KR100860378B1 - 아족시스트로빈 및 그 유사체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명에서는, 화학식 (II)의 화합물을 포르밀화제로 처리하고, 이렇게 얻어진 포르밀화물을 메틸화제로 처리하는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112003047290593-pct00023
<화학식 I>
Figure 112003047290593-pct00024
<화학식 II>
화학식 (I)에서, R1은, 6-위치에서, 할로, 히드록시, 2-시아노페녹시, 2,6-디플루오로페녹시, 2-니트로페녹시 또는 2-티오카르복스아미도페녹시로 치환된 4-피리미디닐 고리이며, R2는, 에스테르교환되어 메틸 에스테르를 형성할 수 있는 임의의 기이다. 화학식 (II)에서, R1 및 R2는 앞에서 설명된 의미를 갖는다.

Description

아족시스트로빈 및 그 유사체의 제조 방법{Process for the preparation of azoxystrobin and analogues thereof}
본 발명은, 농업용 살균제 (agricultural fungicide)인 아족시스트로빈 (azoxystrobin) 및 그 유사체를 제조하는 방법 및 그 중간체 (chemical intermediates)에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 상기 중간체를 제조하는 방법 및 다른 화합물 제조를 위하여 그것을 사용하는 방법에 관한 것이다.
스트로빌루린 살균제 (strobilurin fungicide)인 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일록시]-페닐}-3-메톡시아크릴레이트 (methyl (E)-2-{2-[6-(2-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yloxy]-phenyl}-3-methoxyacrylate)는, "아족시스트로빈"이라는 관용명으로 알려져 있으며, 널리 사용되고 있는 상업용 농약 제품이다. 이것은, "The Pesticide Manual (the British Crop Protection Council, 12th edition)"의 54~55 페이지와 "The proceedings of the Brighton Crop Protection Conference (Pests and Diseases) 1992, Volume 1, 5-6"의 435~442 페이지에 기술되어 있다. 이것은, EP-A-0382375호 (실시예 3의 화합물 9)에서 그 제조 방법과 함께 처음으로 개시되었다.
아족시스트로빈을 제조하는 데에는 여러가지 방법이 있다. 일반적으로, 먼저 메틸 α-페닐-β-메톡시아크릴레이트기 (methyl α-phenyl-β-methoxyacrylate group)를 생성시킨 다음, 중심의 피리미디닐록시(pyrimidinyloxy) 고리와 말단의 시아노페녹시(cyanophenoxy) 고리를 형성시키는 방법이 주로 사용되고 있다. 예를 들면, 알칼리 조건 하에서, N,N-디메틸포름아미드 (N,N-dimethylformamide) 중에서, (E)-메틸 2-(2-히드록시페닐)-3-메톡시아크릴레이트 ((E)-methyl 2-(2-hydroxyphenyl)-3-methoxyacrylate)를, 4,6-디클로로피리미딘 (4,6-dichloropyrimidine)과 반응시켜서, (E)-메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일록시)페닐]-3-메톡시아크릴레이트 ((E)-methyl 2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3-methoxyacrylate)를 생성시킨 다음, 이것을 2-시아노페놀 (2-cyanophenol)과 반응시키는데, 이는 울만형 커플링 공정 (Ullmann-type coupling process)을 통하여 수행된다 (EP-A-0382375 참조). (E)-메틸 2-(2-히드록시페닐)-3-메톡시아크릴레이트는, 메틸 2-벤질록시페닐아세테이트 (methyl 2-benzyloxyphenylacetate)에 대하여 포르밀화반응(formylation) 및 이어지는 메틸화반응(methylation)을 수행한 다음, 벤질 보호기 (benzyl protecting group)를 제거하므로써, 제조될 수 있다 (EP-A-0242081 참조). 메틸 α-페닐-β-메톡시아크릴레이트 워헤드(warhead)를 제조하기 위한 포르밀화 및 메틸화 기법은, WO 97/30020 호 및 WO 97/01538 호에도 개시되어 있다.
중심의 피리미디닐록시 고리를 형성시키기 전에 메틸 α-페닐-β-메톡시아크릴레이트기를 생성시키는 이유는, 피리미디닐록시 고리가 제자리에 위치하는 상태 에서, 포르밀화 및 메틸화 반응을 수행하기 위한 통상적인 염기를 사용하여 메틸 메톡시아크릴레이트 기를 생성시키게 되면, 메틸 2-(6-클로로피리미딘-4-일록시)페닐아세테이트 (methyl 2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy)phenylacetate)와 메틸 2-[6-(2-시아노페녹시)-피리미딘-4-일록시]페닐아세테이트 (methyl 2-[6-(2-cyanophenoxy)-pyrimidine-4-yloxy]phenylacetate)가 스마일스-형 분자내 자리옮김 반응 (Smiles-type intramolecular rearrangement)을 겪게되는 경향이 있기 때문이다. 스마일스 자리옮김 반응은 "the textbook Advanced Organic Chemistry (by Jerry March, 4th edition, John Wiley & Sons)"의 675~676 페이지에 설명되어 있다. 메틸 2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일록시]페닐아세테이트의 경우에는, 스마일스 자리옮김 반응의 결과로서 얻어진 화합물은 다음의 화학식 :
Figure 112003047290593-pct00001
을 갖거나, 이것의 케토 호변이성체(keto tautomeric form)이다.
본 발명은, 리튬 염기의 사용을 포함하는 것으로서, 중심의 피리미디닐록시 고리를 형성시킨 후, 또는 중심의 피리미디닐록시 고리 및 말단의 시아노페놀 고리를 형성시킨 후에 메틸 α-페닐-β-메톡시아크릴레이트 기를 생성하는 방법을 제공한다. 이것은 스마일스-형 자리옮김 반응을 회피하며, 원하는 E-이성질체를 산출한 다.
8-페닐멘틸 페닐아세테이트 (8-phenylmenthyl phenylacetate)의 모노알킬화반응(monoalkylation)을 위하여 리튬함유 염기 (lithiated bases)를 사용하는 것이 공지되어 있다 [J Org Chem, 1994, 59, 5343-5346]. 또한, 에틸 오르소포르메이트 (ethyl orthoformate) 또는 N-메틸포름아미드 (N-methylformamide)로 치환된 페닐-리튬 화합물을 가열하고, 그 결과 생성된 중간화합물을 산으로 가수분해하므로써, 치환된 벤잘데하이드 (substitued benzaldehydes)를 제조하는 것이 알려져 있다 [Organic Chemistry, vol 1, by I L Finar, 3rd edition, 1959, p629]. 그러나, 아세테이트 기를 메틸 α-페닐-β-메톡시아크릴레이트 기의 E-이성질체로 전환시키기 위하여, 2-피리미디닐록시로 치환된 페닐 아세테이트 (phenyl acetates)의 포르밀화 및 이어지는 메틸화 반응에서, 리튬함유 염기 (lithiated bases)가 성공적으로 사용될 수 있다는 것이 제시된 바는 없다.
본 발명에서는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112003047290593-pct00002
화학식 (I)에서, R1은, 6-위치에서, 할로(halo) (특히, 클로로(chloro)), 히드록시(hydroxy), 2-시아노페녹시(2-cyanophenoxy), 2,6-디플루오로페녹시(2,6- difluorophenoxy), 2-니트로페녹시(2-nitrophenoxy) 또는 2-티오카르복스아미도페녹시(2-thiocarboxamidophenoxy)로 치환된 4-피리미디닐 (4-pyrimidinyl) 고리이며, R2는, 에스테르교환(transesterification)되어 메틸 에스테르를 형성할 수 있는 임의의 기(group)이다. 상기 방법은, 화학식 (II)의 화합물을 포르밀화제(formylating agent)로 처리하고, 이어서, 이렇게 얻어진 포르밀화물(formylated product)을 메틸화제(methylating agent)로 처리하는 단계를 포함한다.
<화학식 II>
Figure 112003047290593-pct00003
화학식 (II)에서, R1 및 R2는 앞에서 설명한 바와 같은 의미를 갖는다.
상기 방법은, R1이 6-위치에서 클로로 또는 2-시아노페녹시로 치환된 4-피리미디닐 고리인 경우에, 특히 유용하다.
"할로(halo)"라는 용어는, 플루오로(fluoro), 클로로(chloro), 브로모(bromo) 및 요오도(iodo)를 포함한다. R1을 정의하는 문맥에서, 4-피리미디닐 고리의 6-위치 치환기로서 사용되는 경우에, 상기 할로는 바람직하게는 클로로이 다.
R2 기는 적합하게는, C1~8 알킬 기, 또는 벤질 또는 페닐 기이며, 이때, 상기 페닐 고리는 비치환된 상태이거나, 또는, 메틸 기로 에스테르교환되는 상기 기(group)의 반응민감성(susceptibility)과 양립할 수 있는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다. 가장 적합하게는, R2는 메틸이다.
달리 서술되는 경우를 제외하고는, 알킬 기는, 통상적으로는 1 내지 8 개, 전형적으로는 1 내지 6 개, 예를 들면 1 내지 4 개의 탄소원자를, 선형 또는 분지형 사슬의 형태로, 함유한다. 구체적인 예로서는, 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n- 및 iso-프로필 (n-, iso-propyl), n-, sec-, iso- 및 tert-부틸 (n-, sec-, iso-, tert-butyl), n-펜틸 (n-pentyl), n-헥실 (n-hexyl), n-옥틸 (n-octyl) 등이 있다.
적합한 포르밀화제로서는 R1O-CHO 의 화학식으로 표시되는 화합물 등이 있는데, 이때, R1은 1 내지 8 개의 탄소원자를 함유하는 지방족 기, 전형적으로는 C1~4 알킬 기, 또는 선택적으로 치환된 방향족 기이며, 예를 들면, 4-니트로페닐 (4-nitrophenyl)과 같은 선택적으로 치환된 페닐 기이다. 다른 적합한 포르밀화제로서는, N-메틸포름아닐라이드 (N-methylformanilide)와 같은 N-이치환 포름아미드 (N-disubstituted formamides), N-포르밀이미다졸 (N-formylimidazole) 등이 있다.
적합한 메틸화제로서는 MeL의 화학식으로 표시되는 화합물 등이 있는데, 이때, Me는 메틸이고, L은 할라이드(halide)와 같은 좋은 이탈기(leaving group)이 다. 메틸 요오다이드 (methyl iodide)가 특히 적합하다.
상기 처리는, 유기용매 내에서, 더욱 적합하게는 비양성자성 용매 (aprotic solvent) 내에서, 그리고, -80 ℃ (냉각을 위하여 드라이아이스(dry ice), 즉, 고체 이산화탄소를 사용하여 얻을 수 있는 온도와 근사한 온도) 내지 25 ℃ ("주위온도(ambient temperature)" 범위의 상한치)의 온도에서, 용이하게 수행된다. 상기 포르밀화 단계는, -80 ℃ 내지 -40 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 -60 ℃의 온도에서 적합하게 수행된다. 상기 메틸화 단계는, 더 높은 온도에서, 더욱 적합하게는 -20 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서, 예를 들면 -10 ℃ 내지 10 ℃의 온도에서, 전형적으로는 약 0 ℃에서, 수행될 수 있다.
비양성자성 용매의 예로서는, 디에틸 에테르 (diethyl ether), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 글라임(glyme : 1,2-dimethoxyethane) 및 디글라임(diglyme : 디에틸렌 글리콜의 디메틸 에테르)과 같은 에테르(ethers), 1-메틸-2-피롤리디논 (1-methyl-2-pyrrolidinone), 테트라메틸렌디아민 (tetramethylenediamine), 디메틸포름아미드 (dimethylformamide) 등이 있다. 테트라하이드로퓨란과 글라임이 특히 적합하다.
비닐 기 (vinylic group)의 비대칭적으로 치환된 이중결합으로 인하여, 상기 화학식 (II)의 화합물은, (E) 및 (Z) 기하이성체(geometric isomers)의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다:
Figure 112003047290593-pct00004
Figure 112003047290593-pct00005
그것은 또한, 호변체(tautomer)의 형태로 존재할 수도 있다:
Figure 112003047290593-pct00006
상기 (E)- 및 (Z)-이성체 중의 하나가 90 % 보다 더 크게 우세할 것으로 여겨지지만, 본 발명은 상기 (E)- 및 (Z)-이성체 둘다, 상기 호변체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포괄하며, 상기 혼합물에는 실질적으로 (E)-이성체로 이루어진 것과 실질적으로 (Z)-이성체로 이루어진 것도 포함된다.
그러므로, 상기 화학식 (II)는, 상기 (E)- 및 (Z)-이성체, 및 상기 호변체를, 개별적으로 또는 이들의 임의의 혼합물로서, 포함하는 것으로 해석된다.
상기 화학식 (II)의 화합물은, 신규한 화합물로서 본 발명의 또 다른 태양을 형성하는데, 화학식 (III)의 화합물을 리튬 염기 (lithium base)로 처리하므로써 제조될 수 있다.
<화학식 III>
Figure 112003047290593-pct00007
화학식 (III)에 있어서, R1 및 R2는 앞에서 설명된 바와 같은 의미를 갖는다.
적합한 리튬 염기의 예로서는, R'R"NLi의 화학식으로 표시되는 것들이 있으며, 이때, R' 및 R"는 각각 독립적으로, 1 내지 8 개의 탄소원자를 함유하는 지방족 기, 전형적으로는 C1~4 알킬 기, 또는 선택적으로 치환된 방향족 기이며, 상기 방향족 기의 예로서는 선택적으로 치환된 페닐 기가 있다. 이러한 종류의 리튬 염기 중 특히 적합한 것은 리튬 디이소프로필아미드 (lithium diisopropylamide)이다. 또 다른 적합한 리튬 염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (lithium bis(trimethylsilyl)amide)이다.
상기 화학식 (III)의 화합물은, "EP-A-0382375"호 및 "EP-A-0242081"호에서 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
상기 처리는, 유기용매 중에서, 더욱 적합하게는 비양성자성 용매 중에서, 그리고, -80 ℃ 내지 -40 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 -60 ℃의 온도에서, 용이하게 수행될 수 있다. 비양성자성 용매의 예는 앞에서 설명된 바와 같다.
상기 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 상기 방법은 본 발명의 또 다른 태양 을 형성한다.
편리하게는, 상기 두 공정, 즉, 상기 리튬 화합물 (II)의 형성과, 화합물 (II)의 화합물 (I)로의 전환은, 동일한 용매 매질을 사용하는 "원폿"공정("one pot" process)을 통하여 수행될 수 있다.
전형적으로는, 건조(물기없는) 비양성자성 용매 (dry aprotic solvent) 내의 상기 2-치환 페닐아세테이트 (2-substituted phenylacetate) (III)의 용액을 -78 ℃까지 냉각한 후, 교반하면서 상기 리튬 염기를 첨가한다. 그 다음에, 이 온도 근처에서, 포르밀화제를 첨가하면서 계속 교반한다. 상기 온도가 약 0 ℃ 까지 상승하도록 한 후에, 메틸화제를 첨가하고, 이 혼합물을, 반응이 더 이상 일어나지 않을 때 까지, 주위온도에서 교반한다. 그 생성물 (화합물 (I))의 분리는, 상기 혼합물을 물에 투입한 후, 디클로로메탄(dichloromethane)과 같은 용매로 그 생성물을 추출하므로써, 수행될 수 있다. 그 추출물을 건조(수분제거: dry)하고, 증발에 의하여 상기 용매를 제거하므로써 그 생성물을 분리한다.
그리하여, 본 발명의 또 다른 태양으로서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112003047290593-pct00008
화학식 (I)에서, R1은, 6-위치에서, 할로 (특히, 클로로), 히드록시, 2-시아노페녹시, 2,6-디플루오로페녹시, 2-니트로페녹시 또는 2-티오카르복스아미도페녹시로 치환된 4-피리미디닐 고리이며, R2는, 에스테르교환되어 메틸 에스테르를 형성할 수 있는 임의의 기(group)이다.
이 방법은,
(a) 화학식 (III)의 화합물을 리튬 염기로 처리하는 단계; 및
(b) 상기 단계 (a)에서 생성된 화합물을 포르밀화제로 처리한 다음, 이렇게 생성된 포르밀화물을 메틸화제로 처리하는 단계를 포함한다.
<화학식 III>
Figure 112003047290593-pct00009
화학식 (III)에서 R1 및 R2는 앞에서 설명된 바와 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 방법은, 농업용 살균제 아족시스트로빈(azoxystrobin) 및 그 유사체를 제조하는 데, 그리고, 아족시스트로빈 및 그 유사체로 전환될 수 있는 중간 생성물을 제조하는 데 유용하다. R2가 메틸 이외의 것인 경우에, R2는, 화학 문헌에 설명되어 있는 통상적인 에스테르교환 기법에 의하여, 메틸로 전환될 수 있다.
상기 화학식 (II)의 화합물은, 상기 화합물 (I)로 전환될 수 있는 중간체로 서 유용할 뿐만아니라, 또한, 다른 친전자체(electrophiles)와의 반응을 통하여 관련 화합물로 전환되는 데에도 사용될 수 있다.
그리하여, 본 발명의 또 다른 태양으로서, 본 발명은 화학식 (IV)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식 IV>
Figure 112003047290593-pct00010
화학식 (IV)에서, R1은, 6-위치에서, 할로 (특히, 클로로), 히드록시, 2-시아노페녹시, 2,6-디플루오로페녹시, 2-니트로페녹시 또는 2-티오카르복스아미도페녹시로 치환된 4-피리미디닐 고리이며, R2는, 에스테르교환되어 메틸 에스테르를 형성할 수 있는 임의의 기(group)이며, R3는 알킬 또는 아실(acyl) 기이다.
이 방법은, 화학식 (II)의 화합물을 알킬화제(alkylating agent) 또는 아실화제(acylating agent)로 처리하는 단계를 포함한다.
화학식 II>
Figure 112003047290593-pct00011
화학식 (II)에서, R1 및 R2는 앞에서 설명한 바와 같은 의미를 갖는다.
적합한 알킬화제의 예로서는, R3X의 화학식으로 표시되는 화합물 등이 있으며, 이때, R3는 C1~4 알킬이며, X는 클로로(chloro), 브로모(bromo) 또는 요오도(iodo)이다. 메틸 요오다이드 (methyl iodide)가 특히 적합하다.
적합한 아실화제의 예로서는, R3COX'의 화학식으로 표시되는 화합물 등이 있으며, 이때, R3는 1 내지 8 개의 탄소원자를 함유하는 지방족 기, 전형적으로는 C1~4 알킬 기, 또는 선택적으로 치환된 방향족 기이며, 이때, 상기 방향족기의 예로서는 선택적으로 치환된 페닐 기 등이 있고, X'는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 아세틸 클로라이드 (acetyl chloride)가 특히 적합하다.
상기 처리는, 유기용매 내에서, 더욱 적합하게는 비양성자성 용매 내에서, 그리고, -80 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서, 용이하게 수행될 수 있다. 비양성자성 용매의 예는 앞에서 설명된 바와 같다. 적합하게는, 상기 알킬화제 또는 아실화제를 -80 ℃ 내지 -40 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 -60 ℃의 온도에서 첨가하고, 그 다음에, 상기 반응 혼합물이 주위온도 까지 데워지도록 한다.
화학식 (IV)의 화합물을 제조하기 위한 이 방법은 본 발명의 또 다른 태양을 형성한다.
편리하게는, 상기 두 공정, 즉, 상기 리튬 화합물 (II)의 형성과, 상기 화합 물 (II)의 상기 화합물 (IV)로의 전환은, 동일한 용매 매질을 사용하는 "원폿"공정("one pot" process)을 통하여 수행될 수 있다.
전형적으로는, 물기없는 비양성자성 용매 내의 2-치환 페닐아세테이트 (III)의 용액을 -78 ℃ 까지 냉각시키고, 교반하면서 리튬 염기를 첨가한다. 그 다음에, 알킬화제 또는 아세틸화제를 첨가하면서 계속 교반하고, 상기 온도가 주위온도 까지 상승되도록 한다. 그 생성물(화합물 (IV))은, 상기 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 (saturated ammonium chloride)에 투입하고, 그 생성물을 디클로로메탄과 같은 용매로 추출하므로써, 분리할 수 있다. 그 추출물을 건조하고 증발에 의하여 상기 용매를 제거하므로써, 그 생성물은 분리된다.
그리하여, 본 발명의 또 다른 태양으로서, 본 발명은, 화학식 (IV)의 화합물 제조 방법을 제공한다.
<화학식 IV>
Figure 112003047290593-pct00012
화학식 (IV)에서, R1은, 6-위치에서, 할로 (특히, 클로로), 히드록시, 2-시아노페녹시, 2,6-디플루오로페녹시, 2-니트로페녹시 또는 2-티오카르복스아미도페녹시로 치환된 4-피리미디닐 고리이며, R2는, 에스테르교환되어 메틸 에스테르를 형 성할 수 있는 임의의 기(group)이며, R3는 알킬 또는 아실(acyl) 기이다.
이 방법은,
(a) 화학식 (III)의 화합물을 리튬 염기로 처리하는 단계; 및
(b) 상기 단계 (a)에서 생성된 화합물을 알킬화제 또는 아실화제로 처리하는 단계를 포함한다.
<화학식 III>
Figure 112003047290593-pct00013
화학식 (III)에서 R1 및 R2는 앞에서 설명된 바와 같은 의미를 갖는다.
상기 화학식 (IV)의 화합물의 R2가 메틸 이외의 것인 경우에, R2는, 화학 문헌에 설명되어 있는 통상적인 에스테르교환 기법에 의하여, 메틸로 전환될 수 있다.
이하에서는, 하기의 실시예를 통하여 본 발명을 예시하는데, 이때, 사용되는 용어의 정의는 다음과 같다.
g = 그램(gramms), ml = 밀리리터(millilitres)
mol = 몰(moles), NMR = 핵자기공명(nuclear magnetic resonance)
w/w = 중량/중량비(weight/weight), ℃ = 섭씨온도(degrees centigrade)
GC-MS = 기체크로마토그래피-질량분석법 (gas chromatography-mass spectrometry)
HPLC = 고성능액체크로마토그래피 (high performance liquid chromatography)
IR = 적외선 (infra-red)
THF = 테트라하이드로퓨란 (tetrahydrofuran)
도 1은, 본 발명의 일 실시예에 따른 생성물에 대한 프로톤 NMR 스펙트럼이다.
도 2는, 본 발명의 다른 실시예에 따른, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 첨가 전과 후의, 메틸 2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일록시]페닐아세테이트에 대한 -70 ℃의 THF 내에서의 IR 스펙트럼이다.
실시예 1
본 실시예는, 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)-피리미딘-4-일록시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트 (아족시스트로빈)의 제조를 예시한다.
무수 테트라하이드로퓨란 (2 ml)을, 건조 불활성 분위기 하에서 둥근플라스크(round-bottomed flask) 내의, 메틸 2-[6-(2-시아노페녹시)-피리미딘-4-일록시]페닐아세테이트 (2.63×10-4 mol, 95 %w/w 에서 0.10 g; 실시예 4에서 설명된 바와 같이 제조되었음)에 첨가하였다. 이 용액을 잘 교반한 후 -78 ℃ 까지 냉각하였다. 테트라하이드로퓨란 내의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액 (0.28 ml, 1 mol/l, 2.84×10-4 mol)을 첨가하고, 그 다음, 4-니트로페닐포르메이트 (2.71×10-3 mol, 98 %에서 0.46 g)를 첨가하였다. 이 용액을 -78 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 다음, 0 ℃ 까지 데워지도록 한 후, 3 시간 동안 교반하였다. 요오도메탄(iodomethane) (1 ml, 0.016 mol)을 0 ℃ 에서 이 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다.
이 반응 혼합물을 물에 투입하고, 디클로로메탄 (3×15 ml)으로 추출하였다. 그 유기 추출물들을 모아서, 마그네슘 설페이트 (magnesium sulphate)로 건조하고, 회전증발(rotary evaporation)에 의하여 농축하여, 연한 노랑색 (pale yellow)의 고체 (0.5 g)를 얻었다. NMR 및 GC-MS 분석 결과, 그 주성분은 4-니트로페놀 (4-nitrophenol) 및 4-니트로페닐포르메이트 (4-nitrophenylformate)인 것으로 확인되었다. GC-MS 면적에 의하여 약 2 %를 나타내는 피크는, 아족시스트로빈과 일치하는 체류시간(retention time)과 질량 스펙트럼 (mass spectra)을 가졌다. 수율은 10% 이었다 (면적% 기준).
실시예 2
본 실시예는, 메틸 2-{2-[6-(2-시아노페녹시)-피리미딘-4-일록시]페닐}프로파노에이트 (methyl 2-{2-[6-(2-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yloxy]-phenyl}propanoate)의 제조를 예시한다.
무수 테트라하이드로퓨란 (2 ml)을, 건조 불활성 분위기 하에서 둥근플라스크 내의, 메틸 2-[6-(2-시아노페녹시)-피리미딘-4-일록시]페닐아세테이트 (5.54×10-4 mol, 94 %w/w 에서 0.21 g; 실시예 4에서 설명된 바와 같이 제조되었음)에 첨가하였다. 이 용액을 잘 교반한 후 -78 ℃ 까지 냉각하였다. 테트라하이드로퓨란 내의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액 (0.55 ml, 1 mol/l, 5.54×10-4 mol)을 첨가하고, 그 다음, 요오도메탄 (0.10 ml, 1.61×10-3 mol)을 첨가하였다. 이 용액이 실온 까지 데워지도록 하였다. 이 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 (10 ml)에 투입하고, 디클로로메탄 (3×15 ml)으로 추출하였다. 그 유기 추출물들을 모아서, 마그네슘 설페이트 (magnesium sulphate)로 건조하고, 회전증발에 의하여 농축하여, 연한 갈색 (pale brown)의 오일(oil) (0.2 g)을 얻었다. NMR 및 GC-MS 스펙트럼이 메틸 2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일록시]페닐}프로파노에이트와 일치하였다. 수율 > 95 %.
실시예 3
본 실시예는, 메틸 2-[6-(2-시아노페녹시)-피리미딘-4-일록시]페닐아세토아세테이트 (methyl 2-[6-(2-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yloxy]-phenylacetoacetate)의 제조를 예시한다.
무수 테트라하이드로퓨란 (2 ml)을, 건조 불활성 분위기 하에서 둥근플라스크 내의, 메틸 2-[6-(2-시아노페녹시)-피리미딘-4-일록시]페닐아세테이트 (2.6×10- 4 mol, 94 %w/w 에서 0.1 g; 실시예 4에서 설명된 바와 같이 제조되었음)에 첨가하였다. 이 용액을 잘 교반한 후 -78 ℃ 까지 냉각하였다. 테트라하이드로퓨란 내의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액 (0.26 ml, 1 mol/l, 2.6×10-4 mol)을 첨가하고, 그 다음, 아세틸 클로라이드 (0.05 ml, 7×10-4 mol)을 첨가하였다. 이 용액을 -78 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 이 용액이 하룻밤 동안 실온 까지 데워지도록 하였다. 이 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 (10 ml)에 투입하고, 디클로로메탄 (3×15 ml)으로 추출하였다. 그 유기 추출물들을 모아서, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 회전증발에 의하여 농축하여, 노란색 유질 고체 (yellow oily solid) (순도 49 % 에서 0.1 g)를 얻었다. NMR 및 GC-MS 스펙트럼이 메틸 2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일록시]페닐아세토아세테이트인 생성물과 일치하였다. 수율 44 %.
실시예 4
본 실시예는, 실시예 1, 2 및 3에서 사용된 메틸 2-[6-(2-시아노페녹시)-피리미딘-4-일록시]페닐아세테이트의 제조를 예시한다.
1단계: 메틸 2-(6-클로로피리미딘-4-일록시)페닐 아세테이트의 제조
메틸 2-히드록시페닐아세테이트 (54.7 g, 0.3295 mol)와 4,6-디클로로피리미딘 (0.3295 mol, 97 %w/w 강도에서 50.0 g)을, 건조 질소 분위기 하에서, 디메틸포름아미드 (50 ml)에 용해 및 교반하였다. 포태슘 카보네이트 (potassium carbonate) (81.8 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 50 ℃ 까지 가열하고 2.5 시간 동안 유지하였다. 기체크로마토그래피로 반응의 완료를 확인하였다.
이 반응 혼합물이 냉각되도록 한 후, 미리 세척된 셀라이트 상 (bed of pre-washed celite)을 통하여 여과하였다. 상기 셀라이트를 디메틸포름아미드로 씻어 내어 잔류 생성물을 제거하였다. 시료를 취하여, 물과 시클로헥산(cyclohexane) 사이에 분배시켰다. 그 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 회전 증발법으로 농축하여, 연한 노랑색 오일을 얻었다. 상기 오일을 GC-MS 및 프로톤 NMR (proton NMR)로 분석하였다.
상기 생성물의 디메틸포름아미드 용액을 결합하여, 다음 단계에서 사용하기 위하여 상기 플라스크에 다시 넣었다.
2단계: 메틸 2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일록시]페닐아세테이트의 제조
2-시아노페놀(2-cyanophenol) (43.1 g, 0.3625 mol)을, 디메틸포름아미드 내의 상기 1단계 생성물 (91.4 g, 0.3295 mol)의 교반 용액 (stirred solution)에 첨가하였다. 추가의 디메틸포름아미드 (50 ml)를 첨가한 다음 포태슘 카보네이트 (68.2 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 120 ℃ 까지 가열하여, 20 분 동안 유지한 후, 80 ℃ 까지 냉각하였다.
20 mmHg의 진공과 100 ℃의 뱃치온도(batch temperature)에서의 감압증류를 통하여, 디메틸포름아미드를 제거하였다. 그 용융물을 80 ℃ 까지 냉각하고, 톨루엔 (210 ml)을 첨가한 후, 뜨거운 물 (200 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80 ℃ 까지 재가열하고 30 분 동안 교반하였다. 그리고 나서 교반을 중지한 후, 이 혼합 물을 30 분 동안 방치하였다. 그 하부의 2개 층을 상기 용기로부터 따라내고, 상부의 톨루엔 상(phase)은 남겨 놓았다. 20 mmHg의 진공과 100 ℃의 뱃치온도에서의 감압 증류를 통하여 톨루엔을 제거하였다. 그 잔류물이 65 ℃ 아래로 냉각되도록 하였다.
이 잔류물을 120 ml 의 메탄올에 환류시켜 용해시킨 후, 40 ℃ 까지 냉각하고, 4 시간 동안 교반한 다음, 0 ℃ 까지 냉각하여, 1 시간 동안 유지시킨 다음, 실온에서 64 시간 동안 방치하였다. 이렇게 얻은 결정(crystals)을 여과하고, 그 여과물을 2×25 ml 의 메탄올로 세척하고 나서, 진공으로 건조하였다. 메틸 2-히드록시페닐아세테이트로부터의 생성물 수율은 23.7 % 이었다. 2단계 제목 생성물의 확인은 GC-MS 및 프로톤 NMR 분광법으로 수행하였다.
실시예 5
본 실시예는, 리튬함유(lithiated) 메틸 2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일록시]페닐아세테이트 (R1이 6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일 (6-(2-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yl)이고 R2가 메틸인 경우의 화합물 (II))의 특성을 나타내고, 그 안정성을 예시한다.
메틸 2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일록시]페닐아세테이트 (4.76×10-5 mol, 100 %w/w 에서 17.2 mg; 실시예 4에서 설명된 바와 같이 제조되었음)를 무게를 재어 NMR 튜브에 넣어서, 테트라하이드로퓨란, d8 (0.75 ml, 무수)에 용해시켰다. 이 용액을, 아세톤/고체 이산화탄소 조(bath)를 사용하여 -70 ℃ 까지 냉각하 였다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (헥산(hexane) 내의 1 mol/litre 용액 95 ㎕, 9.53×10-5 mol)을 첨가하고, 이 용액을 잘 혼합하였다. -70 ℃ 에서 2 시간에 걸쳐서 500 MHz 분석기를 사용하여, 프로톤 NMR 스펙트럼을 주기적으로 얻었다.
이 용액을 -70 ℃에서 빙초산(glacial acetic acid) (50 ㎕, 8.3×10-4 mol)으로 퀀칭(quenching)하여 잘 혼합하였다. 이 퀀칭된 용액을 5 ml의 물과 혼합한 후, 디클로로메탄 (2×10 ml)으로 추출하였다. 유기상들을 모아서, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 회전증발법으로 농축하였다. 그 잔류물을, UV/Vis 검출을 사용하는 역상(reverse phase) HPLC 및 프로톤 NMR에 의하여 분석하였다. 그 프로톤 NMR 스펙트럼을 도 1에 나타내었다.
도 1에서, ~0 내지 2.5 위치의 신호는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 및 헥산에 기인한다. 중성(neutral) 메틸 2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일록시]페닐아세테이트 내의 메톡시(methoxy) 및 메틸렌(methylene) 기(group)에 상응하는 프로톤 신호 (proton signals)는, -70 ℃ 에서 염기성 용액 (basic solution)의 모든 스펙트럼에서 존재하지 않았다. 1 프로톤을 표시하는 인테그랄(integral)을 갖는 δ6.2에서의 싱글렛(singlet)이 관측되었으며, 이는, 음이온성 화학종 (anionic species) 내의 올레핀성 프로톤 (olefinic proton)과 일치한다. 방향족 및 지방족 영역에서의 모든 신호에 대한 변화 역시 분명하다. 방향족 및 지방족 신호 둘다의, 잔류 테트라하이드로퓨란 신호 (내부 기준 (internal standard))에 대한 비율은, 두 시간 주기에 걸쳐서, 일정하였다. 이 실험 내내 다른 신호는 형성되거나(formed) 고갈되지(depleted) 않았으며, 이는, 음이온(anion)의 안정성이 -70 ℃ 에서 2 시간을 초과한다는 것을 의미한다.
상기 퀀칭된 물질에 대한 HPLC 및 NMR 데이타는 메틸 2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일록시]페닐아세테이트와 일치하였다 (> 97 %).
실시예 6
본 실시예는, 리튬함유 메틸 2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일록시]페닐아세테이트 (R1이 6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일 (6-(2-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yl)이고 R2가 메틸인 경우의 화합물 (II))의 특성을, IR 스펙트럼 (infra-red spectrum)으로 나타낸다.
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 첨가 전과 후에, 메틸 2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일록시]페닐아세테이트에 대한 -70 ℃의 THF 내에서의 IR 스펙트럼을 생성시켰다 (도 2 참조).
도 2로부터, 메틸 2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일록시]페닐아세테이트가 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드로 처리되는 경우에, 1740 cm-1에서의 카르보닐 스트레칭 밴드 (carbonyl stretching band)가 존재하지 않는다는 것을 알 수 있다.

Claims (10)

  1. 화학식 (II)의 화합물을 니트로페닐 포르메이트로 처리하고, 이렇게 얻어진 포르밀화물을 Me가 메틸이고 L이 할라이드인 MeL로 처리하는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112008029121209-pct00014
    화학식 (I)에서, R1은, 6-위치에서, 할로, 히드록시, 2-시아노페녹시, 2,6-디플루오로페녹시, 2-니트로페녹시 또는 2-티오카르복스아미도페녹시로 치환된 4-피리미디닐 고리이며, R2는 C1-8 알킬기이다.
    <화학식 II>
    Figure 112008029121209-pct00015
    화학식 (II)에서, R1 및 R2는 앞에서 설명된 의미를 갖는다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]-페닐}-3-메톡시아크릴레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 (E)-2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일록시)페닐]-3-메톡시아크릴레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, R1은, 6-위치에서, 2-시아노페녹시로 치환된 4-피리미디닐 고리이며, R2는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 화학식 (III)의 화합물을 리튬 염기로 처리하는 단계를 포함하는, 제 3 항 또는 제 4 항에서 정의된 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112003047290593-pct00016
    화학식 (III)에 있어서, R1 및 R2는 제 1 항에서 설명된 의미를 갖는다.
  7. (a) 화학식 (III)의 화합물을 리튬 염기로 처리하는 단계; 및
    (b) 상기 단계 (a)에서 생성된 화합물을 니트로페닐 포르메이트로 처리한 다음, 이렇게 생성된 포르밀화물을 Me가 메틸이고 L이 할라이드인 MeL로 처리하는 단계를 포함하는,
    화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112008029121209-pct00017
    화학식 (I)에서, R1은, 6-위치에서, 할로, 히드록시, 2-시아노페녹시, 2,6-디플루오로페녹시, 2-니트로페녹시 또는 2-티오카르복스아미도페녹시로 치환된 4-피리미디닐 고리이며, R2는 C1-8알킬기이다.
    <화학식 III>
    Figure 112008029121209-pct00018
    화학식 (III)에서 R1 및 R2는 앞에서 설명된 의미를 갖는다.
  8. 제6항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]-페닐}-3-메톡시아크릴레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 화학식 (II)의 화합물을 X가 클로로, 브로모 또는 요오도인 (C1-4알킬)X 또는 X'이 플루오로, 클로로 또는 브로모인 (C1-4알킬)COX'로 처리하는 단계를 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112008029121209-pct00019
    화학식 (IV)에서, R1은, 6-위치에서, 할로, 히드록시, 2-시아노페녹시, 2,6-디플루오로페녹시, 2-니트로페녹시 또는 2-티오카르복스아미도페녹시로 치환된 4-피리미디닐 고리이며, R2는 C1-8알킬기이고, R3는 C1-4알킬기 또는 CO(C1-4알킬)기이다.
    <화학식 II>
    Figure 112008029121209-pct00020
    화학식 (II)에서, R1 및 R2는 앞에서 설명된 의미를 갖는다.
  10. (a) 화학식 (III)의 화합물을 리튬 염기로 처리하는 단계; 및
    (b) 상기 단계 (a)에서 생성된 화합물을 X가 클로로, 브로모 또는 요오도인 (C1-4알킬)X 또는 X'이 플루오로, 클로로 또는 브로모인 (C1-4알킬)COX'로 처리하는 단계를 포함하는,
    화학식 (IV)의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112008029121209-pct00021
    화학식 (IV)에서, R1은, 6-위치에서, 할로, 히드록시, 2-시아노페녹시, 2,6-디플루오로페녹시, 2-니트로페녹시 또는 2-티오카르복스아미도페녹시로 치환된 4-피리미디닐 고리이며, R2는 C1-8알킬기이고, R3는 C1-4알킬기 또는 CO(C1-4알킬)기이다.
    <화학식 III>
    Figure 112008029121209-pct00022
    화학식 (III)에서, R1 및 R2는 앞에서 설명된 의미를 갖는다.
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