CN1259313C - 嘧菌酯及其类似物的制备方法 - Google Patents

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CN1259313C CNB028103688A CN02810368A CN1259313C CN 1259313 C CN1259313 C CN 1259313C CN B028103688 A CNB028103688 A CN B028103688A CN 02810368 A CN02810368 A CN 02810368A CN 1259313 C CN1259313 C CN 1259313C
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Abstract

通式(I)化合物的制备方法：其中R1是4-嘧啶基环，在6-位被卤素、羟基、2-氰基苯氧基、2，6-二氟苯氧基、2-硝基苯氧基或2-硫代酰氨基苯氧基取代，R2是任何能够被酯基转移而生成甲基酯的基团，包含将通式(II)化合物用甲酰化剂处理，随后将甲酰化产物用甲基化剂处理，其中R1和R2具有上面给出的含义。

Description

嘧菌酯及其类似物的制备方法
本发明涉及农业杀真菌剂嘧菌酯(azoxystrobin)及其类似物的制备方法和其化学中间体。本发明也涉及制备化学中间体的方法和它们制备其他化合物的用途。
strobilurin杀真菌剂(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的常用名为嘧菌酯，是一种普遍使用的农业化学药品。它被描述在The Pesticide Manual中，the British CropProtection Council出版，第12版，pp 54-55，和the British CropProtection Conference(Pests and Diseases)1992会议文集中，卷1，5-6，pp 435-442。EP-A-0382375首先公开了它(化合物9，实施例3)以及它的制备方法。
有很多制备嘧菌酯的方法。一般优选的是在早期阶段构建α-苯基-β-甲氧基丙烯酸甲酯，然后建立中心的嘧啶氧基和末端的氰基苯氧基环。例如，可以使2-(2-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸(E)-甲基酯与4，6-二氯嘧啶在碱性条件下于N，N-二甲基甲酰胺中反应，生成2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸(E)-甲基酯，然后与2-氰基苯酚在乌尔曼型偶联方法中反应(EP-A-0382375)。2-(2-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸(E)-甲基酯可以通过2-苄氧基苯乙酸甲酯的甲酰化和随后的甲基化继之以苄基保护基团的除去加以制备(EP-A-0242081)。制备α-苯基-β-甲氧基丙烯酸甲酯弹头的甲酰化和甲基化技术也描述在WO97/30020和WO 97/01538中。
在建立中心嘧啶氧基环之前构建α-苯基-β-甲氧基丙烯酸甲酯的一个原因是，在嘧啶氧基的存在下，在使用通常用于进行甲酰化和甲基化阶段的碱来生成甲氧基丙烯酸甲酯时，2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯乙酸甲酯和2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶4-基氧基]苯乙酸甲酯有经历斯迈尔斯型分子内重排的倾向。由John Wiley & Sons出版的教科书Advanced Organic Chemistry，Jerry March第4版pp 675-676讨论了斯迈尔斯重排。在2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯乙酸甲酯的情况下，作为斯迈尔斯重排的结果所得化合物具有下式：
Figure C0281036800071
或它的酮基互变异构形式。
本发明涉及锂碱的用途，提供了在建立中心的嘧啶氧基环或中心的嘧啶氧基环和末端的氰基苯酚环之后构建α-苯基-β-甲氧基丙烯酸甲酯的方法。这避免了斯迈尔斯型重排，得到所需的E-异构体。
已知使用锂化的碱进行8-苯基基苯乙酸酯的单烷基化(J OrgChem，1994，59，5343-5346)。也已知可这样制备取代的苯甲醛，加热取代的苯基锂化合物与原甲酸乙酯或N-甲基甲酰苯胺，再用酸水解所生成的中间体化合物(Organic Chemistry，vol 1，by I L Finar，第三版，1959，p629)。不过没有提示锂化的碱能够成功地用在2-嘧啶氧基取代的苯乙酸酯的甲酰化和随后的甲基化作用中，目的是将乙酸酯基转化为α-苯基-β-甲氧基丙烯酸甲酯的E-异构体。
按照本发明，提供了通式(I)化合物的制备方法：
其中R1是4-嘧啶基环，在6-位被卤素(尤其是氯)、羟基、2-氰基苯氧基、2，6-二氟苯氧基、2-硝基苯氧基或2-硫代酰氨基苯氧基取代，R2是任何能够被酯基转移而生成甲基酯的基团，
包含将通式(II)化合物：
Figure C0281036800081
其中R1和R2具有上面给出的含义，
用甲酰化剂处理，随后将所述甲酰化产物用甲基化剂处理。
该方法特别适用于R1是在6-位被氯或2-氰基苯氧基取代的4-嘧啶基环。
术语卤素包括氟、氯、溴和碘。当用在4-嘧啶基环6-位取代基R1的定义背景中时，它优选为氯。
基团R2适合为C1-8烷基或者苄基或苯基，其中的苯基环是未取代的或者可以携带一个或多个与所要被酯基转移为甲基的基团的敏感性相容的取代基。最适宜地，R2是甲基。
除非另有规定，烷基将一般含有1至8个、通常1至6个、例如1至4个碳原子，是直链或支链的形式。具体实例有甲基、乙基、正与异丙基、正、仲、异与叔丁基、正戊基、正己基和正辛基。
适合的甲酰化剂包括通式R1O-CHO的那些，其中R1是含有1至8个碳原子的脂族基团，通常为C1-4烷基，或者是可选被取代的芳族基团，例如可选被取代的苯基，例如4-硝基苯基。其他适合的甲酰化剂包括N-二取代的甲酰胺，例如N-甲基甲酰苯胺，和N-甲酰基咪唑。
适合的甲基化剂是通式MeL化合物，其中Me是甲基，L是良好的离去基团，例如卤化物。甲基碘是特别适合的。
所述处理适宜在有机溶剂中进行，适合为质子惰性溶剂，温度在-80℃(大约是利用干冰，也就是固体二氧化碳冷却所达到的温度)与25℃(“环境温度”范围的上限)。甲酰化步骤适合在-80℃与-40℃、优选-78℃与-60℃之间的温度下进行。甲基化步骤可以在更高的温度下进行，适合在-20℃与25℃之间的温度下，例如-10℃与10℃之间，通常约0℃。
质子惰性溶剂的实例有醚，例如乙醚、四氢呋喃、甘醇二甲醚(1，2-二甲氧基乙烷)与二甘醇二甲醚(二乙二醇的二甲基醚)、1-甲基-2-吡咯烷酮、四亚甲基二胺和二甲基甲酰胺。四氢呋喃和甘醇二甲醚是特别适合的。
由于乙烯型基团的不对称取代的双键，通式(II)化合物可以存在(E)与(Z)几何异构体的混合物形式：
Figure C0281036800091
它也可以存在互变异构体的形式：
Figure C0281036800092
据信(E)与(Z)异构体之一占90％以上，但是本发明涵盖(E)与(Z)异构体、互变异构形式及其任意比例的混合物，包括基本上由(E)-异构体组成的那些和基本上由(Z)-异构体组成的那些。
通式(II)因此被视为包括(E)与(Z)异构体和互变异构体，单独的或其任意混合物。
通式(II)化合物是一种新颖的化合物，构成本发明的另一方面，它可以这样制备，将通式(III)化合物：
Figure C0281036800101
其中R1和R2具有上面给出的含义，
用一种锂碱处理。
适合的锂碱包括通式R’R”NLi的那些，其中R’和R”独立地是含有1至8个碳原子的脂族基团，通常为C1-4基团，或者是可选被取代的芳族基团，例如可选被取代的苯基。特别适合的这种类型锂碱是二异丙氨基化锂。另一种适合的锂碱是双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂。
通式(III)化合物可以如EP-A-0382375和EP-A-0242081所述制备。
所述处理适宜在有机溶剂中进行，适合为质子惰性溶剂，温度在-80℃与-40℃、优选-78℃与-60℃之间。质子惰性溶剂的实例见上。
这种制备通式(II)化合物的方法构成本发明的另一方面。
适宜地，这两个方法、即锂化合物(II)的生成和化合物(II)向化合物(I)的转化可以在”一锅”方法中进行，使用相同的溶剂介质。
通常，将2-取代的苯乙酸酯(III)在无水质子惰性溶剂中的溶液冷却至-78℃，加入锂碱，同时搅拌。然后加入甲酰化剂，继续在该温度附近搅拌。让温度升至约0℃后，加入甲基化剂，将混合物在环境温度下搅拌，直至不再发生进一步的反应。产物(化合物(I))可以这样分离，将混合物倾入水中，用溶剂萃取产物，例如二氯甲烷。将萃取液干燥，蒸发除去溶剂，分离产物。
因而，按照本发明的另一方面，提供了通式(I)化合物的制备方法：
Figure C0281036800111
其中R1是4-嘧啶基环，在6-位被卤素(尤其是氯)、羟基、2-氰基苯氧基、2，6-二氟苯氧基、2-硝基苯氧基或2-硫代酰氨基苯氧基取代，R2是任何能够被酯基转移而形成甲基酯的基团，
包含下列步骤：
(a)将通式(III)化合物：
其中R1和R2具有上面给出的含义，
用一种锂碱处理；和
(b)将所生成的化合物用甲酰化剂处理，随后将所述甲酰化产物用甲基化剂处理。
本发明的方法可用于制备农业杀真菌剂嘧菌酯及其类似物，和用于制备向嘧菌酯或其类似物转化的中间产物。在其中R2不是甲基的情况下，R2可以通过化学文献所述的标准酯基转移技术转化为甲基。
除了可用作向化合物(I)转化的中间体以外，通式(II)化合物也可以通过与其他亲电试剂的反应转化为有关的化合物。
因而，按照本发明的另一方面，提供了通式(IV)化合物的制备方法：
Figure C0281036800113
其中R1是4-嘧啶基环，在6-位被卤素(尤其是氯)、羟基、2-氰基苯氧基、2，6-二氟苯氧基、2-硝基苯氧基或2-硫代酰氨基苯氧基取代，R2是任何能够被酯基转移而生成甲基酯的基团，R3是烷基或酰基，
包含将通式(II)化合物
其中R1和R2具有上面给出的含义，
用烷基化剂或酰化剂处理。
适合的烷基化剂包括通式R3X的那些化合物，其中R3是C1-4烷基，X是氯、溴或碘。甲基碘是特别适合的。
适合的酰化剂包括通式R3COX’的那些化合物，其中R3是含有1至8个碳原子的脂族基团，通常为C1-4烷基，或者是可选被取代的芳族基团，例如可选被取代的苯基，X’是氟、氯或溴。乙酰氯是特别适合的。
所述处理适宜在有机溶剂中进行，适合为质子惰性溶剂，温度在-80℃与25℃之间。质子惰性溶剂的实例见上。适合在-80℃与-40℃、优选-78℃与-60℃之间的温度下加入烷基化剂或酰化剂，然后使反应混合物温热至环境温度。
这种制备通式(IV)化合物的方法构成本发明的另一方面。
适宜地，这两步方法、即锂化合物(II)的生成和化合物(II)向化合物(IV)的转化可以在“一锅”方法中进行，使用相同的溶剂介质。
通常，将2-取代的苯乙酸酯(III)在无水质子惰性溶剂中的溶液冷却至-78℃，加入锂碱，同时搅拌。然后加入烷基化剂或酰化剂，继续搅拌，同时让温度升至环境温度。产物(化合物(IV))可以这样分离，将混合物倾入饱和氯化铵中，用溶剂萃取产物，例如二氯甲烷。将萃取液干燥，蒸发除去溶剂，分离产物。
因而，按照本发明的另一方面，提供了通式(IV)化合物的制备方法：
Figure C0281036800131
其中R1是4-嘧啶基环，在6-位被卤素(尤其是氯)、羟基、2-氰基苯氧基、2，6-二氟苯氧基、2-硝基苯氧基或2-硫代酰氨基苯氧基取代，R2是任何能够被酯基转移而生成甲基酯的基团，R3是烷基或酰基，
包含下列步骤：
(a)将通式(III)化合物：
Figure C0281036800132
其中R1和R2具有上面给出的含义，
用一种锂碱处理；
(b)将所生成的化合物用烷基化剂或酰化剂处理。
在其中通式(IV)化合物中的R2不是甲基的情况下，它可以通过化学文献所述的标准酯基转移技术转化为甲基。
下列实施例阐述本发明，其中g＝克，ml＝毫升，mol＝摩尔，NMR＝核磁共振，w/w＝重量/重量，℃＝摄氏度，GC-MS＝气相色谱-质谱，HPLC＝高效液相色谱，IR＝红外，THF＝四氢呋喃。
                         实施例1
本例举例说明(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(嘧菌酯)的制备。
在干燥的惰性气氛下，在圆底烧瓶内，向2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯乙酸甲酯(0.10g，95％w/w，2.63×10-4mol；如实施例4所述制备)加入无水四氢呋喃(2ml)。将溶液充分搅拌，冷却至-78℃。加入双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂的四氢呋喃溶液(0.28ml，1mol/l，2.84×10-4mol)，然后加入甲酸4-硝基苯基酯(0.46g，98％，2.71×10-3mol)。将溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后温热至0℃，搅拌3小时。在0℃下向溶液加入碘代甲烷(1ml，0.016mol)，将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倾入水中，用二氯甲烷萃取(3×15ml)。合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，通过旋转蒸发浓缩，得到淡黄色固体(0.5g)。NMR和GC-MS鉴别出4-硝基苯酚和甲酸4-硝基苯基酯是主要组分。GC-MS中占大约2％面积的峰具有与嘧菌酯一致的保留时间和质谱，收率10％(基于面积％)。
                         实施例2
本例举例说明2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}丙酸甲酯的制备。
在干燥的惰性气氛下，在圆底烧瓶内，向2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯乙酸甲酯(0.21g，94％w/w，5.54×10-4mol；如实施例4所述制备)加入无水四氢呋喃(2ml)。将溶液充分搅拌，冷却至-78℃。加入双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂的四氢呋喃溶液(0.55ml，1mol/l，5.54×10-4mol)，然后加入碘代甲烷(0.10ml，1.61×10-3mol)。使溶液温热至室温。将反应混合物倾入饱和氯化铵(10ml)中，用二氯甲烷萃取(3×15ml)。合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，通过旋转蒸发浓缩，得到淡褐色油(0.2g)。NMR和GC-MS光谱与2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}丙酸甲酯一致，收率＞95％。
                         实施例3
本例举例说明2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基乙酰乙酸甲酯的制备。
在干燥的惰性气氛下，在圆底烧瓶内，向2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯乙酸甲酯(0.1g，94％w/w，2.6×10-4mol；如实施例4所述制备)加入无水四氢呋喃(2ml)。将溶液充分搅拌，冷却至-78℃。加入双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂的四氢呋喃溶液(0.26ml，1mol/l，2.6×10-4mol)，然后加入乙酰氯(0.05ml，7×10-4mol)。将混合物在-78℃下搅拌1.5小时，然后让溶液温热至室温过夜。将反应混合物倾入饱和氯化铵(10ml)中，用二氯甲烷萃取(3×15ml)。合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，通过旋转蒸发浓缩，得到黄色油性固体(0.1g，纯度49％)。NMR和GC-MS光谱与产物2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基乙酰乙酸甲酯一致，收率44％。
                         实施例4
本例举例说明用在实施例1、2和3中的2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯乙酸甲酯的制备。
第1阶段：2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯乙酸甲酯的制备
在干燥氮气氛下，将2-羟基苯乙酸甲酯(54.7g，0.3295mol)和4，6-二氯嘧啶(50.0g，97％w/w，0.3295mol)溶于二甲基甲酰胺(50ml)并搅拌。加入碳酸钾(81.8g)，将混合物加热至50℃，保持2.5小时。用气相色谱检查反应的完全与否。使反应混合物冷却，然后通过预先洗涤过的C盐床过滤。C盐用二甲基甲酰胺冲洗，以除去残留产物。取一样本，在水与环己烷之间分配。有机相经硫酸镁干燥，通过旋转蒸发浓缩，得到淡黄色油。用GC-MS和质子NMR分析该油。合并产物的二甲基甲酰胺溶液，返回到烧瓶内用于下一阶段。
第2阶段：2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯乙酸甲酯的制备
向搅拌着的第1阶段产物(91.4g，0.3295mol)的二甲基甲酰胺溶液加入2-氰基苯酚(43.1g，0.3625mol)。加入额外的二甲基甲酰胺(50ml)，然后加入碳酸钾(68.2g)。将混合物加热至120℃，保持20分钟，然后冷却至80℃。通过真空蒸馏至20mmHg真空和100℃批料温度，除去二甲基甲酰胺。将熔化物冷却至80℃，然后加入甲苯(210ml)，再加入热水(200ml)。将混合物重新加热至80℃，搅拌30分钟。然后停止搅拌，使混合物静置30分钟。下两层从容器中流出，留下上层甲苯相。通过真空蒸馏至20mmHg真空和100℃批料温度，除去甲苯。使残余物冷却至＜65℃。使残余物在120ml甲醇中回流，溶解，然后冷却至40℃，搅拌4小时，然后冷却至0℃，保持1小时，然后在室温下静置64小时。过滤晶体，用2×25ml甲醇置换洗涤，然后真空吸干。从2-羟基苯乙酸甲酯计算收率为23.7％理论。用GC-MS和质子NMR光谱进行第2阶段标题产物的鉴别，得到证实。
                         实施例5
本例表征和举例说明锂化2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯乙酸甲酯(化合物II，其中R1是6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基，R2是甲基)的稳定性。
将2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯乙酸甲酯(17.2mg，100％w/w，4.76×10-5mol；如实施例4所述制备)称入NMR试管，溶于四氢呋喃-d8(0.75ml，无水)。利用丙酮/固体二氧化碳浴将溶液冷却至-70℃。加入双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂溶液(95μl 1mol/l己烷溶液，9.53×10-5mol)，使溶液充分混合。在-70℃下，历经2小时利用500MHz仪器定时进行质子NMR光谱测定。
在-70℃下将溶液用冰乙酸(50μl，8.3×10-4mol)猝灭，充分混合。将猝灭后的溶液与5ml水混合，用二氯甲烷萃取(2×10ml)。合并有机层，经硫酸镁干燥，通过旋转蒸发浓缩。利用UV/Vis检测通过反相HPLC、也通过质子NMR分析残余物。质子NMR光谱如图1所示。
图1中，～0-2.5处的信号归因于双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂和己烷。对应于中性2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯乙酸甲酯中的甲氧基和亚甲基的质子信号在所有-70℃碱性溶液光谱中都不存在。在δ6.2处观察到一个单峰，是代表1个质子的积分信号，与阴离子中的烯属质子一致。芳族和脂族区域中所有信号的改变也都是明显的。芳族与脂族信号与残留四氢呋喃信号(内标)之比在两小时阶段内是恒定的。在实验当中没有其他信号生成或衰竭，提示了阴离子的稳定性在-70℃下超过2小时。
猝灭原料的HPLC和NMR数据与2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯乙酸甲酯一致(＞97％)。
                         实施例6
本例借助红外光谱表征锂化2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯乙酸甲酯(化合物II，其中R1是6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基，R2是甲基)。
在加入双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂之前和之后，在-70℃THF中生成2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯乙酸甲酯的红外光谱(图2)。
图2中可以见到，在将2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯乙酸甲酯用双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂处理时，在1740cm-1处的羰基伸缩峰不存在。

Claims (10)

1、通式(I)化合物的制备方法：
其中R1是4-嘧啶基环，在6-位被卤素、羟基、2-氰基苯氧基、2，6-二氟苯氧基、2-硝基苯氧基或2-硫代酰氨基苯氧基取代，R2是甲基或任何能够被酯基转移而生成甲基酯的基团，
该方法包含将通式(II)化合物：
其中R1和R2具有上面给出的含义，
用甲酰化剂处理，随后将所述甲酰化产物用甲基化剂处理。
2、根据权利要求1的方法，其中通式(I)化合物是嘧菌酯。
3、根据权利要求1的方法，其中通式(I)化合物是(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
4、如权利要求1所定义的通式(II)化合物。
5、根据权利要求4的化合物，其中R1是在6-位被2-氰基苯氧基取代的4-嘧啶基环，R2是甲基。
6、如权利要求1所定义的通式(II)化合物的制备方法，该方法包含将通式(III)化合物：
Figure C028103680003C1
其中R1和R2具有权利要求1所给出的含义，
用锂碱处理。
7、通式(I)化合物的制备方法：
Figure C028103680003C2
其中R1是4-嘧啶基环，在6-位被卤素、羟基、2-氰基苯氧基、2，6-二氟苯氧基、2-硝基苯氧基或2-硫代酰氨基苯氧基取代，R2是甲基或任何能够被酯基转移而生成甲基酯的基团，
该方法包含下列步骤：
(a)将通式(III)化合物：
Figure C028103680003C3
其中R1和R2具有上面给出的含义，
用锂碱处理；和
(b)将所生成的通式(II)化合物
Figure C028103680004C1
用甲酰化剂处理，随后将所述甲酰化产物用甲基化剂处理。
8、根据权利要求7的方法，其中通式(I)化合物是嘧菌酯。
9、通式(IV)化合物的制备方法：
Figure C028103680004C2
其中R1是4-嘧啶基环，在6-位被卤素、羟基、2-氰基苯氧基、2，6-二氟苯氧基、2-硝基苯氧基或2-硫代酰氨基苯氧基取代，R2是甲基或任何能够被酯基转移而生成甲基酯的基团，R3是烷基或酰基，
该方法包含将通式(II)化合物
其中R1和R2具有上面给出的含义，
用烷基化剂或酰化剂处理。
10、通式(IV)化合物的制备方法：
Figure C028103680005C1
其中R1是4-嘧啶基环，在6-位被卤素、羟基、2-氰基苯氧基、2，6-二氟苯氧基、2-硝基苯氧基或2-硫代酰氨基苯氧基取代，R2是甲基或任何能够被酯基转移而生成甲基酯的基团，R3是烷基或酰基，
该方法包含下列步骤：
(a)将通式(III)化合物：
Figure C028103680005C2
其中R1和R2具有上面给出的含义，
用锂碱处理；和
(b)将所生成的通式(II)化合物
Figure C028103680005C3
用烷基化剂或酰化剂处理。
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