DE60201836T2

DE60201836T2 - Verfahren zur herstellung von azoxystrobin und analogen verbindungen

Info

Publication number: DE60201836T2
Application number: DE60201836T
Authority: DE
Inventors: D A Huddersfield JACKSON; J P Huddersfield MUXWORTHY; M R Huddersfield SYKES
Original assignee: Syngenta Ltd
Current assignee: Syngenta Ltd
Priority date: 2001-06-13
Filing date: 2002-05-03
Publication date: 2005-10-27
Anticipated expiration: 2022-05-04
Also published as: CA2445755C; CA2445755A1; KR20040030667A; KR100860378B1; PL367230A1; EP1399427A1; DE60201836D1; GB0114408D0; CN1511144A; PL215304B1; IL158577A; ZA200308400B; AR035251A1; US7244737B2; US7084272B2; PT1399427E; CN1259313C; BR0209284B1; IL158577A0; BR0209284A

Description

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des landwirtschaftlichen Fungizids Azoxystrobin und Analoga davon und chemische Zwischenstufen dafür. Sie betrifft ebenfalls Verfahren zur Herstellung der chemischen Zwischenstufen und ihre Verwendung zur Herstellung anderer chemischer Verbindungen.
Das Strobilurinfungizid Methyl-(E)-2-{2-[6-(2-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yloxy]phenyl}-3-methoxyacrylat, bekannt unter dem Freinamen Azoxystrobin, ist ein weithin verwendetes kommerzielles landwirtschaftliches Produkt. Es wird in "The Pesticide Manual", veröffentlicht vom British Crop Protection Council, 12. Auflage, S. 54–55, und im Sitzungsbericht der Brighton Crop Protection Conference (Pests and Diseases) 1992, Bd. 1, 5–6, S. 435–442, beschrieben. Es wurde zuerst in EP-A-0 382 375 (Verbindung 9, Beispiel 3) neben Verfahren zu seiner Herstellung offenbart.
Es gibt viele Wege zur Herstellung von Azoxystrobin. Allgemein ist es bevorzugt, die Methyl-α-phenyl-β-methoxyacrylat-Gruppe in einer frühen Stufe zu konstruieren und dann den zentralen Pyrimidinyloxy- und terminalen Cyanophenoxyring zu bilden. Zum Beispiel kann (E)-Methyl-2-(2-hydroxyphenyl)-3-methoxyacrylat mit 4,6-Dichlorpyrimidin unter alkalischen Bedingungen in N,N-Dimethylformamid umgesetzt werden, um (E)-Methyl-2-[2-(6-chlorpyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3-methoxyacrylat zu bilden, das dann mit 2-Cyanophenol in einem Kupplungsprozeß vom Ullmann-Typ umgesetzt wird (siehe EP-A-0 382 375). Das (E)-Methyl-2-(2-hydroxyphenyl)-3-methoxyacrylat kann durch die Formylierung und anschließende Methylierung von Methyl-2-benzyloxyphenylacetat gefolgt von Entfernung der Benzyl-Schutzgruppe hergestellt werden (siehe EP-A-0 242 081). Formylierungs- und Methylierungstechniken zur Herstellung des Methyl-α-phenyl-β-methoxyacrylat-Sprengkopfs werden ebenfalls in WO 97/30020 und WO 97/01538 beschrieben.
Ein Grund zur Konstruktion der Methyl-α-phenyl-α-methoxyacrylat-Gruppe vor dem Aufbau des zentralen Pyrimidinyloxy-Rings liegt darin, daß mit dem Pyrimidinyloxy-Ring in seiner richtigen Stelle Methyl-2-(6-chlorpyrimidin-4-yloxy)phenylacetat und Methyl-2-[6-(2-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yloxy]phenylacetat dazu neigen, eine intramolekulare Umlagerung vom Smiles-Typ zu erfahren, wenn die gewöhnlichen Basen zur Durchführung der Formylierungs- und Methylierungsstufen verwendet werden, um die Methylmethoxyacrylat-Gruppe zu bilden. Smiles-Umlagerungen werden im Lehrbuch "Advanced Organic Chemistry" von Jerry March erörtert, 4. Auflage, S. 675–676, veröffentlicht von John Wiley & Sons. Im Falle des Methyl-2-[6-(2-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yloxy]phenylacetats hat die als Ergebnis einer Smiles-Umlagerung erhaltene Verbindung die Formel:
oder ihre Keto-tautomere Form.
Die vorliegende Erfindung, die die Verwendung einer Lithiumbase beinhaltet, stellt ein Verfahren zur Konstruktion der Methyl-α-phenyl-β-methoxyacrylat-Gruppe nach Aufbau des zentralen Pyrimidinyloxy-Rings oder des zentralen Pyrimidinyloxy-Rings und terminalen Cyanophenol-Rings bereit. Sie vermeidet eine Umlagerung vom Smiles-Typ und liefert das gewünschte E-Isomer.
Es ist bekannt, lithiierte Basen zur Monoalkylierung von 8-Phenylmenthylphenylacetat zu verwenden (siehe J. Org. Chem., 1994, 59, 5343–5346). Es ist ebenfalls bekannt, substituierte Benzaldehyde durch Erwärmen einer substituierten Phenyllithium-Verbindung mit Ethylorthoformiat oder N-Methylformanilid und Hydrolysieren der so gebildeten intermediären Verbindung mit Säure herzustellen (siehe z. B. Organic Chemistry, Bd. 1, von I. L. Finar, 3. Auflage, 1959, S. 629). Es gibt jedoch keinen Hinweis, daß lithiierte Basen erfolgreich in der Formylierung und anschließenden Methylierung von 2-Pyrimidinyloxy-substituierten Phenylacetaten eingesetzt werden könnten, um die Acetatgruppe zum E-Isomer der Methyl-α-phenyl-β-methoxyacrylat-Gruppe umzuwandeln.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bereitgestellt:
worin R¹ ein 4-Pyrimidinylring ist, der in der 6-Position mit Halogen (speziell Chlor), Hydroxy, 2-Cyanophenoxy, 2,6-Difluorphenoxy, 2-Nitrophenoxy oder 2-Thiocarboxamidophenoxy substituiert ist, und R² jede Gruppe ist, die unter Bildung eines Methylesters umgeestert werden kann, welches das Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (II):
worin R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Formylierungsmittel und das anschließende Behandeln des formylierten Produkts mit einem Methylierungsmittel umfaßt.
Das Verfahren ist von besonderem Interesse, wenn R¹ ein 4-Pyrimidinylring ist, der in der 6-Position mit Chlor oder 2-Cyanophenoxy substituiert ist.
Der Begriff Halogen schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bei Verwendung im Zusammenhang mit der Definition von R¹ als Substituent in der 6-Position eines 4-Pyrimidinylrings ist es bevorzugt Chlor.
Die Gruppe R² ist geeignet eine C_1-8-Alkylgruppe oder eine Benzyl- oder Phenylgruppe, in der die Phenylringe unsubstituiert sind oder einen oder mehrere Substituenten tragen können, die mit der Empfänglichkeit der Gruppe zur Umesterung zu einer Methylgruppe kompatibel sind. Am zweckmäßigsten ist R² Methyl.
Ausgenommen, wenn anders angegeben, werden Alkylgruppen normalerweise 1 bis 8, typischerweise 1 bis 6, zum Beispiel 1 bis 4, Kohlenstoffatome in Form linearer oder verzweigter Ketten enthalten. Spezifische Beispiele sind Methyl, Ethyl, n- und iso-Propyl, n-, sec-, iso- und tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und n-Octyl.
Geeignete Formylierungsmittel schließen diejenigen der allgemeinen Formel R¹O-CHO ein, worin R¹ eine aliphatische Gruppe, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, typischerweise eine C_1-4-Alkylgruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe ist, zum Beispiel eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, wie 4-Nitrophenyl. Andere geeignete Formylierungsmittel schließen N-disubstituierte Formamide ein, wie N-Methylformanilid, und N-Formylimidazol.
Geeignete Methylierungsmittel sind Verbindungen der allgemeinen Formel MeL, worin Me Methyl ist und L eine gute Abgangsgruppe ist, wie ein Halogenid. Methyliodid ist besonders geeignet.
Die Behandlung wird zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, geeignet in einem aprotischen Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen –80°C (ungefähr die unter Verwendung von Trockeneis, d. h. von festem Kohlendioxid, zum Kühlen erreichte Temperatur) und 25°C (das obere Ende des "Umgebungstemperatur"-bereichs). Der Formylierungsschritt wird geeignet bei einer Temperatur zwischen –80 und –40°C, bevorzugt zwischen –78 und –60°C durchgeführt. Der Methylierungsschritt kann bei höheren Temperaturen durchgeführt werden, geeignet bei Temperaturen zwischen –20 und 25°C, z. B. zwischen –10 und 10°C, typischerweise bei circa 0°C.
Beispiele für aprotische Lösungsmittel sind Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Glyme (1,2-Dimethoxyethan) und Diglyme (der Dimethylether von Diethylenglycol), 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Tetramethylendiamin und Dimethylformamid. Tetrahydrofuran und Glyme sind besonders geeignet.
Wegen der unsymmetrisch substituierten Doppelbindung ihrer Vinylgruppe kann die Verbindung der allgemeinen Formel (II) in Form einer Mischung der geometrischen (E)- und (Z)-Isomere existieren:
Sie kann ebenfalls in Form ihres Tautomers existieren:
Es wird angenommen, daß eines der (E)- und (Z)-Isomere zu mehr als 90% vorherrscht, aber diese Erfindung umfaßt sowohl die (E)- und (Z)-Isomere, die tautomere Form als auch Mischungen davon in allen Anteilen, einschließlich derjenigen, die im wesentlichen aus dem (E)-Isomer bestehen, und derjenigen, die im wesentlichen aus dem (Z)-Isomer bestehen. 1 und 2 zeigen die NMR- und IR-Spektren einer repräsentativen Verbindung der Formel (II).
Die allgemeine Formel (II) soll daher als die (E)- und (Z)-Isomere und das Tautomer, entweder individuell oder als jede Mischung daraus, einschließend gelesen werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (II), die eine neue Verbindung ist und einen anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung bildet, kann hergestellt werden durch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
worin R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Lithiumbase.
Geeignete Lithiumbasen schließen diejenigen der allgemeinen Formel R'R''NLi ein, worin R' und R'' unabhängig eine aliphatische Gruppe, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, typischerweise eine C_1-4-Alkylgruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe sind, zum Beispiel eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe. Eine besonders geeignete Lithiumbase dieses Typs ist Lithiumdiisopropylamid. Eine andere geeignete Lithiumbase ist Lithium-bis(trimethylsilyl)amid.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (III) kann wie in EP-A-0 382 375 und EP-A-0 242 081 beschrieben hergestellt werden.
Die Behandlung wird zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, geeignet einem aprotischen Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen –80 und –40°C, bevorzugt –78 und –60°C, durchgeführt. Beispiele für aprotische Lösungsmittel sind oben angegeben.
Dieses Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) bildet einen anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung.
Zweckmäßig können die zwei Verfahren, d. h. die Bildung der Lithiumverbindung (II) und die Umwandlung von Verbindung (II) zur Verbindung (I), in einem "Eintopf"-Verfahren unter Verwendung des gleichen Lösungsmittelmediums durchgeführt werden.
Typischerweise wird eine Lösung des 2-substituierten Phenylacetats (III) in einem trockenen aprotischen Lösungsmittel auf –78°C abgekühlt und die Lithiumbase unter Rühren hinzugegeben. Diesem schießt sich die Zugabe des Formylierungsmittels an, und das Rühren wird bei etwa dieser Temperatur fortgesetzt. Nach Ansteigenlassen der Temperatur auf circa 0°C wird das Methylierungsmittel hinzugegeben und die Mischung bei Umgebungstemperatur gerührt, bis keine weitere Reaktion erfolgt. Das Produkt (Verbindung (I)) kann durch Gießen der Mischung in Wasser und Extrahieren des Produkts mit einem Lösungsmittel wie Dichlormethan isoliert werden. Der Extrakt wird getrocknet und das Produkt durch Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen isoliert.
Somit wird gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bereitgestellt:
worin R¹ ein 4-Pyrimidinylring ist, der in der 6-Position mit Halogen (speziell Chlor), Hydroxy, 2-Cyanophenoxy, 2,6-Difluorphenoxy, 2-Nitrophenoxy oder 2-Thiocarboxamidophenoxy substituiert ist, und R² jede Gruppe ist, die unter Bildung eines Methylesters umgeestert werden kann, welches die folgenden Schritte umfaßt:

(a) Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
worin R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Lithiumbase; und
(b) Behandeln der so gebildeten Verbindung mit einem Formylierungsmittel und anschließendes Behandeln des formylierten Produkts mit einem Methylierungsmittel.

Die Verfahren der Erfindung sind nützlich zur Herstellung des landwirtschaftlichen Fungizids Azoxystrobin und von Analoga davon und zur Herstellung von intermediären Produkten zur Umwandlung zu Azoxystrobin oder von Analoga davon. Für den Fall, daß R² von Methyl verschieden ist, kann R² zu Methyl durch in der chemischen Literatur beschriebene Standard-Umesterungstechniken umgewandelt werden.
Ebenso wie sie als Zwischenstufe zur Umwandlung zur Verbindung (I) nützlich ist, kann die Verbindung der allgemeinen Formel (II) ebenfalls zur Umwandlung zu verwandten Verbindungen durch Reaktion mit anderen Elektrophilen verwendet werden.
Somit wird gemäß noch einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) bereitgestellt:
worin R¹ ein 4-Pyrimidinylring ist, der in der 6-Position mit Halogen (speziell Chlor), Hydroxy, 2-Cyanophenoxy, 2,6-Difluorphenoxy, 2-Nitrophenoxy oder 2-Thiocarboxamidophenoxy substituiert ist, R² jede Gruppe ist, die unter Bildung eines Methylesters umgeestert werden kann, und R³ eine Alkyl- oder Acylgruppe ist, welches das Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (II):
worin R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel umfaßt.
Geeignete Alkylierungsmittel schließen diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel R³X ein, worin R³ C_1-4-Alkyl ist und X Chlor, Brom oder Iod ist. Methyliodid ist besonders geeignet.
Geeignete Acylierungsmittel schließen diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel R³COX' ein, worin R³ eine aliphatische Gruppe, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, typischerweise eine C_1-4-Alkylgruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe ist, zum Beispiel eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, und X' Fluor, Chlor oder Brom ist. Acetylchlorid ist besonders geeignet.
Die Behandlung wird zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, geeignet einem aprotischen Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen –80 und 25°C durchgeführt. Beispiele für aprotische Lösungsmittel sind oben angegeben. Geeignet wird das Alkylierungs- oder Acylierungsmittel bei einer Temperatur zwischen –80 und –40°C, bevorzugt zwischen –78 und –60°C, hinzugegeben und die Reaktionsmischung dann auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen.
Dieses Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) bildet einen anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung.
Zweckmäßig können die zwei Verfahren, d. h. die Bildung der Lithiumverbindung (II) und die Umwandlung von Verbindung (II) zur Verbindung (IV), in einem "Eintopf"-Verfahren unter Verwendung des gleichen Lösungsmittelmediums durchgeführt werden.
Typischerweise wird eine Lösung des 2-substituierten Phenylacetats (III) in einem trockenen aprotischen Lösungsmittel auf –78°C abgekühlt und die Lithiumbase unter Rühren hinzugegeben. Diesem schließt sich die Zugabe des Alkylierungs- oder Acetylierungsmittels an, und das Rühren wird fortgesetzt, während man die Temperatur auf Umgebungstemperatur ansteigen läßt. Das Produkt (Verbindung (IV)) kann durch Gießen der Mischung in gesättigtes Ammoniumchlorid und Extrahieren des Produkts mit einem Lösungsmittel wie Dichlormethan isoliert werden. Der Extrakt wird getrocknet und das Produkt durch Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen isoliert.
Somit wird gemäß noch einem anderen Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) bereitgestellt:
worin R¹ ein 4-Pyrimidinylring ist, der in der 6-Position mit Halogen (speziell Chlor), Hydroxy, 2-Cyanophenoxy, 2,6-Difluorphenoxy, 2-Nitrophenoxy oder 2-Thiocarboxamidophenoxy substituiert ist, R² jede Gruppe ist, die unter Bildung eines Methylesters umgeestert werden kann, und R³ eine Alkyl- oder Acylgruppe ist, welches die folgenden Schritte umfaßt:

(a) Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
worin R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Lithiumbase; und
(b) Behandeln der so gebildeten Verbindung mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel.

Für den Fall, daß R² in der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) von Methyl verschieden ist, kann es zu Methyl durch in der chemischen Literatur beschriebene Standard-Umesterungstechniken umgewandelt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, in denen gilt.
g = Gramm
mol = Mole
G/G = Gewicht/Gewicht
ml = Milliliter
NMR = Kernspinnresonanz
°C = Grad Celsius
GC-MS = Gaschromatographie-Massenspektrometrie
HPLC = Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie
IR = infrarot
THF = Tetrahydrofuran
Beispiel 1
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von Methyl-(E)-2-{2-[6-(2-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yloxy]phenyl}-3-methoxyacrylat (Azoxystrobin).
Wasserfreies Tetrahydrofuran (2 ml) wurde zu Methyl-2-[6-(2-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yloxy]phenylacetat (0,10 g mit 95% G/G, 2,63 × 10^–4 mol; hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben) in einem Rundkolben unter einer trockenen inerten Atmosphäre gegeben. Die Lösung wurde gut gerührt und auf –78°C gekühlt. Eine Lösung aus Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (0,28 ml, 1 mol/l, 2,84 × 10^–4 mol) wurde hinzugegeben, gefolgt von 4-Nitrophenylformiat (0,46 g mit 98%, 2,71 × 10^–3 mol). Die Lösung wurde bei –78°C für 30 Minuten gerührt, dann auf 0°C erwärmen gelassen und für 3 Stunden gerührt. Iodmethan (1 ml, 0,016 mol) wurde zur Lösung bei 0°C gegeben, und die Mischung wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Dichlormethan (3 × 15 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Rotationsverdampfung auf konzentriert, um einen blaßgelben Feststoff zu ergeben (0,5 g). 4-Nitrophenol und 4-Nitrophenylformiat wurden als Hauptkomponenten durch NMR und GC-MS identifiziert. Ein ca. 2% gemäß GC-MS-Fläche darstellender Peak hatte eine mit Azoxystrobin übereinstimmende Retentionszeit und ein damit übereinstimmendes Massenspektrum. Ausbeute 10% (bezogen auf Flächen-%).
Beispiel 2
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von Methyl-2-{2-[6-(2-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yloxy]phenyl}propanoat.
Wasserfreies Tetrahydrofuran (2 ml) wurde zu Methyl-2-[6-(2-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yloxy]phenylacetat (0,21 g mit 94% G/G, 5,54 × 10^–4 mol; hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben) in einem Rundkolben unter einer trockenen inerten Atmosphäre gegeben. Die Lösung wurde gut gerührt und auf –78°C gekühlt. Eine Lösung aus Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (0,55 ml, 1 mol/l, 5,54 × 10^–4 mol) wurde hinzugegeben, gefolgt von Iodmethan (0,10 ml, 1,61 × 10^–3 mol). Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in gesättigtes Ammoniumchlorid (10 ml) gegossen und mit Dichlormethan (3 × 15 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurde vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Rotationsverdampfung auf konzentriert, um ein blaßbraunes Öl zu ergeben (0,2 g). NMR- und GC-MS-Spektren waren mit Methyl-2-{2-[6-(2-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yloxy]phenyl}propanoat konsistent. Ausbeute < 95%.
Beispiel 3
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von Methyl-2-[6-(2-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yloxy]phenylacetoacetat.
Wasserfreies Tetrahydrofuran (2 ml) wurde zu Methyl-2-[6-(2-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yloxy]phenylacetat (0,1 g mit 94% G/G, 2,6 × 10^–4 mol; hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben) in einen Rundkolben unter einer trockenen inerten Atmosphäre gegeben. Die Lösung wurde gut gerührt und auf –78°C gekühlt. Eine Lösung aus Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (0,26 ml, 1 mol/l, 2,6 × 10^–4 mol) wurde hinzugegeben, gefolgt von Acetylchlorid (0,05 ml, 7 × 10^–4 mol). Die Mischung wurde bei –78°C für 1,5 Stunden gerührt, und dann wurde die Lösung über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in gesättigtes Ammoniumchlorid (10 ml) gegossen und mit Dichlormethan (3 × 15 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Rotationsverdampfung aufkonzentriert, um einen gelben öligen Feststoff zu ergeben (0,1 g mit 49% Reinheit). NMR- und GC-MS-Spektren waren konsistent mit dem Produkt als Methyl-2-[6-(2-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yloxy]phenylacetoacetat. Ausbeute 44%.
Beispiel 4
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung des in den Beispielen 1, 2 und 3 verwendeten Methyl-2-[6-(2-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yloxy)phenylacetats.
Stufe 1: Herstellung von Methyl-2-(6-chlorpyrimidin-4-yloxy)phenylacetat
Methyl-2-hydroxyphenylacetat (54,7 g, 0,3295 mol) und 4,6-Dichlorpyrimidin (50,0 g mit 97% G/G Gehalt, 0,3295 mol) wurden in Dimethylformamid (50 ml) unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gelöst und gerührt. Kaliumcarbonat (81,8 g) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde auf 50°C erwärmt und für 2,5 Stunden gehalten. Die Beendigung der Reaktion wurde durch Gaschromatographie überprüft.
Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen und dann durch ein Bett aus vorgewaschenem Celite filtriert. Das Celite wurde mit Dimethylformamid gespült, um Restprodukt zu entfernen. Eine Probe wurde entnommen und zwischen Wasser und Cyclohexan aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Rotationsverdampfung auf konzentriert, um ein blaßgelbes Öl zu ergeben. Das Öl wurde durch GC-MS und Protonen-NMR analysiert.
Die kombinierte Dimethylformamidlösung des Produkts wurde in den Kolben zur Verwendung in der nächsten Stufe zurückgegeben.
Stufe 2: Herstellung von Methyl-2-[6-(2-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yloxy]phenylacetat
2-Cyanophenol (43,1 g, 0,3625 mol) wurde zur gerührten Lösung aus dem Produkt aus Stufe 1 (91,4 g, 0,3295 mol) in Dimethylformamid gegeben. Zusätzliches Dimethylformamid (50 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt von Kaliumcarbonat (68,2 g). Die Mischung wurde auf 120°C erwärmt, für 20 Minuten gehalten und dann auf 80°C abgekühlt.
Dimethylformamid wurde durch Vakuumdestillation unter einem Vakuum von 20 mmHg und einer Ansatztemperatur von 100°C entfernt. Die Schmelze wurde auf 80°C abgekühlt, bevor Toluol (210 ml) gefolgt von heißem Wasser (200 ml) hinzugegeben wurden. Die Mischung wurde erneut auf 80°C erwärmt und für 30 Minuten gerührt. Das Rühren wurde dann beendet und die Mischung für 30 Minuten stehengelassen. Die unteren zwei Schichten wurden aus dem Gefäß geführt, wobei die obere Toluolphase zurückblieb. Das Toluol wurde durch Vakuumdestillation unter einem Vakuum von 20 mmHg und einer Ansatz temperatur von 100°C entfernt. Der Rückstand wurde auf < 65°C abkühlen gelassen.
Der Rückstand wurde in 120 ml Methanol zur Auflösung refluxiert, dann auf 40°C abkühlen gelassen und für 4 Stunden gerührt, bevor er auf 0°C abgekühlt, dann für 1 Stunde gehalten und dann für 64 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Die Kristalle wurden filtriert, mit 2 × 25 ml Methanol zur Vertreibung gewaschen und dann durch Vakuum trockengezogen. Die Produktausbeute aus Methyl-2-hydroxyphenylacetat betrug 23,7% der Theorie. Die Produktidentität des Titelprodukts aus Stufe 2 wurde durch GC-MS- und Protonen-NMR-Spektroskopie bestätigt.
Beispiel 5
Dieses Beispiel charakterisiert und erläutert die Stabilität von lithiiertem Methyl-2-[6-(2-cyanophenoxy=pyrimidin-4-yloxy]phenylacetat (Verbindung II, worin R¹ 6-(2-Cyanophenoxy)pyrimidin-4-yl ist und R² Methyl ist).
Methyl-2-[6-(2-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yloxy]phenylacetat (17,2 mg mit 100% G/G, 4,76 × 10^–4 mol; hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben) wurde in ein NMR-Röhrchen eingewogen und in Tetrahydrofuran-d8 (0,75 ml, wasserfrei) gelöst. Die Lösung wurde auf –70°C unter Verwendung eines Aceton/Trockeneis-Bades abgekühlt. Lithium-bis(trimethylsilyl)amid-Lösung (95 μl einer 1 mol/l Lösung in Hexan, 9,53 × 10^–5 mol) wurde hinzugegeben und die Lösung gut vermischt. Protonen-NMR-Spektren wurde periodisch unter Verwendung eines 500 MHz-Instruments bei –70°C über 2 Stunden aufgenommen.
Die Lösung wurde bei –70°C mit Eisessig (50 μl, 8,3 × 10^–4 mol) abgeschreckt und gut vermischt. Die abgeschreckte Lösung wurde mit 5 ml Wasser vermischt und mit Dichlormethan (2 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Anteile wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Rotationsverdampfung auf konzentriert. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von UV/Vis-Detektion und ebenfalls durch Protonen-NMR analysiert. Das Protonen-NMR-Spektrum ist in 1 gezeigt.
In 1 sind Signale bei ~0–2,5 dem Lithium-bis(trimethylsilyl)amid und Hexan zuordbar. Protonensignale, die den Methoxy- und Methylengruppen im neutralen Methyl-2-[6-(2-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yloxy]phenylacetat entsprechen, fehlten in allen Spektren der basischen Lösung bei –70°C. Ein Singulett mit 66,2 mit einer 1 Proton darstellenden Fläche wurde beobachtet und ist mit dem olefinischen Protein im anionischen Molekül konsistent. Veränderungen an allen Signalen in der aromatischen und aliphatischen Region waren ebenfalls offensichtlich. Das Verhältnis der beiden aromati schen und aliphatischen Signale zum Tetrahydrofuran-Restsignal (interner Standard) war konstant über den zweistündigen Zeitraum. Keine anderen Signale wurden während des Experiments gebildet oder vermindert, was nahelegt, daß die Stabilität des Anions mehr als 2 Stunden bei –70°C ist.
HPLC- und NMR-Daten für das abgeschreckte Material waren konsistent mit Methyl-2-[6-(2-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yloxy]phenylacetat (> 97%).
Beispiel 6
Dieses Beispiel charakterisiert lithiiertes Methyl-2-[6-(2-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yloxy]phenylacetat (Verbindung II, worin R¹ 6-(2-Cyanophenoxy)pyrimidin-4-yl ist und R² Methyl ist) durch sein Infrarotspektrum.
Infrarotspektren in THF bei –70°C wurden für Methyl-2-[6-(2-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yloxy]phenylacetat vor und nach Zugabe von Lithium-bis(trimethylsilyl)amid erstellt (siehe 2).
In 2 ist ersichtlich, daß die Carbonyl-Streckbande bei 1.740 cm^–1 nicht vorhanden ist, wenn Methyl-2-[6-(2-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yloxy]phenylacetat mit Lithium-bis(trimethylsilyl)amid behandelt wird.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I):
worin R¹ ein 4-Pyrimidinylring ist, der in der 6-Position mit Halogen, Hydroxy, 2-Cyanophenoxy, 2,6-Difluorphenoxy, 2-Nitrophenoxy oder 2-Thiocarboxamidophenoxy substituiert ist, und R² jede Gruppe ist, die unter Bildung eines Methylesters umgeestert werden kann, welches das Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (II):
worin R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Formylierungsmittel und das anschließende Behandeln des formylierten Produkts mit einem Methylierungsmittel umfaßt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung der allgemeinen Formel (I) Azoxystrobin ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung der allgemeinen Formel (I) (E)-2-[2-(6-Chlorpyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3-methoxyacrylat ist.
Verbindung der allgemeinen Formel (II) wie in Anspruch 1 definiert.
Verbindung gemäß Anspruch 4, worin R¹ ein in der 6-Position mit 2-Cyanophenoxy substituierter 4-Pyrimidinylring ist und R² Methyl ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) wie in Anspruch 3 oder 4 definiert, welches das Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
worin R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Lithiumbase umfaßt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I):
worin R¹ ein 4-Pyrimidinylring ist, der in der 6-Position mit Halogen, Hydroxy, 2-Cyanophenoxy, 2,6-Difluorphenoxy, 2-Nitrophenoxy oder 2-Thiocarboxamidophenoxy substituiert ist, und R² jede Gruppe ist, die unter Bildung eines Methylesters umgeestert werden kann, welches die folgenden Schritte umfaßt: (a) Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
worin R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Lithiumbase; und (b) Behandeln der so gebildeten Verbindung mit einem Formylierungsmittel und anschließendes Behandeln des formylierten Produkts mit einem Methylierungsmittel.
Verfahren gemäß Anspruch 7, worin die Verbindung der allgemeinen Formel (I) Azoxystrobin ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV):
worin R¹ ein 4-Pyrimidinylring ist, der in der 6-Position mit Halogen, Hydroxy, 2-Cyanophenoxy, 2,6-Difluorphenoxy, 2-Nitrophenoxy oder 2-Thiocarboxamidophenoxy substituiert ist, R² jede Gruppe ist, die unter Bildung eines Methylesters umgeestert werden kann, und R³ eine Alkyl- oder Acylgruppe ist, welches das Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (II):
worin R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkylierungsmittel oder einem Acylierungsmittel umfaßt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV):
worin R¹ ein 4-Pyrimidinylring ist, der in der 6-Position mit Halogen, Hydroxy, 2-Cyanophenoxy, 2,6-Difluorphenoxy, 2-Nitrophenoxy oder 2-Thiocarboxamidophenoxy substituiert ist, R² jede Gruppe ist, die unter Bildung eines Methylesters umgeestert werden kann, und R³ eine Alkyl- oder Acylgruppe ist, welches die folgenden Schritte umfaßt: (a) Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
worin R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Lithiumbase; und (b) Behandeln der so gebildeten Verbindung mit einem Alkylierungsmittel oder einem Acylierungsmittel.