ）、チオＣ_{1 〜4}ア ルコキシ（特にチオメトキシ）、ハロＣ_{1 〜4}アルコキシ（特にトリフルオロメト キシ）、フェニル、フェノキシ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ（特にホルムア ミドまたはアセチルアミノ）、シアノ、カルボキシ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニ ル（特にメトキシカルボニル）、およびＣ_{1 〜4}アルキルカルボニルオキシ（特に アセトキシ）を含む群から選択され、ｍは０または１〜３の整数である］の製造 方法であって、式（II）の化合物（式中、Ａ、Ｄおよびｍは前記に定めたもので あり、Ｍは金属原子である）を式（III）の化合物（式中、Ｌは脱離基である） で処理することを含む方法を提供する。ｍが２または３であってＤが２または３ 個の置換基を表す場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい ハロは一般にフッ素、塩素または臭素である。 アルキル、ならびにアルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルカルボ ニルオキシのアルキル部分は、１〜４個の炭素原子を、直鎖または分枝鎖の形で 含む。一例はメチル、エチル、ｎ−およびイソプロピル、ｎ−、ｓｅｃ−、イソ およびｔ−ブチルである。ハロ置換アルキル基の例は、ハロメチルおよびハロエ チルであり、これにはトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル 、トリクロロメチル、ジクロロメチル、クロロメチルおよびペンタフルオロエチ ルが含まれる。ハロアルコキシの例は、トリフルオロ−およびトリクロロメトキ シである。アルコキシカルボニルおよびアルキルカルボニルオキシの例は、メト キシカルボニルおよびアセトキシである。 アシルアミノには、特にＣ_{1 〜4}アルカノイルアミノ、たとえばホルムアミドお よびアセチルアミノが含まれる。 フェニルおよびフェノキシ基自体が１個もしくはそれ以上の置換基で置換され ていてもよい。好適な置換基には、たとえばハロ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、ハロ（Ｃ_{1 〜4} ）アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、チオ（Ｃ_{1 〜4}）アルコキシ、ハロ（Ｃ_{1 〜4} ）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしく はジ−（Ｃ_{1 〜4}）アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜4}アルカノイルアミノ、カルボキシ、Ｃ_{1 〜4} アルコキシカルボニルまたはＣ_{1 〜4}アルキルカルボニルオキシが含まれる。 脱離基Ｌは、ピリドンとエーテルを形成するいずれか好適な脱離基である。そ の例にはハライド（塩化物、臭化物またはヨウ化物）、ＣＨ₃ＳＯ₄アニオンおよ びスルホニルオキシアニオンが含まれる。臭化物が特に好適である。典型的には それは臭化物または塩化物であろう。 金属原子Ｍは通常はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の原子、または銀 などの金属原子である。典型的にはそれはナトリウム、カリウムまたは銀であろ う。 一つの態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、ＡおよびＤは前記に 定めたものであり、ｍは０または１である）の製造方法であって、式（II）の化 合物（式中、Ａ、Ｄおよびｍは前記に定めたものである）を式（III）の化合物 （式中、Ｌは前記に定めたものである）で処理することを含む方法を提供する。 ｍが１である場合、Ｄはたとえばピリジン環の４−位に結合している。 さらに他の態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、ＡおよびＤは独 立して、ハロ（特にクロロまたはブロモ）、Ｃ_{1 〜4}アルキル（特にメチル）、ハ ロＣ_{1 〜4}アルキル（特にトリフルオロメチル）、およびＣ_{1 〜4}アルコキシ（特に メトキシ）を含む群から選択され、ｍは０または１であり、ｍが１である場合、 Ｄはピリジン環の４−位に結合している］の製造方法であって、式（II）の化合 物（式中、ＡおよびＤは前記に定めたものであり、Ｍは金属原子である）を式（ III）の化合物（式中、Ｌは脱離基である）で処理することを含む方法を提供す る。好ましくはＡはＣ_{1 〜4}アルキル以外のものである。 本発明方法は、好適な６−置換−２−ピリドンを、水酸化ナトリウムまたは炭 酸カリウムなどの塩基の存在下に好適な溶剤中において、式（ＩＩＩ）の化合物 で処理することにより実施するのが好都合である。あるいは予め形成した６−置 換−２−ピリドンの金属塩を、好適な溶剤中において塩基の存在下または不存下 に、式（ＩＩＩ）の化合物で処理してもよい。好適な溶剤には、芳香族炭化水素 系溶剤、たとえばトルエン、キシレンまたはベンゼン、ならびに極性非プロトン 性溶剤、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびブタノンが含まれる。６ −置換−２−ピリドンを水で湿潤させたペーストの形で用いる場合、水は好適な 混合相手、たとえばトルエンとの共沸蒸留により除去できる。 ６−置換−２−ピリドンの金属塩は、ピリドンを好適な溶剤（たとえばトルエ ンまたはブタノン）中で、高温（たとえば溶剤の還流温度）において、アルカリ 金属塩基（たとえばアルカリ金属水酸化物または炭酸塩）で処理することによっ て製造するのが好都合である。金属塩の形成は、たとえばクラウンエーテルの使 用によって助成できる。所望によりこの塩を減圧下での溶剤の除去により単離す ることができる。 この金属塩、または上記ピリドンと塩基を、好適な溶剤、たとえばＮ，Ｎ−ジ メチルホルムアミドまたはブタノンに溶解またはスラリー化させ、式（ＩＩＩ） の化合物（これも同一または相溶性の溶剤に溶解させてもよい）を段階的に添加 するのが好都合である。反応体を、通常は１０〜１００℃の温度、たとえば周囲 温度（２０℃付近）、または６０〜９０℃、一般に７０〜８０℃の温度で、所望 により反応助剤、たとえばヨウ化ナトリウムもしくは臭化ナトリウム、または相 間移動触媒、たとえばヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下に、一緒に撹拌 する。たとえば反応混合物から定期的に採取した試料のＴＬＣまたはＧＣ分析に より判断して反応が完了した時点で、混合物を水に注入するか、または混合物に 水を添加し、好適な溶剤、たとえばジエチルエーテルまたはトルエンでそれを抽 出することによって生成物を単離できる。次いで溶剤抽出液を洗浄し、乾燥させ 、減圧下での溶剤の除去により生成物を単離できる。反応溶剤を生成物の単離前 に蒸留により除去するのが有利であるかもしれない。 ６−置換−２−ピリドンの金属塩の形成のための塩基として炭酸カリウムを用 いると、生成物の収率に関して有利であることが認められた。 本発明方法に用いる６−置換−２−ピリドンは、既に市販されているか、また は化学文献に十分に記載されている方法で市販物質から製造できる。１つの有用 な製造方法では、対応する２−クロロピリジンを、ジメチルスルホキシドおよび 水などの好都合な溶剤中で水酸化ナトリウムを用いて加水分解して、２−ピリド ンにする。 Ｌがハロゲン、たとえば臭素または塩素である式（ＩＩＩ）の化合物は、対応 するメチルフェニルアセテートを、たとえばＮ−ブロモスクシンイミドまたは塩 化スルフリルを用いて文献記載の方法でハロゲン化することにより製造できる（ たとえばModern Sythetic Reactions,ハーバート・ハウス、第２版、Benjamin/C ummings,p.478およびそこに含まれる参考文献、ならびにH.Matsumoto et al.,Ch emistry Letters,1978,pp.223-226参照）。Ｌがスルホニルオキシ基である式（ ＩＩＩ）のフェニルアセテートは、対応するヒドロキシメチルフェニルアセテー トから、ハロゲン化スルホニルを用いて文献記載の方法で製造できる。ベンジル アルコールを塩基の存在下にハロゲン化スルホニルで処理すると、スルホニルオ キシ誘導体を経てハロゲン化ベンジルになる場合があり、これはＬがハロゲンで ある式（ＩＩＩ）の化合物を得るための別法となる。 あるいは、３−イソクロマノン類をメタノール中でＨＬを用いて、Ｌがハロゲ ン原子（たとえば臭素）である式（ＩＩＩ）のフェニルアセテートに変換するこ とができる。この変換は、イソクロマノンを非アルコール溶剤中においてＨＬで 処理し、得られたフェニル酢酸を次いで標準法によりエステル化する場合、２工 程で行うこともできる（たとえばＩ マツモトおよびＪ ヨシザワ、特開昭５４ −１３８５３６号、１９７９年１０月２７日、Chem.Abs.,1980,92,180829h；な らびにG M F Lim,Y G PerronおよびR D Droghini,Res.Discl.,1979,188,672,Che m.Abs.,1980,92,128526t参照）。 本発明方法の生成物は、たとえば欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ−０２７８５９ ８号に記載される農業用殺菌薬の製造に用いる有用な中間体である。これらの中 間体からホルミル化およびメチル化によりこれらの殺菌薬を製造する方法は、そ こに十分に記載されている。 本発明方法により製造される式（Ｉ）の化合物の例を表１に示す。 これらのフェニルアセテート（Ｉ）を、ホルミル化およびメチル化により表２ に示す農業用殺菌薬（ＩＶ）に変換した。 ⁺β−メトキシプロペノエート基上のオレフィン性プロトン由来の一重線の 化学シフト（テトラメチルシランからのｐｐｍ） 下記の実施例により本発明を説明する。別途明記しない限り、溶液の乾燥には 硫酸マグネシウムを用い、溶液は減圧下で濃縮され、水感受性試薬を用いる反応 は窒素雰囲気下で実施され、溶剤を使用前に適宜乾燥させた。クロマトグラフィ ーは固定相としてのシリカゲルのカラム上で実施され、ＮＭＲスペクトルはＣＤ Ｃｌ₃溶液を用いて記録された。全体において下記の略号を用いる。 ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ｓ＝一重線 ｍｐ＝融点 ｄ＝二重線 ＮＭＲ＝核磁気共鳴 ｍ＝多重線 ｐｐｍ＝百万分率 実施例１ この実施例には２−（６−クロロピリド−２−イルオキシメチル）フェニル酢 酸メチル（表１の化合物Ｎｏ．１）の製造、および対応する３−メトキシアクリ レート（欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ−０２７８５９５号の表１の化合物Ｎｏ． ２４４）への変換を示す。 ２−ヒドロキシ−６−クロロピリジン（０．８４ｇ，６．５ｍｍｏｌ）、水酸 化ナトリウム（０．２７５ｇ，６．９ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（１ 滴）の、乾燥トルエン（１５ｍｌ）中における混合物を、１．５時間還流撹拌し た。トルエンを減圧下で除去し、白色の残留塩を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解 した。乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−ブロモメチルフェニル酢酸メチル（１． ５ｇ，６．２ｍｍｏｌ）をヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ）と共に滴加した。混合 物を室温で２時間撹拌し、水に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。このエー テル抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、真空中でエーテルを除去すると黄色の油が 残留し、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチ ルで溶離）により精製して、２−（６−クロロピリド−２−イルオキシメチル） フェニル酢酸メチル（１．１１ｇ，６１％）（表１の化合物Ｎｏ．１）を淡黄色 の油として得た。¹H NMR（270 MHz）δ:3.67(3H,s)，3.82(2H,s)，5.39(2H,s)， 6.65(1H,d)，6.90(1H,d)，7.25-7.55(5H,m)ppm ナトリウムメトキシド（０．３９ｇ，６．９ｍｍｏｌ）およびギ酸メチル（１ ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）を、２−（６−クロロピリド−２−イルオキシメチル）フ ェニル酢酸メチル（１．０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の、乾燥トルエン（１５ｍｌ） 中における溶液に、撹拌下で窒素雰囲気下に室温で少量ずつ添加した。室温で３ 時間後に、混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を水 で 洗浄し、乾燥させ、酢酸エチルを除去して、（Ｅ）−メチル２−［２−（６−ク ロロピリド−２−イルオキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシアクリレート （１．０４ｇ，９５％）を褐色のガムとして得た。これをさらに精製せずに最終 工程に用いた。¹H NMR（270 MHz）δ:3.75(3H,s)，5.29(2H,s)，6.65(1H,d),6.9 0(1H,d)，7.15-7.60(6H,m)，11.98(1H,d)ppm 硫酸ジメチル（０．４ｍｌ，４．２ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−メチル２−［２− （６−クロロピリド−２−イルオキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシアク リレート（１．０４ｇ，２．９ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（０．７８ｇ ，５．６ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中における混合物に滴加した。 室温で３時間撹拌したのち、混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸 エチル抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると油が得られ、これをカラムク ロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離）により精製し て、（Ｅ）−メチル２−［２−（６−クロロピリド−２−イルオキシメチル）フ ェニル］−３−メトキシアクリレート（欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ−０２７８ ５９５号の表１の化合物Ｎｏ．２４４）（０．７２ｇ，７４％）をクリーム色固 体として得た。融点９１〜９２℃。¹H NMR（270 MHz）δ:3.69(3H,s)，3.83(3H, s),5.26(2H,s),6.63(1H,d),6.90(1H,s)，7.15-7.55(5H,m)，7.56(1H,s)ppm 実施例２ この実施例には２−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イルオキシメチル ）フェニル酢酸メチル（表１の化合物Ｎｏ．３）の製造、および対応する３−メ トキシアクリレート（欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ−０２７８５９５号の表１の 化合物Ｎｏ．１７７）への変換を示す。 ２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジン（２．０ｇ，１２．３ｍｍ ｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．５２ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）および１５−クラ ウン−５（１滴）の、乾燥トルエン（２５ｍｌ）中における混合物を、２時間還 流撹拌した。トルエンを減圧下で除去し、白色の残留塩を乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ ）に溶解した。乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の２−クロロメチルフェニル酢酸メチ ル （２．４４ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）をヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ）と共に滴加 した。混合物を７５℃で２時間撹拌し、水に注入し、ジエチルエーテルで抽出し た。このエーテル抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、真空中でエーテルを除去する と油が残留し、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢 酸エチルで溶離）により精製して、２−（６−トリフルオロメチルピリド−２− イルオキシメチル）フェニル酢酸メチル(３.３ｇ，８３％)（表１の化合物Ｎｏ ．５）を黄色の油として得た。¹H NMR（270 MHz）δ:3.68(3H,s)，3.84(2H,s),5 .46(2H,s)，6.89(1H,d)，7.20-7.70(6H,m)ppm ナトリウムメトキシド（０．７２５ｇ，１３ｍｍｏｌ）およびギ酸メチル（０ ．８ｍｌ，１３ｍｍｏｌ）を、２−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イル オキシメチル）フェニル酢酸メチル（２．０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）の、乾燥トル エン（１５ｍｌ）中における溶液に、撹拌下で窒素雰囲気下に室温で少量ずつ添 加した。室温で６時間後に、混合物を水に注入し、ジエチルエーテルで抽出した 。このエーテル抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、エーテルを除去して、（Ｅ）− メチル２−［２−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イルオキシメチル）フ ェニル］−３−ヒドロキシアクリレート（２．０１ｇ，９５％）を黄色のガムと して得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。¹H NMR（270 MHz）δ:3. 75(3H,s)，5.34(2H,s)，6.90(1H,d)，7.15-7.75(7H,m)，11.95(1H,d)ppm 硫酸ジメチル（０．６５ｍｌ，６．９ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−メチル２−［２ −（６−トリフルオロメチルピリド−２−イルオキシメチル）フェニル］−３− ヒドロキシアクリレート（２．１２ｇ，６ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（ １．２ｇ，８．７ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中における混合物に滴 加した。室温で６時間撹拌したのち、混合物を水に注入し、ジエチルエーテルで 抽出した。このエーテル抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物が 得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％酢酸エチ ルで溶離）により精製して、（Ｅ）−メチル２−［２−（６−トリフルオロメチ ルピリド−２−イルオキシメチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート（欧 州特許出願公開第ＥＰ−Ａ−０２７８５９５号の表１の化合物Ｎｏ．１７７）（ １．０１ｇ，４６％）をクリーム色固体として得た。融点７３〜７４℃。¹H N MR（270 MHz）δ:3.68(3H,s)，3.82(3H,s)，5.34(2H,s)，6.87(1H,d)，7.15-7.7 0(6H,m)，7.55(1H,s)ppm 実施例３ この実施例には２−（６−ブロモピリド−２−イルオキシメチル）フェニル酢 酸メチル（表１の化合物Ｎｏ．２）の製造、および対応する３−メトキシアクリ レート（欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ−０２７８５９５号の表１の化合物Ｎｏ． １７６）への変換を示す。 ２−ヒドロキシ−６−ブロモピリジン（１．３ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、水酸化 ナトリウム（０．３６ｇ，９．０ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（１滴） の、乾燥トルエン（２０ｍｌ）中における混合物を、１．５時間還流撹拌した。 トルエンを減圧下で除去し、白色の残留塩を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した 。乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−クロロメチルフェニル酢酸メチル（１．０ｇ ，５ｍｍｏｌ）をヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ）と共に滴加した。混合物を８０ ℃で２時間撹拌し、水に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。このエーテル抽 出液を水で洗浄し、乾燥させ、真空中でエーテルを除去するとオレンジ色の油が 残留し、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチ ルで溶離）により精製して、２−（６−ブロモピリド−２−イルオキシメチル） フェニル酢酸メチル（０．８６ｇ，５１％）（表１の化合物Ｎｏ．２）をオレン ジ色の油として得た。¹H NMR（270 MHz）δ:3.68(3H,s)，3.73(2H,s)，5.38(2H, s)，6.68(1H,d)，7.06(1H,d)，7.25-7.50(5H,m)ppm ナトリウムメトキシド（０．３４ｇ，６．０ｍｍｏｌ）およびギ酸メチル（１ ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）を、２−（６−ブロモピリド−２−イルオキシメチル）フ ェニル酢酸メチル（０．８ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の、乾燥トルエン（１０ｍｌ） 中における溶液に、撹拌下で窒素雰囲気下に室温で少量ずつ添加した。室温で８ 時間後に、混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を水 で洗浄し、乾燥させ、酢酸エチルを除去して、（Ｅ）−メチル２−［２−（６− ブロモピリド−２−イルオキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシアクリレー ト（０．８２ｇ，８０％）を褐色のガムとして得た。これをさらに精製せずに最 終 工程に用いた。¹H NMR（270 MHz）δ:3.74(3H,s)，5.28(2H,s)，6.66(1H,d),7.0 6(1H,d)，7.15-7.55(6H,m)，11.95(1H,d)ppm 硫酸ジメチル（０．５ｍｌ，５．３ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−メチル２−［２− （６−ブロモピリド−２−イルオキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシアク リレート（０．８２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（０．７５ｇ ，５．４ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中における混合物に滴加した。 室温で３時間撹拌したのち、混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸 エチル抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると油が得られ、これをカラムク ロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離）により精製し て、（Ｅ）−メチル２−［２−（６−ブロモピリド−２−イルオキシメチル）フ ェニル］−３−メトキシアクリレート（欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ−０２７８ ５９５号の表１の化合物Ｎｏ．１７６）（０．６７ｇ，９８％）をオレンジ色固 体として得た。融点６４〜６５℃。¹H NMR（270 MHz）δ:3.69(3H,s)，3.84(3H, s),5.26(2H,s),6.66(1H,d),7.05(1H,d),7.15-7.55(5H,m),7.56(1H,s)ppm 実施例４ この実施例には実施例２で用いた２−クロロメチルフェニル酢酸メチルの製造 を示す。 塩化水素ガスをメタノール（３０ｍｌ）中における３−イソクロマノン（２． ０ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で０．５時間吹き込み、反応物をさらに ２時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し 、乾燥させた。溶剤を除去すると２−クロロメチルフェニル酢酸メチル（２．６ ２ｇ，９８％）が油として得られ、これをさらに精製せずに用いた。¹ H NMR（270 MHz）δ:3.70(3H,s)，3.81(2H,s)，4.68(2H,s)，7.22-7.40（4H,m ）ppm 実施例５ この実施例には２−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イルオキシメチル ）フェニル酢酸メチル（表１の化合物Ｎｏ．３）を、２−ヒドロキシ−６−トリ フ ルオロメチルピリジンおよび２−クロロメチルフェニル酢酸メチルから炭酸カリ ウムの存在下で製造することを示す。 水で湿潤させた２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンのペースト （濃度７１．８％、１６．７ｇ，０．０７３ｍｏｌ）およびトルエン（９０ｇ） を、蒸留ヘッドおよび撹拌機を備えた５００ｍｌのフラスコに装入し、加熱して 、水を共沸蒸留により除去した。ヘッド温度が１１０℃に達し、約３／４のトル エンが除去されるまで加熱を続けた。残留するスラリーを周囲温度に冷却し、Ｄ ＭＦ（４０ｇ）および炭酸カリウム（１５．５ｇ）を添加した。反応混合物を６ ０〜７０℃に加熱した。ＤＭＦ（４０ｇ）に溶解した２−クロロメチルフェニル 酢酸メチル（濃度８０．３％、１７．４ｇ，０．０７ｍｏｌ）を３時間かけてフ ラスコに滴加し、その間、温度を７０℃に維持した。次いで反応混合物を８０℃ に加熱し、１時間保持したのち周囲温度に冷却した。水（２００ｍｌ）を添加し 、１５分間撹拌を続けた。トルエン（６１ｇ）を添加し、水層とトルエン層を分 離した。水層をトルエン（６１ｇ）で２回抽出した。トルエン層を合わせて水で 洗浄した（１００ｍｌで２回）。最高温度６０℃までの真空蒸留（４０ｍｍＨｇ ）によりトルエンを除去した。すべてのトルエンが除去される前に蒸留を停止す ると、濃度４８．８％の表題生成物約４０ｇ（収率８６％）が残渣した。 実施例６ この実施例には２−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イルオキシメチル ）フェニル酢酸メチル（表１の化合物Ｎｏ．３）を、２−ヒドロキシ−６−トリ フルオロメチルピリジンのカリウム塩および２−クロロメチルフェニル酢酸メチ ルから水の存在下で製造することを示す。 水で湿潤させた２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンのペースト （濃度６０．２５％、８３ｇ，０．０３０７ｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．０ｇ ）およびＤＭＦ（２５ｍｌ）を、撹拌機付きの２５０ｍｌのフラスコに装入し、 ７０℃に加熱した。ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した２−クロロメチルフェニル酢 酸メチル（濃度８５．０％、６．８ｇ，０．０２９２ｍｏｌ）を５０分間かけて 一部滴加し、反応混合物を一夜放冷した。反応混合物を再度７０℃に加熱し、残 りのフェニルアセテート／ＤＭＦ溶液を１ 1/4時間かけて装入した。次いで反応 混 合物を８０℃に加熱し、１時間撹拌したのち、試料をガスクロマトグラフィーで 反応の完了につき調べた。反応混合物を冷却し、水（５０ｍｌ）を添加したのち トルエン（３３ｍｌ）を添加し、１５分間撹拌を続けた。次いで水層とトルエン 層を分離した。水層をトルエンで抽出した（３３ｍｌで２回）。抽出液をトルエ ン層と合わせて水で洗浄し（５０ｍｌで２回）、大部分のトルエンを真空蒸留に より除去して、濃度６０．１３％の表題生成物１２．４ｇ（収率７８．６％）を 得た。 実施例７ この実施例には２−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イルオキシメチル ）フェニル酢酸メチル（表１の化合物Ｎｏ．３）の製造をさらに示す。 トルエン（１３０ｋｇ）および水で湿潤させた２−ヒドロキシ−６−トリフル オロメチルピリジンのペースト（濃度１００％、１７．３ｋｇ）を２５０ｌの反 応器に装入した。水を共沸蒸留により除去した。合計９９．５ｋｇの留出物が除 去された。このスラリーを３０℃に冷却し、ＤＭＦ（５８ｋｇ）を添加した。こ の溶液を７５０ｌの反応器に移したのち、ＤＭＦ（１０ｋｇ）でライン洗浄した 。炭酸カリウム（２２．５ｋｇ）を反応器に装入し、混合物を６０℃に加熱した 。２−クロロメチルフェニル酢酸メチル（濃度１００％、２０．２ｋｇ）をＤＭ Ｆ（５８ｋｇ）と共に２５０ｌの反応器に装入し、反応混合物中へ６０〜７０℃ で４時間かけて移した。この反応混合物を８０℃に加熱し、２時間保持し、次い で３０℃に冷却した。トルエン（９２ｋｇ）および水（２８９ｋｇ）を反応器に 添加し、層を分離した。水層をトルエンで２回抽出し（９２ｋｇで２回）、抽出 液を合わせた。これらの抽出液を水で洗浄した（１４４ｋｇで２回）。大部分の トルエンを真空蒸留により除去すると、生成物（２−（６−トリフルオロメチル ピリド−２−イルオキシメチル）フェニル酢酸メチル）のトルエン溶液が残留し た。濃度５１．７％、６１ｋｇ、収率９５．３％。 実施例８ この実施例には２−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イルオキシメチル ）フェニル酢酸メチル（表１の化合物Ｎｏ．３）の製造をさらに示す。 水で湿潤させた２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンのペースト （濃度６０．２％、４．９９ｇ，０．０１８ｍｏｌ）およびトルエン（２２．５ ｇ）を２５０ｍｌの丸底フラスコに装入し、蒸留ヘッド温度１１０℃になるまで 水を共沸蒸留により除去した（１９ｇのトルエン／水を採集）。混合物を室温に まで放冷し、トルエン（１０ｇ）を添加したのち、炭酸カリウム（３．９１ｇ， ０．０２８ｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．３３ｇ，８． ８５×１０^-4ｍｏｌ）を添加した。さらにトルエン（２０ｇ）を添加すると流動 性混合物が得られ、次いでトルエン（１０ｇ）中の２−クロロメチルフェニル酢 酸メチル（濃度８７.１５％、４.０２ｇ，０．０１８ｍｏｌ）を８０℃で３．５ 時間かけて滴加し、次いでこの温度に１時間保持した。この溶液を室温に冷却し 、水（２５ｍｌ）を添加した。２分間撹拌を続け、そして水を分離した。トルエ ンを水（１０ｍｌ）で再度洗浄した。トルエンと水を共沸蒸留（浴温６５℃；蒸 留ヘッド温度４７℃；８５ｍｍＨｇ）により除去して、トルエン中の表題生成物 の溶液を得た。濃度２４．０２％、１８．９９ｇ（ＧＣによる収率７９．３％） 。 実施例９ この実施例には２−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イルオキシメチル ）フェニル酢酸メチル（表１の化合物Ｎｏ．３）の製造をさらに示す。 水で湿潤させた２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンのペースト （濃度７１．８％、４．１７ｇ，０．０１８ｍｏｌ）およびトルエン（２２．５ ｇ）を三つ口丸底フラスコに装入し、すべての水およびトルエンが除去されるま で蒸留した。２−クロロメチルフェニル酢酸メチル（濃度８７．１５％、４．０ ２ｇ，０．０１７５ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．８７ｇ，０．０２８ｍｏｌ） 、ブタノン（２５ｇ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．３３ｇ，８ ．７６×１０^-4ｍｏｌ）を添加し、室温に一夜放置し、次いで６時間加熱還流し た。ブタノンを蒸留により除去し、残留するスラリーを水（２５ｇ）とトルエン （２２．５ｇ）の間で分配した。トルエン層を水で洗浄し、次いで真空下で蒸留 して（浴温６５℃；１００ｍｍＨｇ）、トルエン中の表題生成物の溶液を得た。 濃度３６．１４％、１３．４８ｇ（ＧＣによる収率８５．７％）。 実施例１０ この実施例には２−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イルオキシメチル ） フェニル酢酸メチル（表１の化合物Ｎｏ．３）の製造をさらに示す。 水で湿潤させた２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンのペースト （濃度７１．８％、１６．７ｇ，０．０７３ｍｏｌ）およびトルエン（９０ｇ） を５００ｍｌの丸底フラスコに装入し、蒸留ヘッド温度１００℃になるまで共沸 蒸留を行った（浴温１４５℃；採集したトルエン／水の重量８４ｇ）。混合物を 室温にまで冷却し、ＤＭＦ（４０ｇ）および炭酸カリウム（１５．５ｇ，０．１ １２ｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を撹拌しながら７０〜７５℃に加熱し 、ＤＭＦ（４０ｇ）中における２−クロロメチルフェニル酢酸メチル（濃度８７ ．１５％、１６．０６ｇ，０．０７ｍｏｌ）の溶液を３時間かけて添加した。反 応混合物を８０℃に１時間保持したのち、室温に冷却し、次いで真空下で蒸留し てＤＭＦを除去した（浴温８５℃；５ｍｍＨｇ；３９．３５ｇのＤＭＦを除去） 。トルエン（９０ｇ）および水（１００ｇ）を添加し、２分間撹拌を続けた。水 を分離し、トルエン抽出液を水（４０ｇ）で洗浄した。有機抽出液を蒸留して（ ８５℃；１００ｍｍＨｇ；６０ｇのトルエン／水を採集）、トルエン中の表題生 成物の溶液を得た。濃度３５.１８％、６２.０２ｇ（ＧＣによる収率９７.７％ ）。 化学構造式 請求の範囲 １．式（Ｉ）の化合物： ［式中、ＡおよびＤは独立して、ハロ、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ_{1 〜4}）アルキル、 Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、チオ（Ｃ_{1 〜4}）アルコキシ、ハロ（Ｃ_{1 〜4}）アルコキシ、フ ェニル、フェノキシ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_{1 〜4} アルコキシカルボニル、およびＣ_{1 〜4}アルキルカルボニルオキシを含む群か ら選択されるか、ＤはＣ_{1 〜4}アルキルであり、ｍは０または１〜３の整数である ］の製造のための方法であって、式（II）の化合物： （式中、Ａ、Ｄおよびｍは前記に定めたものであり、Ｍは金属原子である）を式 （III）の化合物： （式中、Ｌは脱離基である）で処理することを含む方法。 ２．ＡおよびＤが独立して、ハロ、ハロＣ_{1 〜4}アルキルおよびＣ_{1 〜4}アルコキ シを含む群から選択されるか、ＤはＣ_{1 〜4}アルキルであり、ｍは０または１であ り、ｍが１である場合、Ｄはピリジン環の４−位に結合している、請求項１記載 の方 法。 ３．Ｍがアルカリ金属原子である、請求項１または２記載の方法。 ４．Ｌがハライド、ＣＨ₃ＳＯ₄またはスルホニルオキシアニオンである、請求 項１〜３のいずれか１項記載の方法。 ５．式（ＩＩ）の化合物を６０〜９０℃の温度において式（ＩＩＩ）の化合物 で処理する、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。 ６．式（ＩＩ）の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中において式（ＩＩ Ｉ）の化合物で処理する、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。 ７．好適な６−置換−２−ピリジンを炭酸カリウムと共に溶剤中で高温で加熱 し、こうして形成された式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｍはカリウムである）を式 （ＩＩＩ）の化合物で処理することを含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の 方法。 ８．請求項１〜８のいずれか１項記載の方法により製造される請求項に記載さ れた式（Ｉ）の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＢＲ，ＣＮ，ＩＬ，Ｊ Ｐ，ＫＲ，ＵＳ (72)発明者 ジョーンズ，レイモンド・ヴィンセント・ ヘヴォン イギリス国ウエスト・ロシアン イーエイ チ49 ６エイエヌ，リンリスゴー，クラレ ンドン・ロード 26 (72)発明者 スタンデン，マイケル・チャールズ・ヘン リー イギリス国クラックマナンシャー エフケ イ10 ４アールエイ，クラックマナン，チ ェリートン・ドライブ 21 (72)発明者 リッチー，デイヴィッド・ジョン イギリス国ファルカーク エフケイ２ ７ エフエイチ，ニューカーロン・ヴィレッ ジ，ヤードリー・プレイス ５ (72)発明者 フォーレスター，ジュリー イギリス国スターリングシャー エスケイ ５ ４エイチエフ，ラーベト，ベルズダイ ク・ロード 100

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．６−置換−２−ピリドンの金属塩を化合物Ｌ−ＣＨ₂Ｒ（式中、Ｌは脱離 基であり、Ｒは２−フェニルアセテートの残基である）で処理することを含む、 ２−（６−置換ピリド−２−イルオキシメチル）フェニルアセテートの製造方法 。 ２．式（Ｉ）の化合物： ［式中、ＡおよびＤは独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜4}アルキル、ハロＣ_{1 〜4} アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、チオＣ_{1 〜4}アルコキシ、ハロＣ_{1 〜4}アルコキ シ、フェニル、フェノキシ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、シアノ、カルボキ シ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、およびＣ_{1 〜4}アルキルカルボニルオキシを含 む群から選択され、ｍは０または１〜３の整数である］の製造のための請求項１ 記載の方法であって、式（II）の化合物： （式中、Ａ、Ｄおよびｍは前記に定めたものであり、Ｍは金属原子である）を式 （III）の化合物： （式中、Ｌは脱離基である）で処理することを含む方法。 ３．ＡおよびＤが独立して、ハロ、Ｃ_{1 〜4}アルキル、ハロＣ_{1 〜4}アルキルおよ びＣ_{1 〜4}アルコキシを含む群から選択され、ｍは０または１であり、ｍが１であ る場合、Ｄはピリジン環の４−位に結合している、請求項２記載の方法。 ４．Ｍがアルカリ金属原子である、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。 ５．Ｌがハライド、ＣＨ₃ＳＯ₄またはスルホニルオキシアニオンである、請求 項１〜４のいずれか１項記載の方法。 ６．６−置換−２−ピリジンの金属塩を６０〜９０℃の温度において化合物Ｌ −ＣＨ₂Ｒで処理する、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。 ７．６−置換−２−ピリジンの金属塩をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にお いて化合物Ｌ−ＣＨ₂Ｒで処理する、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。 ８．６−置換−２−ピリジンを炭酸カリウムと共に溶剤中で高温で加熱し、こ うして形成された６−置換−２−ピリジンのカリウム塩を化合物Ｌ−ＣＨ₂Ｒで 処理する、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。 ９．請求項１〜８のいずれか１項記載の方法により製造された化合物。 １０．表１中の化合物１−６のうちのいずれか１つ。