TW453997B

TW453997B - Process for the preparation of a 2-(6-substituted pyrid-2-yloxymethyl)phenylacetate

Info

Publication number: TW453997B
Application number: TW085106861A
Authority: TW
Inventors: David John Ritchie; Gordon Richard Munns; Julie Forrester; Michael Charles Henry Standen; Paul Anthony Worthington
Original assignee: Zeneca Ltd
Priority date: 1995-06-28
Filing date: 1996-06-07
Publication date: 2001-09-11
Also published as: KR100418807B1; DK0840726T3; DE69615844T2; JP3973685B2; EP0840726B1; CN1189155A; ES2162074T3; US6015905A; KR19990028463A; IL122715A0; BR9609037A; EP0840726A1; GR3036861T3; PT840726E; CN1168718C; ATE206703T1; DE69615844D1; WO1997001538A1; IL122715A; JPH11511122A

Description

4 53 9 9 7 A7 B7 五、發明说明（1 ) 本發明係、關於一種化學方法及，更特定言之，關於一種製備2-(6-經取代之吡啶-2-基氧基甲基）苯基乙酸酯類之方法。此等化合物作為製造農業殺菌劑之中間體係有用的。某些新穎之農業殺菌劑，其係2-[2-(芳基-及雜芳基氧基-甲基）苯基]-3 -甲氧基丙浠酸甲酯類，係連同彼等製備之各種方法敘述於歐洲專利EP-A-0278595中。製備之一種方法包括經由用一種酚或適合之羥基雜芳族化合物之一種鹼金屬鹽處理、接著將乙酸甲酯基轉化成為一種甲氧基乙酸甲酯而將一種 2-鹵素基甲基苯基乙酸甲酯轉化成為一種2 -芳基-或2 -雜芳基氧基甲基苯基乙酸甲酯。此種方法之一項缺點係，於使用其以經由於一種鹼金屬氫氧化物之存在下用2 -吡啶酮處理2 -溴甲基苯基乙酸酯而製備化合物2 - [ 2 -(吡啶-2 -基氧基甲基）苯基]-3-甲氧基丙烯酸（E)-甲酯中，獲得實質數量之不需要之N-烷基化之產物。經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 頃已發現，為了所有之實際目的，N -烷基化作用可係經由於吡啶環之6 -位置中包括一取代基而實質地降低，或甚至消除。於是，本發明提供製備一種2 - ( 6 -經取代之吡啶-2 -基氧基甲基）苯基乙酸酯之一種方法，其包含用一種化合物L-CH2R(其中L係一種脫離基及R係一種 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 453997 A7 B7 五、發明説明（2 ) 2 -苯基乙酸酯之殘基）處理一種6 -經取代之2 -吡啶酮之一種金屬鹽。. . 於吡啶基氧基甲基苯基乙酸酯之2 -吡啶環之6 -位置中之取代基，可係任何適合之取代基，諸如一鹵素原子或一經基、貌基、烷氧基、硫基烷氧基、苯基、苯氧基、硝基、胺基、驢基胺基、氨基、羧基、烷氧基羰基或烷基羰基氧基或相當之基=較隹地，6 -取代基係除了未經取代之烷基以外之任何之前述者。鹵素通常係氟，氯或溴。烷基及烷氧基、烷氧基羰基或烷基羰基氧基之烷基部分包含，例如，於直鏈或支鏈之形式之1至 8或1至6，通常係1至4，個碳原子。貫例係甲基、乙基、正-及異-丙基、正-、弟一 -、異-及第三-丁基、正己基及正辛基1;燒基可係，例如，以一個或一個以上鹵素原子或以一輕基、烷氧基、硫基烷氧基、烷氧基烷氧基或苯基取代。南素基、經取代之烷基之實例包括自素基 C卜4烷基，通常係鹵素基甲基及鹵素基.乙基，其包括三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氣甲基及五氟乙基。齒素基烷氧基之實例係三氟-及三氣甲氧基。烷氧基羰基及烷基羰基氧基之實例係甲氧基羰基及乙醯氧基。醯基胺基包括，特定言之，c i _ 4烷醯基胺基，例 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） —^1 ϋ I. ;| I. ^^^1 I I ......*·. t -- - - - - - - \~^ In - - ^^1 - - - - I ^ /.1 0¾-s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 53 9 9 7 A7 B7 五、發明説明（3 ) 如，甲酿胺基及乙酸胺基。苯基及苯氧基可係本身以一個或一個以上取代基取代。適合之取代基包括，例如，_素基，C j _ 6燒基、鹵素基（Ci_4)fe基、Ci_4乾氧基、疏基 (Ci-4)烷氧基、鹵素基（Cu)烷氧基、苯基、苯氧基、氰基、硝基、胺基、單-或二-((:^4)烷基胺基、C ! _4烷醯基胺基、羧基、C I _4烷氧基羰基或 C卜4烷基羰基氧基。 6 -經取代之吡啶環亦可帶有1至3個其他之取代基，其可係相同或相異於6 -取代基。適合之另外之取代基之實例係對於6 -取代基所表列者。 6 -經取代之2 -吡啶酮之金屬鹽可係一種鹼或鹼土金屬鹽，或其可係另一種金屬.鹽，例如，一種銀鹽。通常，其將係一種鋼鹽或胃钾鹽。經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於化合物L-CH2 R中之脫離基L，係以一種峨淀g同生成醚之任何之適合之脫離基。實例包括南素離子（氯離子、溴離子或碘離子）、一種CH3 S04陰離子、及一種續驢基氧基陰離子。溴離子_係特別適合的。基R係一種2 -苯基乙酸酯（典型地係一種2 -苯基乙酸C卜4烷基酯及通常係一種2 -苯基乙酸甲醋）之殘基。苯基可係以，例如，素基（例如氟基或氣基）、 Ci-4烷基（例如甲基）、齒素基（Cu)烷基（例如三 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） ^3 99 7 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五'發明説明（4 ) 氟甲基）、C [ _4烷氧基（例如甲氧基或乙氧基）、硫基（C〖_4)烷氧基（例如硫基甲氧基）或鹵素基（Cu) 烷氧基（例如三氟甲氧基）取代，但通常將係未經取代者。基R通常係聯結至於苯基環之2 -位置之L-CH2-之苯基乙酸甲酯之殘基。於一項態樣中，本發明提供製備式（I)之一種化合物（其中A及D分別係選自包括齒素基（特別係氟基、氯基或溴基）、羥基、C ! _ 4烷基（特別係甲基或乙基）、函素基（¢:^4)烷基（特別係鹵素基甲基，特定1"之係三氣甲基、二氣甲基、氣甲基或三氯甲基）、烷氧基（特別係甲氧基）、硫基（CbJ 烷氧基（特別係硫基甲氧基）、鹵素基（(^-4)烷氧基 (特別係三氟甲氧基）、苯基、苯氧基、硝基、胺基、龜基胺基（特別係甲酿胺基或乙酿胺基）、氰基、羧基、C ! _4烷氧基羰基（特別係甲氧基羰基）及C 4挺基截基氧基（特別係乙趨乳基）及m係〇或1 至3之一個整數）之一種方法，其包含用式（III)之一種化合物（其中L係一種脫離基）處理式（II)之一種化合物（其中A、D及m係如以上定義及Μ係，一種金屬原子）。當m係2或3以使D代表2或3個取代基時，此等取代基可係相同或相異的。較佳地，A係除了 C丨_ 4烷基以外之基。金屬原子Μ通常係一種酿金屬或驗土金屬原子或 —種金屬原子諸如銀。通常其將係鈉、鉀或銀。 -7- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- -5 、線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 453 99 7 A7 B7 五、發明説明（5 ) 脫離基L通常係一種由素陰離子諸如氯離子、溴離子或碘離子、一 CH3 S04陰離子或一磺醯基氧基陰離子或其類似物。通常，其將係溴離子或氣離子。於另一項態樣中，本發明提供製備式（I)之一種化合物（其中A及D係如以上定義及m係0或1)之一種方法，其包含用式（ΙΠ)之一種化合物（其中L係如以上定義）處理式（II)之一種化合物（其中A、D及m 係如以上定義）。當m係I時，D係聯結於，例如，p比淀環之4 -位置。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於再另一項態樣中，本發明提供製備式（I)之一種化合物（其中A及D分別係選自包括鹵素基（特別係氯基或溴基）、C 1 _ 4坑基（特別係甲基）、商素基 (C〗-4)燒基（特別係三氟甲基）及C!-4烷氧基（特別係甲氧基），m係0或1，及當m係1時，；D係聯結於吡啶環之4-位置）之一種方法，其包含用式（III)之一種化合物（其中L係一種脫離基）處理式（II)之一種化合物（其中A及D係如以上定義及Μ係一種金屬原子）_。較佳地，Α係除了 C ! _ 4烷基以外之基。本發明方法係經由於一種驗諸如氫氧化鈉或碳酸鉀之存在下及於一種適合溶劑中用化合物L-CH2 R處理6 -經取代之2 - p比攻酮而方便地進行。或者，6 -經取代之2 -说咬酮之一種預生成之金屬鹽 -8 - 本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS ) A4规格（2iOX297公釐） 4 53 9 9 7 A7 B7 五、發明説明（6 ) 可係於一種適合·之溶劑中於一種验存在或不存在下用化合物L-CH2R處理。適合之溶劑包括芳族烴溶劑諸如曱苯、二甲苯或苯及極性非質子性溶.劑諸如N，N -二甲基甲醯胺及丁酮。倘若6 -經取代之 2 - ρ比淀酮係以一種水濕性糊劑之形式使用，則水可係經由用一種適合之混合物成分（partner)諸如甲苯之共沸蒸餾而移除。 6 -經取代之2 -吡啶酮之金屬鹽係經由於一種適合之溶劑諸如甲苯或丁酮中、於高溫度（例如，於溶劑之回流溫度）用一種驗金屬驗諸如一種驗金屬氳氧化物或碳酸鹽處理吡啶酮而方便地製備。金屬磨生成可係經由，例如，一種冠狀醚之使用而協助。倘若需要，鹽可係經由於降低之壓力下移除溶劑而分離。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 金屬鹽或p比攻輞及驗係於一種適合之溶劑諸如 N，N -二甲基甲醯胺或丁酮中方便地溶解或生成漿液，及將化合物L-CH2R(其亦可係溶解於相同或一種相容之溶劑中）逐步地加入。反應物.係於通常於 1 0至1 0 0 °c之範圍内之溫度（例如，於周.圍溫度，約2 0 °c )、或於在6 0至9 0 °C (通常係7 〇至8 0 °C )之範圍内之溫度，及視需要於一種反應助劑諸如碘化納或溴化鋼或一種相轉移催化劑諸如破化四丁基銨之存在下共同攪拌。當反應完成時，如例如，經由周期地自反應混合物取出之樣本之薄層層析 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 53 99 7 A7 B7 五、發明説明（7 ) 術或氣體層析術分析而判定，產物可係經由傾倒混合物進入水中或將水加入混合物中及用一種適合之溶劑諸如二乙基醚或甲苯萃取其而分離。然後可洗滌及乾燥溶劑萃取物及經由於降低之壓力下移除溶劑而分離產物。可發現，於產物之分離之前經·由蒸顧而移除反應溶劑係有利的。已發現，碳酸卸作為生成6 -經取代之2 -视_淀酮之金屬鹽之鹼之使用，於產物產率方面提供利益。於本發明之方法中使用之6-經取代之2-p比淀酮類係已市販的或可係經由於化學文獻中詳細地引證之方法而自市販之物質製備。於製備之一種有用之方法中，於一種方便之溶劑諸如二甲亞戚及水中使用.氫氧化鈉將對應之2 -氯吡啶水解成為2 -叶匕喊嗣。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯基乙酸酯開始物質L-CH2R(其中L係鹵素，諸如漠或氯）可係經由使用，例如，反-溴號拍酿亞胺或氯化硫醯基及於文獻（見，例如，現代合成反應，哈伯特屋公司（Herbert House)，第2版，班哲明/ 科明斯（Benjamin/Cummings)，第478頁及其冲之參考文獻，及Η松本（Matsumoto)及其他人，化學信簡 (Chemistry Letters)， 1978，第 223-226 頁）中敘述之方法，對應之甲基苯基乙酸酯（CH3R)之鹵化作用而製備。其中L係一磺醯基氧基之苯基乙酸酯類（L-CH2 R)，可係使用一種鹵化磺醯基及於文獻中敘述 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 453 9 8 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 之方法’自對應之羥基甲基苯基乙酸酯（H〇-CH2 R) 製備。於一種鹼之存在下，用函化磺醯基處理芊醇類有時導致’經由—種橫趨基氧基衍生物，一種鹵化苄基，及此構成生成化合物L_CH2R(其中L 係一種卣素）之一種替代之方法。或者’ 3 -異苯并二氫哌3弄可係使用於甲醇中之 H L (其中L係一種鹵素原子（諸如溴））而轉化成為苯基乙酸酯類L-CH2R。倘若異苯并哌哜係用於一種非-醇之溶劑中之H L處理、然後使用標準之程序酯化生成之苯基乙酸，則此種轉化作用亦可係以2階段達成（見，例如，Ϊ,松本及j.由汉（Y〇shizawa)，曰本專利公告（特許公報）79 138 536，27.10.1979，化學摘要，19805 92，180829h ;及 GMF 林（Lim)、YG 貝隆 (Perron)及 RD 得羅菲尼（Droghini)，Res· Disci. 1979，188, 672，化學摘要，1980, 92, 128526t)。本發明方法之產物係農業殺菌劑製備之一種有用中間體，諸如於歐洲專利-A-0278598中敘述。經由甲醯化及甲基化而自中間體製備此等殺菌劑方法係於其中完整地敘述。經由本發明之方法而製備之6-經取代之吡啶_2_ 基氧基苯基乙酸酯類（I)之實例係於表1中舉例說明° -11 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ΐί —ϋ 1 n u it 11^ <Ί— I TUI ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 53 997 A7 五、發明説明（9 ) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印装表1 化合物號碼 A D m I C! - 0 2 Br - 0 5 cf3 - 0 此等苯基乙酸酯類（〖）係經由甲酿化作用及甲基化作用而轉化成為農業殺菌劑類（IV)，如於表2 中舉例說明〇表2 苯基-乙酸酯 A D m 最後產物(於歐洲專烯烴基+ 熔點 (IX於表1中之利-A-0278595 之表 I CC) 化合物號碼）中之化合物號碼） 1 C1 0 244 7.56 91-92 2 Br - 0 176 7.56 64-65 5 CF 3 " 0 177 7.55 73-74 + 來自於 β - 曱氧基丙婦酸醋基上之婦煙質子之單譜線之化學轉移（來自皿甲基梦燒之 PPm) 〇本發明亦包括表 1之化合物1 、2 及 5 d 下列實) 舉例說明本發明。除非另外地陳述，否貝使用硫酸鎂以乾燥溶液，溶液係於降低之壓力下濃縮 5 包括水 -敏感 ^性之試劑之反應係於氮之大氣下造行及當適合時，於使用溶劑之前將其乾燥。於一種凝膠作為固定相之一種管柱上進行 -12- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙掁尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 4 53 a §'7 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 層析術，及核磁共振光譜係使用CDC13 -溶液記錄。於所有實例中使用下列之縮語： DM F=N，N-二甲基甲酷胺 s=單i普線 m p =溶點 d=雙譜線 Νί M R=核磁共振 m=多譜線 ppm =百萬分點實例1 本實例舉例說明2 - (6 -氯吡啶-2 -基氧基甲基）苯基乙酸甲酯（於表1中之第1號化合物）之製備及其之轉化成為對應之3 -甲氧基丙烯酸酯（於歐洲專利-A-0278595之表I中之第244號化合物）。將2-羥基-6-氯吡啶（0.84克，6.5毫莫耳）、氧氧化鋼（0.275克，6.9毫莫耳）及15-冠狀醚-5-( 15-crown-5) ( 1滴）於乾燥甲苯（1 5毫升）中之一種混合物於回流下攪拌歷時1 . 5小時。於降低之壓力下移除甲苯及將白色鹽殘渣溶解於乾燥DMF(10毫升）中。將於乾燥DMF(10毫升）中之2-溴甲基苯基乙酸甲酯 (1 . 5克，6.2毫莫耳）與碘化鈉（1 0毫克）共.同滴狀地加入。於室溫攪拌混合物歷時2小時，將其傾倒入水中及用二乙基醚萃取。用水洗滌、乾燥醚萃取物及於真空中移除醚，留下一種黃色油，其係經由管柱層析術（用於己烷中之1 0 %乙酸乙酯溶析之矽石）而純化，以產生2 - ( 6 -氯吡啶-2 -基氧基曱基） -13 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐} i I 丄、裝訂 ·-. ·':_.、線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 53 9 9 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印— A7 B7 五、發明説明（11 ) 苯基乙酸甲酯（1.1 1克，6 I %)(於表1中之第1號化合物）如一種淡黃色油；Ή NMR (270 MHz) (5 :.3.67 (3H, s), 3.82 (2H, s), 5.39 (2Η, s) 6.65 (1H, d), 6.90 (1H, d), 7.25-7.55 (5H, m) ppm ° 將甲氧化鈉（0.39克，6.9毫莫耳）及甲酸甲酯（1毫升，16毫莫耳）於一種氮大氣ί下於室溫部分地逐步加入2 - ( 6 -氣吡啶-2 -基氧基甲基）苯基乙酸甲酯（1.0 克，3 . 3毫莫耳）於乾燥甲苯（1 5毫升）中之一種攪拌之溶液中。於室溫3小時之後，將混合物傾倒入水中及用乙酸乙酯萃取。用水洗滌、乾燥乙酸乙酯萃取物及移除乙酸乙醋，以產生2 - [ 2 - (6 -氣0比咬-2 -基氧基甲基）苯基]-3 -羥基丙浠酸（Ε)-甲酯（1.04 克，95%)如一種棕色膠，其係於最終階段使用而無進一步之純化；Ή NMR (270 ΜΗζ)3 : 3.75 (3Η，s)， 5.29 (2Η, s), 6.65 (1H, d), 6.90 (1H, d), 7.15-7.60 (6H5 m) 11.98 (1H, d) ppm。將硫酸二甲酯（0.4毫升，4.2毫莫耳）滴狀地加入 2-[2-(6 -氣p比咬-2-基氧基甲基）苯基]-3-與基丙婦酸（反)-甲酯（1.04克，2.9毫莫耳）與無水碳酸鉀（0.78 克，5.6毫莫耳）於乾燥〇从？（10毫升）中之一種混合物中。於宣溫撥拌歷時3小時之後，將混合物傾倒入水中及用乙酸乙酯萃取。用水洗滌、乾燥及濃縮乙酸乙酯萃取物以產生一種油，其係經由管柱層析術（用於己烷中之2 0 %乙酸乙酯溶析之矽石）而 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨0X 297公釐） m i 9ml tft—· vfn vent vu—^ XI 1^4 fn·— 1^1 T^l ,s ·-& - · fe., (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 453997 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12 ) 純化，以產生2-[2_(6_氯吡啶基氧基甲基）苯基]-3 -曱氧基丙烯酸（E) -甲酯（於歐洲專利-A-0278595之表I中之第244號化合物）（〇.72克，74%)如一種淡黃色固體；mp 9 卜92°C ; Ή NMR (270 MHz) 5 : 3.69 (3H, s), 3.83 (3Hj s), 5.26 (2H} s) 6.63 (1H, d), 6.90 (1H, s)，7.15-7.55 (5H; m)，7.56 (1H, s) ppm。實例2 本實例舉例說明2 - (； 6 -三氟甲基吡啶-2 -基氧基甲基）苯基乙酸甲酯（於表1中之第5號化合物）之製備及其之轉化成為對應之3 _甲氧基丙烯酸酯（於歐洲專利-A-02785 95之表I中之第177號化合物將經基-6-三氟甲基吡啶（2.〇克，I2.3毫莫耳）、氫氧化鈉（0.52克，12 9毫莫耳）及15-冠狀醚-5(1滴）於乾燥甲苯（2 5毫升）中之一種混合物於回流下攪拌歷時2小時。於降低之壓力下移除T苯及將白色鹽殘渣溶解於乾燥DMF(15毫升）中。將於乾燥 DMF(15毫升）中之2_溴甲基苯基乙酸甲酯（2.44克’ 12_3毫莫耳）與碘化鈉（1 〇毫克）共同滴狀地加入。於7 5。(：撥拌混合物歷時2小時，將其傾倒入水中及用二乙基醚萃取。用水洗滌、乾燥醚萃取物及真空中移除醚，留下一種油，其係經由管柱層析術 (用於己烷中之1 0 %乙酸乙酯溶析之矽石）而純化，以產生2-(6-三氟甲基毗啶-2-基氧基甲基）苯基乙酸甲酯（3.3克，83%)(於表1中之第5號化合物）如一 -15- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'〆297公釐） I I ~~ 訂 .........- I-''線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 453 997 A7 ______£7_ _ 五、發明説明（13 ) 種黃色.油；Ή NMR (270 MHz)<5 : 3,68 (3H，s), 3.84 (2H， s), 5.46 (2H，s) 6.89 (IH，d)，7.20-7.70 (6H，m) ppm。將甲氧化鈉（0.725克，13毫莫耳）及甲酸甲酯（0.8 毫升，13亳莫耳）於一種氮太氣下於室溫部分地逐步加入2-(6-三氟甲基吡啶-2 -基氧基甲基）苯基乙酸甲酯（2.0克6,0毫莫耳）於乾燥甲苯（15毫升）中之一種攪拌之溶液中。於室溫6小時之後，將混合物傾倒入水中及用二乙酸基醚萃取。用水洗滌、乾燥醚萃取物及移除醚，以產生2-[2-(6-三氟甲基 p比咬-2-基氧基甲基）苯基]-3-巍基丙歸酸（旦_)-甲酿 (2.01克’ 95%)如一種黃色膠，其係於其次之階段中使用而無進一步之純化；Ή NMR (270 MHz) 5 : 3.75 (3H, s), 5.34 (2H, s), 6.90 (1H, d), 7.15-7.75 (7H, m) 11.95 (1H, d) ppm ° 將硫酸二甲酯（0.65毫升，6.9毫莫耳）滴狀地加入 2-[2-(6-三氟甲基吡啶_2·基氧基甲基）苯基]_3_羥基丙晞酸（1)-甲酯（2.12克，6毫莫耳）與無水碳酸_ (1-2克，8‘7毫莫耳）於乾燥DMF(10毫升）中之一種混合物中。於室溫攪拌歷時6小時之後，.將混合物傾倒入水中及用二乙基醚萃取。用水洗滌、乾燥及濃/=i's酸卒取物以產生一種粗產物，其係經由管柱層析術（用於己烷中之2 0 %乙酸乙酯溶析之矽石）而純化’以產生2-[2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧基甲基）苯基]-3 -甲氧基丙烯酸（E )-甲酯（於歐洲專利_ -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚) ~ ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本")

-^^^^1 n mf mu ttn I 裝 -訂-- 4 53 99 7 A7 B7 五 '發明説明（14 ) A-0278595之表I中之第177號化合物）（1.01克，46%) 如一種淡黃色固體；mp 73-74°C ; Ή NMR (270 MHz) δ 3.68 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.34 (2H, s) 6.87 (1H, d); 7.15-7.70 (6H: m); 7.55 (1H, s) ppm ^ f例3 本實例舉例說明2 - ( 6 -溴吡啶-2 -基氧基甲基）苯基乙酸甲酯（於表1中之第2號化合物）之製備及其之轉化成為對應之3 -甲氧基丙烯酸酯（於歐洲專利-A-0278595之表I中之第176號化合物）。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2 -羥基-6 -溴吡啶（1 . 3克，7.5毫莫耳）、氫氧化鈉（0·36克，9.0毫莫耳）及I5-冠狀醚-5(1滴）於乾燥甲苯（2 0毫升）中之一種混合物於回流下攪拌歷時 1 . 5小時。於降低之壓力下移除甲苯及將白色鹽殘渣溶解於乾燥D M F ( 1 0毫升）中。將於乾燥D Μ F ( 1 0 毫升）中之2-氯甲基苯基乙酸甲酯（1.0克，5毫莫耳）與碘化鈉（1 0毫克）共同滴狀地加入。於8 0 °C攪拌混合物歷時2小時，將其傾倒入水中及用二乙基醚萃取。用水洗ί條、乾燥醚萃取物及真空中移除醚，留下一種燈色油，其係，經由管柱層析術（用於己烷中之1 0 %乙酸乙酯溶析之矽石）而純化，以產生2-(6-溴吡啶-2-基氧基甲基）苯基乙酸甲酯（0.86 克，5 1 %)(於表1中之第2號化合物）如一種橙色油；Ή NMR (270 MHz)<5 : 3.68 (3H，s)，3.73 (2H，s)5 5.38 (2H，s) 6.68 (1H, d)，7.06 (1H，d)，7,25-7.50 (5H，m) ppm。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 4 53 99 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15 ) 將甲氧化鈉（0.34克，6.0毫莫耳）及甲酸甲酯（1毫升，16毫莫耳）於一種氮大氣下於室溫部分地逐步加入2 - (6 -溴吡啶-2 -基氧基甲基）苯基乙酸曱酯（0.8 克，2.3毫莫耳）於乾燥甲苯（10毫升）中之一種攪拌之溶液中。於室溫8小時之後，將混合物傾倒入水中及用乙酸乙酯萃取。用水洗滌、乾燥乙酸乙酯萃取物及移除乙酸乙酯，以產生2 - [ 2 - (6 -溴吡啶-2-基氧基甲基）苯基]-3-羥基丙烯酸（E) -甲酯（0.82 克，80%)如一種棕色膠，其係於最終階段中使用而無進一步之純化；Ή NMR (270 MHz)5 : 3.74 (3H，s)， 5.28 (2H, s)5 6.66 (1H, d), 7.06 (1H, d), 7.15-7.55 (6H, m) 11,95 (1H, d) ppm c 將硫酸二甲酯（0.5毫升，5.3毫莫耳）滴狀地加入 2-[2-(6 -溴吡啶-2-基氧基甲墓）苯基]-3-羥基丙烯酸（E)-甲酯（0.82克，1.8毫莫耳）與無水碳酸鉀（0.75 克，5.4毫莫耳）於乾燥〇1\^(20毫升）中之一種混合物中。於室溫攪拌歷時3小時之後，將混合物傾倒入水中及用乙酸乙酯萃取。用水洗滌、乾燥及濃縮乙酸乙酯萃取物以產生一種油，其係經由管柱層析術（用於己烷中之2 0 %乙酸乙酯溶析之矽石）而純化，以產生2 - [ 2 - ( 6 -溴吡啶-2 -基氧基甲基）苯基]-3 -經氧基丙婦fe(E)-甲自旨（於歐洲專利-A-0278595之表I中之第176號化合物）（0.67克，98%)如一種澄色固體；mp 64-65°C ; Ή NMR (270 MHz)t5 : -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) "本訂 .. . /線 453997 A7 B7 五、發明説明（16 ) 3.69 (3H，s)，3.84 (3H, s)，5.26 (2H，s) 6.66 (1H，d)，7.05 (1H，d)，7.15-7.55 (5H，m)，7.56 (1H，s) ppm。實例4 本實例舉例說明於實例2中使用之2-氯甲基苯基乙酸甲酯之製備。將氣體氣化氫於室溫通過3 -異苯并二氫哌哜（2.0 克，13.5毫莫耳）於甲醇（30毫升）中之一種溶液起泡歷時0,5小時及攪拌反應歷時另外之2小時。於降低之壓力下移除甲醇及將殘渣溶解於二氯甲烷中及乾燥。溶劑之移除產生2 -氯甲基苯基乙酸甲酉旨（2.62克，9 8 %)如一種油，使用其而無進一步之純化；Ή NMR (270 MHz)5 : 3.70 (3H，s)，3.81 (2H，s) 4.68 (2H，s), 7.22-7.40 (4H，m) ppm。實例5 本實例舉例說明於碳酸鉀之存在下自2 -羥基-6 -三氟甲基吡啶及2-氯甲基苯基乙酸甲酯製備2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧基曱基）苯基乙酸曱酯（於表1中之第5號化合物）。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2 -經基-6 -三氟甲基。比虎之一種水濕性糊劍 (16.7克於71.8%強度，0.073莫耳）及甲苯（90克）進料至以一個蒸餾器頭及攪拌器裝備之一個5 0 0毫升燒瓶中、及加熱以經由共彿蒸顧而移除水。繼績加熱直到達到i 1 〇 °c之頂部溫度及已移除約四分之三之甲苯為止。冷卻剩餘之漿液至周圍溫度及將 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X扣7公釐） 4 53 90 7 A7 B7 五、發明説明（17 ) D M F (4 0專）及碳酸鉀（15.5克）加入。加熱反應混合物至60-70°C。將溶解於DMF(40克）中之2-氯甲基苯基乙酸甲酯（於80.3%強度之17.4克，0.07莫耳）於3小時之内滴狀地加入燒瓶中，而同時維持溫度於7 0 °C。然後加熱反應混合物至8 0 °C及於冷卻至周圍溫度之前維持此溫度歷時1小時。將水（2 0 0毫升）加入及維持攪拌歷時1 5分鐘。將甲苯（6 1克）加入及水層與甲苯層分離。再用甲苯（61克）萃取水層兩次。組合甲苯層及用水洗滌（2 X 100毫升）。經由真空蒸餾（4 0毫米汞柱）至6 0 °C之最高溫度而移除甲苯。於所有之甲苯已移除之前中止蒸餾，以留下約40克之於48.8%強度之標題產物（8 6 %產率）。 f例6 本實例舉例說明於水之存在下自2 -羥基-6 -三氟甲基吡啶乏鉀鹽及2 -氣甲基苯基乙酸甲酯製備2-(6-三氟甲基吡啶-2 -基氧基甲基）苯基乙酸甲酯.（於表1 中之第5號化合物）。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2 -羥基-6 -三氟甲基吡啶之一種水濕性糊劑（8 3 克於60.25%強度，0.0307莫耳）、碳酸鉀（.6.0克）及 DMF(25毫升）進料至以一個攪拌器裝備之一個250 毫升燒瓶中及加熱至7〇°C。將溶解於DMF(10毫升）中之2-氯甲基苯基乙酸甲酯（於85.0%強度之6.8 克，0.0292莫耳）於5 0分鐘之内部分地滴狀地加入，及留置反應混合物以冷卻過夜。再加熱反應 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局—工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18 ) 混合物至7 0 °C及於1 1/4小時之内將剩餘之苯基乙酸酯/ D M F溶液加入。然後加熱反應混合物至8 0 °C及於以氣體層析術試驗樣本之前攪拌歷時1小時1以完成反應。冷卻反應混合物，將水（5 0毫升）加入接著將甲苯（3 3毫升）加入及繼績攪拌歷時1 5分鐘。然後分離水層及甲苯層。用甲苯（2 X 33毫升）萃取水層。將萃取物與甲苯層混合，用水（2 X 50毫升）洗蘇及以真空蒸顧移除大部分之甲苯，以產生 12.4克於60.13%強度之標題產物（產率78.6%)。實例7 本實例進一步舉例說明2 - ( 6 -三氟甲基吡啶-2 -基氧基甲基）苯基乙酸甲酯（於表1中之第5號化合物）之製備。 . 將甲苯（130公斤）及2-羥基-6-三氟甲基吡啶水濕性糊劑（於100%強度之17.3公斤）進料至一 25 0升反應器中。以共沸蒸餾移除水。移除總量99.5公斤之餾出液。冷卻漿液至30 °C及將DMF(58公斤）加入。將溶液轉移至一 7 5 0升反應器中，接著以 DMF(10公斤）洗滌管線。將碳酸鉀（22.5公斤）進料至反應器及加熱混合物至6 0 °C。將2 -氯甲基苯基乙酸甲酯（於100%強度之20.2公斤）與DMF(58公斤）加入一 250升反應器中及於4小時之内於60-70 °C將其轉移進入反應混合物中。加熱反應混合物至80 °C及維持於此溫度歷時2小時，然後冷卻至3 0 °C。 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（210·〆297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-- 訂-- 藏---；-- 4 53 9 0 7 A7 B7 五、發明説明（19 ) 將甲苯（9 2公斤）及水（2 8 9公斤）加入反應器中及分離兩層。用甲苯（2 X 92公斤）萃取水層兩次，.及混合萃取物。用水（2 X 144公斤）洗滌此等萃取物。以真空蒸餾移除大部分之甲苯，以留下產物（2 - (6 -三氟甲基吡啶-2 -基氧基甲基）苯基乙酸甲酯）61公斤於 5 1.7%強度之一種甲苯溶液，95.3%產率。實例8 本實例進一步舉例說明2 - ( 6 -三氟甲基吡啶-2 -基氧基甲基）苯基乙酸甲酯（於表1中之第5號化合物）之製備。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2 -羥基-6 -三氟甲基吡啶之一種水濕性糊劑 (4.99克於60.2%強度，0.018莫耳）及甲苯（22.5克）進料至一 2 5 0毫升圓底燒瓶中及經由共沸蒸餾至1 1 0 °C 之蒸餾器頂部溫度而移除水（收集1 9克之甲苯/ 水）。容許混合物冷卻至室溫及將甲苯（1 0克）加入，接著將碳酸鉀（3.91克，〇.〇28莫耳）及碘化四丁基銨（0.33克，8.85 X 10-4莫耳）加入。將另外之甲苯 (2 0克）加入以獲得一種可流動之混合物然後將於甲苯（10克）中之2 -氯甲基苯基乙酸甲酯.（4.02克於 87.15%強度，0.0 18莫耳）以一種滴狀之方式於3.5小時之内於8 0 °C加入，然後維持於此溫度歷時1小時。冷卻溶液至室溫及將水（2 5毫升）加入。繼績攪拌歷時2分鐘及分離水。再用水（1 0毫升）洗滌甲苯層。經由共沸蒸餾（65 °C之浴溫度；47 °C之蒸餾 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 453997 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製五、發明説明（20 ) 器頂部溫度；8 5毫米汞柱之壓力）而移除甲苯及水’以產生握_^|產物於甲苯中之一種溶液：18.99 克於24.02%強度（產率79.3%，經由氣體層析術測定）。實例9 本實例進一*步舉例說明2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧基甲基）苯基乙酸甲酯（於表丨中之第5號化合物）之製備。將2 -輕基-6 -三氟甲基吡啶之—種水濕性糊劑 (4.17克於71.8%強度，〇.〇18莫耳）及甲苯（22 5克）進料至一個3-頸圓底燒瓶中及蒸餾其直到移除所有之水及甲苯為止。將2-氯甲基苯基乙酸甲酯（4.02克於87.15%強度’ 0,0175莫耳），碳酸鉀（3.87克，〇‘〇28 莫耳）、丁酮（25克）及碘化四卞基銨（033克，8.76 X 1(Γ4莫耳）加入及於室溫留置過夜，然後於回流下加熱歷時6小時=丁酮係經由蒸趨而移除及將剩餘之漿液於水（25克）與甲苯（22.5克）之間分配。用水洗滌甲苯層，然後於真空（6 5 °C浴溫度；1 〇〇毫米汞柱壓力）蒸餾，以產生標題產物於甲苯中之一種溶液：U.48克於36.14%強度（產率85.7%，經由氣體層析術測定）。實例1 0 本實例進一步舉例說明2-(6-三氟甲基毗啶-2-基氧基甲基）苯基乙酸甲酯（於表1中之第5號化合物）之製備。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝訂 .線'

4 53 S ST A7 __B7 ___五、發明説明（21 ) 將2 -瘦基-6 -三氟甲基峨症之一種水濕性糊劑 (16.7克於7 1.8%強度’ 0.073莫耳）及甲苯（90克.）進料至一個5 0 0毫升圓底燒瓶中及進行共沸蒸餾至1 0 0。〇之蒸餾器頂部溫度（1 4 5 °C之浴溫度；收集之甲苯/ 水之重量，84克）。冷卻混合物至室溫及將 DMF(40克）及碳酸鉀（15_5克，0.112莫耳）加入。於攪拌下加熱生成之懸浮液至7〇_75 °C，及於3小時之内將2 -氯甲基苯基乙酸甲酯（16 〇6克於87 15%強度，0.07 莫耳）於DMF(40克）中之—種溶液加入。於將反應混合物冷卻至室溫之前維持其於8 〇 °c歷時1小時，然後於真空下蒸餾以移除D M F ( 8 5 °C浴溫度；5毫米汞柱壓力；移除39.35克DMF)。將甲苯（90克）及水 (100克）加入及繼績攪拌歷時2分鐘分離水及用水 (4 0克）洗滌甲苯萃取物。蒸餾有機萃取物（8 5 °C ; 1〇〇毫米汞柱壓力；收集60克之甲苯/水），以產生標題產物於甲苯中之一種溶液：62.02克於35.18%強度（產率97.7%，經由氣體層析術測定）。化學構造 --------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210乂29<7公釐） 453997 A7 B7 五、發明説明（22 A、 /Ν'

(0 (II)：

A、 /N、/QM

Dm

(HI)

(IV) 枯衣訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

Claims

4 53 9 9 7 A8 B8 C8 D8 年月曰修正1

1. 一種製備式（I)化合物之方法

ch3o2c (I) (其中A及D係分別選自包括鹵素基、羥基、鹵素 (〇1.-4)燒基、匚1_4挺氧基、疏基（匚1_4)捉氧基、鹵素（Cn)烷氧基.、苯基、苯氧基、硝基、胺基、醯基胺基、氰基、羧基、Ci_4烷氧基羰基及Cid烷基羰基氧基，或D為Ci_4烷基，及m係0 或1至3之一個整數），其包含，在有機溶劑中於 10 °C至1〇〇 1之溫度及室壓下，用式（III)化合物： (IN)

A 'V5-1 {锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (其中L係一種脫離基）處理式（II)化合物：

(") A -26- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 453997 A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (其中A、D及m係如以上定義及Μ係一種鹼或鹼土金屬原子）。 2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中Α及D係分別選自包括_素基、齒素基（Ci-4)燒基及C卜4 燒氧基，或D為C丨_ 4燒基，m係0或1，及當m係1 時’ D係聯結於^比虎壤之4 -位置。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中Μ係一種驗金屬原子。 4. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中L係一鹵素離子、CH3 S04或磺醯基氧基陰離子。 5. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中式（II) 化合物係於60至90 °C之溫度用式（ΠΙ)化合物處理。 6. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，·其中式（II) 化合物係於N，N -二甲基甲醯胺中用式_ (III)化合物處理。經濟部中央標率局員工消費合作社印製 7. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其包含於高溫度於一種溶劑中加熱一適當之6 -經取代2 - p比啶與碳酸鉀、及用式（III)化合物處理如此生成之式（Π)化合物其中Μ為鉀。 -27- 本紙張尺度適用中國國家揉準（〇泌）六4«^(210乂297公釐）申請曰期 8 案號 8 類別 0 85^861^ 本 ^861^ m 8.·傭中文說明書修正本(89年8月） ,A4 _ C4 (以上各攔由本局填註）毒』專利説明書453997 中文發明名稱英文姓名國籍 2-(6-經取代吡啶-2-基氧基甲基)苯基乙酸酯之製法 PROCESS FOR THE PREPARATION OF A 2-(6-SUBSTITUTED PYRID-2-YL0XYMETHYL)PHENYLACETATE 1.大衛·約输.里契 2.格登.里察.摩斯 3. 茱莉·佛斯特 4. 麥克_查爾斯·亨利史丹登 5. 保羅安東尼.華信特 6.雷蒙·敏森·奇芬.強斯均英國裝發明人住、居所 1·英國波克郡博瑞克尼市ZENECA農化傑拉波研究中心 2.英國波克郡博瑞克尼市ZENECA農化傑拉波研究中心 3‘英國波克郡博瑞克尼市ZENECA農化傑拉波研究中心 4_英國波克郡博瑞克尼市ZENECA農化傑拉波研究中心 5. 英國波克郡博瑞克尼市ZENECA農化傑拉波研究中心 6. 英國波克郡博瑞克尼市ZENECA農化傑拉波研究中心訂姓名 (名稱）國籍英商捷利康公司英國三、申請人住·、居所 (事務所）代表人姓名英國倫敦市史丹霍普路15號威廉*羅伯麥艾倫.史賓塞本紙張尺度適用中國园家樣^TcNs 見格（210x:：^^y 4 53 9 9 7 A8 B8 C8 D8 年月曰修正1

1. 一種製備式（I)化合物之方法

ch3o2c (I) (其中A及D係分別選自包括鹵素基、羥基、鹵素 (〇1.-4)燒基、匚1_4挺氧基、疏基（匚1_4)捉氧基、鹵素（Cn)烷氧基.、苯基、苯氧基、硝基、胺基、醯基胺基、氰基、羧基、Ci_4烷氧基羰基及Cid烷基羰基氧基，或D為Ci_4烷基，及m係0 或1至3之一個整數），其包含，在有機溶劑中於 10 °C至1〇〇 1之溫度及室壓下，用式（III)化合物： (IN)

A 'V5-1 {锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (其中L係一種脫離基）處理式（II)化合物：

(") A -26- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）